Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie ,,Nicolae Testimițanu’’

UDII CLINICE RANDOMIZATE

“Toti cei care beau acest medicament isi vor reveni in Profesor: Leonid Margine
scurt timp, cu exceptia celor la care nu are efect, si care
Au elaborat:Ungureanu Marina
vor muri cu totii. Este evident, asadar, ca tratamentul da
gres numai in cazurile incurabile”. Galen Zavtoniev Mariana
Gutium Iulian
Abu Arar Nashat
Yehia Mohamed
Frunza Ana
Noțiuni:
RANDOMIZAT: (Englezism) A distribui întâmplător variantele din câmpul de experiență (pentru
eliminarea erorilor experimentale).
STUDIU CLINIC RANDOMIZAT: experiment controlat, utilizat pentru evaluarea siguranței și eficacității
tratamentelor efectuate pentru maladii și probleme de sănătate. Studiile terapeutice randomizate sunt
studii de tip cohortă si fac parte dintre studiile analitice experimentale sau intervenţionale, fiind
intotdeauna studii prospective. Ele studiază efectul unei interventii terapeutice asupra unei anumite
boli.

Necesitatea cunoașterii temei:

• Cunoștințele medicale se reînoiesc într-o proporție de 50% la fiecare 10 ani.
• Dobîndirea unor cunoștințe noi
• Necesitatea informațiilor științific riguroase în practica curentă
• În unele țări, cercetarea clinică intră în programul de pregătire a rezidenților,
precum USA, Olanda, Marea Britanie.
 ipotezelor
1. Populații, studii de corelație(ecologice)

Emiterea
Descriptive 2. Indivizi
-cazuri
-serii de cazuri
-studii transversale

Tipuri de 1. Observaționale

Testarea ipotezelor
-caz martor
studii Analitice - cohortă(pro și retrospective)
2. Experimentale (RCT)

1. Sinteza sistematică
Secundare
2. Metaanaliza
 ANCHETELE EPIDEMIOLOGICE SUNT UNICELE ÎN STARE SĂ DOVEDEASCĂ RELAȚIA
CAUZALĂ SAU EFICACITATEA UNOR DECIZII DIAGNOSTICE ȘI ORGANIZATORICE.

Domenii de aplicare
 Experimentarea medicamentelor noi
 Evaluarea eficacității vaccinurilor noi
 Evaluarea noillor conduite terapeutice
 Evaluarea unor forme de organizare a asistenței medicale
 Evaluarea modalităților de depistare a unor factori de risc sau maladii

Trialul clinic(eseu terapeutic) evaluarea unei atitudini terapeutice care se realizează într-un context experimental, în
cadrul căruia cercetătorul alocă grupurilor luate în studiu anumite calități.
Studiile experimentale pot fi considerate atît terapeutice cît și preventive
a.Trialul terapeutic studiază subiecții cu anumite patologii, pentru a evalua un agent terapeutic sau o procedură ce ar
duce la diminuarea simptomelor bolilor, vindecarea sau reducerea riscului de deces.
b. Trialul preventiv studiază modul în care un agent terapeutic sau o procedură reduce riscul apariției bolii la cei care
nu o fac la începutul studiului.
Elaborarea tratamentelor implică 2 etape
I. Etapă
experimente de laborator, in vitro și pe animale. Sunt numite și studii
paraclinice, deoarece furnizează informații de tip farmocologic și toxicologic.
II. Etapă, studii la care participă oamenii. Include 4 faze:
a) Faza I, se testează pe un număr mic de subiecți(30-100), evaluează toleranța
și siguranța tratamentului.
b) Faza II, se efectuează la 100-200 subiecți, evaluarea eficacităţii
medicamentului şi determinarea efectelor secundare frecvente
c) Faza III, studii mai mari implicînd sute sau mii de pacienţi pentru a afla mai
mult despre eficacitatea şi siguranţa medicamentului şi pentru a-l compara
cu alte medicamente. RCT! Majoritatea studiilor sunt studii clinice
comparative.
d) Faza IV, postmarketing, are scopul de a preciza eventualele indicații noi și
efectele nedorite pe termen lung.
Reclamă la un sirop de amoxicilină cu gust de căpşuni, dintr-o revistă
medicală: “Din 1000 de copii atinşi de infecţie a căilor respiratorii superioare
şi trataţi cu amoxicilina noastră, 970 au devenit asimptomatici în 72 de ore.
Aceste observaţii permit concluzia că siropul de amoxicilină cu aromă de
căpşuni este tratamentul de alegere în infecţiile căilor aeriene superioare ale
copilului”. Ce credeţi despre această afirmaţie?
a. concluzia este incorectă pentru că eşantionul este foarte mic
b. b. concluzia este corectă
c. c. concluzia este incorectă deoarece rezultatul nu a fost prezentat sub
formă de incidenţe
d. d. concluzia este incorectă deoarece nu există grup martor
e. e. concluzia este incorectă deoarece numărul de vindecări este insuficient.
În acest caz, menționăm că
studiile randomizate necesită
un grup control, pentru a evita:
ameliorare previzibilă
severitate ondulatorie a bolii
regresia către medie
voluntari (efect Hawthorne)
efect placebo
 Bună

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă
III. Studii caz-martor
IV. Studii transversale
V. Studii de caz și serii de cazuri

Validitate Slabă
Schema generală a unei anchete expeimentale este următoarea:
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
 metoda de selecţie
 mărimea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
 grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
 grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
 administrarea non- aleatorie
 administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI:
 deces;
 boală;
 invaliditate;
 disconfort;
 insatisfacție.
Etapele studiului
FORMULAREA IPOTEZEI a) dacă este "A" atunci este şi "B" A= variabila independentă
(TRATAMENTUL) / factorul cu care opera investigatorul B= variabila dependentă
(RĂSPUNSUL TERAPEUTIC) - măsurat şi analizat aduce informaţii asupra
eficienţei/ineficienţei tratamentului

b) ipoteza trebuie să se refere la problema cercetată pentru ca studiul să fie valabil în

limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subiecţi investigaţi ).
 Populaţia(pacienţi) la care se adresează studiul

Populaţia accesibilă Populaţia

studiului potenţială
pentru a fi
selecţionată în
studiu

Populaţia selecţionată în mod real pentru studiu

a) metoda de selecţie - la întâmplare din populaţia“ţintă" (fapt care asigură extrapolarea rezultatelor
la populaţia respectivă) - voluntari din cohorte de pacienţi disponibili studiilor (ex.pacienţii
spitalizaţi în clinicile universitare - fapt care asigură extrapolarea rezultatelor exclusiv la această
populaţie).
Constituirea cohortei se face în baza criteriilor:
* Criterii de includere după:
- definiţia de caz
-definiţia criteriilor de diagnostic ale bolii
- criterii: vârstă, sexul, rasa
-maladia luată în studiu
-geografice și temporale
* Criterii de excludere (realizează îndepărtarea cauzelor care pot modifica calitatea datelor/
interpretarea lor)
- patologie asociată
- contraindicaţii pentru tratament
- forme atipice; gravitate mai crescută/ mai redusă
- posibilităţi reduse de supravieţuire până la sfârşitul studiului
-imposibilitatea evaluării prin: prognostic rezervat într-un interval scurt de timp;
-pacientul refuză participarea
b) mărimea eşantionului - este calculată în funcţie de puterea testului
statistic aplicat pentru analiza datelor (valoarea =95% şi =5%)
- cu cât mărimea eşantionului este mai mare cu atât puterea testelor
statistice pentru evidenţierea diferenţei este mai mare. Eșantionarea
poate fi de 2 tipuri:
 Probabilistică, fiecare unitate populațională are o probabilitate de
selecție(tragere la sorți simplă,selecție sistematică, tragere la sorți
stratificată, tragere la sorția grupurilor).
 Neprobabilistică, practică, dar nu specifică o probabiblitate de selecție.
Modalități de comparare
Selectații luați în studiu trebuie să fie asemănători în ceea ce privește
boala, mediul, maladiile asociate, deosebindu-se numai prin
administrarea tratamentului luat în studiu. Dacă participanții studiuliu
sunt eligibili și s-au dat acordul, studiul se numește controlat.
Important!!! Din motive etico-morale se testează doar factorii de
protecție.
 Randomizarea –modalitate fezabilă de a crea grupuri comparabile.
Metode de randomizare:
• Tabelul cu numere aleatoare
• Listă generată de calculator
• Aruncarea monedei
 Tipuri de studii clinice randomizate:

A. Metode de tratament în pararel

●
Se adminisrează o singură schemă de tratament.
●
AVANTAJE:
●
realizarea simplă a trialului;
●
DEZAVANTAJE:
B. Metode de tratament succesiv
Modelul tratamentului de substituire
Subiecții sunt împărțiți în 2 grupe egale.
În prima perioadă ei primesc același
tratament. La sfîrșitul primei perioade,
grupurile primesc tratamente diferite.
Indicații:
• Formarea grupelor este dificilă
Contraindicații:
• Studiul cancerului
• Studiul eficacității contraceptivelor
• Probabilitataea părăsirii studiului de
către subiecți
Modelul tratamentului încrucișat
Fiecărui subiect i se administrează ambele
scheme de tratament, pentru comparare.
Ordinea administrării se face prin tragere la sorți.
După care se schimbă tratamentele.
Avantaje:
• Variabilitatea de răspuns de la un subiect mică
Dezavantaje:
• Studierea unei maladii stabile în timp
• Tratament de scurtă durată, cu perioadă de
spălare între tratamente
 Modalități de administrare a intervenției
Deschis, cunoaşterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat
Orb, pacientul nu ştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat
Dublu orb, nici pacientul şi nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au
administrat
Triplu orb, pacientul, medicul şi statisticianul nu cunosc tratamentul

Medicul curent a unor pacienția asmatici le-a administrat un medicament antiasmatic nou, atît sub formă
activă, cît și sub formă placebo. A fost utilizată și administrarea în mod deschis atît cercetătorul, cît și subicții
cunoșteau care era substanța activă și care era placebo. Rezultatula fost clar: în timpul crizei, la administrarea
medicamnetului antiasmatic, criza era cupată, la administrareade placebo, efectul lipsea.
la utilizarea procedeului ,,orb’’, medicul cunoștea care era substanșa activă și care era placebo, spre deosebire
de subiecții luați în studiu. Medicamentul urma să fie administrat numai de către medic cu comunicarea
ulterioară a rezultatelor obținute. La fel ca și la administrarea în mod deschis, criza era cupată la administrarea
medicamentului antiasmatic. La sfîrșitul experimentului,medicului i s-a coumunicat că în ambele ambalaje era
palcebo,și s-a ajuns la concluzia că rezultatele obținute s-au datorat atitudinii și comportamentului diferit al
medicului, care era sigur că administrează untratament diferit, influențînd paciențiipsihic. Deci, medicamentul
testat a fost de o valoare scăzută.
 MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI

• complianţa la tratament
• co-intervenţia altor factori pierderea din observaţie
• schimbarea criteriilor de diagnostic
• experienţa investigatorului în aprecierea: gravităţii bolii; criterii
• de vindecare; ameliorarea stării pacienţilor;
• importanţa simptomelor retragerea pacientului din studiu pacientul
s-a schimbat în alt grup de studiu
• generarea diverselor tipuri de erori
 Analiza rezultatelor studiilor clinice randomizate

Expunerea

Intervenția Placebo

Rezultat + a b a+b

Rezultat - c d c+d

a+c b+d a+b+c+d

• Rata evenimentului experimental REE: nivelul pacienților din grupul celor cărora li s-a administrat medicamentul
REE = a/(a+b)
• Rata evenimentului de control REC: nivelul pacienților din grupul celor cărora li s-a administrat placebo REC=
c/(c+d)
• Risc relativ RR:demostrează d ecîte ori este mai mare riscul bolii la subiecții cărora li s-a administrat
medicamentul față de subiecții cărora și s-a administrat placebo.

REE a/(a+b)
RR= =
REC c/(c+d)

• Reducerea relativă a riscului RRR: demonstrează în ce proporție a fost redus riscul martor ca urmare a tratmentului
RRR= 1-RR,
IMPORTANT CLINIC RR≥ 25%
• Reducerea absolută a riscului ARR: demonstrează cîți pacienți sunt salvați de la apariția efectului studiat, la fiecare
100 de pacienți
ARR=REE-REC
• Număurl necesar a fi tratat NNT: numărul de pacienți caretrebuie să benificieze de tratament,pentru a salva unul de
la efectul nedorit.
NNT=1/ARR
Interpretarea riscului relatiV RR:
o =1FACTOR INDIFERENT
o >1 FACTOR DE RISC
o <1FACTOR DE PROTECȚIE

EXEMPLU: VARIANTA 7 PAG. 268

REZULTATUL Expunerea Total

Betablocant Placebo
Scăderea TA 1 2 3

Același nivel de TA 99 98 197

Total 100 100 200

 CONCLUZIE !
RR=0,66 < 1, deci betablocantul este factor de
REE 0,33 protecție
REC 0,5

RR 0,66

RRR 0,34

ARR 0,17

NNT ~6
Mulțumim pentru
atenție!!!