Imunologie LP 4 – 25.04.

2018

Mecanisme si medicatii

In reactia alergica avem 2 feluri de celule implicate: mastocit si bazofil si eozinofil (in sange)
pe de alta parte. Mastocitul se gaseste in tesuturi, bazofilul se gaseste in sange si mediaza reactia alergica
precoce imediat dupa intalnirea cu alergenul. Eozinofilul mediaza reactia alergica tardiva care apare la
4-6 ore pana la 24 de ore de la intalnirea cu alergenul.
Aceste celule au fixati pe suprafata Ac de tip IgE. Ac de tip IgE sunt fixati prin portiunea Fc in
membrana celulei si portiunea Fab este libera sa intalneasca alergenul. Reactia este declansata daca
alergenul leaga 2 molecule de IgE (alergen bivalent). Se intampla activarea si degranularea celulei
respective cu eliberarea de mediatori preformati si nou formati.
Din mastocit si bazofil se elimina ca mediatori preformati: histamina (HIS), serotonina (SHT),
PAF (factor de activare plachetar), triptaza si chimaza. Ca mediatori nou formati sunt leucotriene (LT),
prostaglandine (PG) si radicali liberi de oxigen (RLO). Tot din mastocit si bazofil dupa activare se
elibereaza Il-5 care atrage si activeaza eozinofilul si declanseaza reactia tardiva.
Din eozinofil dupa intalnriea cu alergenul se elimina mediatori preformati sunt reprezentati de:
proteina cationica eozinofilica (ECP), peroxidaza (EPO) si proteina X eozinofilica (EPX) care sunt
extrem de toxice pt tesut si mediatori nou formati sunt reprezentati de: PG, LT si RLO ca si la mastocit.

Tratamentul antialergic
Poate sa fie pe 2 mari categorii: specific care se adreseaza IgE-ului si nespecific care se
adreseaza celulelor si mediatorilor implicati in reactia alergica.

I. Tratamentul antialergic specific (se adreseaza IgE)

Are 2 variante:
- anticorpi monoclonali impotriva IgE totale, preparatul poarta numele de Omalizumab (mab
vine de la monoclonal antibody). Omalizumab curata de IgE dar trebuie administat pe toata viata pt ca
nu vindeca.
- impotriva IgE specific: vaccinul antialergic (imunoterapie cu alergen) sau de sensibilizare: e
un procedeu care induce toleranta imunologica la alergen cu vindecare, toleranta este definitiva.
Procesul de toleranta inseamna aparitia de limfocite T reglatorii alergen-specifice care inhiba reactia
alergica (au memorie de lunga durata) si inlocuirea Ac IgE cu Ac de tip IgG. Instalarea procesului de
toleranta este un proces de invatare care inseamna 2 elemente: repetitie si timp. Instalarea tolerantei
necesita prin urmare administrare ritmica, regulata a alergenului timp de minim 3 ani, uneori e nevoie
de 7 ani pana la instalarea tolerantei. Avand in vedere ca pacientii sunt copii avantajul este major pt ca
pana la adolescenta scapa.
Sunt 2 metode de administare a vaccinului cu eficienta similara: injectare subcutan o data pe
luna (2-4 saptamani) si sublingual sub forma de picaturi sau tablete zilnic. Eficienta este similara. Cel
sublingual este de 2 ori mai scump pt ca e mai nou aparut, cel subcutan are riscul de aparitie al socului
anafilactic, se face doar de catre medicul alergolog sub stricta supraveghere. Cel sublingual se
administreaza acasa de catre pacient, are ca reactii adverse prurit si edem si esofagita cu eozinofile
(inghite) la nivelul cavitatii bucale si e tolerat cu dificultate dupa leziuni ale cavitatii bucale (dupa
periajul dintilor, dupa afte e tolerat mai greu). Cele 2 vaccinuri nu se exclud reciproc, se poate trece de
la o forma la alta.
Alegerea este a pacientului. 90% din pacienti aleg injectabil pt ca e mai usor o data pe luna decat
zilnic pastile.

1
 Evaluarea eficientei vaccinului se face dupa 3 ani si se apreciaza aparitia Ac de tip IgG in loc
de IgE, aapritia limfocitelor T reglatorii antigen-specifice, disparitia simptomelor pacientului inclusiv la
testul de provocare cu alergen care trebuie sa fie negativ. Daca toate aceste 3 criterii sunt indeplinite ne
oprim, mai ales ultimul.

Confitii pt efectuarea vaccinului antialergic

-alergenul trebuie se fie responsabil majoritar de simptomele pacientului.
-boala alergica sa fie bine controlata terapeutic, intai medicatie (prin terapie nespecifica) si apoi vaccin,
nu in plina criza de astm
-sa existe extract alergenic (vaccin) de calitate, bine standardizat: la polen, acarieni, venin de viespe si
albina, pisica si caine, mucegai.
-nu exista vaccin pt alimente si pt latex, nu s-a putut fabrica, deci aceste lucruri trebuiesc evitate
Pe durata vaccinului, imediat in primele luni de la administarrea vaccinului scade necesarul de
medicatie nespecifica pana la 0 prin scaderea degranularii celulelor.
Pt evaluarea instalarii tolerantei avem urmatoarele criterii:
-disparitia IgE si inlocuirea cu IgG
-prezenta LT reglatorii Ag-specifice (prin flowcitometrie)
-test de provocare la alergen negativ – ne oprim

II. Medicatia nespecifica

Se adreseaza celulelor si mediatorilor alergiei.

1.Prima mare grupa de medicamente sunt antidegranulante mastocitare (imediat in reactia alergica
precoce) in care avem urmatoarele medicamente:
-cel mai puternic si de electie antidegranulant mastocitar in situatiile de urgenta pt ca,
controleaza reactia alergica precoce este adrenalina. Adrenalina se administreaza intramuscular, mai rar
intravenos, niciodata subcutan. Intodeauna se foloseste muschiul coaspei pt administrarea IM pt ca e
mult mai bine vascularizat decat muschiul bratului. Exista 2 concentratii, pt IM adrenalina este 1/1.000
si pt IV este 1/10.000. Intrucat adrenalina trebuie administrata in situatii de urgenta, exista forme
autoinjectabile: seringi preumplute cu piston. Dupa injectare trebuie sa tina apasat acul in muschi cel
putin 10 secunde si dupa se scoate, pt ca altfel tasneste inapoi.
-ketotifen: se administreaza per os sub forma de tablete la adulti si sirop la copii. Este un
antidegranulant ff puternic si ff eficient, dar are cateva reactii adverse importante: sedare excesiva in
administrare acuta (dormi mult mai bine decat de la somnifere). Sedarea excesiva in administrarea
cronica (dupa cateva saptamani) este inlocuita cu scaderea capacitatii de concentrare si scaderea
reflexelor- are foarte mare importanta in capacitatea de memorare-asta la copii si memorare si invatare
si la serviciu apare fenomenul de prezent tase, esti prezent dar cu mintea in alta parte. A 2-a reactie
adversa importanta este cresterea apetitului cu crestere ponderala semnificativa (prin actiune asupra
hipotalamusului) in administrarea cronica. Din pacate se elibereaza OTC fara prescriptie medicala si din
pacate este preferatul parintilor pt cele 2 reactii adverse pe care le are (e linistit si mananca).
-cromone: se adminstreaza topic (local) intraocular si intranazal in tratamentul
rinoconjunctivitelor.
-NU au efecte pe mastocit si bazofil (antidegranulare) corticosteroizii. Nu e medicatie de
urgenta.

2.A 2-a clasa de medicatie sunt antihistaminicele. Sunt gresit denumite asa pt ca de fapt sunt agonisti
inversi ai receptorului H1 pt histamina.
Agonist este o substanta care stimuleaza receptorul. Agonistul poate sa stimuleze subunitatea
excitatorie a receptorului cu activarea celulei si atunci se numeste agonist direct sau agonistul poate sa
stimuleze subunitatea inhibitorie a receptorului cu inhibarea celulei si atunci se numeste agonist invers.
Antagonist= blocheaza receptorul.

2
 Diferenta dintre agonist invers si antagonist: un agonist care actioneaza prin stimularea
receptorului conduce la fenomenul de epuizare cu down-reglarea receptorilor si cu instalarea tolerantei
la medicamentul respectiv (se intampla doar la agonist) si se produce tahifilaxie, antagonistul - e o
blocare pasiva, nu apare down-reglare, deci nu apare toleranta.
In administarea de lunga durata apare toleranta la antihistamince.
Antihistaminicele sunt de 3 generatii:
-generatia I (antihistaminice sedative) cuprinde urmatoarele substante: romergan (per os, IM),
tavegil (clemastin – per os, IV)l, clorfeniramin, clorocalcin. Se administreaza per os sub forma de tablete
sau sirop. IM romergan si IV tavegil. Reactii adverse: sedare excesiva care in administrare cronica e
inlocuita cu scaderea capacitatii de concentrare si a reflexelor, cresterea apetitului cu crestere
ponderala, efecte anticolinergice (gura uscata, retentie de urina, constipatie, cresterea tensiunii
intraoculare). Se dau fara prescriptie medicala.
-generatia a 2-a nu mai are efect sedativ, nici efect de crestere ponderala si nici efect
anticolinergic, dar au toxicitate cardiaca cu prelungirea intervalului QT si risc de aritmii ventriculare
grave, inclusiv fibrilatie ventriculara. Trebuie sa se faca EKG regulat in administrarea cronica cu
masurarea intervalului QT. Cuprinde urmatoarele produse: loratadina (claritine), fexofenadina (telfast),
cetirizina (zyrtec). Doar administrare per os sau topica pe mucoasa nazala si oculara.
-generatia a 3-a nu mai au toxicitate cardiaca, sunt metabolitii produselor din generatia a 2-a.
Curpinde: desloratadina (aerius) din loratadina, levocetirizina (xyzal) din cetirizina, bilastina (borenar).

3.Medicatia aniPAF:
-administrare per os: rupatadina. Administrare per os. Reactii adverse: sedare minora si
toxicitate cardiaca.

4.Antagonistii leucotrienelor : - influentam partial si reactia tardiva

-poate sa fie inhibata enzima ce sintetizeaza LT care se numeste 5-lipooxigenaza = preparatul
zileuton (per os in astm)
-poate sa fie inhibat receptorul pt cisteinil LT = preparatul montelukast (denumire comerciala:
singulair)

Montelukast
Se administreaza per os sub forma de granule la copilul mic, comprimate masticabile la copilul
mai mare (pana in 14 ani) si tablete la adult. Comprimatul masticabil se absoarbe de la nivelul cavitatii
bucale, deci se suge si durata absorbtiei e de cel putin un minut.
Reactii adverse: la copil tulburare psihiatrica cu agitatie psihomotorie marcata si chiar tendinta
la suicid si aparitia de cosmaruri. La generice incidenta e in crestere.

5.Medicatia anti IL-5

Aici avem 3 Ac monoclonali impotriva IL-5:mepolizumab care inhiba Il-5, si se foloseste in
special in tratamentul astmului, reslizumab, benralizumab.

6.Medicatia antieozinofila/antialergica tardiva

-gleevec – in sindrom hipereozinofil, leucemia eozinofila
-cortizon
Se da pt a preveni reactia alergica tardiva
Corticoterapia se administreaza sistemic sub forma de tablete, IV, IM sau topic, local:
intraocular, intranazal, inhalator pulmonar, intraarticular sau pe piele = tegumentar. Pt CTP topica se
folosesc preparate direct active, ce nu au nevoie de metabolizare hepatica pt a deveni active.

3
 Mecanism de actiune: traverseaza membrana celulara, cortizonul actioneaza (se leaga) asupra
unui receptor citoplasmatic care se numeste Gr (receptor pt glucocorticoizi), receptorul ajunge la nucleu
unde determina transcriptia unor gene care au portiuni GRE (element de raspuns la glucorticoid) =
transactivare. Se sintetizeaza pe aceasta cale o proteina antiinflamatorie numita lipocortina, dar tot pe
aceasta cale se initiaza toate reactiile adverse ale corticoterapiei (aldosteron, renina, gastrina). Aceasta
cale poarte numele de transactivare. Deci efect minor antiinflamator si major pe reactiia dverse. Pe
aceasta cale se sintetizeaza si beta2adrenoR.
Complexul format din corticoizi si Gr blocheaza accesul la nucleu al altor factori de transcriptie
nucleara care ar provoca inflamatie. Intre factorii de transcriptie nucleara blocati cel mai important este
NF-KB. E principalul mecanism antiinflamator al corticoterapiei si poarta numele de transrepresie. Deci
medicamentul (preparatul cortizonic) ideal are doar activitate de transrepresie si nu mai are transactivare
= reactii adverse. Deci transrepresia trebuie sa fie majoritara ca sa fie mai bun. Avand mecanism de
actiune asupra nucleului, intrararea in actiune a cortizonului este dupa minim 4 ore de la administrare,
indiferent de calea de administrare. Mometazona, ciclesonide – cu activitate predominat de
transrepresie, in deosebi pt administrare topica.
Indiferent de calea de administrare, intrarea in actiune este dupa 4 – 6 ore. Reactiile adverse sunt
aceleasi indiferent de cale de administrare.
Exemple de preparate de cortizon:
-prednison (are potenta 1),
-hidrocortizon (hemisuccinat pt IV si acetat pt topic): mai slab decat prednison cu
potenta 0,8 este
-metilprednisolon (medrol) mai puternic decat prednison, echivalenta este 1,2, se
gaseste sub forma de tablete sau injectabil IV sau IM,
-dexametazona tablete sau injectabil IV sau IM, potenta de 20 de ori mai mare decat a
cortizolului,
Dar dintre toate cea mai mare capacitate de transrepresie o are metilprednisolonul.
Reactii adverse: retentie hidrosalina cu edeme si HTA prin aldosteron – dam diuretice
antialdosteronice, ulcer – prin stimularea genei pt gastrina, diabet, dislipidemie cu distributie particulara
a obezitatii (facies in luna plina, obezitate facio-tronculara) in asociere cu cresterea catabolismului
proteic si subtierea maselor musculare, osteoporoza, distructie cartilaginoasa, efect virilizant (amenoree,
mustati, barba, vocea mai groasa), tulburare psihiatrica cu delir si agitatie extrema, insomnie, psihoza
cortizonica si cea mai importanta reactie adversa este insuficienta corticosuprarenala (inhibarea secretiei
suprarenalei) cu risc de criza addison (la intreruperea brusca a CTP). Aceasta apare din cauza ca
administrarea exogena de cortizon opreste productia endogena de cortizon, deci glanda SR devine lenesa
si se atrofiaza sau ramane inactiva. Deci criza addison e ff severa, cu hTA severa care raspunde numai
la cortizon, cu risc de deces daca nu se intervine rapid si astenie musculara extrema. Cu alte cuvinte
corticoterapia cronica din cauza acestui risc nu se intrerupe niciodata brusc, ci dozele se scad treptat si
se masoara in paralel cortizolemia endogena ca sa vezi daca glanda suprarenala isi reia activitatea.
- Scadere treptata, masurand cortizonul endogen
- Pacientul sub corticoterapie cronica trebuie sa poarte bratara sau card de avertizare
asupra lui in care se spune doza cronica de cortizon pe care o ia.
- in conditii de stres, cand creste doza de cortizon se suplimenteaza doza cronica

Pt a preveni criza addison mai sunt 2 reguli:

1. Corticoterapia se administreaza intotdeauna in doza unica matinala intre 6-8
dimineata cand exista risc minim sa inhibe secretia endogena de cortizon.
2. Daca este posibil administrarea la 2 zile: o zi ia doza dubla, apoi urmatoarea zi nu ia
nimic (sarcoidoza si poliartrita).

4
Reactii adverse la corticoterapia topica:
-corticoterapia intraoculara- cresterea tensiunii intraoculare cu glaucom, favorizarea
infectiilor intraoculare care conduc la cecitate. Numai de catre medicul oftalmolog.
-corticoterapia intranazala- epistaxis, perforatie de sept nazal. Pt a evita perforatia de
sept nazal se recomanda pacientului ca atunci cand isi pune spray-ul sa orienteze varful spre
exteriorul narii.
-corticoterapia inhalatorie- depunere orofaringiana, candidoza orofaringiana, disfonie,
reactii adverse sistemice – ii dam bratara pt ca poate sa aiba insuficienta corticosuprarenala.
-corticoterapia intraarticulara- distructie osteocartilaginoasa severa, in asa fel incat
administrarea intraarticulara (infiltratii) se admite maxim o data pe an.
-corticoterapia cutanata- atrofie cutanata si favorizarea infectiilor cutanate, indeosebi
cele micotice (la pacientii cu eczema – boala care predispune la infectii).