1. Introducere. Chiralitate și stereoizomeri. Importanța biologica a chiralității.

Celebrul chimist francez Lavoisier afirma, că viața este un proces chimic. Ar mai fi de
adăugat, că viața este un proces chimic asimetric. Mii de sisteme enzimatice din celulele vii
biosintetizează în mod stereospecific, cu un randament optic de 100%, compuși asimetrici
care controlează diferite procese vitale ale organismelor. Chimistii sinteticieni pot doar să
viseze la astfel de rezultate. Este de menţionat, că unul dintre aspectele procesului apariţiei
vieții pe pământ ţine de biosinteza compușilor asimetrici.

Bazele studiilor stereochimice au fost puse de către fizicienii francezi, în frunte cu

Biot, care au cercetat lumina plan polarizată. Ei au descoperit, că multe substanțe naturale
rotesc planul luminii polarizate. Astfel de compuși au fost numiţi optic activi, ei constituind
obiectele de studiu ale stereochimiei.

Stereochimia constituie domeniul chimiei, care studiază structura spațială a

compușilor chimici și influența acesteea asupra proprietăților lor fizice și chimice. Termenul
“stereochimie” a fost introdus la sfîrşitul secolului trecut de chimistul german Viktor Meyer
(1895) şi derivă de la cuvântul grecesc stereos, având semnificaţia de solid sau spaţiu. Ca
știință, stereochimia s-a afirmat la sfîrșitul secolului XIX, dar punerea temeliilor ei ține de
începutul secolului trecut. Apariția noțiunilor stereochimice a constituit un pas înainte în
dezvoltarea teoriei structurii compușilor chimici, ca parte integrantă ce este.

Definiția de mai sus a stereochimiei presupune, că obiectivele acesteia pot fi divizate

în două părţi, care au fost evidențiate pentru prima dată de eminentul chimist german G.
Wittig în monografia sa pe stereochimie, apărută în anul 1939, şi anume:

1) stereochimia statică, preocupată de studierea structurii tridimensionale (spațiale) a

moleculelor compușilor chimici, adică a fenomenului stereoizomeriei și influenței acesteia
asupra proprietăților fizico-chimice a compuşilor;

2) stereochimia dinamică, care cercetează interacțiunile spațiale dintre atomii sau grupele de
atomi ale moleculelor compușilor chimici pe parcursul reacțiilor chimice și influența acestei
interacțiuni asupra cursului și vitezei reacției și a naturii produșilor formați. Această parte a
stereochimiei aderă nemijlocit la domeniul chimiei teoretice, care este dedicat studierii
mecanismelor reacțiilor chimice (de subtituție, de schimb, eliminare).

Obiectele de bază ale stereochimiei sunt stereoizomerii geometrici și mai cu seamă,

stereoizomerii optici și reactivitatea acestora. Activitatea optică este o proprietate
caracteristică pentru compușii asimetrici sau chirali.

1
 Chiralitate, inseamnă nesuperpozabilitatea obiectului cu imaginea sa în oglindă și
provine de la cuvintul grecesc “cheir”- mînă (raportul dintre obiect și imaginea sa în oglindă
este același, ca și dintre mîna stîngă și cea dreaptă). Majoritatea compușilor chirali cunoscuți
sunt substanțe organice, care conțin atomi de carbon, sulf, azot fosfor și alte elemente tri- sau
polivalente. Chiralitatea poate fi cauzată de prezenţa oricărui dintre aceste elemente, dar în
seria compușilor organici această funcție cel mai frecvent revine atomului de carbon.

După cum am menționat mai sus, unul dintre obiectele de bază ale stereochimiei sunt
compușii chirali. Pentru acești compuși este caracteristică activitatea optică. Raza de lumină
reprezintă un ansamblu de unde electromagnetice de diferită lungime, oscilarea cărora are loc
în planuri diferite, perpendicular pe direcția de propagare a razei. Astfel de radiație este
policromatică. Lumina, undele căreia au aceeași lungime, se numește monocromatică. Ea
poate fi obținută, trecând lumina obișnuită prin filtre speciale sau folosind surse speciale de
lumină (becuri cu sodiu sau mercur). Undele radiației monocromatice de asemenea oscilează
în planuri diferite. În anul 1808, fizicianul francez Malus E. a descoperit că undele razei
reflectate de o suprafață oarecare sub un unghi anumit oscilează într-un singur plan. Astfel de
rază de lumină, care posedă proprietăți specifice, se numește lumină plan polarizată. Malus a
descoperit deasemenea că la traversarea luminii printr-un cristal de spat islandez (mineral de
CaCO3) apar două raze plan polarizate (liniar polarizate), amplasate în planuri reciproc
perpendiculare. Acest fenomen este cunoscut sub denumirea de refracție optică dublă a razei
de lumină. Raza de lumină plan polarizată se obține trecând o rază de lumină obișnuită printr-
o prismă Nicol (1828), confecționată din două bucăți de spat islandez, tăiate sub un unghi
anumit și fixate cu balsam de Canada.

Bazele Teoriei stereochimice au fost înaintate concomitent și independent de savantul

olandez J.H. van’t Hoff și savantul francez J.A. Le Bel în 1874. Esența acesteia constă în
următoarele: cele patru valențe ale atomului de carbon sunt îndreptate în spațiu spre vârfurile
unui tetraedru regulat, în centrul căruia se găsește atomul de carbon. Reeșind din acest
raționament, van’t Hoff și Le Bel au explicat toate cazurile cunoscute de izomerie geometrică
și optică, ba chiar au şi prezis unele necunoscute pe atunci, de exemplu la alene. Curios lucru,
dar ipoteza structurii tetraedrice a atomului de carbon a fost întâmpinată în mod sceptic chiar
și de către unii savanți renumiți, precum H. Kolbe, M. Berthelot, fiind susținută de Wurtz,
Baeyer, Kekule, Wislicenius. În 1901, pentru realizările sale științifice, savantului van’t Hoff
i-a fost decernat premiul Nobel. El a devenit primul laureat al acestui premiu.

2
 Timp îndelungat stereochimia era considerată un domeniu abstract al chimiei. În
prezent însă, sunt bine cunoscute aplicațiile practice ale stereochimiei, în primul rând în
biochimie și biologie moleculară. Moleculele majorităţii compușilor naturali (aminoacizilor,
hidraților de carbon, steroidelor, terpenoidelor, etc.) au forme spațiale strict determinate.
Proprietățile formelor nenaturale (de sinteză) corespondente compuşilor sus-menţionaţi, se
deosebesc considerabil de proprietățile compușilor naturali, în special activitatea biologică.
Determinarea structurii spațiale a substanţelor naturale și sinteza orientată (stereoselectivă) a
acestora este unul dintre domeniile importante de aplicare a principiilor stereochimice. De
exemplu, α-aminoacizii naturali au gust amar, aparțin la seria configurativă L și sunt folosiţi
de organismele vii în procesul activităţii vitale. Stereoizomerii acestora, care fac parte din
seria D, posedă gust dulce și nu se asimilează de organismele vii.

2. Stereoizomeria și nomenclatura stereoizomerilor.

Pe măsură ce numărul de substanțe optic active creştea rapid, era necesară clasificarea
lor. Aceasta era imposibilă prin intermediul metodei chimice, deoarece antipozii posedă
proprietăți identice. Ca urmare, au fost adoptate standarde temporare (standarde Fischer,
Rozanov, iar pentru substanțele ce conțin azot - serina), cărora convențional le-a fost atribuită
structura spațială, iar cu acestea ulterior au fost corelate şi alte substanțe. Substanțele au fost
clasificate şi în conformitate cu structura anturajului centrelor asimetrice. Astfel, au fost
obținute şiruri de compuși cu structură similară, dar nu se putea trece de la un şir de compuşi
la altul fara atingerea centrelor asimetrice. Începând cu anul 1951, a fost posibilă
determinarea configurației absolute a compușilor și s-a constatat, că toate cele trei standarde,
menționate mai sus, sunt identice, iar structurile adoptate convențional corespund celor
adevărate. În afară de aceasta, a apărut posibilitatea clasificării riguroase a substanțelor
conform sistemului R, S.

Sistemul - R, S de notaţie a configuraţiei a fost propus in anul 1956 de catre Kahn,

Ingold și Prelog. El se bazează pe modelele moleculare reale ale compuşilor chirali şi în
prezent este acceptată unanim în lume.. Pentru a aplica nomenclatura R, S se stabileşte mai
întâi ordinea de prioritate a substituienţilor la centrul asimetric. Dacă prioritatea
substituenţilor descreşte în ordinea a>b>c>d, atunci modelul moleculei este orientat în spaţiu
astfel, încât substituentul inferior (d) să fie îndreptat de la privitor. Apoi se examinează modul
de aranjare reciprocă a celor trei substituenţi rămaşi (în ordinea descreşterii priorităţii). Dacă
prioritatea lor descreşte spre dreapta, centrul asimetric are configuraţia R (lat. „rectus” –
dreapta), iar dacă - spre stânga, configuraţia este S („sinister”) – stânga. Desigur, având o
anumită experienţă, nu este nevoie de modele moleculare, care pot fi cu uşurinţă construite
imaginar. La determinarea priorităţii substituenţilor se respectă anumite reguli:

1) Este superior atomul cu număr atomic mai mare, de exemplu O>N>C>H.

2) Dacă doi atomi legaţi de centrul asimetric sunt identici, atunci se ţine cont de anturajul
acesora, adică se examinează atomii celui de al doilea strat. Atomii legaţi de substituenţii cu
număr de ordine mai mare sunt mai prioritari, iar dacă şi aceştia sunt identici, superioară este

3
considerată grupa legată de mai mulţi atomi identici. Dacă şi al doilea strat de atomi nu
permite determinarea priorităţii celor două grupuri, se trece la al treilea şi aşa mai departe.De
exemplu:

3) Superior este considerat izotopul cu masa atomică mai mare, ca de exemplu С13>С12 .

4) Dacă doi substituenţi structural identici se deosebesc prin configuraţie, substituentul cu

configuraţia R se consideră superior substituentului S, iar substituentul cis este superior
substituentului trans.

5) Izomerul cis este considerat acela, în care substituenţii mai superiori (după Kahn, Ingold,
Prelog) se află de aceeaşi parte a dublei legături, iar izomerul trans, este acela, în care aceştea
se află de părți diferite ale dublei legături.

6) Pentru atomii de carbon pseudoasimetrici se utilizează notaţia r şi s, în timp ce pentru

racemat - R,S. Dacă molecula conţine câţiva atomi de carbon asimetrici, fiecare necesită
simbolizarea proprie. În ciclu configuraţia se determină în acelaşi mod, ca şi în compuşii
alifatici. Determinarea configuraţiei în sistemul R,S se poate efectua direct din proiecţiile
Fischer. Trecerea de la formulele de proiecţiile Fischer la convenţia de simbolizare R,S se
face prin schimbarea cu locul a perechilor de substituenţi de un număr par de ori, astfel încât
substituentul cel mai puţin prioritar în sistemul R,S să fie situat în partea de jos şi ulteriorse
consideră ordinea diminuării celorlalţi trei substituenţi: dacă în sensul acelor de ceasornic,
atomul asimetric are configurația R, iar dacă invers acelor de ceasornic configuraţia S. De
exemplu:

4
 Astfel, (+)- D-aldehida glicerică are configuraţia R. Aceste schimbări se pot omite,
luând în consideraţie faptul, că dacă substituentul mai mic este indicat în partea de sus sau de
jos a formulei, configuraţia se determină după regula succesivităţii, iar în cazul în care
substituentul mai mic în formula de proiecţie se află la stânga sau la dreapta, configuraţia va
fi inversă celei ce rezultă din regula succesivităţii. Este de menţionat, ca sistemul R,S nu
transmite legătura genetică. Compușii structural identici pot avea diferite simboluri. De
exemplu, linaloolul (I) la hidrogenare în prezenţă de nichel Raney dă dihidrolinaloolul (II)

Configuraţia la centrul asimetric nu s-a schimbat, deoarece reacţia nu-l afectează, dar
denumirea s-a schimbat. Există multe lucrări în care se oferă o varietate de tehnici pentru a
facilita determinarea configuraţiei R,S inclusiv şi cele mnemotehnice. Anterior am menţionat,
că configuraţia relativă este configuraţia, determinată prin intermediul corelării cu o substanță
cu configurație cunoscută (standard). Trebuie să menţionăm, că noțiunea de configuraţie
relativă include şi un alt sens. Configurația relativă a unui centru poate fi determinată şi în
raport cu un alt centru cu configurație cunoscută, care se află în aceeași moleculă. Această
problemă poate fi rezolvată, luând în considerare proprietățile chimice ale substanței. De
exemplu, acidul mezotartric are configurația eritro- (II), iar acidul optic activ, configurația
treo- (III)

5
 3. Medicamente chirale și importanța chiralității în farmacologie.

Nicotina dextrogiră (I) extrasă din tutun este de câteva ori mai toxică decât
stereoizomerul ei levogir. Dintre cei doi stereoizomeri ai adrenalinei antipodul levogir (II)
este cu efect mai puternic. Preparatul anticancer sarcolisina (III) este activ numai în formă
levogiră. Dintre cei doi izomeri ai acidului cinamic, numai izomerul cis (IV) manifestă
proprietăți de stimulare a creșterii plantelor, izomerul trans (V) fiind lipsit de activitate
biologică. În așa fel, particularitățile subtile ale structurii spațiale a compușilor enumerați
joacă un rol decisiv în determinarea proprietăților biologice ale acestora.

Din aceleași considerente, un alt domeniu de aplicare practică a principiilor

stereochimice a devenit industria farmaceutică. Destul de frecvent, în cazurile când compusul
farmacologic activ poate exista sub forma câtorva stereoizomeri, activitate posedă sau numai
unul dintre ei, sau activitatea celorlalți stereoizomeri este mult mai redusă. Deci la producerea
multor medicamente de sinteză este necesară realizarea unor proceduri de sinteză
stereoselectivă.

Stereochimia și-a găsit implementare și în industria polimerilor. Cum a fost

demonstrat, proprietățile compușilor polimeri depind considerabil de structura lor spațială.
Polimerii cu structura stereoregulară se evidențiază prin proprietăți valoroase. Deci efectuarea
reacțiilor de polimerizare stereospecifică este o problemă practică de importanță primordială.

6
 4. Caracteristica generala a grupei. Importanța izomerilor sterici.

Analgezicele opioide (stupefiante) sunt

medicamente cu actiunea analgezica intensa,
însotita adesea de calmarea anxietatii, sedare şi
euforie. Ele actioneaza asupra sistemului nervos
central, favorizand proceseie care controleaza
inhibitor durerea. Efectele sunt consecinta
actionarii unor receptori specifici, receptori opioizi,
care corespund peptidelor opioide endogene, ce
reprezinta agoniştii fiziologici.

În functie de comportamentul fata de receptorii opioizi, substantele din aceasta clasa

sunt: agonişti (morfina, petidina, metadona); agonişti partiali (buprenorfina); agonişti-
antagoniti (pentazocina, nalbufina) şi antagonişti(naloxona). Utilizarea substantelor de acest
tip este limitata de potentialul lor crescut de a produce dependență.

Existenta diferitelor substante opioide a permis identificarea mai multor tipuri şi

subtipuri de receptori specifici, a caror actiune este legata de diverse particularitati
farmacodinamice. Astfel, au fast descrişi receptorii μ(miu), K(kapa), σ (sigma), δ (delta) şi ε
(epsilon). S-a precizat existenta subtipurilor μ1 şi μ2; δ1 şi δ2; k1-k3; subtipurile δ şi μ
intervin in analgezia supraspinala fata de stimuli termici şi viscerali chimici.

7
 Analgezicele opioide sunt obtinute din opiu
care este o masa de culoare alba, laptoasa si
consistenta vascoasa care se obtine prin incizia
capsulei inca verzi a speciilor de mac Papaver
somniferum (album, macul alb) si Papaver
setigerum. In contact cu aerul se solidifica si capata
un aspect brun si gust amar. In opiu se gasesc in
proportie de 25% alcaloizi, iar restul, 75% este
constituit din gume, rasini, glucide, acizi organici -
substante inerte farmacologic. Alcaloizii sunt in numar de 20 si sunt de doua tipuri: alcaloizi
fenantrenici si alcaloizi benzilizochinolinici. Dintre alcaloizii fenantrenici cel mai important
este morfina, care se gaseste in proportii de 5-15 % . In practica medicala se foloseste un
preparat standardizat care contine 10% morfina. Tot din grupa alcaloizi lor fenantrenici face
parte codeina (0,3-0,5%) si tebaina (0,2-0,4%). Dintre alcaloizii benzilizochinolinici fac
parte: papaverina (0,5-1%) si noscapina sau narcotina (5-6%). Primii alcaloizi se numesc de
tip morfinic si au proprietati analgezice, iar ceilalti se numesc de tip papaverina si au
proprietati miorelaxante.

Actiunea analgezică este intensa şi electiva. Analgezia se manifesta indeosebi, prin

inlaturarea caracterului de suferinta a senzatiei dureroase, care devine suportabila. Durerea
continua sa fie perceputa de bolnav, dar implicatiile emotionale, cu caracter de suferinta -
anxietate, panica, sindrom psiho-vegetativ - sunt atenuate. Durere aclinica, care este insotita
evident de suferinta, este mai puternic influentata decât cea provocata experimental; durerea
prelungita, care are o componenta emotionala majora, raspunde mai bine decât cea de scurta
durata.

Mecanismul analgeziei şi al altor efecte centrale ale morfinei şi opiaceelor in general,

s-ar datora interactiunii acestora cu receptorii specifici, numiti “receptori opioizi", care sunt
receptori naturali ai unor substante endogene, numite "morfin-like" sau opioizi. Endorfinele
sunt peptide apartinand la trei grupe: enkefaline, endorfine şi dinorfine. Toate provin din
precursori cu molecula mare: proopiomelanocortina, proenkefalina şi prodinorfina, precursori
localizati in special in lobul anterior şi intermediar al hipofizei, nucleul arcuat,nucleul
tractului solitar şi nucleul comisural

Stupefiantele , spre deosebire de cele nestupefiante, se caracterizează prin:

 Efect analgezic exprimat în traume,infarctul de miocard, tumori

 Influenț specifică asupra SNC(dezvoltarea euforiei, dependeței fizice și psihice,
toleranței, sindrom de abstinență)
 Prezența antagoniștilor specifici

Importanța izomerilor sterici în cadrul acestei grupe farmacologice este evidentă

întrucît s-a dovedit că multe dintre substanțele opioide au proprietăți diferite în rîndul
diferitor stereoizomeri. Drept exemplu poate servi morfina: Morfina dextrogiră nu posedă
activitate biologică, iar morfina naturală levogiră este un stupefiant puternic .

8
 5. Structura, stereoizomeria și denumirea internațională a preparatului (Morfina)

Formulă chimică C17H19NO3

Nume IUPAC 7,8-didehidro-4,5-epoxi-

17-metilmorfinan-3,6-diol

Morfina este un agonist opioid. Termenul provine

de la numele lui Morpheu, zeul visurilor în mitologia
greacă. Este principalul agent activ din opiu (sub formă
de meconat), concentrația sa în extractul de opiu variind
între 8 și 14%, cu o medie de 10%. Este un analgezic foarte
puternic, face parte din grupa alcaloizilor morfinanici
propriu-ziși alături de codeină și tebaină.

În molecula acestui alcaloid se gasesc 5 atomi de carbon asimetrici (C5, C6, C9, C13,
C14). Acesti atomi asimetrici permit teoretic existența a 32(25) izomeri optici ai morfinei, dar
limitările impuse de lanțul de legătură al etilaminei care creează sistemul ciclic C9-C13
conduc la morfină numai sub forma a 16 izomeri optici. Centrele C5, C6, C9 sunt levogire și
C13, C14 – dextrogire.

L-Morfina(posedă acțiune analgezică) D-Morfina (lipsită de acțiune)

9
 6. Istoria, obținerea și sinteza chimică a morfinei.
Istoric. Morfina a fost descoperită ca primul alcaloid activ
extras din planta de mac în decembrie 1804 în Paderborn, Germania,
de Friedrich Sertürner. În 1817, Sertürner a raportat experimente în
care el a administrat morfină, împreună cu trei băieți tineri, trei câini
și un șoarece; toți cei patru oameni aproape au murit. Sertürner a
numit inițial substanța morfium după zeul grecesc al viselor,
Morpheus, deoarece această substanță are tendința de a provoca
somn. El a emis ipoteza că, pentru că au fost necesare doze mai mici de medicament, ar
provoca mai puțin dependență. Cu toate acestea, Sertürner a devenit dependent de drog,
avertizând că "consider că este datoria mea să atrag atenția asupra efectelor teribile ale acestei
noi substanțe pe care am numit-o morfium pentru ca calamitatea să poată fi evitată".
Medicamentul a fost comercializat pentru prima dată publicului larg de către Sertürner
și Compania în 1817 ca medicament pentru durere și, de asemenea, ca tratament pentru
dependența de opiu și alcool. Acesta a fost folosit pentru prima dată ca otravă în 1822, când
dr. Edme Castaing din Franța a fost condamnat pentru uciderea unui pacient. Producția
comercială a început în Darmstadt, Germania în 1827 de către farmacia care a devenit
compania farmaceutică Merck.
Prima sinteză morfinei, concepută de Marshall D. Gates, în 1952, rămâne un exemplu
pe scară largă de sinteză totală . Mai multe sinteze au fost raportate, în special de grupurile de
cercetare ale Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost,
Fukuyama, Guillou, și Stork.

10
 Sinteza dupa Rice urmează o rută biomimetică și este cea mai eficientă raportată până
în prezent. Un pas cheie este ciclizarea Grewe care este analogă cu ciclizarea reticulinei care
apare în biosinteza morfinei.

Biosinteza morfinei in opiu

11
 Este foarte puțin probabil ca o sinteză chimică să fie în măsură să concureze cu costul
producerii de morfină din opiu.

Obținerea morfinei din opiu.

În opiu, alcaloizii se leagă de acidul meconic. Metoda constă în faptul de a extrage alcaloidul
din planta zdrobită cu acid sulfuric diluat, care este un acid mai puternic decât acidul
meconic, dar nu atât de puternic încât să reacționeze cu moleculele de alcaloizi. Extracția se
efectuează în mai multe etape (o cantitate de plantă zdrobită se supune extragerii de cel puțin
șase până la zece ori, deci practic fiecare alcaloid intră în soluție). Din soluția obținută la
ultima etapă de extracție, alcaloizii sunt precipitați fie de hidroxid de amoniu, fie cu carbonat
de sodiu. Ultima etapă este purificarea și separarea morfinei de alți alcaloizi de opiu.

7. Utilizarea medicală a morfinei.

1) Morfina este utilizată în primul rând pentru a trata durerea atât acută cât și cronică
severă. Este, de asemenea, utilizat pentru ameliorarea durerii cauzate de infarctul
miocardic și a durerilor de travaliu. Durata analgeziei este de aproximativ trei până la
șapte ore.
2) Morfina a fost, de asemenea, în mod tradițional utilizată în tratamentul edemului
pulmonar acut. O analiză din 2006, totuși, a găsit puține dovezi care să susțină această
practică.
3) O revizuire Cochrane din 2016 a concluzionat că morfina este eficientă în ameliorarea
durerii cauzate de cancer. Efectele secundare ale greaței și constipației sunt rareori
destul de severe pentru a justifica oprirea tratamentului.
4) Morfina este benefică în reducerea simptomului de dificultăți de respirație din cauza
cancerului și a cauzelor noncanceroase. În stabilirea stării de respirație în repaus sau
pe efort minim în condiții cum ar fi cancerul avansat sau bolile cardio-respiratorii în
stadiul final, morfina cu eliberare prelungită regulată, cu doză mică, reduce
semnificativ lipsa de respirație în condiții de siguranță.
5) Tulburarea de utilizare a opioidului - Morfina este, de asemenea, disponibilă ca o
formulare cu eliberare lentă pentru terapia cu substituție de opiacee (OST) în Austria,
Bulgaria și Slovenia, pentru dependenții care nu tolerează nici metadona, nici
buprenorfina.

Efectele morfinei:
 Deprimă anumite zone ale scoarței și formațiunii reticulare (efect somnifer,
tranchilizant)
 Deprimă centrul respirator, scade sensibilitatea lui fata de CO2, induce
micșorarea frecvenței respiratorii
 Inhibă centrul vasomotor (hipotensiune) și centrul termoreglator (hipotermie)
 Deprimă centrul tusei
 Excită centrii hipotalamusului (provoacă euforie)
 Excită centrii nervului oculomotor (mioză)
 Excitarea centrilor nevului vag(bradicardie)

12
 8. Efecte adverse

Greață și vărsături
Constipație, diminuarea apetitului
Stop respirator prin paralizia centrului respirator la doze peste cele terapeutice
Toleranță la efectul analgetic și adicție (dependență) la repetarea dozelor.
Prurit

Constipație

Ca și loperamida și alte opioide, morfina acționează asupra plexului mienteral în

tractul intestinal, reducând motilitatea intestinală și provocând constipație. Efectele
gastrointestinale ale morfinei sunt mediate în primul rând de receptorii opioizi μ în intestin.
Prin inhibarea golirii gastrice și reducerea peristaltismului de propulsie al intestinului,
morfina scade rata de tranzit intestinal. Reducerea secreției intestinale și creșterea absorbției
de lichide intestinale contribuie, de asemenea, la efectul constipator. De asemenea, opioidele
pot acționa indirect asupra intestinului prin spasme intestinale tonice după inhibarea generării
de oxid nitric.

Dezechilibrul hormonal

Studiile clinice concluzionează în mod constant că morfina, ca și alte opioide,

cauzează adesea hipogonadism și dezechilibre hormonale la utilizatorii cronici de ambele
sexe(pînă la 90%). Acest efect secundar este dependent de doză și apare atât la utilizatorii
terapeutici cât și la cei recreaționali. Morfina poate interfera cu menstruația la femei prin
suprimarea nivelurilor de hormon luteinizant. Acest efect poate determina creșterea
probabilității de osteoporoză și fracturi osoase observate la utilizatorii de morfină cronică.

Efecte asupra performanței umane

Cele mai multe recenzii ajung la concluzia că opioidele produc o diminuare minimă a
performanței umane la testele de abilități senzoriale, motorii sau atentate. Cu toate acestea,
studii recente au fost capabile să arate unele deficiențe cauzate de morfină, ceea ce nu este
surprinzător, având în vedere că morfina este un depresant al sistemului nervos central. În
ceea ce privește abilitățile cognitive, un studiu a arătat că morfina poate avea un impact
negativ asupra memoriei anterografice și retrograde

În cazul utilizatorilor cronici de opiacee, cum ar fi cei pentru terapia analgezică

cronică pentru gestionarea durerii cronice severe, testele comportamentale au demonstrat în
cele mai multe cazuri funcționarea normală a percepției, cunoașterii, coordonării și
comportamentului.

13
 Dependentță

Morfina provoacă o dependență vădită față de preparat.

Încetarea dozării cu morfină creează sindromul prototipic de retragere a opioidului, care, spre
deosebire de barbiturice, benzodiazepine, alcool sau hipnotice sedative, nu este fatal în sine la
pacienții sănătoși neurologic fără probleme cardiace sau pulmonare.

Retragerea acută a morfinei, împreună cu cea a oricărui alt opioid, are loc printr-o
serie de etape care sunt specific pentru fiecare opioid.

9. Metode de identificare (după FR X)

 Spectrul in UV al solutiei 0,01%prezintă un maxim la 285nm.
 Spectrul în UV al soluției 0,01% in hidroxid de sodiu 0,1mol/l prezintă maxim
la 298 nm.
 Metoda cromatografică pe strat subțire
Adsorbant- silicagel
Developant- metanol, ammoniac concentrat
Pe linia de start a plîcii cromatografice se aplică soluțiile pregătite. Placa se introduce în
vas cromtografic cu developant, se lasă pînă cînd acesta a migrat la distanța de cca 15 cm
de la linia de start, se scoate , se usucă, pînă cînd dispare mirosul de ammoniac. Se
pulverizează uniform cu tetraiodbismutat (III) de potasiu pentru cromatografiere (soluție
de bază). Se usucă la aer și se examineaza la lumina zilei. Se pulverizează cu peroxid de
hidrogen și se examineaza imediat.

 20 mg clorhidrat de morfină se dizolvă în 2 ml apă și se adaugă 0,05 ml

clorură de fier (III)30 g/l: apare o colorație albastru-verzuie. Se adaugă HCl
100 g/l: colorația devine galbenă. Se adaugă 0,05 ml hexacianoferat (III) de
potasiu 50 g/l : se formează precipitat albastru.
 La 1 mg clorhidrat de morfină se adaugă 1 ml acid sulfuric ți 0,05 ml
formalină : apare colorație roșu-violetă, care în timp devine violetă, apoi
albastru-violetă.
 0,05g clorhidrat de morfină se dizolvă în 2 ml apă, se acidulează cu acid nitric
100 g/l și se adaugă 0,15 ml azotat de argint: se formează precipitat alb cazeos

 Puterea rotatorie specifică :

(Metoda polarimetrică)

 Aciditate- alcalinitate- La 1 ml soluție se adaugă 0,05ml roșu de metil, soluția

trebuie să se coloreze îm roșu sau portocaliu. Se adaugă 0,2 ml hidroxd de
sodiu, solușia trebuie să se coloreze în galben.

14
10. Bibliografie

 http://www.los.asm.md/uploads/Stereochimie%20RO.pdf

 Manual Farmacologie 2013 V. Gonciar, C. Scutari, I. Cekman, N. Gorceakova

 https://www.scribd.com/doc/112845702/ANALGEZICELE-OPIOIDE

 http://www.mediculmeu.com/dictionar-medical/medicamente-explicate/analgezicele-

opioide.php

 https://en.wikipedia.org/wiki/Morphine#Adverse_effects

 https://ro.wikipedia.org/wiki/Morfin%C4%83

 https://ru.wikipedia.org/wiki/Опиоиды

 https://lektsii.com/1-32215.html

 FARMACOPEEA ROM. ED. 10 ,1993 (FR X)

15