Fiziopatologia

ALERGIEI

03.2023
 ALERGIA
Sistemul imunitar protejează organismul uman de substanțele străine care ne-ar putea dăuna!!!

...dar și răspunsul imunitar, la rândul său poate deteriora țesuturile!!!

Acest efect nedorit se numește h i p e r s e n s i b i l i t a t e.

Reacțiile de hipersensibilitate adesea nu rezultă dintr-o imunitate prea mare, dar sunt expresia:

- imunității direcționate necorespunzător (la contactul cu unele plante),

- deteriorarea „observatorului” țesutului normal adiacent locului unei reacții imune.

Reacția pozitivă la un test la tuberculină este un exemplu blând din punct de vedere clinic.

Un exemplu mult mai serios este afectarea severă a ficatului în infecția cu hepatita C mediată de
celulele T imune care încearcă să distrugă hepatocitele infectate cronic cu virus.
 ALERGIA
Definiţia clasică:

Alergia
- hipersensibilitatea şi reactivitatea crescută a organismului
- la substanţele de natură antigenică şi haptenică
- care au la bază reacţii imune
- asociate cu leziuni tisulare!

Alergia = imunitate + leziuni

 ALERGIA
IMUNITATE ALERGIE
1. Reacţia organismului la inocularea antigenului 1. Reacţia organismului la inocularea antigenului
(alergenului)
2. Este efectuată de sistemul imun
2. Este efectuată de sistemul imun
3. Celuilele participante: celulele prezentatoare de antigen,
limfocitele T, B 3. Celuilele participante: celulele prezentatoare de
antigen, limfocitele T,B
4. Efectorii finali: IgM, IgG, IgA, limfocitele T
4. Efectorii finali: IgM,IgG, IgE, limfocitele T
5. Mediatorii imunităţii - prezenţi
5. Mediatorii imunităţii - prezenţi
6. Mediatorii inflamaţiei: - prezenţi în cantităţi subpragale
6. Mediatorii inflamaţiei: prezenţi în cantităţi excesive
7. Inflamaţie subpragală (subclinică)
7. Inflamaţie hiperergică (manifestă)
8. Leziuni celulare - lipsa
8. Leziuni celulare grave
9. Manifestări clinice - lipsa
9. Manifestări clinice grave, fatale
10. Consecinţele finale: eliminarea antigenului, restabilirea
homeostaziei antigenice - imunitate 10. Consecinţele finale: leziuni celulare - reacţii generale
–moartea organismului
 ETIOLOGIA ALERGIEI
Antigenele sunt, în general molecule mici, de obicei din proteine, carbohidrați
sau lipide, de pe suprafața microbilor sau a celulelor infectate.

Deși termenii antigen și imunogen sunt utilizați în mod obișnuit ca sinonimi,

există diferențe importante din punct de vedere clinic între cei doi.
Imunogenul - o moleculă care va induce un răspuns imun.
Antigenul - o moleculă care se poate lega cu anticorpi sau receptori de
antigen pe celulele B și T.
Substanţele imunogene (alergogene) – apte de a declanşa reacţii imune (sau
alergice) - antigene

ANTIGEN: - substanţa care conţine informaţie genetică străină organismului.

Normal antigenul induce răspuns imun. În cadrul unui răspuns periclitat și

exagerat provoacă alergie și se definește drept alergen.
 CLASIFICAREA ALERGENELOR
ANTIGENELE:

I. COMPLETE:
- provoacă desinestătător sinteza anticorpilor sau sensibilizarea limfocitelor şi
reacţionează cu acestea.
- proteine, cu cât masa proteinei este mai mare, cu atât capacitatea de inducere a
alergiei este mai mare.

II. INCOMPLETE (HAPTENE)

1. Provoacă sinteza anticorpilor sau sensibilizarea limfocitelor doar în asociaţie cu o
proteină (proteina self), dar ulterior independent poate reacţiona cu anticorpii sau
limfocitele sensibilizate.
2. Nu se leagă cu MHC al CPA.
 CLASIFICAREA ALERGENELOR
Toți imunogenii sunt antigeni, dar nu toți antigenii sunt imunogeni!!!

Imunogenitatea este determinată de mărimea antigenului, în general, moleculele mari (cele mai
mari de 10.000 daltoni), precum proteinele și polizaharidele, fiind cele mai imunogene.

Multe molecule cu masă moleculară

mică pot funcționa ca haptene, fiind prea
mici pentru a fi imunogeni de la sine, dar
devin imunogeni după combinarea cu
molecule mai mari care funcționează ca
purtători pentru haptenă.

Exemplu: Iedera otrăvitoare conține o sevă uleioasă numită urushiol (greutate moleculară de
aproximativ 1500 daltoni), care la contactul cu pielea este alterată chimic, se leagă de proteinele
mari din piele și devine imunogenă, rezultând un răspuns al celulelor T și apariția erupțiilor cutanate
specifice.
 CLASIFICAREA ALERGENELOR
După provenienţă:

A) alergene exogene:
• alergene de casă sau menaj
(1 gr praf conține 2000-10.000 de acarieni);
• alergene industriale;
• alergene medicamentoase;
• alergene vegetale;
• alergene infecţioase.

B) alergene endogene
• antigene self / native – antigenele fără toleranţă imunologică
(fenomenul privilegiului imun).
• antigene self denaturate de factori fizici, chimici etc.
• antigene self conjugate cu substanţe exogene
• antigene self în asociaţie cu microorganisme, toxine microbiene
ş.a.
 CLASIFICAREA ALERGENELOR
Conform compoziţiei chimice:
a) proteine
b) nucleoproteide (ribo- sau dezoxiriboproteine)
c) polizaharide
d) lipopolizaharide
f) substanţe organice simple
g) substanţe anorganice
h) elemente chimice

În funcţie de p o r ţ i l e d e i n t r a r e:
1) alergene inhalatorii
2) alergene alimentare
3) alergene de contact
4) alergene injectate (parenterale, iatrogene)
 ETAPELE REACŢIILOR ALERGICE

Din punct de vedere patogenetic reacțiile alergice se dezvoltă în

anumite etape:

I. Stadiul imunologic (sensibilizarea)

II. Stadiul patochimic

III. Stadiul fiziopatologic (clinic)

 ETAPELE REACŢIILOR ALERGICE
I. Stadiul imunologic (sensibilizarea)
de la pătrunderea primară a alergenului în organism şi până la contactul repetat şi interacţiunea alergenului
cu anticorpii sau cu limfocitele sensibilizate. În această perioadă are loc sensibilizarea organismului!!!

Sensibilizare activă (imunitate activă dobândită), se dezvoltă ca răspuns la acțoiunea antigenului și la om

durează cca 12-14 zile!!!.
Ca urmare:
- anticorpii circulă în sânge pentru a interacționa cu antigenul la un eventual nouă pătrunfere a acestuia în
organism, acesta fiind răspunsul imun umoral.
- celulele T efectoare se găsesc în sânge și țesuturi în scopul unui eventuale noi pătrunderi în organism a
antigenului, acesta fiind răspunsul imun celular.

În anumite situații clinice, anticorpii preformați sau limfocitele pot fi administrate unui individ, procedura în
cauză fiind denumită imunizare/sensibilizare pasivă (imunitate pasivă dobândită, la om durează câteva ore).

În timp ce imunitatea activă dobândită este de lungă durată, imunitatea pasivă este doar temporară,
deoarece anticorpii donatorului sau celulele T sunt în cele din urmă distruse.
 ETAPELE REACŢIILOR ALERGICE

II. Stadiul patochimic

Începe după contactul repetat cu alergenul și se manifestă prin eliberarea,
activarea sau sinteza de mediatori chimici/mediatori ai alergiei.

III. Stadiul fiziopatologic (clinic) -

acţiunea mediatorilor asupra structurilor reactive și dezvoltarea manifestărilor
 Clasificarea reacțiilor alergice
Reacțiile de hipersensibilitate/alergice sunt clasificate în funcție de modul în care
sistemul imunitar a provocat leziunea folosind sistemul Gell și Coombs (numit
după cei doi imunologi care l-au conceput în 1963).

Sunt recunoscute 4 tipuri diferite de reacții de hipersensibilitate.

Primele trei tipuri sunt mediate umoral prin anticorpii formați ca răspuns la
materialul antigenic, iar al patrulea tip este o reacție de hipersensibilitate mediată
celular.

Deși majoritatea reacțiilor de hipersensibilitate implică mai mult de unul dintre cele
patru tipuri definite și unele tipuri de reacții de hipersensibilitate nu se încadrează
bine în niciuna dintre categorii, sistemul este încă folosit de clinicieni pentru a
descrie o anumită hipersensibilitate.
 Clasificarea reacțiilor alergice
REACȚII ALERGICE – STĂRI DE HIPERSENSIBILITATE

Tipul I. Hhipersensibilitate imediată mediată de IgE (IgG4)/reacţii anafilactice –

(Alergen liber + Anticorpi fixaţi)

Tipul II. Hipersensibilitate mediată de IgG, IgM/reacţii citotoxice (citolitice)

(Alergen fixat + Anticorpi liberi + Complement)

Tipul III. Hipersensibilitate mediată de complexul imun /reacţii cu imunocomplecşi circulanţi

(Alergen liber + Anticorpi liberi + Complement)

Tipul IV. Hipersensibilitate întârziată mediată de limfocitele T activate (sensibilizate)/reacţii alergice tip
întârziat – au la bază imunitate celulară (alergen + limfocite T sensibilizate)
 REACŢII ALERGICE TIP I

Variantele patologice:
şocul anafilactic; astmul bronşic; rinita alergică (polinoza);
dermatita atopică; alergia alimentară; alergia la
medicamente
Antigenul – substanţe heterogene pătrunse parenteral,
peroral, inhalator, prin contact cu pielea şi mucoasele
Anticorpii – IgE (parţial IgG4)

1) contactul primar cu alergenul și sinteza predilectă a IgE

2) fixarea IgE pe mastocite
3) interacţiunea alergenului cu IgE de pe mastocite la
pătrunderea repetată
4) Degranularea mastocitelor și eliberarea mediatorilor
iminenți
5) acţiunea mediatorilor mastocitari
 REACŢII ALERGICE TIP I

Efecte locale:
hiperemie, hiperpermeabilizare, edem,
mobilizarea celulelor inflamatoare
(neutrofile, eozinofile, macrofagi) –
inflamţie locală

Efecte generale:
hipotensiune arterială; constricţia
venulelor hepatice şi circulaţiei mici,
sindrom astmatic - bronhospasm,
hiperseceţia bronhială,
hiperperistaltism, diaree
asfixie, colaps, şoc, moarte
 Mediatorii hipersensibilității de tip I

I. Mediatorii primari din mastocite

► Histamină + Heparină, Ach și Serotonona (bronhospasm, vasodialtarea și creșterea

permeabilității)

► Chemoatractante pentru neutrofile, eosinofile și monocite (migrarea leucocitelor)

► Enzyme (proteazele): triptaza, chimaza, catepsinele (catepsina G scindează

proteinele matricei extracelulare – e.g. endocaina) (degradarea membranei bazale
vasculare, activarea secreției mucusului bronșic, activarea complementului).
 Mediatorii hipersensibilității de tip I

II. Mediatorii secundari

Bradikinina (bronhospasm, vasodilatare, creșterea permeabilității)

► Citokine: TNF-a, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-a, etc.
► Factori de stimulare a coloniilor
► Leucotriene (bronhospasm, creșterea permeabilității)
► Substanța lentă a anafilaxiei (secreția bronhială, spasmul bronhial)
► Prostaglandine (vasodilatare, bronhospasm)
► Factorul de activare a plachetelor (contracția musculaturii netede, agregarea
plachetelor, adeziunea leucocitelor, vasodilatarea, creșterea permeabilității
vasculare etc.)
 REACŢII ALERGICE TIP I

Astmul bronșic este definit ca obstrucția căilor respiratorii legată de hiperreactivitatea mușchilor netezi ai
bronhiilor.
Deși mulți factori declanșatori proinflamatori pot duce la astm, hipersensibilitatea de tip I (imediată) care implică
un alergen inhalat de mediu este cea mai frecventă cauză.
De asemenea, părul de animale (în special de la pisici), acarienii de casă, penele de păsări și alergenii sezonieri,
cum ar fi polenul de copac și iarbă, pot declanșa atacuri la persoanele afectate.
Astmul poate avea consecințe grave și poate duce chiar la deces dacă nu este tratat corespunzător folosind
bronhodilatatoare, medicamente steroizi și alți agenți imunosupresori.
Deși mediatorii produși de mastocitele activate și eozinofilele (care sunt predominante în țesutul respirator al
astmaticilor) duc la un atac acut, declanșatorul inițial sunt celulele Th2 sensibilizate care au un răspuns de tip IgE la
alergen.
Indivizii crescuți într-un mediu care conține numeroși agenți patogeni și alergeni (cum ar fi fermele) tind să aibă
mai puține riscuri de a dezvolta astm, posibil pentru că expunerea timpurie la alergenii de mediu are ca rezultat un
răspuns imunitar Th1, care nu stimulează producția de IgE, astfel fiind protector (concept numit ipoteza igienei,
puțină murdărie pentru copii poate fi, de fapt, un lucru bun!)
 REACŢII ALERGICE TIP I

O reacție generalizată severă de hipersensibilitate mediată de IgE, numită anafilaxie, poate pune viața în pericol.
Afecțiunea rezultă dintr-o expunere inițială la o substanță (alergen) care induce un grad extrem de sensibilizare la o persoană
susceptibilă.
Alergenii implicați în mod obișnuit includ penicilina, înțepăturile de albine, arahide, nuci de copac, produse din latex, unele fructe
care conțin substanțe chimice asemănătoare latexului (fructe kiwi, banane și altele), precum și diverși alți agenți de sensibilizare.
Odată ce a avut loc sensibilizarea, o expunere ulterioară la antigenul sensibilizant declanșează eliberarea pe scară largă a
mediatorului din mastocitele și bazofilele acoperite cu IgE. Această eliberare poate duce la o scădere a tensiunii arteriale cu
colaps circulator și este adesea însoțită de detresă respiratorie severă cauzată de spasmul muscular neted indus de mediatori în
pereții bronhiolelor, limitând fluxul de aer în și din plămâni.
Tratamentul prompt al acestei catastrofe imunologice cu epinefrină și alți agenți corespunzători este esențial.
O afecțiune similară, numită reacție anafilactoidă, seamănă cu o reacție anafilactică, dar nu este cauzată de IgE, ci de acțiunea
directă asupra mastocitelor sau prin activarea complementului.
Aspirina, alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, unele antibiotice și substanțe de contrast care conțin iod utilizate
pentru examinările cu raze X pot declanșa o reacție anafilactoidă.
O formă neobișnuită de reacție anafilactoidă apare atunci când bacteriile care acționează asupra peștelui, depozitat
necorespunzător, transformă aminoacidul histidină din carnea de pește în histamina și compuși înrudiți (care nu sunt degradați
prin gătit), iar histamina ingerată poate produce o reacție severă (și uneori fatală).
Tratamentul pentru reacțiile anafilactoide este același ca și pentru o reacție anafilactică.
 REACŢII ALERGICE TIP I

Edemul Quincke descris pentru prima dată

de Quincke în 1882 ca o reacție
inflamatoare în zona dermei și subcutanată
Urticaria
 REACŢII ALERGICE TIP II

1) prototipul fiziologic:
eliminarea din organism a celulelor proprii
infectate, mutante, tumorale
2) variantele patologice:
- şocul hemotransfuzional
- anemia hemolitică dobândită
- trombocitopenia
- leucocitopenia medicamentoasă
- boala hemmolitică a nou-născutului
3) alergenele:
- izoantigenele eritrocitare (e.g. (A,B)
- antigenele naturale în asociaţie cu haptenele
exogene (medicamente)
4) anticorpi:
- IgG (IgG1, IgG2, IgG3), IgM
 REACŢII ALERGICE TIP II

1) Alergenul de pe celulă + Fab al anticorpului

2) Fragmentul Fc al anticorpului opsonizează celula
3) Complexul imun antigen + anticorp de pe membrana celulei fixează
complementul = alergen + anticorp + C3b
4) Fragmentul C3b opsonizează dublu celula
5) Fagocitoza de către macrofag a celulei opsonizate prin receptorii
naturali anti-Fc şi anti-C3b: efectul final este CITOLIZA
6) Formarea complexului C5-C9 → citoliza
Efectele patologice finale:
liza eritrocitelor - anemia hemolitică
liza leucocitelor - leucocitopenia
liza trombocitelor - trombocitopenia
 REACŢII ALERGICE TIP III

Fenomenul Arthus

Nicolas Maurice Arthus, 1903

Cauzat de injecția repetată intradermală a diferitor

antigeni (medicamente).

Caracterizat printr-o reacție gen pustulă exagerată la

locul injectării.

Manifestat prin vasculită localizată, leziuni masive ale

pielii, necroză tisulară, ulcerații și hemoragie.
 REACŢII ALERGICE TIP III
1) PROTOTIPUL FIZIOLOGIC:
Eliminarea antigenelor heterogene circulante în sânge
(antigen solubil)
Ag + Ac (IgA, IgG, IgM) + complementul
Opsonizarea dublă a antigenului de Fc şi C3b
Fagocitoza de către macrofag
Complexul imun vehiculat spre ficat este degradat

2) VARIANTA PATOLOGICĂ:
Artrita reumatoidă Lupusul eritematos
Febra reumatoidă Fenomenul Arthus
Glomerulonefrita acută Boala serului
 REACŢII ALERGICE TIP III
Efectul final:
Alergenul - inflamaţia vaselor
- proteine heterogene în doze masive - distrucţia membranei bazale
- masă moleculară relativ mică - distrucţia matricei intercelulare
- solubil în umori - edem, hiperemie, iritare
- leziuni celulare
Complexele imune
- nu activează complementul Spre deosebire de HS de tip II !!!
- nu sunt opsonizaţi şi nu sunt fagocitaţi Efectele de leziune ale HS de tip III sunt determinate de
- circulă în sânge manifestările locale ale inflamației, declanșate prin
- infiltrează pereţii vasculari și membrana bazală mecanismul de activare a complementului!!!
- pătrund în interstiţiu

În interstiţiu complexele imune activează

complementul:
- formarea C3a, C4a, C5a
- activarea mastocitelor
- inflamaţie acută locală
- agregarea trombocitelor (trombogeneză)
 REACŢII ALERGICE TIP IV
1. Prototipul natural:
- infecţii intracelulare,
- bolile cronice bacteriene, virale, micozele
2. Varianta patologică
- rejetul transplantului
- dermatita de contact
- reacția la tuberculină
3) Mecanismele efectoare
imunitatea celulară / limfocitele T
sensibilizate
Pătrunderea antigenului în organism
Interacţiunea cu celulele antigenprezantatoare
Migrarea celulelor care au incorporat antigenul în
ganglionul limfatic regional
Prezentarea complexului Ag+MCH II limfocitului Th1
Activarea şi proliferarea limfocitelor T
Formarea clonului imunologic
Emigrarea limfocitelor T și interacţiunea cu antigenul
Secreţia de mediatori – citokine, perforină şi caspaze
Citoliza, apoptoza şi fagocitoza celulei purtătoare de Ag
Mobilizarea celulelor inflamatoare - inflamaţia
 REACŢII ALERGICE TIP IV

- Clanuri Th1 de memorie sunt generate de celulele prezentatoare

1. Faza de sensitizare de antigen.
Acțiunea primară a Ag. - Th1 activează macrofagele și declanșează răspuns inflamator.

Ag: BACTERII ȘI VIRUSURI INTRACELULARI: Micobacterii (Tuberculosis), virus (herpes), virus

(variola), fungi (Candida), paraziți (Leișmania).

2. Faza efector - Th1 de memorie sunt activate și produc citokine.

Acțiunea secundară a Ag.
- Reacțiile nu sunt mediate de histamină
- Reacțiile nu sunt mediate de Ac
- Reacțiile apar peste 48 de ore
- IFN-g, TNF-a, and TNF-b cauzează inflamția și leziunea celulară.
- IL-2 activează limfocitele T CD8 (CT)
- Chemokinele- recrutarea macrofagelor
- IL-3 și GM-CSF aduc noi populații de granulocite și monocite.
- Inflamația se extinde și se creează condiții pentru formarea
granulomei.
 REACŢII ALERGICE TIP IV

Test positiv la TB la o persoană sensibilizată.

Indurația roșie mai mare de 10 mm.

Apare timp după 8-12 ore culminând după 24-72 de
ore.

Nu înseamnă că în prezent persoana are tuberculoză!!!

 REACŢII ALERGICE TIP IV

Dermatită de contact
 PSEUDOALERGIA

1. Lipseşte ALERGENUL

2. Nu participă ANTICORPII ŞI LIMFOCITELE

3. Lipseşte STADIUL IMUNOLOGIC

4. Procesul începe cu STADIUL PATOCHIMIC

eliberarea, activarea sau formarea de
mediatori inflamatori

5. STADIUL FIZIOPATOLOGIC – reacţiile tipice

la mediatorii inflamatori (imitarea alergiei)
 PSEUDOALERGIA

I variantă: activarea nespecifică a mastocitelor (factori mecanici, fizici, chimici)

- eliberarea mediatorilor mastocitari
- reacţiile la mediatorii mastocitari: inflamaţie locală + efecte sistemice

II variantă: activarea nespecifică a complementului (defecte ereditare)

formarea factorilor activi C3a, C5a etc. – reacţiile la factorii activi ai complementului:
hiperemie, hiperpermeabilitate, chemotactism, emigrarea celulelor inflamatoare,
degranularea mastocitelor ►►►►INFLAMAŢIE

III variantă: dezechilibrul căilor metabolismului acidului arahidonic - predominarea căii lipooxigenazice
(LyOX-5) – formarea excesivă de leucotriene.

Reacţiile la leucotriene:
urticarii pe piele, perpermeabilitate vasculară cu edem, bronhospasm și şoc anafilactoid.
 Bolile autoimune

Anticorpii și limfocitele T nu recunosc celulele proprii

Anticorpii și limfocitele T atacă celulele proprii (antigenele self se transformă în non-self)
Limfocitele T sunt nu numai activate, dar se impun și prin creșterea T-helper

Au la bază reacții alergice tip II, III și IV

Scleroza multiplă Diabet tip I

Boala Graves Sclerodermia
Miastenia gravis Artrita reumatoidă
Lupus eritemus Psoriazisul
Tireoidita Hashimoto Anemia pernicioasă (B12 def)
 Bolile autoimune

1. Lipsa toleranţei imunologice faţă de antigenele organelor “izolate” –

ochiul, tiroida, testiculele, ovarele

2. Imunodeficienţă - afectarea microbiană a barierelor - demascarea

antigenelor izolate.

3. Apariţia clonurilor mutante de limfocite cu receptori specifici pentru

antigenele proprii

4. Dereglarea procesului de recunoaştere a autoantigenelor proprii

5. Reacţia imună încrucişată a antigenelor microbiene similare cu

antigenele macroorganismului.

6. Modificarea structurii autoantigenelor (razele ionizante,

temperatura ridicată, microbi) şi acapararea proprietăţilor
antigenice noi.
 Bolile autoimune

receptorii pentru TSH de pe tirocite devin autoalergene

contra receptorilor sunt elaboraţi autoanticorpi
efectul interacţiunii – activarea receptorului pentru TSH
efectul final - sinteza excesivă necontrolată de hormoni - hipertiroidism

Graves’ Disease
Thyroid Stimulating
+ Ab (TSAb)

Thyroid
Thyroid Stimulation
TSH - Blocking Ab (TSBAb)
Autoimmune
Receptor Hypothyroidism
(Hashimoto’s)
Thyroid peroxidase
Thyroglobulin Ab Ab (anti TPO)
 Bolile autoimune
AUTOANTIGENELE
- antigenele spermatozoizilor (sterilitate),
- antigenele celulelor pancreatice beta (DZ tip I)
- receptorii către insulină (sindrom
insulinorezistență)
- mielina (scleroza multiplă),
- celulele spinoase ale pielii,
- antigenele ochiului,
- antigenele eritrocitare, trombocitare, leucocitare
- acidul dezoxiribonucleic,
- receptorii acetilcolinei muşchilor striaţi.
• 80 de afecțiuni autoimune
• Autoimunitatea (autoalergia) - reacţie imună
de tip umoral sau celular, declanşată contra
antigenelor proprii ale organismului
Autoantigenele:
- tireoglobulina, receptorii pentru tireotropină
- factorul antianemic intrinsec Kastle
- antigenele celulelor suprarenalelor
- antigenele celulelor secretoare de steroizi
Bolile autoimune
Vă mulțumesc pentru atenție!