Cercetarea clinică

PRINCIPII METODOLOGICE
 Cercetarea in medicina

• Cercetarea fundamentala

• Cercetarea clinica
 Definirea tipului de studiu
STUDII DESCRIPTIVE LANSAREA IPOTEZELOR
( observationale transversale )

Cazuri raportate
Serii de cazuri
Studii ecologice (de corelatie)
Studii de prevalenta

STUDII ANALITICE DEMONSTRAREA IPOTEZELOR

(observationale etiologice)
Caz-martor
Cohorta retrospectiva / prospective

(interventionale)
Trialuri clinice

METAANALIZA VERIFICAREA IPOTEZELOR

STUDII DE ANALIZA DECIZIEI APLICAREA IN PRACTICA

 Protocolul studiului dupa ideea cercetarii
Iddea cercetata
EPIDEMIOLOGIE : incidenta
EPIDEMIOLOGIE : prevalenta
TERAPIE : eficacitate
TERAPIE : siguranta
DIAGNOSTIC : reproductibilitate/
variabilitate
DIAGNOSTIC : sensibilitate/ specificitate
DIAGNOSTIC : eficacitate/ utilitate
DIAGNOSTIC : strategie
CAUZALITATE : fenomene frecvente,
controlabile
CAUZALITATE : fenomene frecvente,
necontrolabile
CAUZALITATE : fenomene rare
PROGNOSTIC : boala frecventa
PROGNOSTIC : boala rara
Protocolul studiului
Supravegherea populatiei (cohorta /registre)
Transversal ( esantion reprezentativ)
Studiu randomizat controlat
Studiu randomizat controlat sau de cohorta
Transversal comparativ cu repetari ale
masuratorii
Transversal comparativ cu un “standard de aur”
Studiu randomizat controlat
Studiu randomizat controlat sau analiza deciziei
Studiu randomizat controlat
Studiu de cohorta
Studiu caz-martor
Studiu randomizat controlat /studiu de cohorta
Studiu caz-martor
 EVALUAREA CRITICA A UNUI STUDIU
PRIN ANALIZA PROTOCOLULUI
( dupa G.Landrivon, Edit. Masson, 1995)

• Exista date pentru fiecare din cele 8 intrebari ?

• Modul de abordare a problemei este corect ?
• Daca nu, aceasta influenteaza validitatea studiului ?

1. Obiective
2. Tipul de studiu
3. Factorii studiati
4. Criterii de evaluare
5. Populatia sursa si subiectii studiati
6. Factorii de confuzie si erori potentiale
7. Rezultate
8. Concluziile cercetatorilor
 1. OBIECTIVE
• formulate clar si precis
• vor orienta cercetatorul asupra tipului de studiu care trebuie ales
• mai frecvente :
- evaluarea evolutiei sau prognosticului unei boli ;

- demonstrarea cauzalitatii pentru precizarea etiologiei;

- aprecierea performantei testelor diagnostice;

- cercetarea impactului unei interventii :

interventii preventive /curative: tratamente medicamentoase /
chirugicale ; tehnici de reeducare;
tehnici de ingrijire
interventii de tip educational : schimbarea
comportamentului/modului de viata
 2. IPOTEZA
• ipoteza este o afirmatie/ propozitie ( NU intrebare, NU problema !)

• lanseaza ideea unei posibile relatii dintre factorii care vor fi studiati si
criteriul de rationament (sau factorul rezultant)

• ipoteza enuntata orienteaza alegerea tipului de studiu;

• studiile descriptive nu se bazeaza pe ipoteza – ele o lanseaza

“In sistemul judiciar, nu acuzatul trebuie sa aduca proba nevinovatiei sale ci acuzarea trebuie
sa evidentieze culpabilitatea.

Acuzatul este prezumat inocent atat timp cat nu s-a dovedit ca este vinovat.

Aceasta situatie ilustreaza cele doua moduri posibile de exprimare a ipotezei :

ipoteza nula – acuzatul nu este vinovat – si
ipoteza alternativa – acuzatul este vinovat”

• studiul trebuie sa aduca argumente ( inclusiv statistice) pentru a demonstra ca

ipoteza
( cel mai frecvent “ipoteza nula”) este sau nu adevarata !

• corect metodologic : un studiu – o singura ipoteza

 3. TIPUL DE STUDIU

STUDII DESCRIPTIVE
OBSERVATIONALE TRANSVERSALE

AVANTAJE

* caracterizeaza fenomenele numai printr-o prezentare descriptiva (prevalenta)

* usoare, rapide, ieftine
* date usor de cules
* generatoare de ipoteze

LIMITE

* nu stabilesc secventa temporala a evenimentelor ("oul sau gaina?")

* riscul introducerii unor erori sistematice ( bias-uri)
* riscul interpretarilor abuzive
 STUDII ANALITICE
OBSERVATIONALE ETIOLOGICE : CAZ- MARTOR

AVANTAJE

* usor de efectuat
* durata scurta de timp (util in gasirea unor solutii urgente)
* repetabile
* economice
* analiza mai multor factori de risc

LIMITE

* alegerea grupului caz/control = erori greu masurabile

* riscul pierderii din urmarire a unor cazuri ( ex. prin diagnostic incert)
* dificil de precizat relatia cauza – efect si secventa temporala factor de risc - boala
 STUDII ANALITICE
OBSERVATIONALE ETIOLOGICE : COHORTA

Avantaje

* stabilesc secventa evenimentelor;

* nu sunt supuse erorilor sistematice care apar in studiile caz-martor :
* permit cuantificarea riscului (calculul riscului relativ = cel mai fidel )
* sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente

Limite

* impun, in faza initiala, includerea unui numar mare de subiecti ;

* sunt lungi si costisitoare;
* introduc erori legate de pierderea din urmarire a subiectilor expusi.
 STUDII ANALITICE
DE INTERVENTIE : TRIALURI CLINICE
( de referinta pentru cercetarea evaluativa : trialul clinic randomizat dublu orb)

AVANTAJE

* aprecierea eficacitatii clinice a unor:

- proceduri diagnostice ( teste de depistare si de precizare a diagnosticului);
- interventii preventive/curative (tratamente medicamentoase / chirugicale ;
tehnici de reeducare; tehnici de ingrijire)
- interventii de tip educational (schimbarea comportamentului/modului de viata)
* economii importante in utilizarea unei interventii practice, dovedite a fi cea mai buna

LIMITE

* reduc numarul celor care pot beneficia de interventia cea mai buna = probleme etice
* nu exista efectiv un nivel ideal de proba care sa afirme superioritatea unei interventii
* costisitoare
* dificil de realizat
* pot perturba relatia medic – pacient ( administram interventia la unii si la altii nu – de ce?)
 METAANALIZA
(“ studiul studiilor”)

AVANTAJE

* permite estimarea importantei unui efect

* sporeste puterea statistica a unor rezultate
* mareste capacitatea de generalizare a unor rezultate
* obliga la rigoare in metode, lectura si culegerea datelor
* diminua contributia subiectivitatii

LIMITE

* ignora calitatea studiilor prin generalizare

* necesita etape laborioase
* bias de publicatie ( studii a caror rezultate sunt negative)
* validitatea afectata de complexitatea si precizia informatiei oferite de diverse studii
* validarea prealabila a tehnicilor statistice utilizate
 STUDII DE ANALIZA DECIZIEI

“Medicina este stiinta incertitudinii si arta probabilitatii” Sir. William Osler

“ Cel mai bun antrenament medical consta in invatarea de a lucra cu nesiguranta si cu limitele
cunostintelor medicale.” J.D.McCue

AVANTAJE

* structura simpla
* combinarea mai multor surse de date
* autorizeaza luarea in calcul a utilitatii ( inclusiv cu referiri la calitatea vietii)
* permite examinarea impactului datelor subiective
* separa o problema majora si complexa in probleme mai mici si mai usor de rezolvat
* furnizeaza o reprezentare a rationamentului clinic

•LIMITE

* incureajeaza simplificarile ce reduc dimensiunile problemelor

* necesita analiza a numeroase date
* putin obisnuita
* cronofaga
* furnizeaza o reprezentare numai a rationamentului clinic
 3. FACTORII STUDIATI
• sunt definiti in functie de ipoteza enuntata ;

• se refera la :
- expunere la factori : de risc, cauzali, predispozanti, favorizanti, precipitanti,
complementari
ATENTIE – demonstrarea expunerii la un factor studiat ≠ demosntrarea cauzalitatii

- interventie : tratament medicamentoas / chirurgical ; tehnici de reeducare;

ingrijire; schimbarea comportamentului/modului de viata etc.

- test : diagnostic, chestionar de evaluare ( inclusiv calitatea vietii) etc.

• se pune accent pe acuratetea metodologica de : definire, masurare, validare

( sensibilitate, specificitate, valori predictive, valoare globala )
 4. CRITERII DE EVALUARE
• criterii de evaluare / rationament/ factorul rezultant :
- deces DEATH
- boala DESEASE
cei 5 “D” - invaliditate DISABILITY
- disconfort DISCONFORT
- insatisfactie DISSATISFACTION

• in prezent criteriul cel mai frecvent utilizat : CALITATEA VIETII

• rigoarea metodologica impune : definirea, masurarea, validarea criteriilor de evaluare

( vezi scale de evaluare a calitatii vietii , chestionare ,curbe de supravietuire etc.)
 5. POPULATIA
• generalizarea rezultatelor studiului = rigoare metodologica in stabilirea populatiei de
studiat : numar, categorie, criterii de includere/excludere, rata raspunsurilor

• lot ≠ esantion ( defineste reprezentativitatea rezultatelor )

• marimea esantionului : amplitudinea efectului asteptat; capacitatea testului de a

demonstra diferenta; pragul de semnificatie stabilit; resurse disponibile

• populatia sursa ≠ potential selectionata in studiu ≠ accesibila ≠ in mod real studiata

Populatia careia se adreseaza studiu Populatia selectionata in mod real

Populatia accesibila studiului
Populatia potential a fi selectionata in studiu
 6. FACTORI DE CONFUZIE SI ERORI
FACTORI DE CONFUZIE
• Asocierea în plan statistic nu corespunde cu realitatea biologică – depinde de un alt factor real

MODIFICATORI AI EFECTELOR
• Elemente care modifică relaţia existentă între un factor cauzal şi boala rezultată
• Factor de confuzie  modificatorii efectului

ERORI DATORITA INTAMPLARII

• Diferenţa observată in mod intamplator nu este totdeauna reală statistic
• Selecţia întâmplătoare a persoanelor în eşantioane diferite = răspuns diferit la intervenţie
( TCR – randomizarea este o selectie aleatorie recomandata )

ERORI SISTEMATICE : contribuie la estimari ale parametrilor la valori in mod sistematic mai
ridicate sau mai cobarate decat cele reale
• Definirea populatiei tinta si populatiei sursa;
• Fluctuatii de esantionaj
• Bias : de selectie ; de clasificare ; de confuzie;
• Neraportarea rezultatelor studiilor « negative »
 7. REZULTATE

• Elemente definite inca din etapa de creare a protocolului :

- tipul de analiza statistica;
- testele statistice ;
- pragul de semnificatie (intervalului de incredere)

• Concordanta cu : obiectivele, ipoteza, tipul de studiu, factorii studiati, criteriile de

evaluare, populatia, erori posibile ;

• Alegerea programelor de statistica ( soft-uri) consacrate, recunoscute, necostisitoare,

cu capacitati performante adaptate necesitatii, etice

Corelatiile statistice NU corespund in mod obligator unui realitati clinice/biologice

ECHIPA : CLINICIAN + METODOLOG + STATISTICIAN + INFORMATICIAN

= analiza , prezentarea si interpretarea integrativa a rezultatelor
 8. CONCLUZIILE AUTORILOR

VALIDITATE

APLICABILITATE

CONCORDANTA CU PRINCIPIILE

MBD
(medicinei bazate pe probe stiintifice)
 Notiunea de nivel al probelor stiintifice…
• Nivelul probelor stiintifice: caracterizeaza puterea studiului de a
raspunde la problema pusa la inceputul cercetarii

• Clasificare nivelului probelor :

• nivel puternic :
 protocolul este adaptat pentru a raspunde cel mai bine la problema cercetata
 studiul este realizat fara erori sistematice (bias) importante
 analiza statistica este adaptata obiectivelor ( puterea studiului crescuta)

• nivel intermediar :
» protocol adaptat dar:
» puterea studiului limitata si/sau
» deficiente minore in metodologia de studiu

• nivel redus
» protocol adaptat dar :
» puterea studiului redusa (statistica minima, de baza)
» bias-uri greu de controlat
 …si gradarea recomandarilor

• Gradarea recomandarilor – decizia diagnostica sau terapeutica

precizata in functie de puterea probelor stiintifice
furnizate de datele din literatura medicala si avizul
profesionistilor

• Clasificarea recomandarilor :

• grad A : bazate pe cunostinte stiintifice obtinute prin studii cu

nivel puternic al probelor stiintifice
• grad B : bazate pe prezumtii stiintifice oferite de studii cu nivel
intermediar al probelor stiintifice
• grad C : bazate pe studii cu nivel scazut al probelor stiintifice
 Cele 5 argumente pentru aprecierea puterii probelor
stiintifice in MBD dupa calitatea protocolului de studiu
( adaptat dupa scorul utilizat de American College of Chest Physicians)

Tipul dovezii/puterea Argumente

I Probe puternice obtinute prin cel putin o revizuire

sistematica a trialurilor controlate randomizate, multiple si
corect alcatuite

II Probe puternice provenite de la cel putin un trial controlat

si bine alcatuit, avand o marime corespunzatoare

III Probe oferite de trialurile bine alcatuite, fara randomizare,

pe un singur grup evaluat pre si post test, sau prin studiile
de cohorta sau caz-martor

Probe stiintifice obtinute prin studii ne-experimentale bine

IV
alcatuite si efectuate in unul sau mai multe centre de
cercetare
V
Opinii ale unor autoritati in domeniu, bazate pe observatii
clinice, studii descriptive, rapoarte ale unor comisii de
experti (conferinte de consens)
 Aprecierea nivelului de eficacitate a unei interventii medicale
dupa tipul studiului (adaptat dupa Canadian Task Force on the Public Health)

I. Probe stiintifice obtinute prin cel putin un trial clinic

comparativ, randomizat

II 1. Probe stiintifice obtinute prin intermediul unui trial clinic

randomizat non-comparativ

II 2. Probe stiintifice obtinute prin studii de cohorta sau studii caz-

martor de preferinta multicentric

II 3. Probe stiintifice obtinute prin compararea unor cohorte istorice

III Avizul expertilor

Studii descriptive
 Nivelul probelor stiintifice din literatura si forta
recomandarilor in practica clinica( adaptat dupa scorul Sackett)

Nivelul probelor stiintifice din literatura Forta recomandarilor

Nivel 1
- Trialuri clinice comparative randomizate puternice
- Metaanaliza studiilor clinice randomizate Grad A
Nivel 2
- Trialuri clinice randomizate
Grad B
Nivel 3
- Trialuri clinice fara randomizare
- Studii de cohorta
Nivel 4 Grad C
- Studii comparative cu serii istorice
Nivel 5
-Serii de caz
 Gradul recomandarilor (dupa ANAES)

Nivelul probelor stiintifice furnizate de literatura Gradul recomandarilor

Nivel 1
- Studii randomizate comparative puternice
A
- Meta – analiza studiilor randomizate comparative
Probe stiintifice certe
- Studii de analiza deciziei

Nivel 2
- Studii randomizate comparative putin puternice
B
- Studii comparative non-randomizate bine efectuate
- Studii de cohorta Prezumtii stiintifice

Nivel 3
- Studii caz-martor
Nivel 4
C
- Studii comparative cu erori sistematice importante
Nivel scazut al dovezilor
- Studii retrospective
- Studii descriptive (transversale, longitudinale)
 CONCLUZIILE METODOLOGULUI

Cercetarea disciplineaza gandirea clinica

Metodologia cercetarii ofera siguranta

Selectia critica a informatiei stiintifice creste calitatea

actului medical
 Protocolul de cercetare clinica
1. Obiectivul/obiectivele cercetarii
2. Justificarea studiului
3. Ipoteza
4. Tipul de studiu
5. Factorul/factorii studiati
6. Criteriul/criteriile de rationament
7. Erori posibile : erori sistematice, factori de confuzie
8. Subiectii
9. Culegerea si gestionarea datelor
10. Analiza datelor
11. Utilizarea rezultatelor