Imunulogia transplantului

 Imunosupresia
 Agenţi farmacologici
 Protocoale de imunosupresie.

IMUNOSUPRESIA

Transplantul de organ este la originea unei reactii de rejet care, in

absenta tratamentului distruge grefonul in cateva zile.
Tratamentul imunosupresor permite limitarea acestei reactii de rejet.
Ideal ar fi de a induce o stare de toleranta specifica vizavi de antigenele
grefonului conservand totalitatea apararii antiinfectioase si antitumorale.
Aceasta imunosupresie „specifica" ramane inca in stadiul de cercetare.
Doua mari familii de imunosupresoare sunt utilizate in clinica :
- agenti fannacologici;
- agenti biologici.

Principalele imunosupresoare
Agenti farmacologici
- agenti antiproliferativi
-actiune non-selective: azathioprina
-actiune selectiva pe limfocite: mycofenolat de mofetil, mycofenolat
sodic, mizoribine, leflunomide
-glucocorticoizi
-closporina, tacrolimus, sirolimus: legatura cu imunofilinele
Imunosupresori biologici
-ser antilimfocitar
-anticorpi monoclonali antilimfocite.
AGENTI FARMACOLOGICI
Primele tentative de imunosupresie non-specifica s-au bazat pe iradiere
corporala totala.
In prezent procedeele fizice de imunosupresie nu mai sunt utilizate
decat is situatii exceptionale:
– iradierea grefonului, iradierea totala limfoida;
 – plasmafereza;
– drenajul canalului toracic;
– timectomie, splenectomie.

Antimetaboliti
Ei se opun diviziunii celulare prin limitarea incorporarii bazelor purinice
si pirimidinice in ADN-ul si ARN-ul nucleului.

Azathioprina
In 1959 Schwartz si Damashek raporteaza activitatea imunosupresiva a
unui analog al purinelor, 6-mercaptopurina (6-MP), primul
medicament imunosupresor. In 1962 Hitchgins si Elion sintetizeaza
azathioprina derivatul eficace al 6-MP. Ei deschid astfel calea
imunosupresiei clinice. Azathioprina este transformata in vivo in 6-
mercaptopurina ribonucleotidica, analog structural al inozinei mono-
fosfat. Exista o competitie intre cele dona molecule pentru sinteza
nuicleotidelor purinice (AMP si GMP). Rezulta astfel un blocaj al
sintezei ADN-ului si ARN-ului, ceea ce inhiba proliferarea celulelor
imunocompetente. Ea actioneaza nu numai pe limfocitele in mitoza dar, in
acelasi rand pe celulele hematopoietice.

n Administrare
Exists o forma injectabilA (Imuran) si o forma orala (Imurel).
Doze de intretinere este de 1 - 3 mg/kg/zi.
Molecula este eficace dupa un interval de 48 ore si nu este utilizata
decat rareori in profilaxia rejetului. Ea nu este eficace in tratamentul
rejetului acut.

n Toxicitate
Efectul secundar principal este reprezentat de toxicitatea medulara,
responsabila in principal de leucopenie, mai rar de trombopenie sau anemie. 0
toxicitate hepatica este posibila, sub forma unei fibroze sinusale, chiar o
pelioza revesibila, in principiu, la oprirea tratamentului. In sfarsit, o alopecie
poate surveni.

Important: intreruperea sau reducerea dozei de azathioprina daca

numarul globulelor albe este mai mic de 4000/nu-n3.
Acid micofenolic-Micofenolat mofetil (micofenolat sodic)

n Mod de actiune

Glicofenolatul mofetil (MMF) este tin inhibitor reversibil, specific si

competitiv al enzimei inosin monofosfat dehidrogenaza (IMPDH),
implicata in sinteza de novo de baze purinice, singura cale utilizata de
catre limfocite.
Alte proprietati ar putea intari actiunea sa imunosupresiva: inhibarea
formarii de anticorpi de catre limfocitele B, inhibarea glicozilarii
m oleculelor de adeziune.
n Administrare
Cellcept-ul este administrat in doza de 2-3 g/zi.
Dozajul plasmatic se poate face prin cromatografie lichida de inalta
performanta sau prin imunodeterminari, dar importanta efectuarii
acestui dozaj sistematic este in curs de evaluare.
Un derivat, miclofenolatul sodic (Myfortic) este disponibil de putin timp
administrabil in doza unica.

n Toxicitate

– dureri abdominale, diaree care pot ceda prin fractionarea sau

reducerea dozei;
– leucotrombopenie mai putin frecventa decat cu azathioprina.

n Avantaje

A fost demonstrata eficacitatea sa asupra preventiei rejeturilor acute a

alogrefelor. Absenta de efecte secundare cum ar fi: nefrotoxicitatea,
hipertensiunea arteriala, hiperlipidemia, diabetul dovedesc importanta
MMF-ului, in asociere cu anticalcineurinele, ceea ce permite o reducere
a dozei acestora din urma si deci o preventie a nefropatiei cronice legate
de toxicitatea lor.

Leflunomid
Metabolitul activ al Leflunomidului, FK 778, actioneazd prin blocarea
sintezei de novo a pirimidinelor de catre limfocitele T si B. El ar avea,
de asemeni, o actiune moderata in vitro impotriva virusului CMV si BK. Fiind
ne-nefrotoxic el este interesant in perspectiva unei economii
anticalcineurina.

Corticoizii
 De 25 ani ei fac parte din cvasitotalitatea tratamentelor
imunosupresoare. Din cauza efectelor lor secundare, tendinta actuala
este de reducere a dozelor, chiar de a limita utilizarea lor in timp.

Mod de actiune
Corticoizii sunt utilizati in transplant pentru:
– proprietatile antiinflamatorii;

– actiunea lor imunsuprepresiva, prin mecanisme inca imperfect definite.

Printre actiunile cele mai solid stabilite citam inhibitia productiei
de interleukina 1 si 6, reducerea imunogenitatii grefonului prin
diminuarea expresiei antigenelor de histocompatibilitate.

Administrare
Moleculele utilizate in transplantul de organe sent prednisonul
prednisolonul. Prednisonul este metabolizat rapid de catre organism in
prednisolon si cele doua molecule sunt prescrise in aceleasi doze
Corticoizi obisnuiti in transplant

Molecule Specialitate Administrare

prednison Cortancyl comprimate de 5 si 20 mg
prednisolon Solupred comprimate de 5 si 20 mg
metilprednisolon Solumedrol fiole de 500 mg
Intr-un protocol de imunosupresie clasica, in cadrul transplantului
renal, dozele initiale de corticoizi sunt de ordinul a 1 - 2 mg/kg/zi. Se
face apoi o reducere progresiva a dozelor cu aproximativ 2,5 mg, la
fiecare 2 - 4 saptamani. 0 data trecute primele saptamani oprirea
corticoterapiei este preconizata de catre unii. Totusi majoritatea
echipelor pastreaza o doza de mentinere de ordinul a 5 mg/zi.
Tratamentul unei crize de rejet acut necesita steroizi in doze mari:
- metilprednisolon inj. (500 mg) repetat trei zile consecutiv;
- „intretinerea" cu o doza de prednison oral de 2 mg/kgcorp timp de
cateva zile apoi efectuand o noua reducere treptata a dozelor.
Rdspunsul la tratament apare in mod normal in mai putin de o
saptamana. Peste aceasta perioada, daca persista rejetul este
calificat ca fiind corticorezistent.

Toxicitatea
Efectele secundare ale corticoizilor sunt numeroase:
- sensibilitate la infectii;

- intarziere la cicatrizare;
- intarziere in crestere (copii);
 - osteoporoza/necroza aseptica osoasa (cap femural);
- slabiciune musculara, hipercatabolism;
- ulcer peptic, descoperit frecvent prin hemoragie sau perforatie;
- diabet acut sau agravarea unui diabet preexistent;
- hipertensiune arteriala, retentie hidrosodata;
-cataracta;
- tulburari psihice (euforie, insomnie, stimularea apetitului);
- fades cushingoid, acnee.

Anticalcineurinele: ciclosporina, tacrolimus

Acesti agenti se leaga de tinte proteice intracelulare, imunofilinele.
Complexele formate inhiba enzimele, calcineurinele, care actioneazd asupra
promotorilor transcriptiei genelor citokinelor.

Ciclosporina
Proprietatile imunosupresive ale Ciclosporinei au fost descoperite in 1972 de catre
J.F.Borel, cercetator la laboratoarele Sandoz.

Compozitie chimica si mod de actiune

Ciclosporina este un polipeptid ciclic format din 11 aminoacizi, derivat
dintr-o ciuperca, Tolypocladium inflatum.
Ea actioneaza prin blocarea sintezei anumitor limfokine, in primul rand
interleukina 2. Urmeaza o inhibare selectiva a expansiunii clonale a
limfocitelor T. La nivel celular, ciclosporina patrunde prin citoplasma si se
leaga de ciclofilina. Complexul astfel format blocheaza calcineurina si
inhiba transcrierea genelor ce codeaza citokinele cum ar fi IL-2, IL-4, IFN
gamma si TNF-alfa.
n Administrare
Sandimmun-ul, prima forma de prezentare a produsului, este o molecula
lipofila a carei biodisponibilitate este foarte variabila.
Noua forma de prezentare, Neoral, este o microemulsie care are o mai buna
biodisponibilitate ceea ce ii creste eficacitatea.
Cu titlu informativ, doze initiala in grefa renald este de ordinul a 6 pana la 8
mg kgcorp/zi, per os in una sau dolua prize. Ulterior este posibila o
reducere progresiva a posologiei pana la doze de 2 pana la 5 mg/kgcorp/zi.
n Met ab oli sm
- absorbtia digestiva este rapida
- concentratia sangvina este maxima intre 2-4 ore dupd administrarea orala,
pentru a reveni la o valoare prag dupa 12 ore;
- ciclosporina este metabolizata de catre ficat (95%) si eliminarea sa este in
principal biliara. Unii metaboliti ai sai ( MI, M17, M21) ar putea avea
proprietati imunosupresive;
- nu exista o reducere a dozelor in caz de insuficienta renala. Ciclosporina
nu este nici dializabila, nici hemofiltrabila;
- metabolismul hepatic tine cont de interactiunile numeroase cu molecule
care stimuleaza sau inhiba sistemul de oxidare microzomial hepatic
(Cicitocrom P450). In caz de inductie, enzimatica eliminarea hepatobiliara
este accelerata si nivelurile sanguine scad, si vice versa.
Marile variatii farmacocinetice intre indivizi sau la acelasi pacient in
functie de timp, ca si toxicitatea medicamentului, impun o supraveghere
regulate a sivelului sanguin al ciclosporinei la pacientii grefati.

Determinarea nivelului sanguin numit „rezidual" adica imediat

inaintea administrarii medicamentului, poate fi efectuata:
– prin polarizare de fluorescenta nespecifica dar simpla si rapida;

– prin radioimunologie, utilizand un anticorp monoclonal

specific ciclosporinei;
– prin HPLC (cromatografie in faza lichida).
Cu titlu informativ intervalul terapeutic este de ordinul a 100 pana la
300 ng/ml daca dozajul este efectuat pe sange total, in functie de
organul grefat si de vechimea grefei.
Masurarea procentului de ciclosporind la 2 ore de la administrare
(C2) precizeazA aria de sub curba is reflecta o expunere totala.

n Toxicitate
· Nefrotoxicitatea
Este efectul secundar major, a carui importanta a scazut odata cu
reducerea dozelor de ciclosporina in raport cu protocoalele initiale.
Ea se observa in principal in grefa renala dar intereseaza in mod
special rinichii proprii ai primitorului in cazul grefei altor organe (ficat,
cord).
Ea se exprima cu maxima intensitate in perioada postoperatorie
precoce unei grefe renale, atunci cand organul convalescent este
foarte sensibil la orice agresiune: este toxicitatea interactiva. Faza de
oligoanurie legata de tubulopatie de conservare, daca ea exista, poate fi
prelungita.
In afara acestei situatii traducerea sa este biologica: cresterea
creatinemiei la mai mult de 75% din pacienti. Dependenta de doza ca
si reversibilitatea sunt admise, cel putin la debut, dar diagnosticul
diferential cu rejetul acut in caz de grefa renala nu este intotdeauna
evident si impune uneori recurgerea la biopsie.
· Hipertensiunea arteriala. Hipertensiunea arteriala cu cresterea
volumului plasmatic si sistemul renina-angiotensina putin
stimulabil.

· Neurotoxicitatea
-semne minore frecvente: tremuraturi fine ale extremitatilor,
parestezii...
- crize convulsive, in special observate cu ocazia
tratamentelor antirejet (potentializarea prin doze mari de
corticoizi), pe un teren epileptic preexistent, sau in asociere
cu o perturbare metabolica (hipomagneziemie).
Orice ar fi, o criza convulsiva la un pacient transplantat nu
trebuie sa fie legata de neurotoxicitatea ciclosporinei
inainte de a fi eliminata o leziune organica cerebrala: abces,
tumora, hematom sau infarct.
 · Hepatotoxicitatea
Ea se exprima printr-o colestaza. Citoliza este foarte rara,
tot timpul moderata.
· Alte manifestari toxice:

· hirsutism;

· hipertrofie gingivala;

· hiperpotasemie.

Pe termen lung complicatia principala este

hipercolesterolemia cu cresterea LDL-colesterolului.

Tacrolimus (FK506)
Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic din familia macrolidelor al
carui efect imunosupresor a fost identificat in 1983.
n Mod de actiune

Este analog celui al ciclosporinei. Tacrolimus se leaga de

imunofilina, FK-binding protein (FKBP), formand un complex care
inhiba calcineurina care intervine in transcriptia genelor
citokinelor.
n Administrare
Tacrolimus este administrat per os, in doza de 0,1-0,15mg/kg in
doua prize. Dozajul trebuie sa fie adaptat pentru a obtine un
procent sanguin cuprins intre 5-15ng/dl
Tacrolimus si cilosporina avand o eficacitate relativ similara,
alegerea intre cele doua produse trebuie sa tina cont de efectele
secundare care sunt usor diferite. Daca nefrotoxicitatea este
identica, tacrolimus are o toxicitate neurologica mult mai
marcata si, in special, un efect diabetogen mult mai important.
Daca reducerea dozelor de tacrolimus si de corticoizi permit
frecvent oprirea insulinei, aceasta complicatie poate fi totusi
ireversibia.In schimb, el nu antreneaza nici hipertrofie gingivala,
nici hirsutism si mai ales mai putin efect hipertensiv sau
hipercolesterolemiant. Este interesant de notat ca este posibil de a
trata anumite rejeturi prin majorarea dozei de tacrolimus fara
reciclarea prin corticoizi.

Inhibitori de m-TOR sirolimus sau everolimus

Acesti produsi apartin in mod egal familiei

macrolidelor.
Ei se leaga de aceeasi imunofilinAa ca si tacrolimus, FK-BP. Ei
nu sunt inhibati de catre calcineurina ci de o alta molecula,
protein kinaza mTOR (mammalian target of rapamycine) care
intervine in progresia ciclului celular indus prin interleukina 2.

n Administrare
Prezentat in solutie orala, astazi disponibil si in comprimate,
doza de intretinere a sirolimusului este de 2 mg/zi. Controlul
procentului sanguin este necesar pentru adaptarea posologiei,
tinand cont de variabilitatea individuala (procent tinta de 5-10
ng/ml).

n Toxicitate
Avantajul sau esential este absenta nefrotoxicitatii si a
hipertensiunii arteriale. El este utilizat in protocoale cu scopul de
a diminua, chiar de a suprima anticalcineurinele. Paradoxal, pare
ca sirolimusul creste toxicitatea renala a ciclosporinei printr-un
mecanism inca neclar definit.
Efectele secundare pot fi o crestere a trigliceridelor si a
colesterolului care necesita un tratament la mai mult de jumatate
dintre pacienti, o anemie - trombocitopenie. Recent, aparitia unei
pneumopatii interstitiale a semnalate, reversibila la oprirea
produsului. Au fort descrise tulbura ri in sfera digestive (aftoza
bucala, dureri abdominale, diaree).
Sirolimusul ar putea proteja endoteliul vascular inhiband
activarea indusa de catre diferiti factori de crestere. Aceasta
proprietate, utilizata in cardiologie (stenturi coronare ce contin
 sirolimus) ar putea contrabalansa efectul hiperlipemiant al
moleculei. Ea blocheaza de asemeni formarea neointimei care
joaca un rol important in geneza rejetului cronic.

IMUNOSUPRESORII BIOLOGICI

Serul antilimfocitar policlonal

Pus la punct de catre Woodruff si Monaco in anii 1960 si
utilizat clinic din 1965, serurile antilimfocitare nu au intrunit
unanimitatea printre transplantologi: unii au imputat o
ameliorare a supravietuirii grefoanelor renale, altii au
considerat efectele secundare disproportionate in raport cu
beneficiul scontat.
Originea acestor controverse consta in absenta standardizarii
in studiile clinice, datorita unor mari diferente legate de
puritatea si eficacitatea serurilor utilizate.
In prezent, globulinele antilimfocitare (ATG) sunt utilizate
mai ales in timpul perioadei de inductie a unei grefe renale,
permitand intarzierea introducerii ciclosporinei in momentul
in care functia renala este stabilizata.

Compozitie si mod de atiune

-Sint seruri heterologe. Limfocitele sau timocitele umane
sunt ijectate la animals, in mod obisnuit la iepuri. Acestia se
imunizeaza impotriva numeroaselor antigene existentse pe
celulele lor. Serul este obtinut prim sangerare, supus
diferitelor operatiuni de purificare (izolarea fractiei Ig G) si
de absorbtie (eliminarea de alti anticorpi care „polueaza"
serul cum ar fi anticorpii antiplachetari si antieritrocitari.

n Administrarea de globuline antitimocite este urmata

invariabil de catre o scadere rapida si profunda a numarului
de limfocite periferice.
Mecanismul de actiune este slab precizat, dar eliminarea de
limfocite periferice ar fi datorata, intr-o mare masura, unei
opsonizari, fixarea anticorpilor pe limfocitele T facilitand
fagocitoza lor de catre sistemul reticulo-endotelial hepatic.

Administrare
-in perfuzie de lunga durata ( 6 ore);
-pe o cale centrala (risc de scleroza a venelor periferice) sau o
 cale mare periferice (ATG Fresenius). Anumite echipe utilizeaza
fistula arterio venoasa in cazul pacientilor hemodializati;
- dupa o premedicatie antialergica de tipul hidroxizina (Atarax)
si paracetamol (Prodafalgan);
- durata tratamentului este de 1-3 saptamani, variabil de la un
centru la altul. In orice caz, dupa aceasta perioada, pacientul
risca de a se imuniza impotriva anticorpilor serului
antilimfocitar.

Toxicitate
Ea este de natura alergica, in principal, fata de proteinele
heterologe:
– frisoane si febra (20%), impunand o incetinire a vitezei de
perfuzie;
– eruptii cutanate, prurit;

– boala serica;

– anafilaxie adevarata (foarte rar).

Anticorpi monoclonali

Ca si "Sonde terapeutice" nascute din tehnicile de hibridare

celulara, puse la punct in 1975 de Kohler si Milstein,
introducerea lor in arsenalul imunosupresor a marit speranta de
a dispune de un tratament absolut.
Fuziunea celulelor mielomatoase cu plasmocitele de soarece, in
prealabil imunizate, au determinat formarea de hibridoame
dotate cu o dubla proprietate de imortalitate si de secretie a
unei imunoglobuline. Dupa selectia (clonajul) hibridomului
producator de anticorpi cautati, acesta este, pus in cultura.
Tehinica de productie cea mai curenta implica injectarea
acestor hibridomi in cavitatea peritoneala a soarecilor si
recoltarea ascitei care rezulta, continand anticorpi
monoclonali.

OKT 3
OKT 3, primul anticorp monoclonal utilizat in transplant (1981)
este specific markerului CD 3 (sau T3) prezent la suprafata
tuturor limfocitelor T umane mature.
Complexul T3 este asociat cu receptorul antigenului TCR la
suprafata limfocitului T. Dupa cuplarea antigenului si a
 receptorului sau, transmiterea semnalului de activare la interiorul
celulei este asigurat de catre complexul T3.
In vitro, anticorpii OKT3 blocheaza transductia semnalului:
limfocitul T nu se mai poate activa.
In vivo, dupa injectia de 5 mg de OKT3 se observa o scadere
brutala a numarului de limfocite CD3+ in sangele periferic.
Unul din mecanismele de actiuine (explicand limfopenia) este
cert, dupa exemplul serurilor antilimfocitare conventionale:
opsonizarea limfocitelor T dupa fixarea de anticorpi apoi
eliminarea for de catre sistemul reticulo endotelial.
Un alt mecanism este acela de modulare antigenica, definit ca o
pierdere tranzitorie de catre celula expusa unor anticorpi a
capacitatii de expresie a antigenului tinta pentru acesti anticorpi.
Complexul antigen (T3) si anticorp (OKT3) precipita, apoi, pus
pe citoschelet, se regrupeaza la un pol celular inainte de a fi
eliminat prin internalizare sau reeliberare in mediul extracelular.
In cazul particular al OKT3, modularea antigenica nu se opune
efectului terapeutic dar participa la acesta pentru ca limfocitul T
care nu poate exprima complexul T3, isi pierde imuncompetenta.
Modularea antigenica este revesibila si de indata ce tratamentul
este terminat sau imediat ce anticorpii OKT3 sunt neutralizati de
catre anticorpii anti OKT3, complexele T3 reapar si celulele T isi
regasesc proprietatile imunologice.

Principalul obstacol in utilizarea prelungita a anticorpilor

monoclonali este xenosensibilizarea: anticorpii monoclonali de
soarece determina, la om, o imunizare intensa si rapida, ce survine
spre a 10-a zi in absenta tratamentului imunosupresor asociat, si se
caracterizeaza prin ineficacitatea anticorpilor. Administrarea
asociata de azathioprina in doze mici si de corticoizi intarzie
fenomenul, pana in ziva 25-30 scazand intensitatea acestuia.
 Administrare
Anticorpii OKT3 sunt conditionati in fiole de 5 ml continind
lmg/ml de OKT3.
In mod obisnuit posologia este de o fiola pe zi timp de 10 zile.
Anticorpii aunt administrati in injectie intravenoasa rapida (2
minute) pe o cale venoasa periferica.
 Toxicitate
Efectele secundare ar putea fi legate de eliberarea brutala de
citokine (IL-2, interferon si mai ales tumor necrosis factor)
datorata activarii celulelor T produsa de catre anticorpi
Ele sunt maxime in timpul primelor 48 de ore. Dupa aceasta
perioada, este posibila administrarea tratamentului in ambulatoriu.
Pericolul cel mai important este aparitia unui edem pulmonar
lezional ce poate fi fatal.
Este imperativ de a nu administra OKT3 la un pacient in stare de
supraincarcare hidrica si deci de a dializa, in caz contrar, un
pacient in rejet de alogrefa renala, pentru a-l apropia de
„greutatatea sa uscata".
Frisoanele, febra si tahicardia se inregistreaza aproape constant de
la primele injectii. De fapt intensitatea efectelor secundare este
aceea care face utilizarea acestor molecule sa devina exceplionala.

Anticorpi dirijati contra receptorilor de interleukina 2 (CD25)

Mai recent comercializati, ei permit o imunosupresie mai specifica

deoarece lantul alfa al receptorului de IL-2 nu este exprimat decat
de catre limfocitele activate. Doua molecule sunt disponibile:
-basiliximab (Simulect), produs himerizat;
-daclizumab (Zenapax), produs umanizat;
Protocoalele recomanda o prima administrare inaintea grefei, si 2
pana la 5 administrari ulterioare; numeroase variante terapeutice
sunt in studiu.
Eficacitatea celor doua produse este comparabila, scazand
incidenta rejeturilor acute cu mai mult de 30% fata de placebo, in
asociere cu alte imunosupresoare, in transplantul renal.
Fapt remarcabil este ca nici un efect indezirabil nu a fost raportat.
Totusi nu este recomandata introducerea intarziata a
anticalcineurinelor deoarece preventia antirejet nu pare a fi
suficienta.

Molecule in curs de dezvoltare

Alti anticorpi monoclonali sunt in curs de
evaluare:
- anticorpi dirijati impotriva moleculei CD4;
- anticorpi
dirijati impotriva moleculelor de adeziune: anti-ICAM1,
anti-LFA-1
- anticorpi blocand costimularea: CTLA41 (blocajul caii B7-
CD28), anti CDI54 (anti-CD40 ligand);
- Campath 1h este un anticorp umanizat anti-CD52, puternic
imunosupresor, aflat la originea unei posibile tolerante daca este
administrat inaintea grefei.

PROTOCOALE DE IMUNOSUPRESIE
Diferitele imunosupresoare sunt divers asociate in functie de
organul grefat si de echipa utilizatoare in cadrul „protocoalelor
de imunosupresie ".
Aceste asocieri sunt teoretic justificate deoarece diferitele
imunosupresoare intervin in puncte diferite ale cascadei celulare
ce duce la rejet. Scopul lor este de a obtine un efect aditiv sau
sinergic pentru o mai mica toxicitate individuala a fiecarei
molecule.
Introducerea de noi agenti in cursul anilor 1990-2000 a permis
realizarea unor progrese semnificative in controlul rejetului acut
si ameliorarea supravietuirii grefoanelor si mai ales ameliorarea
supravietuirii pacientilor, a calitatii vietii acestora. Procentul de
rejeturi acute in grefa renala foarte scaazut, de ordinal a 10-20%
in cea mai mare parte a studiilor publicate ceea ce asigura un
procent ridicat de supravietuire pe termen lung deoarece rejetul
acut a facut loc nefropatiei cronice de alogrefa.
Nu trebuie uitat ca o imunosupresie greoaie creste durata de
supravietuire a grefonului dar in acelasi timp creste si riscurile
de cancer si de infectii.
Efectele nefrotoxice sau metabolice a anumitor agenti, in special
corticoizii si inhibitorii de anticalcineurine, motiveaza
tentativele de reducere sau economisire care trebuie sa ramana
prudente, in special la pacientii cu risc imunologic crescut. Pana
la inceputul anilor 1990, protocolul cel mai raspdndit era triplul
tratament asociind ciclosporina, azathioprina si doze moderate
de corticoizi.Mai multe echipe de grefa renala preferau inductia
secventiala, utilizand un ser antilimfocitar in timpul primelor
zile pana la normalizarea functiei renale. In cursul ultimilor ani,
micofenolatul mofetil a surclasat azathioprina. Tacrolimus-ul a
devenit foarte competitiv in raport cu ciclosporina. Sirolimus-ul
a adus multa speranta datorita absentei nefrotoxicitatii sale si a
actiunii antilimfoproliferative. Ramane de precizat locul
anticorpilor monoclonali anti IL 2-R in raport cu globulinele
antitimocite. Cautarea unor protocoale mai bune, cu o toxicitate
slaba, este o preocupare constanta. Doua subiecte fac obiectul
unor studii intensive:
 -reducerea sau neutilizarea inhibitorilor de calcineurina
-limitarea utilizarii corticoizilor.

Imunosupresia(IS)
Se disting 3 tipuri de inuiosupresie: tratament imunosupresor
preventiv (pentru diferite tipuri de rejet) pe termen indelungat,
tratamentul de inductie (completarea imunosupresiei la debutul
transplantului) si tratamentul rejetului acut.

Tratamentul IS profilactic pe termen lung

Medicatie disponibila:
Prednison (Cortancyl) si Prednisolon (Solupred).
- Azatioprina (Imurel), medicament antipurinic introdus in 1962;
nu are toxicitate renala.
- Ciclosporina A (Sandimun, Neoral), primul medicament al clasei
de anticalcineurine introdus in 1983; a permis ameliorarea
spectaculoasa a supravietuirii pacientilor si a supravietuirii
grefonului; face posibila oprirea medicatiei corticoide de lunga
durata. Inconvenientul major este toxicitatea renala si vasculara.
- Tacrolimus (Prograf), alta molecula a clasei anticalcineurinelor
introdus in 1996; in grefa renala a diminuat frecventa rejetului
acut, avand o toxicitate renala si vasculara diminuata, dar un efect
diabetogen crescut fata de Ciclosporina.
- Micofenolat mofetil (MMF, Cellcept) este un precursor care se
transforma in acid micofenolic, inhibitor al sintezei de novo a
purinelor; nu are nici o toxicitate renala dar poseda o toxicitate
digestiva si hematologica; a fost introdus in 1997. Este mai
eficace decat Imurelul si permite ca efect colateral o scadere si
chiar oprire a anticalcineurinelor.
- Sirolimus (Rapamune) are un mecanism de actiune diferit fiind
introdus in 1999 in asociere cu Ciclosporina; nu are toxicitate
renala semnificativa dar antreneaza dislipidemie majora in mod
frecvent.
Tratamentul IS de inductie
Principiul este de a administra la subiecti cu risc crescut de rejet
acut un tratament cu anticorpi la debutul transplantului pe durata
limitata de cateva zile pana la maximum 14 zile.
· Serurile antilimfocitare (SAL) policlonale:
 - ser (globuline) de cal antilimfocite umane
(Limfoglobuline);
- ser (globuline) de iepure antilimfocite umane
(Timoglobuline).
Aceste produse contin un amestec de anticorpi dirijati contra
diferitelor molecule de pe suprafata limfocitelor care vor inhiba
si reduce raspunsul imun limfocitar.
· Anticorpii (Ac) antilimfocitari monoclonali:
- anticorpi monoclonali dirijati contra moleculei CD3 a
receptorului la antigenul prezent pe limfocitele T, Muromonab-
CD3 (Orthoclone OKT3) - anticorpi dirijati contra moleculelor
CD25 a receptorului la interieukina 2 prezent pe suprafata
limfocitelor activate. Exista 2 variante:
- Un Ac himeric murin, Baziliximab (Simulect), administrat in 2
injectii Z0 si Z4;
- Un Ac Liman, Daclizumab (Zenapax) administrat in 5 injectabil
in 5 prize ZO, Z15, Z30, Z45 si Z60.

Protocoale de IS cronica
Tratamentul imunosupresor conventional utilizat din 1962 pana
in 1984 asocia azatioprina, prednisonul si care o data SAL la
debut.
Tripla asociere de imunosupresoare a fost si ramane cea mai
utilizata. Aceasta asociere cuprinde ciclosporina A, Azatioprina
si corticoizi in doze progresiv descrescatoare. Incidenta rejetului
sub acest tratament este aproximativ 45%. Introducerea MMF a
permis inlocuirea azatioprinei si scaderea dozelor de
ciclosporina.
Tacrolimus poate inlocui ciclosporina in toate protocoalele.
Imunosupresia moderna (dupa 1996) reduce considerabil
freeventa rejetului acut (aproximativ 15%) dar nu permite inca
renuntarea la anticalcineurine in timpul primelor luni postgrefa-.
Imunosupresia moderna evolueaza catre un tratament
standardizat, in functie de profilul imunologic al pacientului.

Tratamentul rejetului acut

Rejetul scut este clasificat pe criterii clinice si histologice
(clasificans Banff). Urmatoarele variante sunt disponibile:
- metilprednisolon (Solumedrol) in doza mare in bolus
intravenos: 1g/zi X 3, consecutiv sau alternand cu cate o zi
pauza.
- SAL: limfoglobulina sau timoglobulina in caz de
corticorezistenta, timp de 7-8 zile.
- OKT3 in doza de 5 mg cel paten time de 7-10 zile.

-Plasmafereza in caz de rejet umoral asociat sau nu, cu perfuzie

de imunoglobuline in doze mari intravenos (400mg/kg)