IZOMERI

OPTICI IN
FARMACEUTICA
Realizat de:Belescu Cornelia,Scurtu Cornel
F2101,F2105
Coordonator:Constantin Cheptanaru,conferentiar universitar
PLANUL
PREZENTÃRII
:
1.Introducere

2.Dictionar stiintific

3.Proprietati ale izomerilor optici

4.Simetria moleculelor chirale

5. Chiralitatea in biologie

6.Determinarea optica a puritatii enantiometrice

7.Concluzie

8.Bibliografie PRESENTATION TITLE 2

 INTRODUCERE
Compușii optic activi au fost de interes pentru chimiști și
farmacologi încă de la descoperirea lor, de peste 150 de
ani . Cea mai dificilă și intrigantă problemă este de ce
izomerii optici prezintă diferite activități biologice și
farmacologice.Inca nu exista o teorie unificata la acest
capitol,
Dar, în ciuda acestui fapt, chiar și astăzi problema separării
izomerilor optici, analiza compoziției lor nu este o sarcină
de rutină, precum și realizarea unui studiu comparativ al
proprietăților farmaceutice. Această prezentare este
dedicată unei revizuiri a datelor din literatură privind
studiul structurii izomerilor optici, metode de separare și
analiză a acestora, studiul comparativ al activității biologice
și farmacologice .
PRESENTATION TITLE 3
 DICTIONAR
STIINTIFIC
1.Substanțele optic active- medii (și molecule) care
au activitate optică naturală.
2.Activitatea optică -capacitatea unui mediu
(cristale, soluții, vapori) de a provoca rotația planului
de polarizare a luminii polarizate plane.
3. Stereoizomerii -molecule care diferă doar prin
aranjarea spațială a substituenților.
4.Enantiomeri - antipozi optici - molecule care sunt
chirale și înrudite între ele cu celălalt prin simetrie de
reflexie.
5.Diastereoizomerii -stereomeri, substanțe care nu se
raportează între ele prin simetrie de reflexie.
6.Racemații -un amestec de izomeri optici. De
regulă, termenul „racemat” se referă la un amestec de
izomeri optici într-un raport de unu la unu

Fig 1.Chiralitate-incompatibilitate
in spatiu
CHIRALITATEAChiralitatea
ESTE O PROPRIETATE A UNEI
MOLECULE COINCIDE ÎN SPAȚIU CU IMAGINEA
SA ÎN OGLINDĂ. TERMENUL SE BAZEAZĂ PE
NUMELE GRECESC ANTIC PENTRU CEL MAI
RECUNOSCUT OBIECT CHIRAL, ȘI ANUME MÂINI.
DECI, MÂNA STÂNGĂ ȘI DREAPTA SUNT IMAGINI
ÎN OGLINDĂ, DAR NU POT FI COMBINATE ÎNTRE
ELE SPAŢIU. ÎN MOD SIMILAR, PROPRIETATEA DE
CHIRALITATE ESTE DEȚINUTĂ DE MOLECULELE
ÎN CARE NU EXISTĂ ROTAȚIE A OGLINZII AXA DE
SIMETRIE SN, CARE ESTE ECHIVALENTĂ CU
PREZENȚA ELEMENTELOR DE CHIRALITATE ÎN
MOLECULĂ. ASTFEL DE FORME SIMETRICE ÎN
OGLINDĂ DE COMPUȘI CHIMICI SE NUMESC
ENANTIOMERI.(FIG.1)
PRESENTATION TITLE 5
PROPRIETATILE
IZOMERILOR OPTICI

Izomeri optici (enantiomeri, chirali izomerii) nu diferă unul de

celălalt în indicatori precum punctul de fierbere, temperatura topire;
spectrele IR, UV, RMN ale acestor izomeri nu diferă unul de celălalt.
Izomerii diferă în proprietăți biologice și o astfel de proprietate
fizică precum rotația planului de polarizare a luminii polarizate
plane. Lumina, ca oscilații electromagnetice cu o anumită lungime de
undă, este suma vectorilor oscilațiilor electromagnetice care se mișcă
haotic. După trecerea printr-un mediu care are capacitatea de a
polariza lumina ,ieșirea va fi ușoară cu un mod diferit de polarizare.
De exemplu, polarizat circular sau lumină polarizată circular, când
vectorul oscilațiilor electromagnetice se mișcă într-un cerc fără a se
modifica în valoare absolută, în timp ce miscarea se poate face in
cerc spre stanga (lumina polarizata circular la stanga) sau spre
dreapta (lumina polarizata circular spre dreapta).

PRESENTATION TITLE 6
ALȚI ATOMI POT FI, DE ASEMENEA,
ASIMETRICI, CUM AR FI AZOTUL,
SULFUL, FOSFORUL. CONEXIUNI
CU UN ATOM DE CARBON
2.Asimetria
ASIMETRIC EXISTĂ SUB FORMĂ DE
DOI IZOMERI, CORELÂND CA
OBIECT CU IMAGINEA ÎN OGLINDĂ,
- D DEXTROGIRO (DIN LAT.
DEXTRO - DREAPTA) ȘI L
LEVOGITOR (DIN LAT. LAEVO -
STÂNGA) IZOMERI . ASTFEL DE
IZOMERI SE NUMESC
ENANTIOMERI. SUNT SIMILARE
ÎNTRE ELE, DAR NU IDENTICE, AU
ACEEAȘI COMPOZIȚIE ȘI
SUCCESIUNE. COMPUȘI AI
ATOMILOR DINTR-O MOLECULĂ,
DAR DIFERĂ UNUL DE ALTUL PRIN
ARANJAREA RELATIVĂ A
ATOMILOR ÎN SPAȚIU, ADICĂ PRIN
CONFIGURAȚIE.
ÎN PREZENT, MAI EXISTĂ UN
ALTUL, AȘA-ZISUL
NOMENCLATURA R,S A
IZOMERILOR OPTICI (DIN RECTUS -
DREAPTA ȘI SINISTRU - STÂNGA),
CEEA CE VĂ PERMITE SĂ
DESCRIEȚI CEL MAI PRECIS
CONFIGURAȚIA SUBSTANȚEI.
 3.CHIRALITATEA
Chiralitatea moleculelor a fost descoperită de L. Pasteur în
1848. Pasteur a subliniat că cristalele precipitate dintr-o
soluție de tartrat racemic de sodiu și amoniu au două forme,
care sunt imagini în oglindă, care nu coincid unul cu celălalt
în spațiu. Spre deosebire de aceasta, cristalele de tartrat de
sodiu amoniu individual dextrogiro au avut același lucru
formă cu avioane mici îndreptate într-o direcție.
Pasteur a efectuat cristalizări similare cu treisprezece
compuși enantiomeric puri (diferiți tartrați și acid tartric),
precum și cu șase tartrați racemici și a concluzionat că există
o chiralitate a moleculelor.(Fig.2)

Fig. 2 Cristale enantiomorfe de dextrogir şi

levogir tartrati

PRESENTATION TITLE 8
 1) central (centrul chiralității) ;
Q1

2) axială (axa chiralității);

Q2

3)planar (plan de chiralitate);

Q3

4) spirală (spirală);
Q4

SIMETRIA MOLECULELOR
CHIRALE Fig. 3:a)central,b)axial,c)planar,d)elicoidala,
e)topologica
PRESENTATION TITLE 9

Exemplu:
De exemplu, enzimele care
sunt molecule chirale prezintă
adesea reactivitate specifică
în ceea ce privește la unul
dintre enantiomeri. Exemple
similare sunt tipice pentru
compușii medicinali.
Elicitatea structurii secundare
a proteinelor sau nucleice
acizii contribuie la activitatea
optică.
CHIRALITATEA IN BIOLOGIE
Relatia compusilor chiralici
Multe molecule biologic active au
chiralitate, iar aminoacizii și zaharurile
naturali sunt prezenți în natură în
principal sub forma unuia dintre
enantiomeri: aminoacizii sunt în cea mai
mare parte în configurația L și hidratii
de carbon – configurație D .
Două forme enantiomerice ale unei
molecule au de obicei activitate
biologică diferită. Acest lucru se
datorează faptului că receptorii,
enzimele, anticorpii iar alte elemente ale
corpului au, de asemenea, chiralitate și
o nepotrivire structurală între acestea
elemente şi molecule chirale previne
interacțiunea lor.
PRESENTATION TITLE
cu
Activitatea optica
Compușii chirali și soluțiile lor au
capacitatea de a roti planul de polarizare
al luminii polarizate, care poate fi
observată când folosind un polarimetru.
Din acest motiv, substanțele chirale sunt
numite și optic active sau optic active.
O undă luminoasă care trece
printr-o soluție de substanță optic
activă poate fi reprezentată ca
compoziție polarizată circular
dreapta și stânga(Fig. 4)
Fig. 4.Succesiunea
substituientilor in
amine 10
 Izomerii optici nu numai că au proprietăți diferite
EVALUAREA COMPARATIVĂ în ceea ce privește rotația planului de polarizare
ACTIVITATII a luminii polarizate plane, ci și în legătură cu
participarea la procese biochimice - procese
FARMACOLOGICE A metabolice, catabolism, dacă vorbim despre
IZOMERILOR OPTICI despre substanțele naturale sau despre activitatea
(MOLECULE CHIRALE) farmacologică

Fig. 5.Doi enantiomeri optic activi în
medicamentul „Talidomidă”
Fig. 6.Ofloxacina
Talidomida
Molecula de talidomidă este
formată din două izomer optic.
Unul dintre izomeri prezintă
proprietăți sedative, celălalt
izomer prezintă proprietăți
teratogene. Medicamentul a fost
aprobat pentru utilizare în 1958.
În timpul utilizării talidomidei
în sub forma unui amestec de
izomeri optici, peste zece mii de
copii s-au născut de femei
însărcinate cu modificări
genetice grave.​Tragedia
talidomideiPRESENTATION
a declanșat
TITLE
bunele
practici de fabricație (GMP).
Ofloxacina
Fluorochinolonă, molecula există ca
Izomer L și izomer D. Izomerul L se
numește levofloxacină. Folosit ca
agent antimicrobian De 8128 de ori
mai activ decât D-ofloxacina.​
In productia de medicamente sunt
utilizate amestecuri racemice fara
separarea in izomeri optici.In multe
cazuri nu provoaca
complicatii,talidomida fiind o
exceptie!
11
 Ibuprofen
Ibuprofenul cu efect antiinflamator are un atom de carbon chiral
în poziția α față de grupa carboxil, deci există ca doi
enantiomeri. Ibuprofenul produs comercial este un amestec
racemic. S-a constatat că biologic doar un enantiomer are
activitate - (S) - (-)-ibuprofen, in timp ce antipodul său optic
(R)-(+)-ibuprofenul este inactiv în organism.
. Datorită la aceasta, un medicament similar a devenit disponibil
comercial, care este (S)-(–)-ibuprofen pur enantiomeric, așa-
numitul dexibuprofen. Fig.8.Enantiomerii ibuprofenului
Levomicetina-
Cloramfenicol
Antibiotic cu spectru larg, Antibioticul are patru izomeri,
eficient împotriva majorității dintre care doar levogitorul este
microorganismelor Gram- activ. În URSS se numea
negative si Gram+: Escherichia, Levomicetina. De când izomerul
Salmonella, Pasteurella, stang este greu de sintetizat, in
Staphylococcus, Streptococcus, unele tari antibioticul se prepara
Diplococcus, Proteus etc. sub forma racemica si se numeste
sintomicina. Rezistența
Actioneaza asupra tulpinilor de
microorganismelor la
bacterii rezistente la peniciline, cloramfenicol se dezvoltă lent, în Fig. 7.Levomicetina
streptomicina, sulfonamide. trepte. PRESENTATION TITLE 12
 RELAȚIA DINTRE STRUCTURA SPAȚIALĂ
COMPUȘI CU ACTIVITATEA LOR
BIOLOGICĂ

Fig.9:Schema interacțiunii
enantiomerilor de adrenalină cu
receptor: a - (S) (-) - adrenalină
b – (R)(+)-adrenalină

În organism, reacțiile apar cu participarea biocatalizatorilor - enzime.

Enzimele sunt construite din molecule chirale de α-aminoacizi. Prin
urmare, ele pot juca rolul de reactivi chirali sensibili la chiralitatea
substraturilor care interacționează cu acestea. Astfel, structura
spațială a moleculelor este asociată cu stereospecificitatea
biochimică proceselor.
Stereospecificitatea proceselor care au loc în organism, constă în
faptul că anumiți stereoizomeri sunt implicați în reacție, iar
rezultatul reacției este, de asemenea, definit stereochimic.
Stereospecificitatea stă la baza manifestării acțiunii biologice a unuia
dintre enantiomeri, în timp ce celălalt enantiomer poate fi inactiv și
uneori poate avea un efect diferit sau chiar opus.
Multe substanțe medicinale prezintă un efect farmacologic atunci
când interacționează cu receptorii celulari. Acest lucru necesită ca
molecula substanța medicamentoasă sa aiba o astfel de configurație,
care ar permite contactul cel mai complet cu receptor. Schimbarea
configurației la opus, de regulă, reduce gradul de legare și slăbește
efectul biologic. De exemplu, din doi enantiomerii adrenalinei,
adrenalina levogitoare, care este izomerul (S), prezintă cea mai mare
activitate hormonală . 13
Pentru enantiomerul dextrogiro - (R) - adrenalina -
grupul OH este orientat diferit in spatiu si nu
interactioneaza cu receptorul (Figura 12, b). Acest
enantiomer al adrenalinei este capabil de se leagă nu de
trei, ci doar de două puncte ale receptorului, ceea ce duce
la o slăbire a acțiunii farmacologice. Acest lucru este
confirmat de faptul că activitatea redusă a (-)-adrenalinei
este comparabilă cu activitatea prezentată de adrenalină
care conține grupa OH.

Fig.9:Schema
interacțiunii
enantiomerilor de
adrenalină cu
receptor: a - (S) (-)
- adrenalină b – (R)
PRESENTATION TITLE
(+)-adrenalină14
 1.
așa-numita cromatografie chirală
2.
Fig. 11.Modificarea
celulozei sau a amilozei
gel de siliciu
DETERMINAREA OPTICA
SAU ENANTIOMETRICA
A PURITATII
Metoda cromatografica de analiză,
Separarea izomerilor optici ai
substanțelor folosind electroforeză
Fig. 10.Structura unui reactiv
de deplasare chirală activată
Fig. 12.Imobilizarea gelului de siliciu cu
pe baza de compuși
complecși Eu3+ o proteină cu activitate stereospecifică
(numai eluare off-mode) 15
 CUM SE REALIZEAZĂ
SEPARAREA ENANTIOMERILOR
(TREI MODURI DE A SEPARA
ENANTIOMERII
CROMATOGRAFIE)
1. Faza staționară NU este chirală; faza mobilă include aditivi
chiralici (ciclodextrină; (+)-di-n-butil tartrat)

2. Faza staționară NU este chirală, faza mobilă de asemenea, NU

chirala(reacția unui analit cu un optic reactiv activ,
modificarea proprietăților unuia dintre izomeri,
cromatografic diferit comportamental).

3. 3. Faza staționară este chirală, faza mobilă NU chirala Fig.13.Schema care

ilustrează modificarea
(utilizarea de adsorbanți chiralici speciali pentru analiza
PRESENTATION TITLE 16 sorbantului altoire chirală
ELECTROFOREZA
CAPILARĂ CA METODĂ
DE SEPARARE A
IZOMERILOR OPTICI
Pentru evaluare se utilizează electroforeza capilară (CE)
împreună cu cromatografia lichidă puritatea optică a
substanțelor și se caracterizează printr-o eficiență ridicată
de separare a izomerilor optici, ceea ce face posibilă
obținerea unei rezoluții bune chiar și la valori scăzute ale
coeficientului de selectivitate α, care sunt tipice pentru
enantioseparații. Metodă electroforeza capilară se bazează
pe separarea componentelor încărcate ale amestecului
într-un capilar de cuarț sub acțiunea unui câmp electric
aplicat. Separarea se realizează datorită diferenței în
mobilitățile moleculelor în funcție de sarcină și raza Fig.14.Modificarea gelului de
siliciu cu ciclodextrină sau
ionică . PRESENTATION TITLE 17 derivatele sale
 CONCLUZIE
Datele experimentale prezentate în această lucrare ne permit să spunem că
izomerii optici au proprietăți biologice și farmacologice diferite, că este
necesar, în prezența unei posibile izomerii, să se lucreze la un studiu
comparativ al activității farmacologice a izomerilor, care, la rândul său,
presupune separarea acestor izomeri,necesar în dosarul de înregistrare în
stadiul dezvoltării medicamentului . Acest lucru va evita evenimentele
tragice care au avut loc ,precum talidomida.

PRESENTATION TITLE 18
BIBLIOGRAFIE
1. У. Т. Кельвин. Балтиморские лекции по молекулярной
динамике и волновой теории света. – М. 1904. 328 с.

2. В.М. Потапов. Стереохимия. – М: Химия, 1988. 464 с.

3. О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин. Органическая химия.

Углубленный курс. – М.: Изд-во МГУ, 1999. 820 с.

4. Ю.А. Овчинников. Биоорганическая химия. – М.:

Просвещение, 1987. 816 c.

5. H.D. Flack. Louis Pasteur’s discovery of molecular chirality and

spontaneous resolution in 1848, together with a complete review of his
crystallographic and chemical work // Acta Cryst. Sect. A. –
PRESENTATION TITLE 19
Switzerland. 2009. 328 p. 6. Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков.