Lipidele.

Eicosanodiele- molecule de natura lipidica cu caracteristici specifice hormonilor locali care se

biosinteizeaza in organismul uman pe baza acidului arahidonic. Originea acidului arahidonic poate fi:

1.biosinteza din acizii grasi esentiali (linoleic si linolenic), produsa la nivelul celulelor

2.de natura exogena, introdusa in organism odata cu ingurgitarea alimentelor cu caracteristici

lipidice.

Datorita caracterului hidrofob, acidul arahidonic se gaseste in stare libera in concentratii deosebit de
mici, in schimb forma sa majoritara sub care se gaseste este la nivelul membranelor celulare ca si
component al structurii acestora. Pentru biosinteza celulara a eicosanoidelor acidul arahidonic din
fosfolipidele membranare trebuie sa fie eliberat intr un process hidrolitic in prezenta fosfolipazei A2.
Aceasta (fosfolipaza) e activata de trombina, bradichina, bradichinina si de agiotensina 2 si este
inhibata de catre antiinflamatorii de natura corticoida. In acest mod se mentine in echilibru
cantitatea de acid arahidonic dependent de necesarul sau in vederea transformarii biochimice pentru
obtinerea eicosanoidelor.

Acidul arahidonic poate suferi transformarea in leukotriene in prezenta lipooxigenazei si respective

transformarea in prezenta ciclooxigenazei pentru obtinerea prostaglandinelor, prostaciclinelor si
tromboxanilor. Dintre cele 2 specii enzimatice, ciclooxigenaza este sensibila la actiunea
antiinflamatorilor nesteroidici (indomethacin, fenilbutazon, aspirina), care actioneaza ca inhibitori ai
enzimei.

Toate eicosanoidele prezinta efecte fiziologice si farmacologice la nivel local si timpi de viata deosebit
de scurti (imediat dupa biosinteza si actiune sunt annihilate). Toate structurile eicosanoidice contin o
singura grupare carboxyl, una sau mai multe grupari hidroxil si pana la 3 legaturi duble conjugate.

Prostaglandinele (PG) se biosintetizeaza in rpezenta ciclooxigenazei (serinenzima) si aceasta este

activate de prezenta oxigenului molecular si prezinta activitate ciclooxigenazica.

Actiunea inhibitoare a inhibitorilor de natura inflamatoare nesteroidica se explica prin faptul ca

acestia contin grupari acil care pot fi transferate la nivelul gruparii hidroximetil prezenta in resturi de
serina din centrul active enzymatic. In acest mod gruparea hidroxil serinic se acileaza iar la nivelul
centrului active enzymatic se produce o modificare configurationala si astfel activitatea enzimatica
este anulata.

Prostglandinele intotdeauna contin un ciclu in care sunt prezenti 5 atomi de carbon iar numarul
legaturilor duble si respective de substituenti grefati pe lanturile hidrocarbonate este diferit de la o
substanta la cealalta si astfel se obtine familia prostglandinelor.

ACtivitatea biologica pentru acasa.

Leucotrienele se obtin in prezneta lipooxigenazei din acidul arahidonic si structural sunt triene
conjugate. Procesul biosintetic se defsasoara preferential la nivelul macrofagelor, mastocitelor si
leucocitelor in urma stimulilor de natura imunologica si neimunologica.

Implicatiile pentru acasa.

Particule lipoproteice.

Lipidele avand caracteristici puternic hidrofobe nu sunt solubile in lichdele biologice si astfel, fie cele
de biosinteza, fie cele de absorbtie nu pot fi transportate in forma libera la nivelul organismului. Dina
ceasta cauza la nivelul lichidelor biologice(apoase), lipidele care psoeda caracteristici amfifile sunt
capabile sa constituie aranjamente globulare in care zonele hidrofobe sunt indepartate catre zona
central a agregatului, iar zonele cu caracteristici hidrofile inspre exterior. In acest mod agretatele
moleculare constituite poseda o relative stabilitate in raport cu mediul sic el mai important, pot
ingloba in zona central alte molecule de natura lipidica care nu poseda caracteristici amfifile (sunt
neutre din pt de vedere al char hidrofob.hidrofil)

Pentru specia om sunt cunoscute mai multe tipuri de particule lipoproteice dintre care 4 prezinta
importanta majora!

Chilomicronii (CM), VLDL (very low density lipoproteins),LDL (low density lilpoproteins) HDL (high
density lipoproteins)

1.chilomicronii (Cm) sunt particule lipoproteice care au rolul de a transporta lipidele ingerate de la
nivelul IS catre hepatoci (la ficat). Aceste particule se constituie postprandial si de-a lungul
transportului prin lichidele biologice tind sa elibereze treptatat, in conditii enzimatice, o parte din
acizii grasi prezenti in lichidele transportate in vederea aprovizionarii celulelor cu aceste specii
ncesare in special in procesele de ardere.

2.VLDL- sunt particule constituite la nivelul ficatului pe baza lipidelor proprii, biosintetizate la acest
nivel si au rolul de a transporta aceste lipide (endogene) la nivelul tuturor celorlalte tesuturi. Pe
parcurusul deplasarii VLDL prin lichidele biologice, acestea se pot transforma in LDL care prezinta
acelasi rol.

3.HDL - se pot constitui ca particule atat la nivelul circulator, cat si la nivel hepatocitar si prezinta
importanta deoarce preiau colesterolul de la nivelul membranelor celulare (vii sau moarte) in asa fel
incat acesta sa fie transportat de la tesuturi catre hepatocit, prevenind in acest mod supraincarcarea
celulelor cu cholesterol.

Transferul colesterlolului de pe membrana celulara pe HDL se realizeaza prin dufuzie simpla,

deoarece concentratia chol liber de pe HDL e mereu mai mica decat concentratia chol din
membranele celulare.***(important)

Toate particulele lipoproteice (indifferent de rolul lor) prezinta o structura generala in care in zona
central a acestora se intalnesc compusii de natura lipidica puternic hidrofobi (neporali) : triacid
glicerolic si colesterolul esterificat. Inspre zona externa a particulelor lipoproteice intotdeauna se
intalnesc moleculele lipidice cu caracteristici amfifile: fosfolipidele, sfingolipidele, chol liber. Tot la
nivelul particulelor lipoproteice se intalnesc doua clase de glicoproteine care au rolul de a stabiliza in
raport cu mediul globulul constituit si de a-l transforma intr-un system usor transportabil. La
suprafata particulelor lipoproteice intotdeauna se intalnesc glicoproteine care adopta structura
tertiara (apoproteine periferice), in timp ce alta clasa de protein care adopta preferential structura
secundara tind sa ocupe un spatiu dinspre zona entrala spre zona exterioara si constituie astfel
apoproteinele integrate.

Apoproteinele (apo) au caracteristici de liganzi, receptori sau receptati uneori de catalizatori sau
enzyme. Ca structura sunt dependente de natura particulei lipoproteice la constituirea careia
participa.

a) HDL apo A,C,D,E

b) CM B48
c) VLDL, LDL B100

In timp ce ApoB48 (CM) se biosintetizeaza la nivelul IS unde se constituie ca particule chilomicronii,

toate celelalte apolipoproteine se biosintetizeaza preferential hepatocitar.

*Comentarea tabelului de pe slide urmeaza acum*

Toate particulele lipoproteice se pot caracteriza din punct de vedere al constitutiei (componentelor
de natura biochimica) dar si din pt de vedere fizic.

Chilomicronii - se constituie ca particule la nivelul IS in prezenta Apo B48. Datora continutului foarte
mare in TG (90%) aceste particule lipoproteice prezinta caracteristici pufoase si din aceasta cauza
diametrul cel mai mare posibil dintre toate particulele lipoproteice, care paote atinge 5000A.

Datorita prezentei in concentratii faorte mari a TG , si densitatea acestora este foarte mica
(subunitara)

Continutul in protein si fosfolipide al chilomicronilor este redus, ca sic el de cholesterol liber (toate
componentele acestea gasindu-se spre exterior), similar si concentratia de chol esterificat (nepolar)
este relative redusa.

Rolul CM este incarcarea cu lipide extrinseci la nivel IS in vederea transportarii acestora la nivel
hepatocitar pentru prelucare chimica.

VLDL se deosebeste essential de CM prin faptul ca nivelul chol este ridicat din zona central, creste
comparative cu nivelul acestora in nivel cu CM, in detrimentul TG. Din aceste motive scade diametrul
VLDL in raport cu CM, pana la 800A, si creste densitatea pana la aproape de 1g/ml. Simultan cu
aceste observatii la nivelul VLDL se constata o crestere sensibila atat a continutului extern de
protein/fosfolipide si chol liber. VLDL se constituie la nivel hepatocitar din lipidele proprii
organismului in prezenta Apo B100, care se biosintetizeaza la acelasi nivel.

LDL se pot constitui atat hepatocitar cat si la nivel circulator din VLDL in urma cresterii accentuate a
concentratiei central a chol pana la 40-45% si scaderea puternica a TG (pana la 10%). Cresteri
puternice ale concentratiei se inregistreaza si in cazul proteinelor care pot atinge app 20%. Apo B 100
(proteina specifica). Scaderea Tg cuplata cu cresterea concentratiei proteinelor determina o crestere
a densitatii acestor particule (devine supraunitara) si respective o scadere a diametrului particulelor
(app 250A). Rolul LDL este de a transporta lipidele le nivelul tuturor celulelor organismului, in special
a colesterolului.
HDL - prezinta un continut sarac in lipide cu caracteristici hidrofobe (chol esterificat si TG), in schimb
prezinta continut foarte mare de proteine, pana la 60%, ceea ce determina o crestere sensibila a
densitatii (pana la 1,2g/cm3) si respective o diminuare a diametrului particulelor pana la app 100A.
HDL transporta colesterolul de la nivelul celulelor periferice catre hepatocit, in vederea
utilizarii/reutilizarii acestuia.

Datorita incarcarii electrice variate a particulelor electrice, datorata componentilor incarcati sau
neincarcati electric, particulele lipoproteice prezinta viteze de electromigrare diferite in campul
electric continuu. Prezenta majoritara a speciilor glicoproteice in particulele HDL determina ca
acestea sa posede incarcarea negativa maxima comparative cu toate celelalte particule lipoproteice
la valori ale ph-ului din intervalul fiziologic, si din aceasta aceasta cauza acestea poseda migrare
anodica cea mai puternica. Electromigrarea se realizeaza pe AGAROZA, iar punctul de start se
realizeaza in zona catodica.

Chilomicronii datora continutului foarte mare de lipide nepolare (pana la 90%), gradul de incarcare e
apropiat de 0, si astfel in camp electric continuu chilomicronii nu se vor deplasa.

VLDL SI LDL datorita compozitiei in APO B100, in concentratii diferite, vor migra mai puternic anodic
VLDL si mai putin LDL.

Tehnica electroforetica este utilizata in laboratorul clinic pentru evidentierea calitativa si cantitativa a
particulelor lipoproteice.

O alta forma de evidentiere poate fi ultracentrifugarea.

Diferenta in ceea ce priveste densitatea particulelor lipoproteice este exploata in ultracentrifugare si

astfel dependent de vitezele unghiulare variabile aplicate rotorului se pot recupera din amestecurile
complexe particule lipoproteice de un anumit tip.

Metabolismul particulelor lipoproteice.

HDL rolul este de a prelua colesterolul liber din cellule vii/moarte si mai departe pentru a-l
transporta la nivel hepatocitar, si transportarea pe chilomicroni vldl ldl etc.

La nivelul IS in prezenta apo b48 si in prezenta lipidelor extrinseci se constiutuie Cm ca particule care
circula prin intermediul limfei si sangelui iar in timpul circulatiei in prezenta lipoproteinlipazei o parte
din TG se transforma in acizii grasi corespunzatori care interprandial sunt utilizati in scopuri
energetice. CM remanenti rezultati sunt recunoscuti si legati prin B48 la nivel hepatocitar in vederea
distrugerii lor ca entitate, si recuperarii atat a componentelor lipidice cat si a componentelor de
natura proteica. (Aminoacizi).

La nivelul ficatului se constituie VLDL in prezenta apo b100 care se biosintetizeaza la acest nivel si in
prezenta lipidelor proprii (biosintetizate hepatocitar). Ca si chilomicronii , Vldl ibn ciculatia sangvina
sufera transofmari si astfel pun in libertate acizii grasi corespunzatori in prezenta lipoproteinlipazei,
simultan cu acest process, o parte din chol liber se transforma in chol esterificat si astfel concentratia
centrala e chol esterificat tinde sa creasca iar particulele vldl se transforma in ldl.

Particulele LDL se constituie tot in prezenta Apo B100, atat hepatocitar cat si circulator, si tind ca si
VLDL sa aprovizioneze cu lipide (preponderent chol!!) celulele periferice. Concentratia LDL circulanta
tinde sa creasca, aceste particule nu mai pot fi metabolizate, raman suspendate o perioada si prin
coalescenta tind sa se depuna pe peretii interior ai vaselor de sange, ceea ce determina o micsorare a
diametrului interior cuplata cu scaderea fluxului sangvin prin aceste vase. In timp stratul depus de
particule LDL tinde sa creasca, dezvolta un effect proinflamator, iar procesul arterosclerotic se
intensifica.

Celulele invadate de LDL se transforma in cellule spumoase si cellule gunoier care sunt ineffective in
ceea ce priveste metabolizarea LDL. (hahaha, cellule gunoier : ))))

HDL au rolul de a prelua chol de la nivelul celulelor periferice, de a transforma in chol esterificat, si
de a transfera CM sau VLDL in vederea reutilizarii. Particulele HDL prin continutul foarte sarac in
cholesterol esterificat se comporta anti arterosclerotic deoarece acestea tind sa preia colesterolul din
membranele celulare in vederea diminuarii continutului de cholesterol la nivel circulator.

Arterosclerozele se declanseaza atunci cand creste concentratia LDL circulant si simultan scade
concentratia HDL circulant. De asemenea procesul e influentat favorabil de prezenta acizilor grasi
saturati sau mononesaturatii in configuratie trans.

In procesul arterosclerotic mai pot fi incriminati si alti factori de risc printre care si concentratia
homocisteinei, naiba stie ce-o mai fi aia, care tinde sa explice declansarea acestor procese atunci and
ipoteza cresterii concentratii chol circulant nu se poate aplica (20% din cazurile de arteroscleroza).

In procesul de arteroscleroza , Apo B100, se incarca negative prin malonilarea si peroxidarea

resturilor lisinice din catenele polipetidice. Peroxidarea este datorata radicalilor superoxidici rezultati
la nivelul macrofagelor, iar malonilarea e determinate de prezenta malonilaldehidei rezultata ca
produs secundar in biosinteaza prostaglandinelor. Prin cresterea sarcinii negative a APO B100, creste
capacitatea de intereactie dintre macrofagele prezente pe suprafata interna a vaselor de sange si
partoiculele LDL, care in acest mod sunt captate din masa de fluid si depuse pe suprafata interna.

La nivelul suprafetei interne particulele LDL excedentare nu pot fi metabolizate, degradate, si astfel
cellulele se transforma in cellule spumoase care la randul lor tind sa activeze procesul de extindere a
masei musculare netede din interiorul vaselor de sange.

Procesele proinflamatoare extind biosinteza Eicosanoidelor si astfel se biosintetizeaza excedentar

malonilaldenida care contribuie la cresterea si mai mare a capacitatii de retinere a LDL pe suprafata
interna a vaselor de sange.

Efectul proinflamator determina simultan si activarea trombocitelor prin activarea factorului 13 prin
care trombii rezultati la nivelul circulator prezinta rezistenta in raport cu fibrinoliza. Tot acesti factori
de risc, in timp tind sa accentueze procesul de constituire a arteroamelor care se materializeaza prin
aparitia placilor, care tind sa obtureze vasele de sange, si odata cu aceasta este anulata cirulatia
sangelui dincolo de obturatie, anularea aprovizionarii cu oxygen si cu hrana a resturilor de tesuturi
care urmeaza obturatiei, materializata prin necroza tisulara (infarct).
Impotriva dezvoltarii placilor arterom actioneaza HDL impreuna cu vitaminele A, C, E, si respective
polifenolii care au effect antioxidant.

HOMOCISTEINA este un aminoacid alfa, prezent in conditii normale in concentratii de pana la

25mM la nivel circulator.

Atunci cand ipoteza implicarii colesterolului in declansarea arterosclerozelor nu este posibila se ia in

calcul ipoteza implicarii homocisteinei daca aceasta se gaseste in concentratii mari si foarte mari
circulante.

La nivel circulator concentratii homocisteine este dependent de foarte multi factori printre care cei
mai importanti sunt factorii dietetici :vitaminele B6,B12, acidul folic, care au rolul in diminuarea
concentratiei circulante si respectiv Metionina din dieta care are rol in cresterea concentratiei
circulante. Vitaminele b6,b12 tind sa tina concentratia homocisteinei in conc relative constant prin
intermediul metioniei in care aceasta se transforma in prezenta b12 si respective prin intermediul
cisteinei in care se transforma in prezenta b6 si a serinei.