Cuprins

2
Tratamentul şocului anafilactic...........................................................................................3
Complianţa terapeutică...........................................................................................................7
Farmacovigilenţa...................................................................................................................10
Medicamente cu utilizare topică la nivelul cavității orale................................................12
Efecte adverse ale medicamentelor la nivelul cavităţii orale............................................16
III.2. Efecte secundare şi adverse ale medicamentelor asupra organismului.......................19
III.3. Efecte secundare şi adverse ale medicamentelor în teritoriul stomatognat.................20
III.3.1. Afecţiuni ale glandelor salivare induse medicamentos.........................................20
III.3.2. Modificări ale gustului..........................................................................................24
III.3.3. Afecţiuni mucozale induse medicamentos............................................................25
III.3.4. Pigmentarea mucozală medicamentoasă...............................................................31
III.3.4. Tumefieri induse medicamentos...........................................................................32
III.3.5. Cheilitele induse medicamentos...........................................................................34
III.3.6. Neuropatiile induse medicamentos.......................................................................34
III.3.7. Modificări de culoare ale dinţilor induse medicamentos......................................35
Intoxicaţiile.......................................................................................................................37
Intoxicaţia acută cu pesticide organofosforate......................................................................37
Intoxicaţia acută cu monoxid de carbon (CO)......................................................................44
Intoxicaţia acută cu acizi şi baze tari....................................................................................46
Intoxicaţia acută cu opiacee şi tratamentul ei.......................................................................49
Experimentele...................................................................................................................50
Evidenţierea acţiunii antinflamatoarelor nesteroidale..........................................................50
Determinarea tensiunii arteriale la animale mici prin metode nesângerânge.......................52
Determinarea experimentală a efectului analgezic al morfinei.............................................53
Determinarea experimentală a efectului anestezicelor generale lichide volatile..................55
Terapia durerii în medicina dentară......................................................................................56

1
 Tratamentul şocului anafilactic

- oprirea administrării medicamentului (dacă o astfel de reacție este determinată de un medicament);

- garou proximal de locul injectiei sau înţepăturii;
- monitorizarea pacientului;
- apel către echipa ATI;
- O2 pe mască;
- perfuzie rapidă,1,5- 2 litri ser fiziologic, soluţie Ringer, HES;
- Adrenalină:
- medicamentul de elecţie pentru că perminte menținerea presiunii arteriale, determină bronhodilatație,
antagonizează efectele mediatorilor inflamatori și previne eliberarea altora;
- intravenos 0,1-0,3 mg; 1 ml (o fiolă) soluţie injectabilă conţine epinefrină 1 mg. Doza iniţiala poate fi
repetată. Administrarea tardivă de adrenalină se corelează cu risc crescut de mortalitate;
- în caz de acces venos dificil, adrenalină 1/1000 (0,2 -0,5ml) subcutanat sau intramuscular, până la trei
doze la interval de 1-5 minute, în coapsa (vastus lateralis) ceea ce permite obţinerea mai rapidaă a concentraţiei
plasmatice maxime decât administrarea la nivelul braţului (deltoid);
- prin nebulizare, pentru a reduce edemul laringian, dar aceasta nu înlocuieşte administrarea
intramusculară a adrenalinei;
- adrenalină 1/10000 0,1 – 0,3 ml la locul injecţiei pentru a reduce absorbţia alergenului;
- Glucagon 1mg/ml intravenos în bolus dacă pacientul este sub terapie cu beta blocante;
- Dopamina perfuzabil 50mg (2 fiole) / 500ml - 15-30 picături/minut; dozaj dupa efect;
- Noradrenalină, dacă cele de mai sus nu au efect;
- blocante H1:
- difenhidramină 1,25 mg/kg, maxim 500 mg intravenos sau intramuscular;
- clorfeniramin 10mg intravenos lent sau intravenos;
- blocante H2:
- cimetidină, 300mg intravenos în 3 – 5 minut;
Întrucat efectul antihistaminicelor se instalează mai lent decât cel al adrenalinei, nu administrează decât
împreună cu agonistul adrenergic. Studiile au arătat că administrarea intravenoasă combinată de blocante ale
receptorilor H1 şi H2 conferă beneficii terapeutice superioare faţă de numai unui blocant H 1.
- glucocorticoizi (devin eficienţi în 10-15 minute de la administrare): de preferinţă prednisolon 1000 mg
intravenos sau hemisuccinat de hidrocortizon pâna la 200mg (1 fiolă are 25mg) sau metilprednisolon 50mg
intravenos la 6 ore timp de 24 – 48 de ore. Deşi instalarea efectului corticosteroizilor are o perioadă de latenţă,
administrarea lor se face imediat (de preferinta intravenos), pentru a preveni reacţia anafilactică tardivă de tip
bifazic.
-agonisti β2-adrenergici precum albuterolul inhalator pentru tratarea bronhospasmului sau metilxantine -
aminofilină 480 mg intravenos lent;

Se mai pot administra şi:

 calciu gluconic 1-2 fiole (1-2 g), intravenos lent (scade eliberarea de medicatori ai anafilaxiei);
 edem glotic – intubare oro-traheală: O2 transcrico-tiroidian (ac gros); traheostomie dacă se impune;
 convulsii - diazepam 5 - 10 mg intravenos;
 edem pulmonar - intubare oro-traheală + ventilatie mecanică continuă cu presiune pozitivă, eventual cu
O2, furosemid 40 mg intravenos, morfină 10-15 mg lent.

 se recomandă ca tratamentul cu antihistaminice să fie continuat câteva zile dupa ieşirea din spital.
Exemple: fexofenadine 180 mg/zi, loratadine 10 mg/zi, cetirizine 10 mg/zi, desloratadine 5 mg/zi sau
levocetirizine 5 mg/zi. În general, perioada de spitalizare este de 24 de ore. Unii dintre pacienţi necesita terapie
cu doze mari de antihistaminice H1 o lunga perioada de timp.
 Se recomandă ca tratamentul cu corticosteroizi să fie continuat câteva zile după ieşirea din spital.
(prednison, intern). Scăderea graduală a dozelor nu e necesară decât pentru pacienţii care urmează tratament
cronic cu corticosteroizi.
 Proceduri rapide de desensibilizare. Se realizează de o echipa medicală care cuprinde un alergolog şi un
imunolog, într-o secţie de ATI (anestezie – terapie intensivă), pacientul având acces venos anterior iniţierii
procedurii. Protocolul de desensibilizare pentru antibiotice beta-lactamice presupune administrarea unor doze f

2
 oartemici (de 1 milion de ori mai mici decât doza terapeutica) la fiecare 30 minute, dozele fiind crescute treptat
până se ajunge la administrarea dozei terapeutice.
 Administrarea de anti-IgE (omalizumab) care previne legarea IgE (imunogobulinelor E) de receptori.
Poate dura câteva săptămâni, până la obţinerea unui efect terapeutic, iîntrucat IgE nu sunt îndepartate din sânge.
Nu se utilizează în urgenţă şi nu trebuie aşteptate ameliorarea unor simptome nonimunologice.

PROFILAXIE
 Evitarea contactului;
 Pacienţii cu risc de şoc anafilactic recurent trebuie să poarte o brăţara care să menţioneze acest lucru şi săa
evite tratamentul cronic cu beta blocante, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, inhibitori ai
monoamin- oxidazei, antidepresive triciclice şi să aibă mereu asupra lor un pen cu adrenalină.

Şocul anafilactic – reacţie de hipersensibilitate imediată brutală, dramatică, cu prăbuşire

hemodinamică şi insuficienţă respiratorie, după intrarea în organism a oricarei substanţe, mai ales
proteice, care provoacă eliberarea de mediatori chimici.
Reacţia anafilactoidă (pseudoalergică) – reacţie clinică greu de deosebit de anafilaxie, în care mecanismul este non-imunologic
(mediatorii chimici sunt eliberați prin actiunea directă a substanțelor alergene pe mastocite, fără sensibilizarea prealabilade către IgE).
Este o reactie dependentă de doză, care mimează o reactie alergică și apare la primul contact cu substanța (medicamentul), fără
sensibilizare în prealabil. Susceptibilitatea la aceasta reacție ar fi determinat de factori genetici și de mediu.

Expunerea organismului la substanţe alergenice care pot fi fie singure (pure), fie în combinaţie cu
o haptenă, determină sinteza de imunoglobuline E (IgE) care se leagă de suprafaţa mastocitelor şi
bazofilelor, determinând dupa contactul cu antigenul degranularea şi eliberarea de histamină şi alţi
mediatori, cum sunt substanţa lent-reactivă a anafilaxiei (SRS-A), factori chemotactici ai eozinofilelor
din anafilaxie (ECF-A) şi factori activatori plachetari (PAF).
Veriga patogenă principală reală a anafilaxiei se află în suita de mediatori intermediari eliberaţi în
conflictul antigen-anticorp. Efectele generale ale mediatorilor: vasodilataţie, contracţia musculaturii
netede, creşterea secreţiilor glandulare şi permeabilitaţii membranei celulelor.

Din punct de vedere fiziopatologic anafilaxia se împarte în doua forme:

• mediata IgE (provocate de polen, praf, mucegai, alimente: ouă, lapte, nuci, pește, fructe de mare,
întepături de insecte, antibiotice (beta-lactamice), sulfamide, anestezice locale;
• non-mediată IgE.

Toți pacienții cărora li s-au administrat substanţe cu potenţial alergogen trebuie ținuți sub
observație 30 minute, deoarece 90% din reacții apar în acest interval de timp.
Pacientii cu risc crescut vor fi monitorizati pe o perioada mai lungă de timp.
Pacienții cu reacții severe – internați în A.T.I.

Clinica şocului anafilactic

• Cutanat şi la nivelul mucoaselor: înroşire tegumentară, urticarie generalizată, angio-edem,
conjunctive injectate, paloare şi cianoză,
• Cardio-vascular: tahicardie, hipotensiune, şoc -sunt cele mai comune manifestări
• Respirator: rinită, bronhospasm, edem-spasm laringian;
• Gastro-intestinal: greţuri, vărsături, crampe abdominale, diaree
• Alte simptome: teamă, parestezii, convulsii, pierdere de cunoştinţă.

Laborator:
• analize nespecifice:
- EKG – tulburări de ritm;
- Creşterea concentraţiei de histamină şi triptază;
- Scăderea componentelor serice ale complementului;
- Scăderea kininogenului cu greutate moleculară mare.
- dozarea IgE prin metoda RAST (nu există paralelism între concentraţia serică IgE şi fixarea pe

3
mastocite).
- testul de transformare limfoblastică – este alterat de diverse medicamente (cortizon, aspirină,
cotrimoxazol)
- testul de degranulare a bazofilelor
- intradermoreacţiile cu alergeni

Testul cutanat este foarte eficient pt. detectarea sensibilităţii mediate IgE dar nu evaluează tipul de
sensibilitate (reacţie cutanată, roşeaţă sau nefrită interstiţială)
La cefalosporine pot apare reactivităţi încrucişate (5,4%-16,5%)

Diagnostic diferenţial se face cu:

- criza de astm;
- sincopa vaso-vagală;
- pneumotorace cu supapă;
- obstrucţie mecanică a căilor aeriene;
- edem pulmonar;
- aritmii cardiace;
- infarct miocardic;
- aspiraţie de alimente în căile aeriene;
- embolie pulmonară;
- accident vascular cerebral;
- intoxicaţie acută medicamentoasă;
- angioedem ereditar;
- urticarie de frig sau idiopatică;
- şoc (cardiogen, septic, toxico-septic).

4
5
 Complianţa terapeutică

Complianța terapeutică (denumită de către unii și „aderență”, sau „capacitanță”) se referă , în general, la
măsura în care pacientul înțelege și mai ales respectă indicațiile medicului (instrucţiunile de urmat referitoare la
acel tratament).
Această noţiune nu are o definiţie unanim acceptată. În general, prin „complianță terapeutică” înțelegem
în special complianța referitoare la indicațiile despre administrarea medicamentului. Întrucât discuția despre
complianța terapeutică se va purta cu precădere din perspectiva disciplinei farmacologie, iar indicațiile medicului
constau adesea în indicații sub formă de prescripție, în cele ce urmează ne vom referi în special la acest aspect al
complianței.
Unul dintre factorii majori ce determină succesul farmacoterapiei este complianţa pacientului faţă de
aceasta (pentru a avea rezultatele dorite ale unei terapii medicamentoase, un element-cheie ce trebuie avut în
vedere este complianţa pacientului la farmacoterapie). Nerespectarea completă a acestor instrucţiuni, greşita lor
punere în practică, este, din nefericire, frecventă şi constituie un motiv important de eşec terapeutic.
Complianţa presupune cu precădere participarea, conștiința pacientului, dar unul dintre rolurile medicului
este de a-1 face conştient de aceasta. Nivelul de conștiință al pacientului, dorința sa de vindecare sau cel puțin
ameliorare a bolii, reprezintă în general un important factor în determinismul complianței terapeutice și
consecutiv în succesul terapiei.
Se consideră că cele mai frecvente cauze de non-complianţă sunt următoarele:
1. frecvenţa de administrare şi poziţionarea inadecvată a dozelor în timpul zilei (exem plu: bolnavul
trebuie să se trezească din somn pentru a lua medicamentul). Unele doze sunt nepotrivit dimen sionate faţă de
formele medicamentoase disponibile în farmacii (exemplu: doze de 2/3 dintr-un comprimat sau 1/2 dintr-o
liguriţă etc.);
2. recomandarea unor medicamente (produse tipizate) greu de găsit sau neintroduse în uz în ţara
respectivă sau inaccesibile financiar. Variate statistici arată că între 20-30% din medicamentele recomandate cu
prescripţie medicală nu sunt niciodată cumpărate şi utilizate de către pacient;
3. necunoaşterea şi neînţelegerea efectelor adverse sau neputinţa de a disocia efectul medicamentului de
evoluţia bolii;
4. efectele secundare şi adverse, în special din categoria celor neplăcute, ușor de conștientizat (greață,
prurit alergic sau erupții cutanate, vărsături, cefalee, dureri abdominale etc.) ;
5. unii factori familiari şi socio-culturali (exemplu: tendinţa de a nu utiliza integral cantitatea de
medicament prescrisă, bolnavul cedând o parte din medicament unor persoane cu suferinţe asemănătoare –
membri ai familiei, amici, vecini);
6. imposibilitatea unor pacienţi cu afecţiuni motorii sau ale aparatului osteoarticular de a-şi administra
corect medicamentul etc.. Nu întotdeauna membrii familiei pot suplinia ceste probleme.
În cazul chimioterapiei antibacteriene, antifungice şi antivirale, complianţa pacientului în raport cu terapia
administrată este extrem de importantă, modificarea dozelor sau a intervalului dintre ele fiind o cale sigură de
eşec terapeutic.
În general, în cazul medicației antiinfecțioase, medicamentele se recomandă a se administra le interval ora
fix (nu se spune, în instrucția rețetei, “de 3 ori pe zi, ci la 8 ore”; nu se spune, “de 2 ori pe zi, ci la 12 ore”);
indicația de acest tip este necesară, pentru că o spațiere prea largă a dozelor la un moment dat ar putea determina
scăderea concentrației antibioticului sub CMI (concentrația minimă inhibitorie) la un moment dat. În acest fel, o
parte din bacterii mor / au multiplicarea afectată (după cum chimioterapicul anticacterian e bactericid sau
bacteriostatic), dar cele mai rezistente tulpini bacteriene rezistă și își vor activa sau induce genele de rezistență.
Chiar dacă următorul interval dintre doze este mai mic și teoretic, pe parcursul a 24 de ore se respectă numărului
dozelor, poate să apară insucces terapeutic.
În cazul medicației antineoplazice, efectele adverse deosebit de neplăcute (grețuri, vărsături, cefalee,
alergii cutanate – pe termen scurt; căderea părului – pe termen mai lung) determină de asemenea scăderea
complianței.
Recomandarea formelor medicamentoase cu administrare pe cale internă sau externă determină în general
o complianță superioară față de formele medicamentoase injectabile.
Cele mai multe testări clinice au arătat că pentru un medicament (substanţe active farmacodinamic) şi
pentru placebo (prezentat în forme farmaceutice similare) complianţa este aceeaşi. Lofholm şi Katzung, în 1999,
analizând strategiile ce trebuie urmate pentru creşterea complianţei pacienţilor arată că acestea ar trebuie să
cuprindă:
- creşterea comunicării dintre pacient şi membrii echipei medicale;
- luarea în consideraţie a nivelului socio-cultural, economic şi a stilului de viaţă al pacientului;
- dezvoltarea unor obişnuinţe în ceea ce priveşte luarea sau primirea farmacoterapiei;

6
 - atunci când este cazul, punerea în aplicare a unor modalităţi şi sisteme care să asigure luarea la
intervalele de timp indicate ca medicaţie (şi în dozele prescrise);
- relaţia cu farmacistul de unde un pacient se aprovizionează, de obicei, cu medicamente.
Pentru îmbunătăţirea adere tratament, de Vries et al. 2000, reflectând punctul de vedere al organ sănătăţii,
recomandă medicului trei căi de urmat:
- prescrierea unui tratament bine ales;
- construirea unei bune relaţii medic - pacient;
- informarea adecvată a pacientului asupra tratamentului prescris, asupra avantajelor dar şi asupra
reacţiilor adverse ce pot apărea.
O modalitate de creștere a complianței terapeutice o reprezintă utilizarea formelor medicamentoase care
vor conține minim două substanțe active, de exemplu:
- pacientul își administrează, o dată la 8 ore, de exemplu, un sirop medicamentos care să conțină
atât un antibiotic adecvat, cât și un medicament antipiertic și unul pentre stimularea eficienței sistemului imun;
mai mult, prin utilizarea unui preparat magistral, dozele sunt strict individualizate – exemplu – pentru un adult
(70kg, fără alte probleme de sănătate) cu infecție urinară cu Escherichia coli, recomandăm, o dată la 8 ore, timp
de 7 zile, un sirop, preparat de către farmacist la indicația medicului, astfel încât fiecare doză (o doză parțială
este o linguriță) să conțină câte 450 mg de ampicilină, 300 mg de acetaminofen și 200 mg de acid ascorbic.
Recomandăm ca administrarea să se facă înaintea meselor principale cu minim o oră;
- pentru pacienții cu hipertensiune arterială, în majoritatea cazurilor nu este suficient să
administrăm o singură substanță activă pentru a reduce tensiunea arterială la valorile dorite. Adesea este nevoie
de minim trei astfel de substanțe. O creștere importantă a complianței terapeutice am putea obține prin includerea
în acelașii comprimat a cel puțin două substanțe active (se reduce numărul formelor medicamentoase pe care
trebuie să și le administreze pacientul, astfel avem aproape sigur o mai buă respectare a indicațiilor medicului)
Exforge® (1 comprimat Exforge 5/80 conține 5 mg amlodipină + 80 mg valsartan);

Un procent ridicat dintre pacienţi nu urmează în mod corect recomandările medicale. Este de dorit ca
medicul să se asigure că pacientul a înţeles cum trebuie urmăriți scris şi dacă se impune să-i dea şi în scris
indicaţiile necesare. Creşterea complianţei faţă de tratamentul recomandat este deosebit de prezentă în întreaga
practică a cea stomatologică şi adesea diferenţa dintre un medic cu reuşite terapeutice şi terapeutice o face
tocmai această complianţa.
Modalități de evaluare a complianței terapeutice:
1. determinarea concentrației serice a medicamentului sau a unui metabolit poate da informații despre
maniera în care pacientul și-a administrat doza prescrisă – este metoda cea mai fidelă, dar costisitoare și dificil
de realizat;
2. exista cutii (flacoane) cu dispozitiv tip chip care înregistrează momentul utilizării – costisitoare, dificil
de realizat, presupune că doar pacientul, nu și alte persoane din anturaj, să aibă acces la medicație;
3. Intervievarea pacientului cu privire la autoadministrarea medicației; uneori se recomandă ca pacientul
să dețină un jurnal, unde se va nota maniera de administrare a medicației (ca într-o condică – data, ora și
medicamentul luat și doza) – metoda are ca principal avantaj ușurința, dar suferă de inexactitate;

7
 4. La pacienții diabetici, aparatele de monitorizare a glicemiei memorează datele înregistrate; evaluarea
glicemiei dă medicului posibilitatea de a evalua într-o oarecare măsură corectitudinea administrării medicației și
respectării regimului alimentar.

Primele două metode se utilizează preponderent ca metode de cercetare.

Alte probleme le reprezintă:

- Nerespectarea orarului de administrarea (recomandăm ca medicamentul să fie administrat după mese,
pacientul îl administrează înainte de masă; de exemplu, în ceea ce privește cazul acidului acetilsalicilic, se
recomandă administrarea postprandială – administrarea la un interval de 1 – 2 ore înainte de masă crește
considerabil riscul de apariție al efectelor adverse gastrice și reduce și mai mult astfel complianța terapeutică);
nerespectare unor indicații de genul – luați preparatul cu fier îainte de masă, preferabil ci vitamina C sau un fruct
(citrice), eventual suc de citrice – preparatele cu fier au o absorbție superioară în mediu acid; nerespectare
indicației referitoare la toaleta locală în cazul aplicării medicației topice, în cazul ovulelor vaginale.
- În cazul izoniazidei (și a altor substanțe, aceasta e prototipul), există diferențe substanțiale între pacienți
în metabolizarea substanței (determinate de particularitățile genice); dozele trebuie individualizate, determinarea
statusului de acetilator rapid / lent fiind în general necesară) – dacă am determinat concentrația izoniazidei la 2
ore după ce pacientului i s-a administrat medicamentul, și am găsit o concentrație de 3 ori mai mică la pacientul
A față de pacientul B, nu înseamnă neapărat că pacientul a nu a respectat doza, ci posibitatea de degradare mult
mai rapidă a medicamentul la acesta.

8
 Farmacovigilenţa

Se mai numeşte şi monitorizarea medicamentului.

Este o acţiune iniţiată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (1960) şi la care România este parte.
Are drept scop obţinerea de indicaţii sistematice despre relaţia de cauzalitate între administrarea
medicamentului şi reacţiile adverse determinate de aceasta.

Obiective specifice:
 decelarea precoce a reacţiilor adverse grave şi neobişnuite la utilizarea de noi medicamente;
 stabilirea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse, respectiv a riscului terapeutic;
 decelarea mecanismelor reacţiilor adverse;
 informarea cu privire la reacţiile adverse (în acest sens se editează periodic broşuri, reviste de
farmacovigilenţă);
 emiterea de avizări tehnice, elaborarea de normelor metodologice de acţiune în astfel se situaţii,
măsuri şi reglementări privitoare la utilizarea medicamentelor;
 decelarea grupelor populaționale cu risc crescut de apariție al unui anume tip de efect advers la un
anume medicament.

Obligativitatea de a completa fişe de farmacovigilenţă

În România, de farmacovigilenţă se ocupă Agenţia Naţională a Medicamentului.

Farmacovigilenţa are 2 componente:

1. neorganizată – constă în comunicarea spontană de către medic a reacţiilor adverse (observţiile sunt
reduse, imprecise);
2. organizată – constă în urmărirea într-un cadru ştiinţific, organizat, a reacţiilor adverse; de obicei se
iau în considerare reacţiile adverse apărute la doze obişnuite.
a. nestructurată: înregistrarea tuturor reacţiilor adverse notificate voluntar de către medic, pe măsura
apariţiei lor, în condiţiile utilizării curente;
b. intensivă: presupune utilizarea mijloacelor epidemiologiei analitice, urmărind în mod sistematic, a
reacţiilor adverse de un anumit tip, la o anumită categorie de medicamente, la o anumită populaţie (în general
sunt studii prospective, mai rar retrospective, în condiţii de spitalizare).
Fişa de farmacovigilenţă (cea în care se înscriu datele) cuprinde:
1.informaţii despre pacient (nume, prenume, diagnostic, vârstă sex, antecedente patologice
(informaţii despre medicament – a doze, cale de administrare, durată de administrare, lotul din care face parte,
mai ales în cazul vaccinurilor – este posibil ca, de exemplu, e reacţie alergică să apară la un excipient, sau să
existe impurităţi caracteristice unui anumit lot al producătorului, eventuale asocieri considerate favorizante ale
efectului advers);
2.informaţii referitoare la reacţia adversă (tip, gravitate, condiţii de apariţie, cum s-a intervenit
pentru remiterea acestuia, daca a determinat sechele – efecte permanente, dacă s-a remis spontan, dacă a
necesitat stoparea administrării, dacă eventual a revenit la reintroducerea medicamentului în terapiei);
3.date de contact ale persoanei care face raportarea.
Cazuri celebre:
 Vioxx® - rofecoxib, inhibitor specific al ciclooxigenazei 2, utilizat mai ales în reumatologie,
medicament foarte eficient, care prezenta avantajele lipsei unora dintre efectele adverse ale inhibitorilor
neselectivi de ciclooxigenază, a fost scos de pe piaţă la relativ puţină vreme după introducere (cât era
încă sub patent) datorită observării, prin acţiunea de farmacovigilenţă, a faptului că determină risc
major de tromboze cerebrale şi infarct de miocard.
 Talidomida – antihistaminic utilizat ca sedativ şi antiemetic la gravide (utilizat în anii 1950-1960) – dă
efecte teratogene importante – focomielie.

9
 Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi.
Tel.: 3171101

Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai
complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE

Confidenţial
Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată
Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:

Reacţia adversă a determinat:

Descrierea reacţiei adverse suspectate: □ Decesul pacientului

□ Punerea în pericol a vieţii
pacientului
□ Spitalizarea/Prelungirea
spitalizării
□ Handicap/incapacitate
importante sau durabile
□ Anomalie/malformaţie
congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică: Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin):

Seria (pt. medicament):

Data începerii administrării: Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

10
Medicamente cu utilizare topică la nivelul cavității orale

VARIANTA SCURTĂ
1. anestezice locale – în spray-uri, trochişti, colutorii, conuri dentare.
2. antibiotice – în spray-uriri, ape de gură, colutorii, geluri. Există fibre cu antibiotice
utilizate pentru tratamentul afecţiunilor gingivale. Cele mai utilizate: tetraciclinele
(tetraciclină, doxiciclină, minociclină) şi
metronidazol
3. antiinflamatoare nesteroidale sau steroidale – în spray-uriri, ape de gură, colutorii, geluri.
Sunt utilizate inclusiv pentru tratamentul durerii date de erupţia dentară sau infecţii.
4. hemostatice – ex. bureţi, geluri pentru oprirea hemoragiilor din cursul intervenţiilor
stomatologice
5. antiseptice - spray-uri, ape de gură, colutorii. Cele mai utilizate la acest nivel –
iodopovidonă,
clorhexidină (Corsodyl®), ambazonă (trochişti: Faringosept®). Altele: violet de genţiană,
permanganat de potasiu, albastru de metil, albastru de metilen.
6. floruri – în paste de dinţi, comprimate masticabile, filme (prevenirea apariţiei cariilor
dentare);
7. comprimate sublinguale (nitroglicerină, isosorbid dinitrat etc) – pentru cardiopatie
ischemică
(evitarea efectului primului pasaj hepatic, absorbţie rapidă).

11
VARIANTA LUNGĂ
Un numă r de medicamente se aplică local în cavitatea orală , utilizâ ndu-se diverse
forme farmaceutice. Gama medicamentelor cu aplicare locală în cavitatea orală este în
continuă extindere, clasificarea acestora fiind fă cută în două mari categorii:
a. medicamente administrate pentru afecţiuni ale mucoasei orale, ţesuturilor co-
nexe sau pentru afecţiuni ale dinţilor;
b. medicamente care se aplică la nivelul mucoasei orale pentru afecţiuni aflate în
alte teritorii ale organismului.

Antiseptice
1. Agenţii oxidanţi au efect antiseptic şi hemostatic şi se utilizează sub formă de
duşuri buco-faringiene în stomatite, angine şi în hemoragii capilare.
Dintre antisepticele care se aplică în cavitatea orală, menţionăm:
- Apa oxigenată (peroxidul de hidrogen):
Aceasta are şi efect hemostatic, iar indicaţiile terapeutice sunt urmă toarele: stomatite,
gingivite mici, hemoragii ale mucoasei orale.
 Duşuri bucale în stomatite, angine, ră ni superficiale mici;
 Hemoragii capilare.
Există soluţii pentru administrarea topică : 1 – 3 %.
- Perboraţii de sodiu şi calciu – utilizaţi în tratamentul gingivitelor şi parodontitelor
ulcero-necrotice.
- Agenţii oxidanţi:
- Permanganat de potasiu.
- Halogenii:
Iodul:
- tinctura de iod;
- iodul elementar (soluţia Lugol);
- iodoformul;
- betadina.
Clorul:
- soluţia Dakin;
- hipocloritul de calciu;
- hipocloritul de sodiu (în soluţie 3 – 5 % pentru înlă turarea debriurilor organice),
soluţia Dakin;
- cloramina.
Fluorul:
- fluorura de sodiu sub formă de soluţii, lacuri şi geluri.
Derivaţii halogenaţi:
Clorhexidina este activă faţă de bacteriile Gram-pozitiv şi negativ, microbacterii, fungi,
spori şi virusuri şi destructurează placa bacteriană . Nu este iritantă . Clorhexidina are un efect de
relevare a plă cii bacteriene, însă poate produce modificarea simţului gustativ şi descuamarea
mucoasei bucale. Utilizarea zilnică a apei de gură cu clorhexidină 0,2 % reduce semnificativ
placa dentară . Se gă seşte sub mai multe forme medicamentoase, precum apa de gură (Corsodyl),
trochişti (TRACHISAN®) (clorhexidina + lidocaina), HEXORALETTEN® (clorhexidina +
benzocaina), gel (Plak out), pulverizaţii buco-faringiene (Collustan), pelete periodontale
(Periochip®). Aceasta este mai activă la un pH neutru sau slab alcalin, iar activitatea sa este
redusă de prezenţa materiilor organice. Utilizarea îndelungată nu modifică nici ecosistemul
microbian local şi nici rezistenţa bacteriilor patogene.
Digluconatul de clorhexidină nu penetrează în şanţul gingival sau pungile parodontale prin
simpla clă tire a gurii.
- Acizii:
- acidul boric este antiseptic slab care se utilizează în tratamentul aftelor şi ulceraţiilor;

12
 - acidul salicilic este fungicid, caustic şi cheratolitic.
- Fenolii:
Fenolul intră în constituţia soluţiei Walkhoff care este folosită în endodonţie.
- crezolul;
- hexilrezorcinolul;
- timolul intră în constituţia unor ape de gură ;
- eugenolul se gă seşte în uleiul de cuişoare şi are acţiune antiseptică , revulsivă şi
anestezică locală ;
- hexetidina este un antiseptic ce intră în compoziţia unor paste de dinţi şi ape de gură
(HEXORAL® - soluţie externă : 1 %, spray: 2 %).
- Detergenţi:
- laurilsulfonatul de sodiu (intră în componenţa unor paste de dinţi);
- compuşi cuaternari de amoniu: benzalconiu, dequalinium (Codecam – spray utilizat în
tratamentul unei infecţii: stomatite, gingivite ulceroase, angină Vincent, candidoză bucală).
- Metale grele:
- compuşii cu argint.
Să ruri anorganice:
– azotatul de argint (soluţia 1 ‰ are efect puternic bactericid, iar soluţia 10 % este folosită
pentru cauterizarea polipilor sau necrozarea ţesuturilor superficiale ale pungilor pioreice);
– compuşi coloidali cu argint: colargol, protargol.
- Hidroxizii (alcalii): hidroxidul de calciu care intră în constituţia unor paste de canal.
- Coloranţii au efect slab bacteriostatic şi sunt utilizaţi în prevenţie, ca revelatori de placă
şi în cariologie, pentru identificarea dentinei alterate.
- coloranţii rosanilinici (violet de genţiana);
- coloranţii acridinici (acriflavina, proflavina, euflavina, rivanol);
- coloranţii azoici şi albastrul de metilen.

Principii active din plante

 Romasulan (din florile de muşeţel), Aftolizol (extract de petale de trandafir);
 Uleiuri volatile (Voseptol);
 Ambazona (Faringosept) este folosită ca antiseptic în special în infecţiile cu bacteriile
Gram-pozitive.
Sanguinaria este un produs vegetal utilizat în stomatologie ca soluţie 0,2 % pentru
tratamentul gingivitelor şi pentru acţiunea sa antiplacă bacteriană . Sanguinaria este un alcaloid
benzofenantridinic de origine naturală . Aceasta se sintetizează în Sanguinaria canadensis şi
California poppy. Un alcaloid înrudit este celeritrina care acţionează prin inhibarea fosforilă rii
unor proteine.

Antiinflamatoare nesteroidiene
Se utilizează în gingivite, stomatite şi în unele paradontite, ulcere aftoase.
Exemple: indometacin (gel), naproxen, benzidamina (Tantum verde).
Benzidamida este un antiinflamator, antiseptic, analgezic local, cu bună penetrare în
ţesuturile oro-faringiene. Este indicat în inflamaţii oro-faringiene: faringită , amigdalită , gingivită ,
stomatită , parodontopatii, leziuni ale mucoasei bucale de diferite etiologii (proteze, iradieri,
manevre stomatologice).

Anestezice locale
Cel mai frecvent se utilizează benzocaina (Dentocalm gel), lidocaina (Stomacaina spray),
bupivacaina şi mepivacaina.

Stimulatori ai regenerării dentinei

Se aplică endodontic pentru stimularea regeneră rii matricei dentinei tisulare. Pulpa
dentară are capacitatea de a forma o matrice cu o structură asemă nă toare cu cea a dentinei,

13
structură denumită de unii autori dentină terţiară. În pulpa care îşi pă strează vitalitatea, această
dentină terţiară are rolul de a reface leziunile dentare produse de diferiţi agenţi.
Se utilizează în acest sens aplicarea de componente ale dentinei:
 EDTA solubili;
 TGF-β1 uman sintetizat prin recombinare genetică ;
 morfogeni – cum ar fi BMA – bone morphogenetic proteins.

Hormoni glucocorticoizi (antiinflamatoare steroidale)

Se aplică în caz de paradontopatii, gingivite, ulcere aftoase recurente, ulcere orale induse
prin mecanism imun etc.
Exemplu: triamcinolonă , dexametazonă , hidrocortizon, prednisolon etc.

Chimioterapice antibacteriene şi antifungice

Cel mai frecvent se utilizează fibre dentare cu tetraciclină sau doxiciclină, unguent
cu minociclină, gel cu metronidazol, pastă cu lincomicină.
Natamicina este un produs activ topic. Nefiind absorbită , utilizarea natamicinei prezintă
siguranţă chiar şi pentru categoriile de bolnavi vulnerabili (gravide, nou-nă scuţi etc.).
Este indicată în stomatita micotică a nou-nă scutului şi adultului, în stomatita datorată unei
proteză ri dentare necorespunză toare;
Pimafucina este indicată în candidoza orală .
Miconazolul este un derivat imidazolic cu acţiune fungicidă polivalentă .
Produse: MICOTO® – gel: 2 %; DAKTARIN® – gel: 2 %.
Metronidazolul este un chimioterapic bactericid pentru bacteriile anaerobe care provoacă
periodontite (Prevortella spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Borelia spp., Bacteroides
spp.).
Principalele sale indicaţii terapeutice sunt:
a. gingivite acute, ulceroase şi cronice;
b. periodontita cronică , abcesul periodontal;
c.stomatita aftoasă .
Produse: Metrogyl Denta® (Metronidazolum + Chlorhexidinum gel 10 mg + 2,5 mg/g 50 g).

Hemostatice
Gelatina (bureţi resorbabili)
Se utilizează pentru oprirea sâ ngeră rii. Pot apă rea tulbură ri ale vindecă rii în cazul folosirii
necorespunză toare. Este imperios necesară respectarea condiţiilor de asepsie. Produse:
Gelaspon® 100 mg.
Fibrină (bureţi resorbabili)
Fibrina umană liofilizată sub formă de burete acţionează terapeutic, favorizâ nd coagularea
sâ ngelui. Se administrează în aplicaţii locale în hemoragii capilare de suprafaţă sau după
extracţii dentare.

14
 Efecte adverse ale medicamentelor la nivelul cavităţii orale

VARIANTA SCURTĂ
Există numeroase medicamente care prezintă efecte adverse la nivelul dentiţiei şi ale cavităţii orale.
Persoanele cu risc crescut de a dezvolta reacţii adverse la nivelul cavităţii orale sunt vârstnicii, pacienţii
cu deficienţe nutriţionale şi bolnavii cronici care îşi administrează un număr crescut de medicamente
(medicamente eliberate pe bază de reţetă, medicamente de tip OTC şi medicaţie naturistă).

1. xerostomia (“gura uscată”)

 se datorează scăderii secreţiei salivare. Peste 200 de medicamente pot prezenta acest efect secundar
dintre care enumerăm: anticolinergice (oxibutinin, scopolamina), amfetamina, antidepresive triciclice,
benzodiazepinele, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, agenţii antineoplazici, medicaţia
antiparkinsoniană, antihistaminicele, diureticele, rezerpina, laxativele, β-blocantele
 creşte riscul de apariţie a cariilor, infecţiilor fungice şi bacteriene, leziunilor aftoase şi disfagiei.
 uneori acest efect secundar este însoţit de cheilită (inflamaţie a buzelor) care este poate fi produsă de
atorvastatin, simvastatin, tetraciclina, streptomicina, vitamina A, săruri de aur, indinavir, ritonavir.

2. glosita
Glosita (inflamaţie a limbii) poate fi produsă de cauze infecţioase, avitaminoza B, anemie feriprivă dar
poate apare şi ca urmare a administrării de: medicaţie antihipertensivă (inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei: enalapril), hipocolesterolemiantă (atorvastatina), antineoplazică, clorhexidina, medicaţie
psihiatrică (benzodiazepina carbamazepina, olanzapina), chimioterapice antibacterienă (peniciline,
claritromicina, cefalosporine, tetracicline, cloramfenicol), bifosfonaţi (etidronat), imunosupresive
(ciclosporina) ş.a.

3. hemoragia intraorală
 poate apare în contextul unei trombocitopenii cauzate de medicamente precum sulfonamide, diuretice
tiazidice, allopurinol, agenţi antineoplazici, digitală, heparină, fenitoină
 poate apare la pacienţii cu agregare plachetară redusă datorită unui tratament pe termen lung cu acid
acetilsalicilic; antibioterapia prelungită sau terapia cu warfarina reduce sinteza de vitamina K şi poate
provoca astfel de efecte secundare

4. candidoza orală este cea mai frecventă infecţie oportunistică întâlnită în practica stomatologică.
Pacienţii diabetici, fumătorii, purtătorii de proteze dentare, pacienţii sever imunocompromişi prezintă risc
crescut de a dezvolta infecţie cu Candida albicans. Dintre medicaţia care favorizează apariţia candidozei
menţionăm: anticoncepţionalele orale, corticosteroizii administraţi pe cale de administrare respiratorie,
corticoterapia sistemică, antibioticele cu spectru larg, antineoplazicele şi medicaţia imunosupresivă.

5. hipertrofia gingivală
Principalele medicamente care induc hipercreștere gingivală se numără fenitoinul, nifedipina și
verapamil.
Prevalenţa hiperplaziei gingivale la pacienţii care urmează o terapie imunosupresoare cu
ciclosporină variază între 25-81%. Hiperplazia gingivală apare la aproximativ 3 luni de la începerea
tratamentului şi este localizată în special în jurul incisivilor centrali superiori. Asocierea nifedipinei şi a
altor antagonişti de calciu ameliorează nefrotoxicitatea medicamentelor imunosupresoare, însă potenţează
efectul ciclosporinei de inducere a hiperplaziei gingivale prin reducerea sintezei proteice la nivelul
fibroblaştilor.
Dintre medicamentele care pot avea ca efect secundar hiperplazia gingivală mai menţionăm:
clotrimazolul, ketoconazolul, eritromicina, lamotrigine, primidona, sertralina, litiul şi vigabatrinul.

15
 6. disgeuzia (modificări ale gustului)
 ex.: gust amar, gust metalic, gust neplăcut, gust de “medicament”, distorsionarea percepţiei gustului
(disgeuzia), scăderea gustului (hipogeuzia) sau dispariţia completă a gustului (ageuzia).
 acest tip de efect secundar poate fi produs prin modificarea compoziţiei salivei sau a fluxului salivar,
prin alterarea transducţiei semnalului biologic la nivelul receptorilor gustativi.
 peste 200 de medicamente prezintă acest tip de efect advers: claritromicină, inhibitori ai enzimei de
conversie ai angiotensinei (captopril, alacepril, zofenopril), griseofulvina, penicilamina, metronidazol,
clorhexidina, diltiazem, săruri de aur, săruri de litiu, vitamina D, sulfasalazina, terbinafina, isotretinoin,
lansoprazol, ritonavir.

7. halitoza
Halitoza (mirosul neplăcut la nivelul cavităţii orale) poate fi produsă pe lângă igiena orală defectuoasă,
infecţiile din sfera stomatologică, tabagismul sau refluxul gastro-esofagian şi de tratamentul medicamentos
cu disulfiramul sau isosorbid dinitrat (administrare sublinguală).

8. stomatodinia
Stomatodina (sindrom dureros nespecific la nivelul cavităţii bucale) poate fi produsă de medicamente
precum vitamina A, iodura de potasiu, triamteren, griseofulvina, ticarcilina şi alte peniciline, biperiden,
benztropina, săruri de litiu.

9. modificări de culoare ale mucoasei orale şi ale dinţilor

Modificările de culoare la nivelul ariei stomatologice apar fie după utilizarea de medicamente
administrate sistemic fie după utilizarea topică de medicamente la acest nivel.
Mecanismele de producere a coloraţiilor sunt multiple:
 formarea de compuşi metalici în urma reacţiei dintre placa dentară şi medicament determină
colorarea marginii gingivale;
 depunerea de melanină şi fier în ţesuturi, mecanism descris pentru chinolone, clorochine şi
mepacrină;
 acumularea de metaboliţi în ţesuturi, mecanism descris pentru fenotiazine (în particular
clorpromazină);
 hipersecreţie de ACTH şi stimularea celulelor producătoare de melanină, mecanism descris pentru
contraceptivele orale;
 incorporarea unui complex tetraciclină - calciu obţinut în urma unui proces de chelare în cristalele de
hidroxiapatită ale dintelui este responsabilă pentru colorarea galben-brună a dinţilor întâlnită în tratamentul
cu tetracicline.
Dintre medicamentele care pot determina coloraţii ale dentiţiei menţionăm:
 tetraciclina şi oxitetraciclina determină discromii dentare (colorarea in galben a dentinei) pe când
clortetraciclina determină coloraţie gri-brună. Dintre toate tetraciclinele, oxitetraciclina are un efect de
colorare a dinţilor mai puţin pregnant. Tetraciclinele (tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metaciclina
etc.) traversează placenta şi medicamentul se acumulează în mugurii dentari producând discromii dentare şi
hipoplazii dentare la copii;
 clorhexidina produce o coloraţie galben brună a dinţilor, acţionând ca relevator de placă bacteriană.
 ciprofloxacina produce o coloraţie verzuie a dinţilor;
 ionii de fier (ferici Fe3+ sau feroși Fe2+) în combinaţie cu ceai sau cafea produce coloraţii brune ale
dinţilor;
 pastele de dinţi cu fluorură de staniu produc o coloraţie verzuie sau neagră la nivel dentar;
 isoproterenolul produce o coloraţie alb-cretoasă la nivel dentar.

16
 Medicamentele sau substanţele care pot determina modificări de culoare la nivelul mucoasei orale şi
limbii sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Substanţă Localizare Culoare

Amalgam Gingie şi limbă Maro-gri

Arsenic Limba Maro
Aur Roşiatic Gingie
Bismut Gri-albăstrui Gingie, mucoasă orală, limbă
Bromină Maro limbă
Clorochină Gri-albăstrui Palat dur, gingie, buze
Fenolftaleina Maro Limba
Fenotiazine Gri-albăstrui Mucoasa
Mepacrină Galben Mucoasă
Plumb Gri-albăstrui Gingie, limbă
Vanadiu Verzui Limbă

10. erupţia de tip lichenoid

Spre deosebire de lichenul plan propriu-zis, erupţiile de tip lichenoid apar rar la nivelul cavităţii orale şi
dispar după întreruperea medicaţiei. Tratamentul medicamentos (allopurinol, furosemid, fenotiazine,
propanolol, tetracicline, antiinflamatoare nesteroidiene, thiazide, beta blocante) poate demasca sau agrava
lichenul plan deja existent.

11. stomatita
Stomatita de contact este o reacţie inflamatorie locală a mucoasei care poate fi cauza de substanţe precum:
 antibiotice;
 antiseptice (forma medicamentosă: trochişt sau apă de gură) ;
 materiale dentare (amalgam, compuşi acrilici) ;
 steroizi topici;
 anestezice topice.
Stomatita aftoasă poate fi produsă de medicamente precum:
 inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (captopril) ;
 blocanţi al receptorului angiotensinei II (losartan);
 inhibitor selectiv al recaptării de serotonina (fluoxetină, sertralină) ;
 antipsihotice atipice (olanzapina) ;
 sulfamide;
 antiinflamatoare nesteroidiene aplicate topic;
 penicilamina;
 interferoni.
Una dintre cele mai comune cauze a apariţiei stomatitei nespecifice este terapia antineoplazică
(antimetaboliţi: metotrexat, 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina; alcaloizi podofilotoxinici: etoposide;
agenţi alchilanţi: busulfan; antracicline: doxorubicină, epirubicină etc.). Acest tip de efecte secundare la
nivelul cavităţii orale poate pune în pericol continuarea tratamentului datorită unui îngreunarea alimentaţiei
normale şi favorizării apariţiei unei infecţii la un pacient deja tarat.
12. ulceraţii orale
Dintre medicamentele şi substanţele care pot determina apariţia de ulceraţii la nivelul cavităţii orale
menţionăm: aspirina, ibuprofenul, indometacinul, captoprilul, propanololul, cloramfenicolul, eritromicina,
fluconazolul, barbituricele, ciclosporina.

17
VARIANTA LUNGĂ

III.2. Efecte secundare şi adverse ale medicamentelor asupra

organismului
Reacţiile adverse la medicamente sunt reacţii nocive, care apar la dozele folosite obişnuit la om în scop
profilactic, curativ sau pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite atât de efectele nedorite de ordin farmaco-
dinamic - de exemplu uscăciunea gurii provocată de atropină - care pot neplăcute, dar nu sunt de obicei nocive,
cât şi de fenomenele de intoxicaţie acută - de exemplu coma barbiturică care apar Ia dozele mari, ce depăşesc pe
cele utilizate în terapeutică. Aceste categorii de efecte nu sunt întotdeauna uşor de delimitat - efectele nedorite
farmacodinamice au uneori caracter nociv, deci se încadrează printre reacţiile adverse, după cum un anumit tip
de reacţii adverse, cele toxice, survin Ia doze relativ mari.
Statistici ale O.M.S. arată ca cel mai des incriminate în reacţii adverse: asociaţiile estroprogestative orale
(folosite ca anticoncepţionale), câţiva agenţi antibacterieni (ampicilină, cotrinioxazol, izoniazidă,
nitrofurantoină), unele deprimante centrale (clorpromazină, diazepam, pentazocină), două antiinflamatorii
nesterodiene (fenilbutazona şi indometacina), metildopa, sodiu diatrizoatul (un compus iodat radioopac).
După localizarea lor, reacţiile adverse pot fi încadrate, corespunzător sistemului de organe stabilit de O.M.S., în
funcţie de afectarea: pielii, muşchilor şi scheletului, colagenului (colagenoze), sistemului nervos, ochilor,
urechilor, gustului şi mirosului, psihicului, tractului gastrointestinal, ficatului şi veziculei biliare, electroliţilor,
metabolismului şi glandelor endocrine, inimii şi circulaţiei, căilor respiratorii, sângelui, tractului urogenital şi o
grupă varia.
O serie de expresii, privitoare la frecvenţa reacţiilor adverse, sunt considerate a avea următoarele semnificaţii:
 frecvent - peste 10%,
 ocazional - între 1 şi 10%,
 rar - mai puţin de 1%,
 foarte rar - mai puţin de 0,l%,
 cazuri izolate - necuantificabil.
După mecanismul lor, reacţiile adverse pot fi:
 de tip toxic (inclusiv efectele mutagene, dismorfogene şi cancerigene),
 de tip idiosincrazic (intoteranţă) şi
 de tip alergic.
Un loc aparte îl ocupă dependenţa medicamentoasă.

A. Reacţiile adverse de tip toxic

Reacţiile adverse de tip toxic sunt dependente de doză. Ele apar atunci când, în funcţie de bolnav sau de
medicament, dozele obişnuite au efecte toxice, provocând tulburări funcţionale sau leziuni ale diferitelor aparate
şi sisteme. Riscul este cu atât mai mare cu cât doza este mai mare.

b. reacţiile adverse idiosincrazice

Tulburările cu caracter idiosincrazic sau de intoleranţă sunt independente de doză.
Ele constau în reacţii neobişnuite, fie diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populaţia obişnuită
(majoritară), fie determinate de doze de obicei lipsite de nocivitate. Idiosincrazia la o anumită substanţă
caracterizează un anumit grup de populaţie, care nu se încadrează în curba Gauss, de distribuţie normală a
variabilităţii. Trăsăturile farmacogenetice responsabile de reacţiile idiosincrazice se referă mai ales la modificări
în sinteza unor proteine specifice, care determină alterarea proceselor de biotransformare a medicamentelor sau
reacţii tisulare neobişnuite Ia acestea. În stadiul actual sunt cunoscute relativ puţine fenomene idiosincrazice cu
un substrat genetic şi biochimie elucidat. Unele tulburări cu catacter idiosincrazic sunt consecutive unei
reactivităţi tisulare neobişnuite la anumite medicamente.

c. REACŢIILE ADVERSE ALERGICE

Reacţiile adverse alergiee la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme imune.
Frecvenţa alergiilor medicamentoase la om este relativ mică - se apreciază că ele reprezintă circa 10% din totalul
reacţiilor adverse. Majoritatea cazurilor se datoresc penicilinelor. Riscul reacţiilor alergice la om nu poate fi
precizat pe baza cercetărilor Ia animalele de laborator. În condiţii clinice există diferenţe individuale mari; s-a
descris o predispoziţie alergică, care este probabil predominant de natură genetică.

18
Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp până la instalarea stării de
hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă, de obicei, în 5-14 zile de la prima administrare, dar în cazul
tratamentului continuu declanşarea reacţiei alergice se produce după un timp mai îndelungat.
Există 4 tipuri de reacţii alergice, care se deosebesc prin mecanism şi prin manifestările clinice.
Reacţiile alergice de tip anafilactic sau de tip I sunt mai frecvente la persoanele atopice. Ele fac parte din
categoria reacţiilor imediate şi sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE sau reagine, care acoperă suprafaţa
unor celule mastocite şi bazofile. Consecutiv sunt eliberaţi mediatori umorali histamină, kinine, leucotriene,
prostaglandine, care acţioneză sistemic sau la nivelul unor organe, provocând simptome caracteristice.
Manifestarea acută, cu caracter sistemic, a alergiilor de tip I, este şocul anafilactic. Medicamentele cu riscul cel
mai mare sunt penicilinele. Simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau în dispnee acută, chiar sufocare
prin bronhospasm şi edem laringian, hipotensiune mergând până la colaps, urticarie etc. Evoluţia poate fi rapid
letală dacă nu se face, în timp util, tratarnentul adecvat. Alte manifestări clinice de alergie anafilactică, mai puţin
grave şi mai frecvente, sunt urticaria, edemul angioneurotic, rinita seroasă, astmul bronşic, semnalate mai ales
pentru peniciline şi aspirină.
Reacţiile anafilactoide se aseamănă clinic cu cele anafilactice, dar se . deosebesc prin mecanism, fiind datorate
de obicei eliberării directe de histamină sau alte autacoide (fără implicarea unor mecanisme imune). Reacţii de
acest fel pot apărea, uneori în forme grave, pentru injectarea intravenoasă de morfină şi alte opioide, dextran,
tubocurarină, suxametoniu.
Reacţiile alergice de tip citotoxic sau de tip II se datoresc formării de anticorpi IgG sau IgM direcţionaţi specific
împotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici ca urmare a interacţiunii cu anumite medicamente.
Anticorpii, cu proprietăţi aglutinante şi de activare a complementului, determină liza celulelor purtătoare ale
haptenei medicamentoase. Aşa se explică unele citopenii sanguine anemii hemolitice imune, trombocitopenii -
produse, de exemplu, de chinină, chinidină, sulfamide, sau
Reacţiile alergice prin complexe imune sau de tip III se datoresc formării de cornplexe între antigeni şi anticorpi
circulanţi (de obicei IgG, posibil IgM). Aceste complexe imune solubile se fixează în vasele mici şi în
membranele bazale, activând complementul şi determinând fenomene inflamatorii. Dintre manifestările clinice
sunt mai frecvente boala serului (febră, adenopatie, artralgii, urticarie), urticaria şi edemul Quinke,
vascularitele, pneumonia cu precipitine. Penicilinele, sulfamidele, PAS-ul, nitrofurantoina şi alte rnedicamente
pot provoca unul sau altul din aceste sindroame. Un tip particular de vascuIarită iniună sunt considerate reacţiile
cutanate grave de tip eritem polimorf, sindrorn Stevens-Johnson, sindrom LyeIl, care survin rareori sub
tratament cu peniciline, sulfamide, sulfone, barbiturice, fenitoină, fenilbutazonă, sulindac, fenolftaleină.
Alergia rnediată celular, de tip IV, face parte din categoria reacţiilor întârziate şi se datoreşte intervenţiei
limfocitelor sensibilizate (anticorpii circulanţi lipsesc), care eliberează limfokine, generând infiltrate
monocelulare perivenulare. Manifestările sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de
contact, provocată de exemplu de anumite antibiotice pentru uz local - neomicină, framicetină, gentamicină. Un
alt exemplu este fotoalergia cutanată de natură medicamentoasă.

III.3. Efecte secundare şi adverse ale medicamentelor în teritoriul

stomatognat
O largă gamă de medicamente pot avea reacţii adverse multiple, precum uscarea gurii, modificări de percepţie
senzorială, ulceraţii mucozale şi/sau tumefieri.
Studii recente, efectuate pe aproximativ 200 de medicamente, cele mai frecvent utilizate în SUA, arată că cele
mai frecvente reacţii secundare sunt xerostomia (80,5%), disgeusia (47,5%) şi stomatitele (33,9%) ( Smith şi
Burtner, 1994).

III.3.1. Afecţiuni ale glandelor salivare induse medicamentos

1. Xerostomia
Xerostomia poate avea cauze diverse şi variate. Obiceiurile vicioase, precum fumatul, consumul de alcool
(inclusiv ape de gură) de băuturi pe bază de cofeină (cafea, soft-drinks) pot cauza uscăciunea mucoasei orale.
Atunci când ţesuturile orale sunt constant uscate, devin inflamate, dureroase şi mult mai suceptibile la infecţii.
Pot apărea şi leziuni carioase fără efectul tampon şi de curăţare al salivei.

Alfuzosin Ciclobenzaprina Guanfacina Maprotilina Pipenzolat Tamsulosin

Amilorida Desipramina Hioscina Mepenzolat Pirenzipina Terazosin
Amitriptilina Dexamfetamina Imipramina Methildopa Poldina Tiabendazola
Amoxapina Diazepam Indoramina Mianserina Pratropium Tiaprida

19
 Benzexol Diciclomina Interferon alfa Mirtazapina Prociclidina Tiotropium
Benztropina Dideoxiinozina Interleukina-2 Morfina Propafenona Tizamidina
Biperiden Dihidrocodeina Ipratropium Moxonidina Propantelina Tolterodina
Bupropion Disopiramida Iprindola Nabilona Propiverina Tramadol
Buspirona Donopezil Isocarboxazid Nefopam Pseudoefedrina Tranilcipromina
Cannabis Dosulepina Isotretinoin Nortriptilina Quetiapina Trazodona
Cetirizina Doxepin Ketorolac Olanzapina Reboxetina Trepium chlorida
Clorpromazina Duloxetina Ketotifen Omeprazola Rilmenidina Triamterena
Citalopram Ecstasy Lansoprazola Orphenadrina Risperidona Trimipramina
Clemastina Elliptinium L-dopa Oxitropium Rizatriptan Trospium
Clomipramina Efedrina Litiu Oxibutinin Selegilina Venlafaxina
Clonidina Fenfluramina Lofepramina Paroxetina Sertralina Viloxazina
Clozapina Fluoxetina Lofexidina Phenelzina Sibutramina Zopiclona
Ciclizina Furosemid Loratadina Pipamperona Sucralfat
Fig. 1. Medicamente ce induc xerostomie (după Scully, 2003)
Medicamentele cel mai frecvent implicate includ: antagonişti de alfa-receptori (tratamentul retenţiei urinare);
amfetamine; anticolinergice; antidepresive (serotonin-antagonişti, blocanţi de noradrenalină şi/sau serotonină);
antihistaminice; antimigrenoase; antipsihotice, precum fenotiazinele; apetit-supresoare; atropină;
benzodiazepine; hipnotice; opioide; droguri; bronhodilatatoare; citokine; citotoxice; decongestive; diuretice;
antagonişti H2 de histamină şi inhibitorii de pompe de protoni; antagoniştii receptorilor muscarinici pentru
tratamentul vezicii hiperactive; opiacee; inhibitori de proteaze; iod radioactiv; retinoide; relaxante musculare.
Se pare că există multiple mecanisme prin care medicamentele pot induce xerostomia. Din marea varietate a
medicamentelor care induc xerostomia, iodul reactiv are efectul cel mai dramatic.
Uscarea mucoasei orale est acuza majoră, comună pacienţilor trataţi de hipertensiune, probleme psihiatrice sau
urinare, pacienţilor în vârstă, în principal ca o consecinţă a numărului mar de medicamente folosite. De exemplu,
63% din pacienţii internaţi şi 57% din cei nespitalizaţi se plâng de senzaţia de uscare a gurii şi, la toţi pacienţii,
utilizarea medicaţiei pentru afecţiuni psihiatrice era cauza principală.
Vârsta şi medicaţia par să aibă o importanţă mai mare la pacienţi la care se poate obiectiva hiposalivaţia, pe când
sexul feminin şi factorii fiziologici sunt interesaţi în cazul acuzelor subiective de uscare a mucoasei orale.
Hipnoticele sunt de obicei folosite de către vârstnici şi majoritatea relatează efect secundare, în principal
xerostomie (30%). Vârstnicii ce utilizează medicament fără rescripţie - cel mai frecvent: dimenhidrinat (21%),
acetaminofen (paracetamol) (19%), difenhidramină (15%), alcool (13%), produse pe bază de plante (11%) -
relatează în 75% din cazuri efecte secundare, cel mai frecvent xerostomie.
Într-un studiu amplu, cuprinzând 3311 persoane chestionate, 21,3% dintre bărbaţi şi 27,3% femei au raportat
uscăciunea mucoasei orale, femeile suferind mai frecvent de acest simptom decât bărbaţii (Nederfors, 1996).
Xerostomia a fost relaţionată cu vârsta şi cu tipul de medicaţie administrat. Rata fluxului salivar nestimulat a fost
mai scăzută la pacienţi în vârstă de sex feminin sau sub tratament cu antidepresive, şi mai mare în cazul
fumătorilor su persoanelor care luau medicaţie hioplipidemică (Thomson, 2000). Este clar că medicaţia e un
factor mai bun de predicţie al riscului de apariţie a xerostomiei decât sexul sau vârsta (Field, 2001).

Fig. 2. Xerostomia indusă medicamentos

Chiar şi în cazul pacienţilor în vârstă cu cancer în stadii avansate, xerostomia a fost al patrulea simptom acuzat
ca frecvenţă (78% dintre pacienţi), cauza fiind tratamentul medicamentos, existând o asociaţie cu numărul de
medicamente prescrise (Davies, 2001).
A nu se înţelege că boala / afecţiunea sistemică poate fi eliminată ca factor cauzal al xerostomiei, de exemplu,
secreţia salivară este mai afectată de medicamentele xerogenice şi disfuncţiile nercoase autonome la pacienţi cu
diabet non-insulino-dependent decât la cei fără diabet (Meurman, 1998). Mai mult, cauza pentru care
medicamentul este administrat are, de asemenea, importanţă. De exemplu, pacienţii cu stări anxioase sau

20
depresive pot acuza uscarea mucoasa orală chiar în absenţa terapiei şi evidenţei de rducere a fluxului salivar.
Trebuie ştiut, deci, că unii pacienţi care se plâng de xerostomie indusă medicamentos, fără a exista o evidenţă a
scăderii fluxului salivar su disfuncţii salivare, pot avea o motivaţie psihiatrică.
Pot fi incriminate mai multe mecanisme pentru inducerea medicamentoasă a xerostomiei, dar aţiunea
anticolinergică pare a fi cea mai importantă: rceptorii muscarinici M3 (M3R) mediază neurotransmisia
colinergică parasimpatică la glandele salivare şi lacrimale. Dar pot fi implicaţi şi alţi receptori (Kawaguchi şi
Yamagishi, 1995).

a. Antidepresivele
Medicaţia antidepresivă, precum cele triciclice (TCAs), din păcate, blochează situsurile receptorilor histaminici,
colinergici şi alfa1- adrenergici, cauzând reacţii secundare, precum xerostomia. Femeile şi bărbaţii pot varia în
răspunsurile farmacokinetice la TCA, în anumiţi indici autonomi şi răspunsurile mediate prin receptorii
adrenergici.
Evidenţele sugerează că femeile, comparativ cu bărbaţii, au o rată mai scăzută a sintezei de serotonină şi o
sensibilitate mai mare la efectul depresiv al scăderii de triptofan. (Pomara, 2001). În plus, fenotipul de
metabolizare ultrarapidă a enzimei citocrome P4502D6 (Laine, 2001) poate fi cauză a lipsei de răspuns la terapia
antidepresivă, ducând la creşterea dozei prescrise, aceşti pacienţi având un risc şi mai mare de dezvoltare a
reacţiilor adverse; o soluţie la aceasă problemă ar fi normalizarea metabolismului prin reglarea metabolizanţilor
ultrarapizi prin inhibiţia acţiunii citocromului prin administrarea de paroxetină (Laine, 2001)
Noile antidepresive sunt pe bază de serotonin-mimetici (5-hidroxiltriptamină sau inhibitori ai recaptării de
noradrenalină (epinefrină) si/sau serotonină. Medicamente aparţinând noii generaţii de antidepresive - incluzând
inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) şi antidepresivele poli-receptori precum venlafaxina,
mirtazapina, bupropionul, trazodona şi nefazodona)au ca ţintă unul\sau mai multe situsuri receptoare fără, în cele
mai multe cazuri, să activeze situsuri nedorite, ca cele pentru histamină şi acetilcolină (Feighner, 1999; Feighner
şi Overo, 1999).
SSRI nu produc modificări importante ale salivaţiei (Hunter şi Wilson, 1995), dar se poate întâlni uscarea
mucoasei orale (ex. fluoxetina) .
Totuşi, unii SSRI, precum paroxetina, par să inducă mai puţin xerostomie decât TCA (antidepresivele triciclice).
Citalopramul, cel mai selectiv SSRI, este bine tolerat (Feighner şi Overo, 1999).Venlafaxina, un inhibitor de
recaptare, poate induce xerostomia (Gelenberg şi col., 2000). Incidenţa apariţiei de reacţii adverse la pacienţi
trataţi cu venlafaxină XR este similară cu cea la pacienţii trataţi cu SSRI (Wellington şi Perry, 2001).
Hidroclorida de duloxetină, un inhibitor dual de recaptare de serotonină şi norepinefrină, poate induce, de
asemenea, xerostomie (Detke şi col., 2002); la fel şi mianserin, o serotonină post-sinaptică 2A mimetică
(Dolberg şi col., 2002). Nefazodona, care are proprietăţi de inhibare selectivă a recaptării a serotoninei şi
antagonism direct pe 5-HT2, poate reduce xerostomia în 19% din cazuri, comparativ cu 13% din lotul placebo
(Lader, 1996). Reboxetina, un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei (selectiv NRI) cauzează mai rar
xerostomie comparativ cu TCA, dar mai frecvent decât placebo (36% vs. 16%) (Schatzberg, 2000; Versiani,
2001). Mirtazapina, un antidepresiv noradrenergic şi selectiv serotonergic (NaSSA), poate, de asemena, să
inducă uscarea gurii (Anttila şi Leinonen, 2001).
Hidroclorida de bupropion, iniţial creat ca un antidepresiv, este un inhibitor selectiv al recaptării de dopamină şi
epinefrină care reduce simptomatologia consecutivă renunţării la fumat, dar induce uscarea mucoasei orale.
Xerostomia este direct proporţională cu concentraţia de metabolit de bupropion şi invers proporţională cu
greutatea pacientului.

b. Antipsihoticele
Tratamentul de lungă durată pentru schizofrenie cu medicaţie antipsihotică convenţională pe bază de fenotiazină,
precum flufenazină, este asociat cu xerostomi.
Totuşi, noile medicamente antipsihotice cu o acţiune antagonică mai puternică şi mai selectivă pentru receptori
de dopamină D2 nu pot fi automat asociate cu scăderea incidenţei de xerostomie. Olanzapina este un antipsihotic
atipic care induce xerostomia. Corelaţii semnificative au fost găsite în vitro între afinităţile antipsihoticelor
pentru dopamină sau alte sisteme receptoare neuronale şi ADR: de exemplu, între valorile de K(i) pentru
receptorul (D1) de dopamină, alfa1-adrenoceptor şi receptorul H1 de histamină şi incidenţa xerostomiei. Alte
antipsihotice “atipice” - incluzând tiaprida. Litiul, dihydrochlorida de pipamperonă, quetiapina şi risperidona -
pot produce xerostomie.

c. Antihistaminicele
Efectele terapueitice ale vechilor antihistaminice erau asociate cu efecte sedative ale SNC şi efecte
antimuscrinice, incluzând xerostomie. Antihistaminicele nesedative - cele mai multe dintre ele agonişti
histaminici H1- receptori, precum acrivastina, astemizola, cetirizina, ebastina, fexofenadina, loratadina,
mixolastina şi terfenadina, tutuşi, nu sunt total libere de efecte secundare, deşi par a fi mai puţin xerostomic-
inductoare.

21
d. Antagoniştii receptorilor muscarinici utilizaţi în tratamentul vezicii hiper-reactive
Vezica hiper-reactivă - o stare cronică, disconfortantă, caracterizată prin fenomene de eminenţă de micţiune, cu
frecvenţă crescută (mai mult de 8 ori/zi), cu sau fără incontinenţă urinară (pierdere involuntară de urină) - e
tratată cu antagonişti de receptori muscarinici, care pot induce xerostomia.
Xerostomia e un efect secundar obişnuit, apărută la administrarea de oxibutinin cu eliberare imediată, dar un
procent semnificativ mai mic de pacienţi trataţi cu oxibutinin cu eliberare controlată manifestă xerostomie medie
sau gravă.Tolterodin, un antagonist competitiv pe receptorii muscarinici, produce uscarea cavităţii orale totuşi,
puţini pacienţi (<2%) au manifestat forme grave de xerostomie în cazul administrării unei doze unice / zi de
capsule cu eliberare lentă, în comparaţie cu cei cărora li s-au administrat 2 doze / zi de capsule cu eliberare
imediată.
Hidrocloridul de propiverină, un medicament antimuscarinic sigur şi eficient ca şi oxibutinina, este mai puţin
agresivă şi induce mai rar xerostomia.

e. Antagoniştii alfa-receptori, folosiţi în tratamentul vezicii hiper-reactive

Tamsulosinul, un antagonist alfa1 A-adrenoreceptor, induce mai puţin xerostomia decât terazosinul, un
antagonist alfa mai puţin selectiv.

f. Diureticele
Agenţii diuretici şi psihotropele sunt medicamentle cel mai frecvent utilizate la bătrâni care induc xerostomie, cu
acelaşi potenţial reducător al fluxului salivar. Tiazidele pot cauza xerostomie, dar există puţine rapoarte ce arată
existenţa unei relaţii între diuretice şi uscarea mucoasei orale. Subiectiv, xerostomia apare de 10 ori mai frecvent
după ingestia de furosemid decât indusă prin efect placebo (.

g. Antihipertensive
Blocanţii ganglionari şi, mai cu seamă, beta-blocanţii (antagonişti beta-receptori) pot cauza xerostomie
considerată a fi în legătură cu activarea SNC şi a receptorilor alfa 2 adrenergici ai glandelor salivare. Astfel de
antidepresive sau simpatolitice (rezerpina, metildopa, clonidina) sunt mai puţin utilizate în prezent din cauza
efectelor secundare importante, precum xerostomia.
Noile antihipertensive centrale acţionează la nivelul receptorilor imidazolinici I 1 de la nielul bulbului, cu
diminuarea consecutivă a tonusului simpatic periferic şi scăderea concentraţiei plasmatice de catecolamine.
Acţiunea receptorilor alfa2 adrenergici centrali este mai slabă, fiind responsabilă de unele efecte nedorite, precum
sedarea şi usăciunea gurii. În această clasă sunt moxonidina şi rilmenidina. Moxonidina poate induce xerostomie
mai frecvent decât placebo, dar mult mai redusă (<10%) decât vechile hipertensive Rilmenidina produce o
uscare uşoară a gurii.
Inhibitorii ACE, care blochează enzimele ACE în sistemul renin-angiotensin-aldosteron, producexerostomie la
aproximativ 13% dintre pacienţi.

h. Apetit-supresoare
Câţiva inhibitori ai apetitului pot induce xerostomia, inclusiv sibutramina (Richter, 1999; Bray, 2001),
fenfluramina şi fentermina şi suplimentele de Ma Huang şi Kola (conţinând alkaloizi de efedrină/cafeină) produc
uscarea mucoasei orale.

i. Decongestionantele
Decongestionantele, precum pseudoefedrina şi loratadina plus sulfatul de pseudoefedrină, pot induce uscarea
gurii.

j. Bronhodilatatoarele
Medicaţia antiasmatică poate fi însoţită de senzaţia de gură uscată. Aceasta este cea mai frecventă reacţie
secundară raportată după utilizarea de tiotropium.

k. Miorelaxante
Tizanidina, un mimetic alfa2-adrenoceptor, utilizat în eliminarea spasmului muscular, poate fi asociat cu
xerostomia (Taricco şi col., 2000).

l. Medicaţia antimigrenoasă
Rizatriptanul, un serotonin-mimetic, folosit în tratamentul migrenelor, poate induce xerostomia.

m. Opioidele, benzodiazepinele, hipnoticele şi abuzul de droguri

Opioidele sunt bine-cunoscute ca inductoare a xerostomiei (Bruera şi col., 1999) şi atropina, hioscina au fost
folosite mult timp pentru reducerea pre-operatorie a secreţiei.

22
Xerostomia este singurul efect secundar semnificativ al scopolaminei transdermale (hioscina) (Gordon, 2001).
Morfina, dihidrocodeina şi tramadolul pot induce xerostomia.
Benzodiazepinele (precum diazepamul) şi zopiclona, o ciclopirolonă neînrudită chimic cu bezodiazepinele pot
crea uscarea gurii.
Cannabis şi Ecstasy (“XTC” sau “E": 3,4 metilendioxy-metamfetamină; MDMA) pot produce xerostomie.

n. Antagonişti H2-receptori şi inhibitori de pompă-protoni

Aceste medicamente produc xerostomie la 42% din pacienţii trataţi (Teare şi col., 1995; Kaviani şi col., 2001).

o. Citotoxicele
Xerostomia poate fi consecinţă a expunerii la agenţi folosiţi în chimioterapia neoplasmelor maligne, precum
retinolul sau 5-fluorouracil, dar datele clinice sunt reduse în această arie.

p. Retinoidele
Retinoidele sistemice, precum etretinatul, acidul 13 cis-retinoic şi isotretinoinul

q. Medicaţia anti-HIV
Didanosina şi inhibitorii de proteaze HIV pot induce uscarea mucoasei orale.

r. Citokinele
terapia cu alfa-interferon în hepatitele cronice cu virus C pate cauza xerostomie severă. Interleukina 2 (rIL-2)
când este utilizată, de exemplu pentru controlul carcinomului nazo-faringian, poate afecta salivare; în plus, s-au
descris disfuncţii majore ale glandelor salivare la pacienţi cu patologie malignă hematologică cu imunoterapie
bazată pe interleukina 2, după transplantare cu celule stem autologe.

2. Tumefierea glandelor salivare

Creşterea în volum a glandelor salivare (asemănătoare sialozei), de obicei bilateral şi fără durere, poate fi un
efect secundar al fenilbutazonei, oxifenbutazona sau clorhexidinei . Sialadenita bilaterală observată la un adult
consecutiv terapiei cu naxopren s-a crezut a fi de origine alergică, de moment ce pacientul a avut şi un rash
cutanat. Un mecanism asemănător a fost sugerat în cazul tumefierii glandelor salivare cauzate de substanţe
radiologice de contraat. Clozapina, un agent antipsihotic, poate cauza tumefierea temporară a glandelor, precum
şi sialoree.

Bethanidine Clozapine Fenylbutazone Isoprenaline Nifedipine Ritodrine

Bretylium Deoxycycline Guanethidine Methyldopa Nitrofurantoin Trimepramine
Cimetidine Famotidine Insulin Naproxen Oxyphenbutazone
Clonidine Fenytoin Interferon Nicardipine Ranitidine
Fig. 3. Medicamente ce induc durerea şi tumefierea glandelor salivare

3. Durerea glandelor salivare

Antihipertensivele, agenţii antitiroidieni, clorhexidina, citotoxicele, agenţii de blocare ganglionară, iodidele,
fenotiazinele şi sulfamidele pot cauza durere a glandelor salivare, precum şi xerostomia. Durerea glandelor
salivare este rar asociată cu guanetidina şi guanaclina şi poate fi efect secundar al altor medicamente.

Alprazolam Diazoxid Imipenem/cilastatin L-dopa Pentoxifilina Tobramicin

Amiodarona Etionamida Iodide Mefenamic acid Remoxiprida Triptorelin
Buprenorfina Gentamicin Kanamicin Mercuriale Risperidona Venlafaxin
Buspirona Guanetidina Ketamina Nicardipina Rivastigmina Zaleplon
Clonazepam Haloperidol Lamotrigina Niridazol Tacrina
Fig. 4. Medicamente care induc hipersalivaţie

4. Hipersalivaţia indusă medicamentos

Anticolinesterazele sunt principala cauză a hipersalivaţiei. Clozapina, un medicament antipsihotic atipic, care are
o eficacitate superioară şi cauzează mai puţine efecte adverse motorii decât antipsihoticele tipice la pacienţii
schizofrenici rezistenţi la tratrament, poate produce xerostomie. Aceasta poate fi ameliorată cu picături pentru
ochi cu atropină.

5. Discoloraţia salivară
Coloraţia salivei (roşie sau portocalie) sau a alte fluide poate fi văzută la pacienţii trataţi cu clofazimină,
levodopa, rifampicin şi rifabutin.

23
 Clofazimine L-dopa Rifabutin Rifampin
Fig. 5. Medicamente ce induc discoloraţie salivară

III.3.2. Modificări ale gustului

Medicamentele pot cauza pierderea acuităţii de percepţie a gustului (hipogeusia), modificarea gustului
(disgeusia) sau pierderea capacităţii de percepere a gustului (ageusia), care se întâlneşte rar (Ackerman şi
Kasbekar, 1997). medicamentele acţionează fie interferând cu compoziţia chimică sau fluxul salivei, sau
afectând funcţia receptorilor gustativi sau transducţia semnalului (Femiano şi col., 2003).
Inhibitorii ACE, agenţii antitiroidieni, antibioticele beta-lactamice, biguanidele, clorhexidina, opiaceele şi
proteazele inhibitorii sunt implicate în mod special. Mai mult de 4% dintre pacienţii trataţi cu inhibitori ACE pot
avea disgeusia, deşi acest fenomen secundar este autolimitant şi reversibil în câteva săptămâni, chiar dacă se
continuă terapia (Henkin, 1994). Noile terapii - precum cele cu inhibitori de proteaze anti-HIV (Scully şi Diz,
2001), cu claritromicin, lanzoprazole, pentru infecţia cu H. pylori (Scott, 1998), terbinafina (Striker şi col. 1996),
pentamidină intravenoasă (Glover şi col. 1995) şi isotretinoin (Halpern şi col., 1996) pot fi la baza modificărilor
de gust.

Acarbosa Bretilium Diazoxida Hexetidina Metimazol Propiltiouracil

Acetazolamida Calcitonin Diciclomina Hidrochlorotiazida Metotrexat Quinapril
Alcool Captopril 5- Diltiazem Hidrocortizon Metil metacrilat Ramipril
Alopurinol fluorouracil Dipiridamol Hiosciamina Metiltiouracil Rifabutin
Amilorida Carbamazepina EDTA Imipenem Metronidazol Rivastigmina
Amitriptilina Carbimazola Enalapril Indometacin Nifedipin Selegilina
Amfetamina Carboplatin Etambutol enindiona Niridazol Sodium lauril
Amfotericin Ceftirizina Etionamida Interferon gamma Nitroglicerina sulfat
Amrinona Cefamandola Etidronata Iodina Ofloxacin Spironolactona
Aspirina Clormezanona Fenitoin Isotretinoin Omeprazol Sulfasalazina
Atorvastatin Colestiramina Fenilbutazona L-dopa Penicillamina Terbinafina
Auranofin Colin magnesiu Flunisolida Levamisola Pentamidina Tetraciclina
Aurotiomalat Cilazapril Fluoxetina Levodopa Pergolida Tiamazol
Azathioprina Cisplatin Flurazepam Lincomicin Perindopril Tocainida
Azelastina Claritromicin Fluvoxamina Lisinopril Procaine Topiramat
Aztreonam Clidinium Fenformin Litiu penicilina Trandolapril
Baclofen Clofibrat trisalicilat Lomefloxacin Propafenona Triazolam
Biguanida Clomipramina Glicopirolat Losartan Propantelina Venlafaxin
Bleomicina Cocaina Griseofulvin Lovastatin Propranolol Zopiclona
Fig. 6. Medicamente care induc modificări ale gustului (după Scully şi Bagan, 2004)
Există studii preliminare care susţin că acidul alfa lipoic poate ameliora disgeusia, cel puţin în cazurile
idiopatice, dar cea mai rapidă ameliorare se obţine prin reducerea administrării medicamentului cauzal.

III.3.3. Afecţiuni mucozale induse medicamentos

1. Ulceraţiile mucozale
O gama largă de leziuni, de la arsuri la formaţiuni veziculo-buloase de diverse tipuri, pot duce la ulceraţii orale.

a. Arsurile
Descuamarea orală sau ulceraţiile pot fi consecinţă a arsurilor consecutive ingestiei accidentale de substanţe
caustice precum soda, dar şi aplicaţiilor locale de aspirină sau preparate contra durerilor de cap, tabletelor de
potasiu, suplimentelor pancreatice şi alţi agenţi precum acid tricloracetic sau peroxid de hidrogen sau alte
produse utilizate în igienizarea cavităţii orale. Sulfatul de lauril de sodiu, prezent în unele produse de igienizare
dentară, mai ales în pastele de dinţi abrazive, pot cauza iritaţii mucozale sau ulceraţii (.
Aplicaţiile cu cocaină pot produce leziuni similare.

b. Ulceraţiile de tip aftos

Sulfatul de lauril de sodiu poate predispune la ulceraţii similare aftelor.

24
 Fig. 7. Ulceraţie indusă deFig. 8. Ulceraţie indusă deFig. 9. Ulceraţie aftoasă
antiinflamatoare fenilbutazonă
nesteroideiene
Există rapoarte de caz de ulceraţii de tip aftos rezultate în urma utilizării de beta-blocante ca labetalol,
alendronat, captopril (, câteva antiinflamatoare nesteroidiene (NSAISs), micofenolat sau sirolimus (van Gelder şi
col., 2003), inhibitori de proteaze, tacrolimus şi sulfonamide, dar mecanismele patogenice exacte sunt neclare în
toate aceste cazuri.

Un studiu a confirmat asocierea dintre ulceraţiile orale cu AINS şi beta-blocante

c. Erupţiile fixe
Erupţiile de acest tip (stomatita de contact) cuprind ulceraţiile repetitive cu aceeaşi localizare ca răspuns la o
anumită substanţă care poate fi: anestezic, antibiotic, antiseptic, barbiturice, gumă de mestecat, cosmeticale,
materiale dentare, paste de dinţi, ape de gură, fenacetină, sulfonamide sau tetracicline. Leziunile pot fi localizate
la nivelul gurii sau pot fi asociate cu leziuni în alte zone cutaneo-mucoase şi se manifestă ca ulceraţii, bule,
placarde eritematoase sau eroziuni superficiale. Iniţial leziunile sunt solitare, dar prin repetarea expunerii, pot
deveni multiple.
O gamă largă de medicamente poate induce apariţia acestor tipuri de leziuni, în special paracetamolul, derivaţii
de pirazolonă, sulfonamidele şi tetraciclinele (Abdollahi şi Radfar, 2003) dar şi agenţi ca scorţişoara (Miller şi
col., 1992).

d. Mucozitele
Medicaţia citotoxică este adesea asociată cu mucozitele şi ulceraţiile care apar frecvent în urma curelor
chimioterapice, în special cele cu metotrexat, 5-fluororacil, doxorubicine, melfelan, mercaptopurin sau bleomicin
(Femiano şi col., 2003). Aceste reacţii pot fi atât de severe încât să impună, ocazional, limite tratamentului ( Bell
şi coll., 2001). Ulceraţiile extinse apar la câteva zile de la începerea tratamentului, durerea asociată necesită
adesea terapie cu opioide şi/sau modificarea sau încetarea chemoterapiei. Ulceraţiile pot fi poartă de intrare
pentru infecţii sau potenţiază riscul de septicemie. Medicamente precum fenilbutazona poate induce
agranulocitoză care, de asemenea, induce ulceraţii orale.

Alendronat Carbamazepina Fenindiona Isoprenalina Nicorandil Potasium

Alopurinol Claritromicin Fenitoina Ketorolac NSAIDs chlorid
Aur Diclofenac Flunisolida Losartan Olanzapina Proguanil
Aurotiomalat Dideoxicitidina Indometacin Molgramostim Pancreatina Sertralin
Aztreonam Emepromium Interferon Naproxen Penicillamina Sulindac
Captopril Fenilbutazona Interleukin-2 Vancomicin
Fig. 10. Medicamente care induc mucozite
Agenţii imunosupresori pot, de asemenea, duce la apariţia ulceraţiilor. Ulceraţiile la persoanele iatrogenic
imunocompromise pot avea ca etiologie infecţii herpetice sau de altă natură. O infecţie oportunistă secundară
chemioterapiei citotoxice poate cauza ulceraţii orale. În particular, virusul herpes simplex 1, varicella zoster şi
citomegalovirusul, de asemenea, conduc la ulceraţii orale, în timp ce, în situaţii mai puţin frecvente, ulceraţiile se
pot datora bacteriilor Gram-negative (pseudomonas, klebsiella, Escherichia Coli, enterobacter sau proteus) sau
unor bacterii exogene, cum e tuberculoza sau fungi cum ar fi mucormicoza au chiar candidoza.

e. Neoplasmele şi leziunile cu potenţial malign

Există o prevalenţa crescândă spre leziunile displastice şi maligne ale buzei la pacienţii imunosupresaţi cu
transplante renale şi hepatice. Leucoplazia orală a progresat rapid spre carcinom cu celule scuamoase la unii
pacienţi imuno-supresaţi, dar s-au înregistrat şi cazuri cu carcinoame cu celule scuamoase la pacienţi care nu au
avut leziuni precursoare.

25
 Fig. 11. Carcinom malign cu celule scuamoase
Boala limfo-proliferativă post-transplantară, limfomul non-Hodgkinian sau limfomul MALT (Hsi şi col., 2000)
care de obicei se manifestă prin ulceraţii ale gingiei sau palatului (Bilinska-Pietrszek, 2001; Mandel, 2001) sau,
rar, sarcomul Kaposi (Meyers, 1976; Mandel, 2001) pot fi complicaţii ale terapiei imunosupresive pe termen
lung şi au fost raportate cazuri de dispariţie a leziunilor maligne prin reducerea imunosupresoarelor (Keogh,
2002).

f. Leziuni de tip pemphigoid şi alte leziuni de tip bulos

Cel puţin 30 de medicamente pot duce la apariţia leziunilor de acest tip ( Vassileva, 1998). Aceste medicamente
aparţin unei varietăţi farmacologice de tip tiol şi non tiol şi unor grupe terapeutice ţintă, care include inhibitori
ACE, furosemid, NSAIDs, penicilamine, psoralenuri, sulfonamide, agenţi cardioactivi şi antibiotice pe bază de
penicilină.
Mucoasa orală este frecvent afectată în pemfigoidul indus medicamentos, în special în afecţiuni induse prin
penicilamine, şi poate fi singura suprafaţă mucoasă afectată, cu toate că pacienţii prezintă deseori şi leziuni
cutanate (Troy şi col., 1981; Rasmussen, 1989).

Amoxicilina Acid salicilic Penicilamina Acid mefenamic Furosemid

Ibuprofen Azapropazona Sulfasalazina Fenacetina Nadolol
Penicillina V Isoniazid Clonidina Sulfonamida Practolol

Fig. 12.Medicamente ce induc leziuni de tip pemfigoid (după Scully şi Bagan, 2004)
În afară de frecvenţa crescută a leziunilor mucoase orale, singura altă trăsătură clinică ce se remarcă a
pemfiguidului indus de medicamente o reprezintă vârsta scăzută a pacienţilor afectaţi, în comparaţie cu cea a
pacienţilor cu pemfigoidul idiopatic (autoimun), şi dispariţia leziunilor ca urmare a încetării acţiunii agentului
cauzal.
Pemfogoidul indus medicamentos poate fi cauzat de distrucţia epitelială locală indusă de tiol, medicamente ce
acţionează ca haptene, sau de disfuncţiile imunologice induse de medicamente.
Pacienţii afectaţi pot avea anticorpi circulanţi la antigenii comuni pemfigoidului idiopatic, astfel facând stabilirea
diagnosticului dependentă de determinarea existenţei administrării de medicamente în antecedente.
Boala liniei IgA (LAD) poate fi indusă medicamentos şi pacienţii au anticorpi IgA la antigenii 1 (BPAG sau
BP1) asociaţi pemfigoidului bulos sau alţi antigeni (Palmer, 2001). LAD este de obicei indus de vancomicină
(Kuechle şi col., 1994), dar şi alte medicamente, precum inhibitori de enzime de conversie a angiotensinei
(Femiano şi col. 2003).

g. Pemfigus indus medicamentos

Pemfigusul indus medicamentos nu este neobişnuit (Brenner şi col., 1997). De obicei, medicamentele care sunt
capabile de a induce pemfigus se împart în 2 grupe principale. După structura lor chimică - medicamente
conţinând radical sulfidril (medicamente tiol sau SH) şi medicamente non-tiol sau de alte tipuri, care prezintă o
grupare amidă activă în moleculă (Wolf şi Brenner, 1994).
Pemfigus-ul vulgar poate ocazional fi asociat cu medicamente care au grupări tiol active în moleculă (Scully şi
Challacombe, 2002). Substanţele implicate includ penicilamine (Wolf et al., 1991; Laskaris and Satriano, 1993;
Shapiro et al.,2000), fenoli (Goldberg şi col., 1999), rifampicină (Gange şi col., 1976), diclofenac (Matz şi col.,
1997), şi rar captopril (Korman şi col., 1991), alţi inhibitori ACE (Kaplan şi col., 1992; Ong şi col., 2000), şi alte
medicamente.

Ampicilina Benzilpenicilina Cephalexin Fenobarbital Oxifenbutazona Probenecid

Arsenic Captopril Diclofenac Interferon-beta Penicilamina Procaina
Aur Cefadroxil Fenilbutazona Interleukina-2 Piroxicam penicilina

26
 Rifampicina
Fig. 13. Medicamente care induc reacţii de tip pemfigus (după Scully şi Bagan, 2004)
Caracteristicele clinice ale pemfigusului indus medicamentos le imită pe cele ale pemfigusului vulgar sau
foliaceu, persoanele afectate pot prezenta diferite niveluri de anticorpi circulanţi pentru componentele epiteliale
sau antigenii aşteptaţi (desmoglein 1 şi 3). În afară leziunilor epiteliale induse de acţiunea acestor anticorpi,
unele dintre medicamentele implicate sunt tiolii (Wolf şi Ruocco, 1997) care pot induce o reducere a valorilor
locale de inhibitor al activităţii plasminogenului, conducând la o creştere a activităţii plasminogenului şi leziuni
epiteliale (Lombardi, 1993). Tiolii, precum penicilaminele, pot interfera cu legăturile de cisteină din membrana
celulară, conducând la generarea de anticorpi şi distrugere epitelială.
Rolul dietei în etiologia pemfigusului este important, usturoiul putând cauza apariţia acestor leziuni (Laskaris şi
Nicolis, 1980; Ruocco, 1996).

h. Eritemul multiform indus medicamentos

O gamă largă de medicamente - în special barbituricele, cefalosporinele, NSAIDs, estrogenii, fenotiazinele,
progesteronii, inhibitorii de proteaze, sulfonamidele, derivaţii de sulfoniluree şi tetraciclinele - pot induce
apariţia eritemului multiform şi este imposibil de a diferenţia o leziune indusă medicamentos de una datorată
altor cauze (Roujeau, 1997; Ayangco şi Rogers, 2003).
Leziunile tipice din eritemul multiform afectează mucoasa orală, buzele, conjunctiva oculară. Bulele iniţiale se
rup evidenţiind pseudomembrane hemoragice şi ulceraţii orale superficiale extinse. Alte suprafeţe muco-cutanate
care pot fi afectate, dar în proporţie mai mică, sunt cele naso-faringeale, respiratorii şi genitale.

Acid Chinina Diclofenac Furosemid Oxifenbutazona Thefilina

acetilsalicilic Clindamicina Diflunisal Griseofulvin Piroxicam Tocainida
Acid Cloral hidrat Digitalice Hidantoina Progesteron Tolbutamida
meclofenamic Cloramfenicol Diltiazem Hidroclorotiazida Retinol Trimetadiona
Alcool etilic Clorpropamida Etambutol Indapamida Rifampicina Vaccin rujeola/
Alopurinol Codeina Fenilbutazona Mercur Streptomicina rubeola/varicelă
Amlodipina Co-trimoxazol Fenitoin Mesterolona Sulfasalazin Vancomicina
Arsenic Derivate de Fenolftaleina Minoxidil Sulindac Verapamil
Atropina penicilină Fluconazol Nifedipin Tenoxicam Zidovudin
Aur Derivaţi de Fluorouracil Omeprazol Tetraciclina
Busulfan pirazolona
Carbamazepina
Fig. 14. Medicamente care induc eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson şi necroză epidermală
toxică (după Scully şi Bagan, 2004)

i. Necroza epidermală toxică

Necroza epidermală toxică (TEN; sindromul Lyell) este clinic caracterizat prin epidermoliză cutaneo-mucoasă
extinsă, precedată de exantem şi enantem macular sau maculopalupar (Lyell, 1979, Rasmussen, 1989). Intra-oral,
suprafaţa mucozală prezintă vezicule şi ulceraţii durroase răspândite pe toată suprafaţa. Epidermoliza toxică
poate fi asociată cu agenţi antimicrobieni (sulfonamidele, tiacetazona), analgezicele (fenazone), anti-epilepticele,
alopurinol, clormezanona, rifampicin, fluconazol şi vancomicin (Ayangco şi Rogers, 2003).

j. Leziuni de tip lupoid

Fig. 15. Lupus eritematos diseminat

Lupusul eritematos diseminat poate fi indus de diferite medicamente. Peste 70 de agenţi medicamentoşi au fost
implicaţi în astfel de cazuri (Rich, 1996). Cele mai frecvent implicate medicamente sunt procainamidele şi
hidralazina şi cele mai puţin asociate cu LED sunt clorpromazina, isoniazidul, metildopa, penicilamina şi

27
chinina, prcum şi o grupă întreagă de medicamente precum anticonvulsivantele, beta-blocantele, sulfamidele şi
altele (Price şi Venables, 1995).

Aur Fenotiazine Isoniazid Penicillina Sulpfnamide

Etosuximida Griseofulvin Metildopa Procainamida Tetracicline
Fenitoina Hidralazina Para-aminosalicilat Streptomicin
a
Fig. 16. Medicamente ce induc reacţii lupoide (după Scully şi Bagan, 2004)

2. Leziunile albe

a. Arsurile
Prin caracteristicele lor, aceste leziuni se pot încadra şi la această categorie, etiologia lor fiind aceeaşi ca cea
descrisă anterior.

b. Erupţiile lichenoide
de la descoperirea malariei, lista şi spectrul medicamentelor care pot induce leziuni asemănoare celor din
lichenul plan cutaneo-mucos este din ce în ce mai mare (McCartan şi McCreary, 1997; Scully şi col., 1998).
Totuşi, multe dintre raporturile dce reltează asocieri sunt, de fapt, cazuri unice şi multe dintre medicamentele
implicate în reacţiile cutanate delichen plan nu au fost asociate şi cu leziuni orale.
Posibile asocieri cu medicamente s-au notat cândquinacrina şi mepacrina, folosite ca antimalarice în timpul celui
de-al II-lea Război Mondial, au provocat leziuni lichenoide. În afară de aceste medicamente, aurul este probabil
cel mai comun agent cunoscut ca iniţiator al reacţiilor lichenoide (Penney şi col., 1974). Sărurile de aur pot cauza
o serie de leziuni cutaneo-mucoase în care leziunile lichenoide orale să primele (Brown, 1993).
Medicamentele implicate în prezent în apariţia acestor leziuni sunt cele anti-inflamatoare nesteroideine şi
inhibitorii enzimelor de conversie a angiotensinei (Potts şi col, 1987; Parks, 1995). De asemenea, pot fi urmarea
utilizării inhibitorilor de proteaze HIV, agenţilor hipertensivi, antimalaricelor, fenotiazinei, sulfonamidelor,
tetraciclinelor, tiazidelor diuretice şi altele. Dar alista acestor medicamente se măreşte aproape în fiecare
săptămână şi, surprinzător, include câţiva agenţi care au fost utilizaţi, de asemenea, în terapia lichenului plan, în
special dapsona (Downham şi Haroon, 1998), levamisola (Kirby, 1980), tetraciclina (Mahboob şi Haroon, 1998)
şi interferonul.
Există, însă, întrebări privind etiologia medicamentoasă a acestor leziuni. De exemplu, cum acelaşi medicament
poate induce manifestări clinice atât de variate? Cum este posibil ca structuri chimice relativ diferite să coincidă
în expresia lor clinică a efectelor ssecundare? Şi cum de nişte medicamente aparţinând aceleaşi familii (precum
antimalaricele) produc o reacţie lichenoidă, fiind, în acelaşi timp, utilizate şi în tratamentul lichenului plan?

Alopurinol Clorochina Flunarizina Litiu Penicilamina Streptomicina

Amifenazola Clorpropamida Gaunoclor Lorazepam Penicilline Sulfonamide
Antimalarice Colchicina Griseofulvin Mepacrina Piroxicam Tetraciclina
Aur Contraceptives Hidroxiclorochina Mercur Practolol Tocainida
Barbiturice orale Inhibitori ACE (amalgam) Prazosin Tolbutamida
Captopril Dapsona Inhibitors de Metformin Procainamida Triprolidina
Carbamazepina Dipiridamol proteaze Metildopa Propiltiouraci Vaccin BCG
Carbimazol Eth\ionamida Interferon-alfa Metronidazol l Vaccin
Chinina Fenibutazona Ketoconazole Niridazol Propranolol Hepatita B
Chloral hidrat Fenindiona Labetalol NSAID Protionamida Vaccin holera
Cinarizina Fenitoina Levamisol Oxprenolol Quinidina
Clofibrate Fenotiazine Lincomicin Para- Rifampicin
aminosalicilate
Fig. 17. Medicamente ce induc reacţii lichenoide (după Scully şi Bagan, 2004)
Mecanismul patogenic exact prin care medicamentele pot provoca apariţia acestui tip de leziuni este necunoscut.
Unii dintre agenţii implicaţi (penicilamine, capropril etc.) sunt tiol-like şi astfel sunt implicate în apariţia bolilor
de tip pemfigoid. Este posibil ca sindromul Grinspan să reprezinte o tulburare indusă medicamentos.
Identificarea clinică a leziunii s-a bazat pe criterii subiective: se pare că există o tendinţă a acestor leziuni de a se
localiza unilateral şi de a fi erozive, dar aceste caracteristici pot varia. Examenul histologic poate ajuta: leziunile
lichenoide pot avea un infiltrat limfocitar mai difuz, conţin eozinofile şi celule plasmatice şi prezintă mai multe
corpuri coloide decât LP calsic; dar nu sunt caracteristici specifice. Metoda cea mai sigură de diagnosticare este
ca aceste reacţii remită odată cu încetarea administrării medicamentului presupus cauzal şi să reapară în cazul
readministrării lui, dar această metodă este greu de pus în practică, având în vedere disconfortul pacientului.
Materialele restaurative dentare pot fi, de asemenea, asociate cu leziunile lichenoide.

28
La cei mai mulţi pacienţi cu lichen plan oral nu există siguranţa determinismului dintre apariţia leziunii şi
materialele dentare. Totuşi, contactul sau proximitatea unor restauraţii de amalgam sau alte materiale duc la
apariţia reacţiilor de acest tip, adică leziuni care se aseamănă foarte bine cu lichenul plan din punct de vedere
clinic şi histologic, dar au o etiologie identificabi). Aceste reacţii sunt datorate reacţiilor alergice sau toxice al
elementele componente sau generate, fenomenul Koebner, sau, posibil, datorate acumulării de placă pe
suprafeţele restauraţiilor. Unele dintre aceste reacţii se pot ameliora după îndepărtarea amalgamului şi înlocuirea
cu alte material), ceea ce nu se întâmplăin cazul leziunilor gingivale.

Fig. 18. Lichen plan

S-au înregistrat şi reacţii la săruri de mercur, la testarea cutanată, la pacienţi cu lichen plan oral, dar alţi autori n-
au găsit aceste reacţii. Finne şi col. (1982) a pus în evidenţa sensibilitatea la mercur la 62% din 29 de pacienţi cu
OLP şi doar la 3,2% pacienţi din grupul de control şi la câţiva pacienţi leziunile orale au dispărut după
îndepărtarea restauraţiilor cu amalgam. Au fost ra[portate şi reacţii la clorura de mercur. Aceste rezultate sunt
susţinute şi de cercetările lui Skoglung şi col. care a găsit o sensibilitate la mercur la 39,6% din 48 de pacienţi.
Din cei care au ieşit pozitivi, 94,7% au înregistrat regresii ale leziunilor după îndepărtarea amalgamului, dar şi
chiar 82,6% din cei care nu au prezentat sensibilitate la mercur au avut regresii ale leziunilor. Astfel se poate
constata cestul epicutanat cu are funcţie de predicţie. Există posibilitatea ca leziunile orale mucozale cu caracter
lichenoid să nu fie asociate cu alergia la mercur, ci cu agresiunile mecanice şi galvanice. Interpretarea lor
necesită testări intra-orale.
Există ocazional şi reacţii la restaurări din aur deşi nu au fost materializate. S-au raportat şi cazuri de OLP legate
de restauraţii din cobalt.
Restauraţiile compozite au fost, de asemenea, implicate în reacţii lichenoide, de aceea înlocuirea amalgamului cu
alte materiale nu este întotdeauna o garanţie.

c. Reacţiile lupoide
Frecvent, relatările de caz sunt efectuate de nespecialişti, care atribuie anumite leziuni, cu caractere asemătoare
lupusului, chiar lupusului eritematos. Astfel, în condiţiile existenţei aceloraşi date raportate, considerăm această
simptomatologie ca fiind deja descrisă.

d. Candidoza
Candidoza pseudomembranoasă apare ca consecinţă a terapiei cu antibiotice cu spectru larg, corticosteroizi (cu
administrare sistemică sau inhalatorie), tratamente imunosupresive (ciclosporină), terapii ctitotoxice.

Antibiotice cu spectru larg Corticosteroizi

Medicamente ce induc Imunosupresive
xerostomia
Fig. 19. Medicamente ce induc candidoza (după Scully şi Bagan, 2004)

29
Fig. 20. Candidoza orală

e. Papilomul
Infecţia cu papilomavirulul uman, manifestată prin erupţii verucoase poate apărea la pacienţi cu terapie imuno-
supresoare de lungă durată (Schubert, 1991).

f. Leucoplazia păroasă

Fig. 21. Limba păroasă indusă medicamentos

Leucoplazia păroasă orală de obicei afectează feţele dorsală şi laterale ale limbii, planşeul gurii şi poate fi o
consecinţă a infecţiei cu virusul Epstein-Barr, asociaterapia cu corticosteroizi (topic şi sistemic), ciclosporină sau
alte tratamente supresoare de lungă durată (Triantos şi col., 1997).

g. Leucoplazia
Tutunul şi alcoolul sunt factori de risc fundamentali în apariţia leucoplaziei (Sciubba, 1995) şi a displaziei
epiteliale orale (Jaber, 1998). O creştere a frecvenţei leziunilor cu displazie epitelială la nivelul buzelor (dar nu
şi a mucoasei orale) a fost observată la unii pacienţi, dar nu la toţi, imunosupresaţi medicamentos (Seymour,
1997).

III.3.4. Pigmentarea mucozală medicamentoasă

1. Modificări de culoare tranzitorii şi superficiale

Modificările de culoare superficială şi tranzitorie a feţei dorsale a limbii şi a altor ţesuturi moi şi ale dinţilor pot
îmbrăca mai multe aspecte, cel mai frecvent modificarea fiind spre galben sau maro şi pate fi cauzat consumul
unor alimente şi băuturi (precum cafeaua şi ceaiul), obiceiuri vicioase (fumat, consum cocaină etc.) (Mirbod şi
Ahing, 2000) şi a unor medicamente (săruri de fier, bismut, clorhexidină, antibiotice), mai ales a celor care induc
xerostomie (ca agenţii psihotropi) (Heymann, 2000).
Când coloraţie e accentuată şi interesează faţa dorsală a limbii şi papilele filioforme sunt alungite şi colorate în
maro inchis sau negre, se foloseşte denumirea de „limbă păroasă” dar e mai puţin frecventă decât cororaţia
superficială.
Stomatitele au fost raportate ca apărând după utilizarea inhibitorilor de pompe-proton (PPIs), precum
lansoprazole cu amoxicilină (Haltebakk şi col., 1995), iar modificări de culoare ale limbii sau glosite s-au
înregistrat după utilizarea de lansoprazol cu antibiotice ca clarithromicin cu sau fără amoxicilină (Greco şi col.,
1997) sau lansoprazole singur (Scully şi Diz, 2001).

30
2. Pigmentarea intrisecă
Suprafeţele pigmentate localizate la nivelul mucoasei pot fi datorate amalgamului, în timp ce pigmentarea
gingivală poate fi consecinţă a restaurărilor din aliaje metalice sau aur (Kedici şi col. 1995).

ACTH Bismut Ciclofosfamida Fenolftaleina Metildopa

Amodiachina Bromina Clofazimina Fenotiazina Minociclina
Anticonvulsive Busulfan Clorochina Fier Plumb
Argint Chinacrina Contraceptive orale Heroina Tabla
Arsenic Chinidina Cupru Mangan Taliu
Aur Chlorhexidina Doxorubicina Mepacrina Vanadiu
Zidovudin
Fig. 22. Medicamente ce induc pigmentări mucozale (după Scully şi Bagan, 2004)
S-a considerat iniţial că sărurile de metale grele pot cauza pigmentare, în special a marginii gingivale.
Pigmentarea albastră, albastră-gri sau maro poate fi efectul antimalaricelor, fenotiazinei şi fenitoinei (McAllan şi
Adkins, 1986). Amiodarona poate cauza o pigmentare oro-facială şi a mucoasei orale în gri.

ALBASTRU MARO NEGRU GRI VERDE

Amiodarona Aminofenazona Amiodiachina Amiodiachina Cupru
Antimalarice Bismut Bismut Clorochina
Bismut Busulfan Metildopa Fluoxetin
Mepacrina Clofazimina Minociclina Hidroxiclorochinina
Minociclina Contraceptive Plumb
Fenazopiridina Ciclofosfamida Argint
Chinidina Dietilstilbestrol Doxiciclina Zinc
Argint Doxorubicin
Sulfasalazina Fluorouracil
Heroina
Ketoconazol
Mentol
Metaqualone
Minociclina
Fenolftaleina
Propranolol
Fumat
Terapii de susţinere hormonală
Zidovudin
Fig. 23. Diferite coloraţii induse de medicamente (după Scully şi Bagan, 2004)
Minociclina s-a raportat frecvent ca inducând prigmentarea extinsă în albastru, gri-ablăstruie sau maro a gingiei
şi mucoasei. Deşi unele pigmentări pot fi datorate suportului osos sau rădăcinilor dentare care pot transpare prin
mucoasă, pigmentarea mucoasei orale e o certitudine (Westbury şi Najera, 1997).
Contraceptivele orale pot, deşi rar, cauza pigmentaţii melanice (Hertz, 1980) precum ciclofosfamida, busulfanul
şi ACTH (Scully şi Porter, 1997). În infecţia cu HIV pigmentarea melanotică poate apărea în urma terapiei cu
clorfazimină, zidovudină şi/sau ketaconazol, coloraţia fiind difuză şi tip macular (Porter şi col., 1990).
Sarcomul Kaposi al gurii e o complicaţie rarosupresoarelor, manifestându-se prin macule roşii, purpurii sau
albastre, papule, noduli sau zone de ulceraţie, tipic pe palat sau gingie, dar posibil şi pe alte zone ale mucoasei.

III.3.4. Tumefieri induse medicamentos

1. Tumefieri gingivale
Etiologia medicamentoasă a tumefierii gingivale e bine documentată. Medicaţia implicată în mod obişnuit în
hipercreşterile gingivale sunt: fenitoina (Seymour şi Jacobs, 1992), ciclosporina (Seymour şi Jacobs, 1992),
nifedipinul, blocanţii canalelor de calciu (Fattore, 1991), diltiazem (Bowman şi col. 1988), verapamil (Pernu şi
col., 1989), amlodipina (Ellis şi col., 1993).

31
Fig. 24. Hipecreştere gingivală indusă medicamentos (nifedipin)

Fig. 25. Hipercreştere gingivală indusă medicamentos (fenitoină)

Fig. 26. Tumefiere gingivală indusă medicamentos (ciclosporină)

Pacienţii care primesc terapie cu ciclosporine şi blocanţi de canale de calciu (medicaţi post-transplant cardiac sau
renal) sunt expuşi în mod particular, deşi nu întotdeuna, la hipercreşteri gingivale.
În general, hipertrofia gingivală apare la câteva luni după începerea tratamentului, este, de obicei generalizată şi
numai parţial asociată cu igiena orală nesatisfăcătoare şi placa bacteriană şi răspunde variabil la îndepărtarea
plăcii bacteriene şi încetarea sau scăderea medicaţiei.
Rar, sarcomul Kaposi sau carcinomul cu celule scuamoase (Varga şi Tyldesley, 1991) pot evolua cu hipertrofie
gingivală indusă prin ciclosporine.

MEDICAMENTE FRECVENT MEDICAMENTE OCAZIONAL IMPLICATE

IMPLICATE
Amlodipina Co-trimoxazol Nitrendipin
Ciclosporina Erythromicin Noretisteron
Diltiazem Difenoxilat + mestranol
Felodipina Etosuximida Fenobarbiton
Lacidipina Interferon-alfa Primidona
Nifedipin Ketoconazol Sertralin
Contraceptive Orale Lamotrigin Topiramat
Fenitoina Litiu Valproat
Verapamil Mefenitoin Vigabatrin
Fig. 27. Medicamente ce induc tumefieri gingivale (după Scully şi Bagan, 2004)

32
Alte medicamente care au fost raportate ca inducând ocazional hipertrofia gingivală includ eritromicina
(Valsecchi şi Cainelli, 1992), valproat de sodiu (Syrjanen, 1979), fenobarbitona (Gregoriou, 1996) şi vigabatrin
(Katz, 1997), dar acestea sunt cazuri izolate.

Tumefieri ale limbii şi mucoasei

Tumefierea mucozală afectează buzele şi limba, rar şi uvula (sindrom Quinke) şi se datorează de obicei reacţiilor
de hipersensibilitate de tip I.
O serie de medicamente, peniciline, anestezice locale, derivate cefalosporine, inhibitori de enzime de conversie a
angiotensinei, aspirină, barbiturice pot produce angio-edem.

Asparaginaza Chinine Derivati de Droperidol Nitrofurantoin Ketoconazol

Aspirina Clindamicin penicilina Enalapril Epoetin alfa Penicilamina
Captopril Clonidină Derivati de Mianserin Ibuprofen Streptomicin
Carbamazepina Co-trimoxazol pirazolona Miconazole Indometacin Sulfonamides
Cefalosporine Disulfit de Naproxen Inhibitori ACE Tiouracil
sodiu
Fig. 28. Medicamente ce induc angio-edemul (după Scully şi Bagan, 2004)
Hipersensibilitatea la latex e o problemă din ce în ce mai gravă şi poate cauza angio-edem spontan la pacienţii
susceptibili.
Tumefieri nealergice pot apărea ca răspuns la terapia cu inhibitori de enzime angio-tnsino-convertoare (ACE).
Acest efect advers apare în 0,1-0,7% dintre pacienţi, de obicei, în primele săptămâni de terapie, dar poate apărea
şi la câteva ore de la începerea tratamentului sau după o perioadă foarte lungă. Tumefierea de obicei afectează
buzele, deşi se poate localiza uneori şi la nivelul limbii, fiind uneori fatală. Tumefierea asociată cu ACE poate fi
datorată creşterii nivelului de bradikinină şi/sau nivelului sau funcţiei inhibitorului C1 esterază (Seymour şi
col.,1997).
Plasmocitoza datorată pastelor de dinţi antitartru favorizează tumefierea gingivală, a limbii ai alte zone
mucozale orale. Afecţiunea e caracterizată histo-patologicrin infiltrat plasmocitar policlonal a laminei propria
superioară şi poate rar afecta şi alte suprafeţe mucozale, precum laringele şi zonele anogenitale (Timms şi col.,
1988).

III.3.5. Cheilitele induse medicamentos

Cheilita e adesea produsă prin reacţii de contact cu cosmetice, alimente, dar pot fi implicate şi medicamentele şi,
în special, agenţii citotoxici, fenotiazinele, inhibitorii de proteaze, psoralenul şi retinoidele.

Fig. 29. Cheilită indusă medicamentos

Actinomicin Busulfan Indinavir Penicilamina
Alcool etilic Ciancobalamin Isoniazid Selegilin
Atorvastatin Clofazimina Isotretinoin Streptomicina
Aur Clomipramina Litiu Sulfasalazin
Busulfan Etretinat Mentol Tetraciclina
Metildopa Vitamina A
Fig. 30. Medicamente ce induc cheilite (după Scully şi Bagan, 2004)

III.3.6. Neuropatiile induse medicamentos

1. neuropatii trigeminale
Parestezia trigeminalipoestezia sau anestezia pot apărea în urma terapiei cu interferon alfa (Read şi col., 1995),
acetazolamidă, labetalol, sulthiamă, vinctristină (McCarthy şi Skillings, 1992), mefloquina (Watt-Smith şi col.,
2001) şi, ocazional, cu alţi agenţi, mai recent prin vaccinare contra hepatitei B (Maillefert şi col., 1997) şi
inhibitori de proteaze (Scully şi Diz, 2001).

33
Anestezicele locale precum articaina şi prilocaina pot avea un grad redus de neurotoxicitate ( Haas şi Lennon,
1995).

Acetazolamida Ergotamina Meflochina Propofol Sultiam

Acid nalidixic Fenitoin Metisergid Propranolol Tolbutamid
Acid nicotinic Hidralazina Monoamine oxidaze Protionamida Triciclice
Amitriptilina Interferon alpha Nitrofurantoin Stilbamidina Trilostan
Articaina Isoniazid Pentamidine Streptomicin Vincristina
Clorpropamid Labetalol Prilocaina Streptomicina
Colistin Sulfonilurea
Fig. 31. Medicamente ce pot induce parestezie trigeminală sau hipoestezia (după Scully şi Bagan, 2004)

2. Mişcări faciale involuntare

Butirofenonele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice şi alte medicamente pot ocazional afecta motilitatea la
nivelul gurii şi feţei (Jimenez-Jimenez, 1997), precum diskinezia tardivă secundară antipsihoticelor (Diederich şi
Goetz, 1998) şi distonie prin metoclopramid.

Carbamazepina L-dopa Litiu

Metildopa Metoclopramid Metirozina
Fenitoina Tetrabenazina Trifluoroperazina
Fig. 32. Medicamente ce pot induce motilitate facială involuntară (după Scully şi Bagan, 2004)
Deşi aceste tulburări afectează în principal faţa, poate exista motilitate anormalai la nivelul limbii - distonie
secundară terapiei cu carbamazepină.

3. Durerea oro-facială şi dizestezia orală

Unele medicamente, în special vinca-alcaloizii, precum vincristina, pot cauza dureri faciale. Enalaprilul (Guasti
şi col., 1998) şi alţi inhibitori de enzime angiotensin-convertoare, precum captopril şi lisinapril pot rareori cauza
senzaţii orale dureroase (Savino şi Haushalter, 1992). Durerea oro-facială poate fi, de asemenea, o consecinţă
rară a diskineziei tardive indusă medicamentos (Ford şi col., 1994).

Benztropina Biperidin Griseofulvin

Litiu Peniciline Fenotiazine
Stilbamidina Ticarcillin Vitamina A
Fig. 33. Medicamente ce pot induce durere oro-facială (după Scully şi Bagan, 2004)

4. Halitoza orală
Halitoza orală poate fi relaţionată cu medicamentele ce induc xerostomie, care poate indirect cauza problema sau
agrava, dar alte medicamente precum dinitrat de isisirbidă, dimetil sulfoxidul sau disulfiram pot fi direct
responsabile de halitoză.

Dimetil sulfoxid (DMSO) Disulfiram Isorbid dinitrat

Fig. 34. Medicamente ce pot induce halitoza (după Scully şi Bagan, 2004

III.3.7. Modificări de culoare ale dinţilor induse medicamentos

Clorhexidina, fluoridele, fierul şi obiceiurile vicioase precum fumatul şi mestecatul tutunului pot cauza colorarea
superficială a dinţilor. De asemenea, antibioticele şi uleiurile esenţiale pot fi cauză în apariţia acestei patologii.
Coloraţia intrinsecă e predominant indusă de tetraciclina administrată copiilor sub 12 ani, dar şi de alte
medicamente, precum inhibitorii ACE.

Enalapril Perindopril Trandolopril

Pentamidin Terbinafin Lisinopril
Ramipril Fosinopril Chinapril
Etidronat Propafenona Zopiclona
Fig. 35. Medicamente ce pot induce modificări de culoare la nivelul dinţilor (după Scully şi Bagan, 2004
Cupru pigmentare verde
Fier pigmentaţie maro
Argint pigmentaţie neagră

34
 Mercur negru-verzui
Fig. 36. Pigmentări dentare induse de săruri de metale (după Scully şi Bagan, 2004
Tetraciclina, administrată în perioada primei copilării determină apariţia unor pete galbe-brun sau negru-gri,
însoţite de un grad de fluorescenţă.
Defectele produse de tetraciclină pot fi uşoare, medii sau severe:
 defect uşor = modificare de culoare galben deschis sau gri deschis repartizată unoform la toţi dinţii şi
în structura fiecărui dinte luat separat.
 defect mediu = galben sau gri mai accentuat
 defect sever = gri închis spre albastru sub forma unor benzi cervicale întunecate.

Fig. 37. Pigmentare dentară indusă de tetraciclină

Fluoroza endemică este tradusă prin defecte ale smalţului, datorate concentraţiei excesive de fluoruri în timpul
calcificării smalţului. Formele uşoare de fluoroză constau în pete răzleţe sau câteva marmoraţii alve, în timp ce
formele grave sunt caracterizate de zone opace de pete galbene sau brune, cu aspect cretos sau defecte de
suprafaţă ca smalţul punctat.

Concluzie
Efectelor secundare şi adverse ale medicamentelor la nivelul cavităţii orale trebuie să li se acorde o mai mare
atenţie.

35
Intoxicaţiile

Intoxicaţia acută cu pesticide organofosforate

 Etiologie. Sunt derivaţi (esteri) ai acidului fosforic utilizaţi ca insecto-fungicide în agricultură.

Clasificare
 extrem de toxice:
o paraoxon;
o paration = ester al acidului tiofosforic (cel mai toxic). Ambalaje cu etichetă roşie (E605) =
denumiri: ecatox, paratox, thiofos;
o etilparation + parafox 50E, selefos;
o metilparation (wofatox);
 puternic toxice (ambalaje cu etichetă verde): Sytox, Epn, Tepp;
 moderat toxice (etichetă albastră): diazinon, fention, clor-pirifos;
 toxicitate redusă (etichetă neagră): malathion, clorthioin, bromofos.
Caracteristici generale
o solubil în esteri şi majoritatea solvenţilor organici, insolubil în etil-ester, aproape insolubil în
apă;
o stabil numai la pH acid sau neutru;
o lichid incolor sau galben; în forma comercială: maron închis sau verde;
o apare pe piaţă ca pulbere metalică 15-25%, lichid emulsifiabil 25-45%; în praf 1-2% sau în
aerosoli 10%.

 Locuri de muncă cu risc de expunere profesională

 fabricarea pesticidelor organofosforice (risc diminuat, personal foarte bine instruit);
 aplicarea pesticidelor organofosforice (de obicei personal neinstruit, risc mare de contaminare):
o manipulare - transport – depozitare;
o prepararea soluţiilor şi răspândirea lor (livezi, sere, vii) cu pompe de mână, aparate
mecanizate;
o tratarea seminţelor;
o întreţinerea defectuoasă a aparaturii de lucru.

 Patogenie
 pătrundere pe cale:
o cutanată (şi prin mucoase intacte) - cea mai frecventă în intoxicaţiile profesionale;
o respiratorie - pentru aerosolii de pesticide;
o orală - în ingestii accidentale sau suicid;
 metabolizare - prin ficat.
Paration:
o paraoxon - metabolit mai toxic decât parationul;
o hidroxilare - paranitroferol eliminat prin urină;
o fosforilare - ion de fosfor care blochează centrul activ al colinesterazei  acetilcolinesterază
fosforilată.

Mod de acţiune
 inhibarea acetilcolinesterazei (AchCE)) din fanta sinaptică şi a pseudocolinesterazei
serice (enzimă care scindează nu doar acetilcolina, ci şi alţi esteri ai colinei, de
exemplu succinilcolina, butirilcolina)

acetilcolina (Ach) nu se mai transformă în colină şi acid acetic

acumularea endogenă de acetilcolină din SNC, muşchi şi hematii şi a esterilor colinei în
plasmă

36
 
intoxicaţie endogenă cu Ach cu stimulare permanentă a muşchilor şi glandelor până când
viaţa nu mai este posibilă

există o triplă acţiune:

1. pe ramura postganglionară a nervilor colinergici;

2. pe ramura preganglionară a nervilor simpatici motori;
3. în neuronii din SNC;
 toxice directe pe miocard  tulburări de ritm şi conducere;
 asfixiante şi cu rol direct în oprirea respiraţiei  exit prin insuficienţă respiratorie şi
colaps vascular;
 revenirea activităţii enzimatice se face lent, în 4 – 5 săptămâni.

 Tabloul clinic
 gravitatea intoxicaţiei nu depinde doar de gradul de inhibiţie al acetilcolinesterazei, ci şi de
utilizarea cu care această enzimă este inhibată
 simptomele apar:
o după 1/2 oră de la expunerea respiratorie;
o la o 1 oră după intoxicaţia pe cale orală;
o la 2-3 ore după expunerea cutanată.
 Sindromul muscarinic:
o mioză;
o vedere dublă;
o lăcrimare;
o rinoree;
o hipersalivaţie
o transpiraţii reci, profuze;
o bronhoree;
o bronhospasm.
o dispnee;
o vărsături;
o crampe abdominale;
o diaree;
o incontinenţă urinară şi de materii fecale;
o hipotensiune arterială;
o bradicardie;

 Sindromul nicotinic:
o slăbiciune musculară;
o crampe, fasciculaţii şi fibrilaţii musculare;
o convulsii tonico-clonice;
o contractură generalizată;
o paralizii ale muşchilor respiratorii (paralizia diafragmului  exit).
(iniţial, ar fi logic să considerăm că apare o suprastimulare a receptorilor nicoticici de la nivelul fibrelor
musculare striate şi de la nivelul sinapselor nervoase, dar suprastimularea determină la un moment dat
stabilizare membranară – ]n locul contracţiilor musculare apare paralizia)
 Sindromul sistemului nervos central:
o anxietate;
o cefalee;
o vertij;
o tremor;
o dizartrie;
o respiraţie Cheyne-Stokes;
o comă cu abolirea reflexelor;
o aritmii ventriculare severe;

37
 o tulburări de coagulare (hipercoagulabilitate, fibrinoliză).

Uneori pot apărea semne paradoxale (mioză, hipertonie musculară, tahicardie.

Intoxicaţia cronică (profesională) se manifestă prin tulburări neuropsihice )oboseală, anxietate,
iritabilitate, parestezii, tremor, cefalee), digestive, opresiune toracică, transpiraţii.
De reţinut pentru diagnostic:
 mioza;
 fasciculaţiile musculare;
 salivaţia abundentă şi hipersecreţie bronşică;
 transpiraţii profuze;
 lăcrimare;
 exhalarea unui miros asemănător usturoiului.
Forme clinice
 în raport cu gravitatea intoxicaţiei:
o uşoare;
o medii - confuzie cu edemul pulmonar acut;
o grave - exit prin insuficienţă cardio-respiratorie;
 după timpul de apariţie a simptomelor:
o intoxicaţia acută clasică - cea descrisă;
o intoxicaţia intermediară - după 24-96 ore de contact cu toxicul: sindrom paralitic localizat la
muşchii gâtului, membrelor şi cei respiratori;
o intoxicaţia tardivă - după 10-14 zile de la contact prin degenerescenţă retrogradă a axonilor apare
ataxie şi paralizie flască a extremităţilor;
 Diagnostic pozitiv
 stabilirea expunerii profesionale:
o detalii subiect sau anturaj;
o determinarea de toxic în aerul locului de muncă;
o indicatorii de expunere;
o vizita locului de muncă;
 tabloul clinic;
 examenele de laborator şi paraclinice:
o indicatori de expunere  dozarea paranitrofenolului în urină (în formele acute algice el este
rapid metabolizat) ;
o indicatori de efect biologic: determinarea activităţii colinesterazei serice: valori:
- < 10% în formele severe;
- între 20 şi 10% în formele medii;
- între 50 şi 20% în formele uşoare;
În practică se de termină activitatea colinesterazei plasmatice (metodă mai facilă).
o proba terapeutică la atropină
- i.v. sau subcutanat: 1-3 mg atropină;
- nu dispar mioza, transpiraţiile profuze, fasciculaţiile musculare, hipersecreţia
bronşică =diagnostic de intoxicaţie cu organofosforate.
 Tratament
 Reanimare - în cazurile acute:
 oxigen + respiraţie artificială ± intubaţie orotraheală ± traheostomie;
 hidroxizin, furosemid;
 Întreruperea pătrunderii de toxic în organism:
 decontaminarea tegumentelor. părului, foselor nazale, conjunctivelor, conductului auditiv
extern cu apă, săpun sau soluţie bicarbonat de sodiu 5%;
 dacă a fost ingestie voluntară şi bolnavul este cooperant: provocare de vărsături şi spălături
gastrice (bicarbonat de Na 4%). Nu se dau lapte, sulfat de magneziu;
 Tratament antidotic:
 atropină (pentru a combate efectele muscarinice):
o 1-2 mg sulfat de atropină - forme uşoare;
o 2-4 mg sulfat de atropină - forme medii;
o 4-10 mg sulfat de atropină - forme grave – uneori se dă atropina;
până apar semnele de atropinizare:

38
 - midriază;
- uscăciunea tegumentelor şi mucoaselor bucală şi nazală;
- tahicardie (> 120/minut).
Dozele se respectă din 10 în 10 minute funcţie de apariţia generală de atropinizare până la o doză
totală de:
o 20-30 mg sulfat de atropină în formele uşoare;
o 50-80 mg sulfat de atropină în formele medii;
o ≤ 100 mg sulfat de atropină în formele grave;
 Reactivatori ai colinesterazei sunt substanţe care, dacă sunt administrate în primele 48,
maxim 72 de ore de la producerea intoxicaţiei acute au capacitatea de a „reactiva”
acetilcolinesteraza (preveni îmbătrânirea), respectiv pseudocolinesterazele serice, prin
prevenirea pierderii, la nivelul complexului enzimă – insecticid, a unei legături P – O (fosfor –
oxigen), pierdere care ar determina imposibilitatea absolută a hidrolizei complexului enzimă –
insecticid:
 pralidoxin;
 obidoxin (toxogonin): 1 fiolă (250 mg) -2 fiole i.v. sau i.m. pentru a combate
efectele nicotinice, apoi funcţie de gravitate 1 fiolă la 4-6 ore i.v. ;
! Se administrează la 5 min după prima injecţie de atropină.
! Niciodată înainte de atropină.
! Este eficace administrată în primele 24 ore.
Doze:
 2-3 fiole în 24 h în formele uşoare;
 4 fiole în 24 h în formele medii;
 6 fiole în 24 h în formele grave;
Nu se supradozează, altfel bronhospasm, fibrilaţie ventriculară.
 Tratament simptomatic
 Hemisuccinat de hidrocortizon, noradrenalină;
 xilină în bolus 80-100 mg + perfuzie lentă 1-2 mg/min. 24-49 h;
 masaj cardiac, defibrilare;
 calciu gluconat, sodiu lactat;
 antibiotice.
Contraindicaţii: morfină, miofilin, barbiturice, clorpromazină, fenotiazine.
 Complicaţii tardive:encefalopatie rezuduală (datorită acţiunii acestor substanţe asupra fosforilării
oxidative în celulele nervoase şi transportului cerebral al electroliţilor – determină ieşirea K + şi Mg2+ şi
intrarea de Ca2+ şi Na+ în celulă; la aceasta se adaugă efectul hipoxiei cerebrale prin insuficienţa
respiratorie. Apare şi hepatopatie reziduală..
 Profilaxie
 măsuri tehnico-organizatorice
o înlocuirea cu pesticide mai puţin toxice pentru om (malathion) ;
o etichetarea vizibilă a ambalajelor;
o respectarea măsurilor de securitate la manipularea pesticidelor organofosforice;
o echipament de protecţie (combinezon de lucru, măsuri de protecţie, ochelari) corect
utilizat şi întreţinut
o pulverizarea dimineaţa sau seara, în direcţia vântului;
o instructaj de protecţia muncii.
 măsuri medicale
o recunoaşterea riscului de intoxicaţie cu organofosforate;
o examen medical la încadrare cu stabilirea contraindicaţiilor:
- boli SNC;
- boli cronice consumptive;
- dermatoze;
o control medical periodic:
- examen clinic anual;
- determinarea colinesterazei serice sau eritrocitelor înainte de expunere sau în cazul unei
contaminări;
o educaţie sanitară.

39
40
;

41
42
 Intoxicaţia acută cu monoxid de carbon (CO)

Etiologia intoxicaţiei. Oxidul de carbon (monoxidul de carbon, CO) ia naştere prin

arderea incompletă a combustibililor şi in general a substanţelor organice. Intoxicaţia cu CO,
cea mai frecventă dintre intoxicaţiile cu gaze, poate fi profesională, acciden tală, voluntară.
În condiţii industriale au loc intoxicaţii în metalurgie (arderea minereurilor, a cocsului), in
mine, la utilizarea CO in industria chimică şi în metalurgie, la sudura cu flacăra
oxiacetilenică etc. Accidental se produc intoxicaţii în mediu casnic (prin folosirea sobelor cu
tiraj defect), în garaje (prin gaze de eşapament), la deflagrarea explozivilor, in timpul
incendiilor. Sinuciderile, de asemenea frecvente, au loc prin producere intentionată CO
(camere închise, autovehicule).
Proprietăţi. Este un gaz incolor, d = 0,967g/mL, fară miros şi gust, puţin solubil în apă,
solubil în etanol, cu caracter reducător puternic.
Toxicocinetică. Oxidul de carbon pătrunde în organism respirator. În sânge o mica
fracţiune se dizolvă în plasmă, dar majoritatea formează HbCo (carboxihemoglobină – NU
carbohemoglobină), deplasând O2 de pe HbO2 (oxihemoglobină). CO se elimină prin
expiraţie.
Toxicodinamie. Oxidul de carbon îşi manifestă toxicitatea la nivelul sângelui şi al
celulelor. Principalul efect toxic este formarea HbCO prin reacţia reversibilă HbO 2 + CO →
HbCO + O2 şi se datorează afinităţii Hb pentru CO, de 250 ori mai mare decât pentru O 2.
Cantitatea de HbCO formată depinde în principal de concentraţia CO din aerul inspirat; de
exemplu, raportul volumic 1 / 1500 oxid de carbon / aer atmosferic corespunde la raportul
50% HbCO / 50% HbO2. Cantitatea de HbCO descompusă depinde numai de concentraţia O 2
în aerul inspirat; de exemplu, cantitatea de HbCO se reduce la jumătate în 320 minute când
intoxicatul inspiră aer obişnuit, în 80 minute când inspiră O 2 pur izobar (1 atmosferă) şi în 25
minute când inspiră O2 pur hiperbar (3 atmosfere). Ca urmare a imposibilităţii unei părţi din
Hb de a transporta O2, se produce scăderea O2 în sânge (hipoxemie), apoi ţn ţesuturi (hipoxie
tisulară). Hipoxia este agravată de scăderea eliberării O 2 către ţesuturi, deoarece CO
deplasează curba de disociere a oxihemoglobinei către stânga. Hipoxia este resimţită în
special de celula nervoasă şi miocard, la nivelul cărora se produc leziuni. Alt efect al CO
constă în inhibarea activităţii hemoproteinelor tisulare – mioglobina, citocromii, catalazele
etc, prin legarea reversibilă a fierului din hem (aproximativ 10% din CO din organism, după
expunere, este legat de hemoproteinele tisulare). Aceste hemopoproteine au afinitate mai mică
pentru CO decât Hb, însa îl cedează mai greu decât aceasta. Consecinţa inhibării
hemoproteinelor tisulare este blocarea lanţului respirator, conducând la anoxie tisulară,
precum şi perturbarea multor metabolisme. Datorita cedării lente a CO de pe hemoproteinele
tisulare, anoxia persistă chiar după ce în sânge nu se mai găseşte HbCO. Este posibilă şi o
acţiune toxică directă a CO (nelegat, din sânge) asupra unor ţesuturi (miocard, membrană
alveolocapilară).
Concentraţia letală: 0,5—1 CO %.
Simptomatologie. În intoxicaţia supraacută. Moartea survine aproape imediat.
Intoxicaţia acută se manifestă prin tulburări neuropsihice, cardiovasculare şi respiratorii. Faza
iniţială constă din cefalee, vâjâieli în urechi, apoi stare ebrioasă, pierderea capacităţii de a
judeca şi acţiona, încât victima este inaptă să se salveze. Urmează faza comatoasă - de la
obnubilare până la comă profundă, calmă sau agitată. Concomitent, se constată tahicardie,
alterări electrocardiografice, uneori tulburări de ritm şi conducere, precum şi manifestări
pulmonare (datorate atât hipoxiei, cât şi acţiunii directe a CO asupra permeabilităfii
alveolocapilare – rezultă edem pulmonar acut toxic). Se observă, de asemenea hipertermie,

43
leziuni cutanate, acidoză metabolică. Moartea survine în 20 – 25% din cazurile grave. Printre
complicaţii se numără colapsul, edemul pulmonar acut , infarctul miocardic acut, emboliile
pulmonare, bronhopenumonii, tulburările neuropsihice – în special „sindromul postinterval”
(manifestări neurologice tardive, după câteva zile, până la o lună post-expunere – cu stare
confuzională sau demenţială, urmate uneori de moarte). Se consideră că există o corelaţie
între concentraţia HbCO din sânge şi simptomatologie. Intoxicaţia cronică se manifestă prin
cefalee, astenie, ameţeli, dispepsie, iritabilitate, stare depresivă, tulburări audiovizuale şi de
mers.

Relaţia dintre concentraţia HbCo în sânge şi simptomatologieŞ

Forma HbCO % Simptomatologie

Cefalee, greţuri uşoarr, disconfort abdominal, dispnee de

Uşoara 10-30
efort (când HbCO se apropie de 30%).
Cefalee severă, greţuri, vărsături, ameţeli, dispnee şi
Medie 30-40
sincopă de efort.
Tulburări de vedere, ataxie, sincopă, euforie, tahicardie,
>40
tahipnee.

Severă 50-60 Comă, respiraţie Cheyne-Stokes, convulsii intermitente.

Coma profundă, şoc, risc de sucombare în stare de şoc sau

>60
convulsii.

Fulgerătoare 80 Moarte fulgerătoare.

Alte manifestări: hiperpnee, hipertermie, coma este linistită, hipotonă, hipotensiune

arterială, creşterea frecvenţei cardiace, unde T aplatizată pe electrocardigramă.
Primul ajutor. Dupa evacuarea din mediul toxic se aplică imediat oxigenoterapia
izobara (O2 pe sondă nasofaringiană), operaţia continuându-se şi în timpul transportului spre
spital. În condiţii de spital, se aplică oxigenoterapia hiperbară, cu mari avantaje.
Alte măsuri terapeutice se adresează combaterii simptomatologiei, corecţiei acidozei
metabolice, se fac perfuzii cu citocrom C pentru a capta den CO de pe hemoglobina şi a
reface stocul de hemoproteine.
Profilaxie. Se acordă atenţie deosebita manipulării aparatelor casnice care pot elimina
CO. În mediul industrial se impune portul de masca cu hopcalită (care oxidează CO şi CO 2).

44
 Intoxicaţia acută cu acizi şi baze tari

Exemple de baze tari care produc mai frecvent intoxicaţii:

- NaOH (hidroxid de sodiu, sodă caustică, utilizat în mediu rural pentru fabricare săpunurilor de casă)
- KOH (hidroxid de potasiu, potasă caustică, utilizat în mediu rural pentru fabricare săpunurilor de casă)
- Ca(OH)2 (hidroxid de calciu, var stins)
- NH4OH (hidroxid de amoniu, utilizat în curăţătorii, ca dezinfectant – bază relativ slabă)
- carbonatul de sodiu, carbonatul de calciu (Na2CO3 / CaCO3) au în mediu apos reacţie bazică. Leziunile produse sunt
foarte asemănătoare cu cele determinate de bazele tari.

Exemple de acizi tari care produc mai frecvent intoxicaţii:

- H2SO4 (acid sulfuric, în acumulatorii autoturismelor)
- HF (acid flourhidric)
- HNO3 (acid azotic)
- HF (acid fluorhidric, reactivul xantocromatic – culoare galbenă).
Majoritatea pot fi găsiţi aproape în exclusivitate în laboratoare sau în industria chimică.

Se discută strict cazul intoxicaţiei acute prin ingestia de soluţii ale acizilor sau bazelor
tari menţionate. Nu ne referim la cazul arsurilor cauzate de aceste substanţe corozive la nivel
tegumentar, la leziunile în urma inhalării sau pătrunderii pe cale conjunctivală a acestora. De
menţionat faptul că în cazul arsurii cutanate, cantitatea de toxic absorbită în circulaţia
sistemică ar putea determina simptomatologie specifică (acidoză, alcaloză, afectare hepatică
sau renală, de exemplu în cazul intoxicaţiei cu acid sulfuric).

Circumstanţe de producere – accidental, suicid sau parasuicid.

Patogenie. Ingerarea soluţiilor conţinând substanţele menţionate determină leziuni tip

arsură la nivelul fragmentelor de tub digestiv traversate. Arsura poate fi de gravitate mică
(caracterizată prin eritem, flictene) până la gravă, penetrantă, soldându-se cu perforaţia
fragmentului de tub digestiv traversat la diverse niveluri. Antrenează o puternică reacţie
inflamatorie şi leziuni necrotice.
Intensitatea leziunii depinde mai ales de concentraţia soluţiei ingerate, secundar însă şi
de cantitatea acesteia.
Reacţia toxicului cu structurile tisulare întâlnite este exotermă, astfel că la arsura de tip
chimic se supraadaugă o arsură de tip termic.
Bazele tari determină formarea de proteinaţi alcalini solubili, iar împreună cu
trigliceridele membranelor celulare formează săpunuri, care difuzează rapid la nivel profund
(necroză de lichefiere, cu extindere rapidă).
În contrast, acizii tari determină formarea de proteinaţi acizi insolubili (necroză de
coagulare, cu extindere relativ limitată) – deci teoretic leziuni mai puţin grave decât cele
determinate de baze.

Simptomatologie
- durere puternică, cu senzaţie de arsură, la nivelul fragmentelor de tub digestiv
traversate de toxic (durere la nivelul cavităţii orale, retrosternală, epigastrică)
- disfagie (reacţia inflamatorie de la nivel faringian şi esofagian nu permite înghiţirea);
- disfonie (afectarea şi a căilor aeriene, care comunică cu cele digestive);
- dispnee (afectarea şi a căilor aeriene, care comunică cu cele digestive);
- sialoree, cu scurgerea salivei în exteriorul gurii (se explică prin reacţia inflamatorie de
la nivel faringian şi esofagian, nu permite înghiţirea salivei);
- adesea, vărsături şi diaree serosangvinolente;
- manifestări de tip acidoză sau alcaloză, insuficienţă respiratorie;

45
 - afectare hepatorenală, care poate merge până la insuficienţă hepatorenală, mai ales în
cazul ingestiei de acid sulfuric;
Pacientul poate fi în stare de şoc (datorat efectele toxicului, deshidratării secundare
sialoreei, reacţiei inflamatorii, diareei serosangvinolente şi vărsăturilor).
În cazul penetrării de către leziune a fragmentului de tub digestiv, pot apărea
simptomele unei mediastinite (perforaţia esofagolui, mai rar faringelui) sau peritonite
(perforaţia fragmentului subdiafragmatic al esofagului sau mai rar, stomacului) toxicoseptice.
În acest caz, intervenţia chirurgicală trebuie realizată de urgenţă.

Tratament
NU
1. utilizare de antidot (neutralizarea soluţiiei acide cu soluţie bazică sau a soluţiei bazice
cu soluţie acidă). S-ar adăuga o arsură pe tubul digestiv deja supus unei arsuri chimice; reacţia de neutralizare
este exotermă, deci arsura de tip termic ar agrava simptomatologia . Totuşi:
- în cazul intoxicaţiei cu acizi tari – se poate administra o soluţie diluată de NaHCO 3
(bicarbonat de sodiu) sau oxid de magneziu (MgO); în cazul intoxicaţiei cu baze tari, putem
administra o soluţie diluată de acid acetic sau citric. În cazul intoxicaţiei cu HF (acid
fluorhidric) – putem sda produse lactate (iaurt, smântână) sau săruri de calciu (gluconat de
calciu, lactat de calciu).
2. Nu provocăm vărsătura (substanţa ar traversa din nou tubul digestiv deja afectat ), nu spălătură
gastrică pe sondă (sonda e dificil de introdus pe tubul digestiv inflamat, la pacientul cu arsură, tulburări de
deglutiţiei etc, mai mult: aderă de ţesutul ars şi inflamat şi scoatem sonda cu tot cu fragmente din mucoasa
tubului digestiv!!!!!).
3. Nu administrăm purgative sau diuretice în scopul grăbirii eliminării toxicului.
Acidul sau baza, la nivelul stomacului, provoacă cele mai puţine leziuni (aici pH-ul este prin excelenţă
puternic acid, în cazul intoxicaţiei cu acizi tari rezistenţa este mai bună, iar în cazul intoxicaţiei cu baze tari,
neutralizarea nu pune probleme deosebite). În intestin, ca şi în fragmentele de tub digestiv superioare stomacului,
leziunile sunt mai grave.

Măsuri terapeutice
- eventual la domiciliu – hidratare puternică (pacientul e deshidratat, secundar
sialoreei, reacţiei inflamatorii, diareei serosangvinolente şi vărsăturilor); hidratarea se poate
face la domiciliu, cu apă, preferabil distilată dacă avem, prin administrare de lichide pe cale
internă, continuând la spital prin administrare internă (preferabil cu soluţie izotonă – ser
fiziologic) şi parenterală. Hidratarea, mai ales cea pe cale internă DILUEAZĂ TOXICUL.
- tratamentul durerii – se preferă utilizarea de analgezice puternice, inclusiv de opiacee
(morfină, pentazocină etc);
- tratamentul inflamaţiei de obicei cu antiinflamatore steroidale (hemisuccinat de
hidrocortizon parenteral, prednison oral etc). Măsura e considerată de unii controversată,
datorită creşterii riscului infecţios;
- antibioterapie cu spectru larg, proficlactic;
- intervenţie în urgenţă în caz de peritonită sau mediastinită;
- tratamentul tulburărilor hidroelectrolitice şi acido-bazice;
- susţinere respiratorie, eventual intubaţie şi oxigenoterapie (dacă arsurile căilor
aerodigestive permit);
- susţinerea funcţiilor hepatică şi renală (mai ales în cazul ingestiei de acid sulfuric).

În timp, leziunile de la nivelul cavităţii orale se vindecă, în general fără sechele. Cele de
la nivel esofagian, se vindecă cu preţul formării de cicatrici fibroase, stenozante. Acestea
trebuie corectate chirurgical (prin dilataţie cu dispozitive tip sondă cu balonaş sau bujiuri), iar,
dacă sunt mai grave, prin esofagoplastie (înlocuirea fragmentului esofagian stenoyat cu un

46
fragment de intestin subţire sau colon; sau ascensionare gastrică, dacă fragmentul esofagian
lezat e în apropierea stomacului).

Dacă intoxicaţia survine prin pătrunderea cutanată a toxicului – spălarea sub jet de apă
sau cu swer fiziologic preferabil a leziunii tegumentare. În cazul inhalării – scoatere din
mediu, hidratare. Pătrunderea conjunctivală – lichid aplicat la nivelul conjunctival, preferabil
steril.

47
 Intoxicaţia acută cu opiacee şi tratamentul ei
Între substanţele din categoria opiaceelor care pot determina intoxicaţii acute sunt:
1. Utilizate mai ales în scop analgetic: morfină, meperidină=petidină (Mialgin®), pentazocină (Fortral®),
piritramida, levometadil, levorfanol, mai rar buprenorfina şi tramadolul (agonişti parţiali ai receptorilor μ);
2. utilizate mai ales ca antitusive: codeină, propoxifen (levo / dextro), dextrometorfan (dau mai rar intoxicaţii acute);
3. utilizate mai ales pentru anesezie generală (fentanil, alfentanil, sufentanil, renifentanil);
4. utilizate mai ales ca antidiareice: loperamid, difenoxilat, difenoxin (dau mai rar intoxicaţii acute);
5. utilizate mai ales ca tratament substitutiv pentru dependenţi de opiacee (metadonă);
6. utilizate exclusiv ca drog (heroina);
Cel mai frecvent intoxicaţiile sunt produse însă de morfină, petidină=meperidină, heroină, pentazocină.

Se distig două situaţii diferite prin circumstanţele de producere, în care atitudinea terapeutică trebuie să fie de
asemenea direrită:
I. intoxicaţia acută la o personă nedepedentă (fie un pacient tratat cu opiacee pentru analgezie, contra tusei
sau diareei au ca anestezic, însă care nu este dependent, fie la persoană care utilizează aceste substanţe în
scop euforizant, dar ca nu a devenit dependent);
II. intoxicaţia acută prin supradozaj la o persoană dependentă (fie utilizează substanţa ca drog, fie în unul
din scopurile terapeutice enumerate: analgezic, antidiareic, antitusiv, anestezic general).
Criterii orientative I faţă de II: morfinomanii pot fi recunoscuţi după mediul din care sunt trimişi la spital, după
unele detalii legate de aspect: urmele de injecţii de pe corp, mai ales la plica cotului; pacienţii cu istoric de consum
îndelungat de analgetice narcotice sunt în general pacienţi canceroşi în stadiile terminale cu acces la astfel de
substanţe. Atenţie la faptul că heroina se poate priza, iar pulberile de opium se pot fuma.

SIMPTOMATOLOGIE
Simptomele sunt identice la dependeţi şi nedependenţi, însă la persanele ne-dependente sunt mai accentuate sau se
manifestă la doze mai mici de substanţă, datorită faptului că n s-au instalat fenomene de toleranţă ca în cazul celor
dependenţi.
A. Simptome datorate predominant acţiunii opiaceelor la nivelul sistemului nervos central. Opiaceele determină
iniţial o perioadă de hiperexcitabilitate (agitaţie, prurit cutanat, determinat de fapt de eliberarea de histamină),
euforie. Urmează la scut timp faza inhibitori la nivel central (persoana manifestă disforie, apatie, posibil şi
ostilitate, agresivitate chiar), dizartrie, lentoare intelectuală, alterări ale memoriei, atenţiei, alterarea reflexelor,
somnolenţă, contracturi musculare involuntare. Supra-adăugarea simptomatologiei vegetative poate să determine
convulsii, comă, colaps, deces.
B. Simptome datorate predomnant acţiunii opiaceelor la nivelul sistemului nervos vegetativ. Opiaceele determină
mioză, prin acţiune la nivelul nucleului Edinger-Westphal (exagerarea reflexelor de adaptare la lumină). Excepţie
face meperidina=petidina, datorită efectelor uşor muscarinolitice (determină midriază). Opiaceele dau deprimare
respiratorie (prin acţiune inhibitorie asupra centrului respirator bulbar), vasodilataţie periferică (prin eliberare de
histamină şi efect vasodilatator direct), cu scăderea tensiunii arteriale, mai ales în ortosatism. Eliberarea de
histamină este responsabilă şi de rash cutanat, prurit, bronhospasm. Alte simptome: constipaţie, greţuri, vărsături,
retenţie acută de urină (opiaceele determină spasm sfincterian), hipotermie, scăderea tonusului muscular, scăderea
frecvenţei cardiace, posibil edem pulmonar acut, cu etiologie predominant toxică.

TRATAMENT
Prima măsură terapeutică este reprezentată de intubaţie oro-traheală şi suport ventilator. Se prinde o linie venoasă.
Nu se intervine cu diuretic pentru grăbirea eliminării toxicului, nici cu tonic cardiac sau catecolamine pentru susţinerea
funcţiei cardiace.
I. La nedependenţi. Antidotul este antagonistul pur al receptorilor μ, NALOXON. Acesta este de preferat faţă
de alţi reprezentanţi ai clasei (naltrexone, nalmefen) datorită perioadei de latenţă mai scurtă. Doza este de
0,4– 2 mg, intravenous, eventuale repetat până la o doză maximă de 10mg. Altă manieră de dozare:
0,01mg/kg, crescând până la maxim 0,1mg/kg sau 4 mg/1000 mL ser glucozat 5%, perfuzate câte10 mL/h.
Naloxon antagonizează receptorii μ şi κ. Creşte tensiunea arterială, determină hiperventilaţie, trezire, nu
influenţează însă edemul pulmonar. Este necesară repetarea deci a dozei de naloxon, întrucât efectele acestuia
pot dispărea în condiţiile în care efectul drogului care a determinat intoxicaţia persistă (se elimină din
organism mai raid ca agonistul).
II. La dependenţi, naloxon (chiar o doză de doar 0,5 mg, intravenos) ar putea determina sindrom de abstinenţă.
De aceea, se intervine de obicei cu un agonist antogonist (antagnist μ, stimlant şi σ şi κ) de tipul Nalbufină

48
 [este de preferat faţă de alţi reprezentanţi ai clasei (nalorfină) datorită perioadei de latenţă mai scurtă]. Altă
variantă: agonistul parţial al receptorilor μ de tip buprenorfină.
Experimentele

Evidenţierea acţiunii antinflamatoarelor nesteroidale

Se lucrează pe şobolani albi, Wistar, adulţi, cu masa cuprinsă între 150g şi160g (este
esențial să fie toți de dimensiuni asemănătoare).
Volumul labei şobolanilor se determină pletismometric prin introducerea labei piciorului
(până la nivelul articulaţiei tibio-tarsiene). Într-un rezervor cu apă care face parte dintr-un
sistem de vase comunicante aflat în legătura cu un sistem tubular gradat, conectat la un aparat
care detectează în mod automat creşterea de volum). Se stabileşte diferenţa intre nivelul
lichidului din tubul gradat înainte şi după introducerea labei şobolanului). La pletismometrele
de ultima generaţie determinarea este realizată digital.

Ambilor loturi de şobolani li se provoacă edem inflamator acut la una din labele
posterioare (de exemplu, cea dreaptă), prin injectarea subcutanata, la nivelul regiunii plantare,
unei soluţii de carageenina 1%, (volum 0,2ml). Aceasta substanţa determina un edem
inflamator puternic de tip iritativ.
Imediat dupa administrarea carageeninei, şobolanilor din lotul nr. 1 li se administrează
intraperitoneal indometacin 15mg/kg (sau fenilbutazonă 40mg/kg). Şobolanilor din lotul nr. 2
i se administrează intraperitoneal ser fiziologic, 1ml/kg.
Înainte de administrarea substanţelor, precum şi la 30 minute, 1 oră, 2, 4, 6, 8, 12 şi 24 de
ore după administrare se determina volumul labei posterioare injectate la ambele loturi de
animale.
La animalul 2 la locul injectării carageeninei apar fenomene inflamatorii acute (tumor,
calor, rubor, dolor şi functio laesa). Durerea se deduce din comportamentul şobolanului care
este agitat si îşi linge laba injectata.

49
 Volumul labei şobolanilor din lotul 1 este semnificativ mai mic comparativ cu cel al
şobolanului din lotul 2, fapt ce confirma acţiunea anti-inflamatoare a indometacinului.

50
 2,5

2
Volum labă posterioară (mL)

1,5

0,5

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Timp (ore)

Lot 1 Lot 2

Volum iniţial Volum la 60 minute

Lot 1 1mL 1,5mL
lot 2 1 mL 2mL

51
 Determinarea tensiunii arteriale la animale mici prin metode
nesângerânge

Metodele de determinare a tensiunii arteriale pot fi sângerânde = invazive (presupun

introducerea unei cateter cu senzor la nivel arterial, metodă dificilă) sau nesângerânde =
neinvazive.
La şobolani, există posibilitatea de a determina tensiunea arterială prin metode
nesângerânde la nivelul cozii.
Animalul este introdus într-un cilindru din plastic, care apoi se închide la ambele
capete (unul din capete, cel care corespund ca plasament capului animalului, este prevăzut cu
orificii, pentru ca animalul să poată respira). Coada şobolanului iese prin orificiul de la
celălalt capăt.
Cilindrul cu animalul în interior este apoi introdus într-o incintă de pexiglas şi
menţinut 20 minute la 37°C (pentru a se realiza la nivelul vaselor cozii vasodilataţie, metodă
care asigură o oarecare standardizare a determinării, animalului crescându-i tensiunea arterială
în condiţii de experiment datorită stresului).
Aparatul – SFINGOMANOMETRU.
Determinarea propriu-zisă:
- se trece coada prin manşonul penumatic;
- se montează, distal de manşon, senzorul care va detecta pulsaţiile arteriale; ecranul
osciloscopului indică o sinusoidă, corespunzătoare perceperii pulsațiilor arteriale;
- se umflă manşonul (prin apăsarea butonului INFLATE) până ce indicatorul
aparatului arată o valoare superioară valorii presupuse a maximei (până la
aproximativ 180 mm Hg – valoare setată în aparat); în acel moment pe ecranul
osciloscopului apare linie izoelectrică (deoarece senzorul nu percepe pulsaţiile
arteriale, care sunt suprimate de care presiunea aplicată prin intermediul
manşonului);
- se dezumflă uşor (prin apăsarea butonului DEFLATE) manşonul, iar în momentul
în care pe ecranul osciloscopului apar sinusoide în locul liniei izoelectrice (fapt
care traduce reaparitţia pulsaţiilor arteriale) se marchează valoare tensiunii
arteriale maxime (sistolice) – care se citeşte pe display-ul corespunzător din
aparat (În jur de aproximativ 90 mm Hg la şobolani).
- Minima (tensiunea arterială distaolică) nu poate fi determinată prin această
metodă.

Administrarea de adrenalină (5-15μg/kg) determină o creştere rapidă a tensiunii arteriale,

urmată de o revenire treptată la valoare iniţială, apoi de coborârea sub valoare iniţială şi din
nou de revenire.
Administrarea de noradrenalină (5-15μg/kg) determină o creştere a tensiunii arteriale (mai
evidentă și rapidă decât creşterea care apare ca efect al aceleiaşi doze de adrenalină), urmată
de revenire la valoare iniţială. Creşterea determinată de noradrenalină este mai intensă decât
cea determinată de adrenalină.
Acţiunea bifazică a adrenalinei (care nu apare la noradrenalină, unde avem doar faza de
creştere) se datorează acţiunii predominante iniţiale a adrenalinei pe receptorii α, iar faza
ulterioară (scăderea tensională, respectiv vasodilataţia) se datorează metabolizării parțiale a
adrenalinei, urmată de acțiunea cantităţii rămase predominant pe receptorii β, pe care
afinitatea adrenalinei este superioară. Noradrenalina are acţiune fff slabă pe receptorii β

52
(predomină acțiunea vasoconstrictorie pe α-receptori; nu se observă scăderea tensională,
determinată de vasodilatație prin intermediul β-receptorilor, specifică adrenalinei).

53
 Adrenalina
Noradrenalina

De
terminarea experimentală a efectului analgezic al morfinei

Aparatul – analgezimetru tip „tail-flick”.

Aparatul proiectează un fascicul focalizat de raze infraroşii, la aproximativ 2 cm de
baza cozii, determinând durere prin supraîncălzirea regiunii la nivelul căreia este aplicată
(intensitatea setată la 70%). Printr-o mişcare bruscă a cozii, animalul poate retrage în mod
reflex coada stimulului dureros.
Animalele care nu vor exprima un răspuns de mişcare bruscă a cozii în maxim 12
secunde de la momentul aplicării stimulului (timp cut-off) sunt excluse din experiment.
Latenţa răspunsului (de mişcare a cozii) este înregistrată (exactitate de zecime de secundă).
Pentru testarea acţiunii morfinei, se va proceda în felul următor:
 Testarea timpului latenţei bazale (TLB) (înainte de administrarea morfinei) –
aproximativ 10 secunde;
 Timpul de latenţă la expunere (TEX) se face la 30 minute de la administrarea
unei doze de morfină de 5 mg/kg, intraperitoneal) – aproximativ 20 secunde.

Valorile obţinute vor fi exprimate ca procent din efectul maximal posibil (PEM).
Exprimarea PEM se face după fromula:
T EXP−T LB
% MPE= ×100
T cut−off −T LB .

54
55
 Determinarea experimentală a efectului anestezicelor generale
lichide volatile

Într-un borcan de 2 – 3 litri transparent introducem un tampon de vată peste care se toarnă
aproximativ 2-3 mL de eter etilic (CH3-CH2-O-CH2-CH3) sau cloroform (CHCl3). Intruducem
şobolanul în borcan, închidem cu capac şi observăm fazele anesteziei generale (inducţie –
animalul pare dezorientat; agitaţie – animalul se învârte rapid, încearcă să iasă; anestezie
propriu-zisă – animalul este la un moment dat scos din borcan, se observă lipsa de reacţii,
tonusul muscular scăzut, respiraţia de tip abdominal). De notat că în borcan animalul se
confruntă şi cu hipoxia. Urmează faza de revenire (animalul este scos „la aer” înainte de
instalarea fazei toxice – ar determina moarte prin inhibarea centrilor respiratori).

Anestezicele generale sunt substanțe care produc o stare de inhibiție sau de deprimare reversibilă a
sistemului nervos central, stare care se numește anestezie generală sau narcoză. Anestezia generală se
caracterizează prin: pierderea cunoștinței și somn profund (bolnavul nu poate fi trezit decât la stimuli foarte
puternici), analgezie, amnezie retrogradă, pierderea sau diminuarea unor reflexe si relaxarea musculaturii striate.
Anestezia generală mai poate fi considerată şi o comă reversibilă.

Fazele anesteziei generale

Faza I-a (de inducţie, analgezie, de „beţie”). Pacientul are conştiența prezentă, dar afectată,
este euforic, poate avea halucinaţii, poate răspunde la întrebări, sensibilitatea dureroasă este scăzută
variabil (analgezie superficială), respiraţia este neregulată și tahipneică, tensiunea arterială uşor
crescută, pupile uşor midriatice, amnezie caracteristică.

Faza a II-a (excitaţie, agitaţie, delir). Se datorează inhibării de către anestezic preponderent a
circuitelor inhibitorii cerebrale. Începe când bolnavul îşi pierde conştiența, prezintă fenomene de
agitaţie psiho-motorie, mişcări involuntare, accese de râs sau plâns. Reflexele sunt exagerate, tonusul
muscular crescut, respiraţia neregulată, puls frecvent şi tahicardie. Pupila este midriatică, se produc
mişcări rapide ale globilor oculari, amnezia este completă, poate apare voma. În aceasta faza nu se pot
face intervenţii chirurgicale din cauza tonusului muscular crescut şi a tonusului simpatic crescut
(pericol de aritmii cardiace grave, faza cea mai periculoasă.

Faza a III-a (chirurgicală, „anestezie propriu-zisă”). Evoluează in patru planuri Planul 1

(somn superficial). Bolnavul este imobil, respiraţia este amplă şi regulată, tonusul musculaturii este
uşor crescut, presiune arterială normală, reflexul de clipire (conjunctival) dispare treptat, dispar
reflexele faringiene, pupile slab miotice, dispar mişcările globilor oculari.
Planul 2 (somn profund). Reflexele dispar treptat astfel, iniţial dispare reflexul laringian, apoi
reflexul corneean de clipire, reflexele peritoneale. Tonusul muscular este scăzut, pupile de dimensiuni
normale, respiraţia, pulsul şi presiunea arterială sunt normale sau uşor diminuate. În acest plan se
efectuează majoritatea intervenţiilor chirurgicale majore.
Planul 3. Se caracterizează prin paralizia muşchilor intercostali inferiori, are loc o relaxare
musculară marcată, începe paralizia diafragmului.
Planul 4. Se produce paralizia intercostală completă, paralizia completă a diafragmului,
dispare reflexul corneean, midriază maximă, circulaţia deprimată.

Faza a IV-a (toxică). Se caracterizează prin frecventa respiratorie foarte scăzută spre stop
respirator, tensiune arteriaă prăbuşită şi colaps, dispariţia completă a reflexelor, midriază paralitică şi
oprirea inimii (moarte).

56
57
 Terapia durerii în medicina dentară

Pentru terapia durerii în medicina dentară se pot utiliza:

1. inhibitori de ciclo-oxigenază (selectivi ai ciclooxigenazei 2; neselectivi, ai ciclo-
oxigenazelor 1 și 2).
Inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei 2 (celecoxib, parecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, nimesulid) și majotitatea celor neselectivi, ai ciclo-oxigenazelor 1 și 2, sunt
denumiți și antiinflamatoare non-steroidinene, avâ nd efect analgezic, antipiretic și anti-
inflamator.
O mică parte din inhibitorii neselectivi ai ciclo-oxigenazelor 1 și 2 au doar efecte
analgezice și antipiretice (nu și anti-inflamatorii): aminofenazona, noraminofenazona =
metamisol = dipironă , fenacetina şi metabolitul să u activ, acetaminofen, zomepirac,
ketorolac. Aminofenazona (Piramidon®) și fenacetina au fost scoase din uz (determinau
risc de granulocitopenie, respectiv hepatotoxicitate marcată ).
 dintre antiinflamatoarele non-steroidine, derivații de acid propionic
(ibuprofen, ketoprofen, naproxen, caprofen, pirprofen, oxaprozin) şi
fenamaţii au cel mai puternic efect analgezic.
 totuși:
o în ceea ce privește terapia ortodontică , s-a dovedit eficiența
superioară a premedicației cu piroxicam față de ibuprofen (ambele
administrate cu 1 oră înainte de plasarea dispozitivului).
o ibuprofen reduce durerea ortodontică (la 2 ore și la 6 ore,
nu și la 24 de ore de la aplicarea aparatului) în timpul mușcă rii, dar
nu al masticației, comparativ cu placebo;
o ibuprofen întâ rzie vindecarea plă gilor (scade proliferarea
fibroblaștilor, afectează retracția plă gii, inhibă procesele de
epitelizare).
Se pot administra asociat, de exemplu s-a dovedit că difunisal (1000mg) asociat cu
lornoxicam (16mg), administrate preoperator, au redus intensitatea durerii
postoperatorii după extragerea chirurgicala a celui de-al treilea molar. Alte asocieri:
asocierea acetaminofen (1000mg) cu ketoprofen (100mg) s-a dovedit a fi mai eficientă
decâ t administrarea fiecareia separat, pentru extragerea chirurgicală a celui de-al treilea
molar.
2. opiacee: dintre opiaceele agoniști ai receptorilor µ, în Româ nia se pot obține fă ră
rețetă substanțe precum codeină , dextrometorfan (utilizate și ca antitusive), tramadol
(acționează și prin dezinhibarea eliberă rii de serotonină ), a că ror utilizare este permisă
în durerea din sfera oro-maxilo-facială . Utilizarea morfinei și a altor opiacee
(meperidină , hidromorfon, oximorfon, fentanil etc.) în terapia durerii dentare este
interzisă , din cauza înaltului potențial adictiv. În plus, aceste substanțe cresc presiunea
intracraniană , și nu se administrează în traumatisme ale sferei oro-maxilo-faciale
asociate cu traumatism cerebral. Se permite utilizarea de hidrocodon sau oxicodon
(dintre opiaceele cu înalt potențial adictiv), în doze mici.
3. combinații opiaceu cu inhibitor de ciclo-oxigenază (tramadol + acetaminofen,
hidrocodon + ibuprofen, acetaminofen + codeină , acetaminofen + oxicodon, ibuprofen +
codeină , diclofenac + codeină etc.);
4. combinații de tipul acetaminofen + cafeină ;

58
 5. geluri cu aplicare locală --- conțin, în general vasoconstrictoare, anestezice locale
(mai ales benzocaină ), antiseptice și analgezice naturale (camfor, mentol etc.);
6. o abordare terapeutică relativ nouă în analgezie o reprezintă utilizarea
canabinoizilor.

59