Factorii care influenteaza

complianta in Hepatita c : o
analiza de ansamblu
Conspect
Conjunctura: Complianta este cruciala pentru tratarea cu succes a unei infecii cu
virusul hepatitei C. Obiectivul acestei analize este acela de a identifica factorii care
influenteaza complianta pacientilor infectati cu hepatita c in tratamentl cu ribavirina.
Metode: O cercetare in literatura de specialitate a fost efectuata in Medline si Embase
in martie 2004 fara o data limita pentru publicarea rezultatelor. Titluri si scurte prezntari,
si in cazuri relevante, intregi texte au fost verificate in conformitate cu criteriile de
includere. Riscul de confuzie a fost atribuit. Etapele ambelor procese au fost verificate
independent de catre doi evaluatori. Informatiile relevante pentru studiu si rezultatele au
fost standardizate in tabele de catre un evaluator si verificate de cel de-al doilea. Datele
au fost sintetizate intr-un mod narativ, folosind o procedura standard.
Rezultate: au fost identificate 9 studii relevante. Numarul de pacienti analizati variaza
intre 12 si 5706. Calitatea studilui este una moderata. Riscul de confuzie privind
masurarea factorilor influentatori a fost cel mai ridicat.
Tulburarile psihice ( N=5) si necesitatea de a lua doze mai mari de ribavirina (N=3)
au aratat o influenta negativa asupra compliantei. Pe de alta parte, o co-infectie cu HIV
(N=2) si nivelul hemoglobinei (N=2) au fost asociate cu o influenta pozitiva asupra
compliantei. Mai mult decat atat, se pare ca exista tendinta ca pacientii de sex masculin
sunt mai deschisi catre complianta decat cei de sex feminin (N=6) . Consumul de
alcool(N=2), educatia, statusul profesional, grupul etnic, virusul heptatitei c
ARN (N=4), genotipul (N=5), activitatea metavir (N=1) si greutatea (N=3) nu au
aratat aproape niciun efect asupra compliantei. Desi, cateva studii au aratat rezultate
importante din punct de vedere statistic asupra varstei, consumul de droguri,
genotipul, doza in tratamentul cu interferon si trecutul medicamentos. Efectul este
neclar pentru ca directiile efectelor erau partial contradictorii. Ceilalti factori erau diversi
in ceea ce priveste directia efectului si/sau importanta statistica.
Concluzie: Exista o serie de factori care par sa arate o influenta asupra compliantei. Cu
toate acestea, datorita eterogenitatii (e.g caracteristicile pacientilor, regimuri, tari ) nu
poate fi trasa nicio concluzie generala. Rezultatele ar trebuie vazute mai degraba ca
indicatii pentru factorii care au o influenta asupra compliantei pacientilor bolnavi de
hepatita c si care fac tratement cu ribavirina.
Cuvinte cheie: complianta medicamentoasa, ribavirina, hepatita c, analiza de
ansamblu.

Conditii: In tarile dezvoltate prevalenta infectiilor cu virusul hepatitei C variaza intre 1,3
i 2,7% [1]. Aproximativ 18,5% din pacientii infectati cu virusul hepatitei C dezvolta ciroza
si 1,3% carcinom hepatocelular [2]. O cercetare anterioara a aratat ca complianta ca

 masura in care un pacient se comporta in concordanta cu doza si intervalul prescris al

unui tratament este crucial pentru succesul unui tratament in infectia cu hepatita c [3-5]
. Desi au aparut pe piata noi medicamente pentru tratarea hepatitei c, ribavirina este
totusi foarte importanta pentru un raspuns virusologic sustinut (SVR) [6]. Studiile au
aratat ca reducerea dozei de ribavirina de la 80% la 60% a concluzionat in scaderea
SVR de la 21% la 11% (p 0.05). Spre deosebire de reducerea peginterferonului care nu a
fost asociata cu scaderea SVR [7]. Mai mult decat atat, cercetarile au aratat ca in
combinatia terapeutica pentru hepatita c cu interferon si ribavirina, complianta este mai
mica pentru ribavirina decat pentru interferon [8].
Exista mai multi factori (e.g caracteristicile pacientului, caracteristicile tratamentului,
ale bolii) care pot probabil influenta cooperarea. Factorii pot fi grupati in urmatoarele 5
categorii: sociali si economici, sistemul de sanatate, conditiile de sanatate, terapie si
pacient.
Analize sistematice pentru diferite indicatii au identificat factori care pot influenta
complianta pacientului [10-12]. De exemplu, Bowry et al. [10] a descoperit ca perceperea
negativa asupra medicamentelor, cunoasterea scazuta, efectele adverse si preturile
crescute ale medicamentelor sunt asociate cu necomplianta la pacientii care iau
medicamente pentru bolile de inima. Jackson et al. [11] nu a putut gasi un efect clar
pentru niciunul din factorii demografici, clinici sau de tratament la pacientii cu boli
intestinale. Verbrugge et al. a aratat ca cei doi factori predominanti pentru complianta
pacientilor ce iau tratament oral anti-cancer sunt varsta cat mai tanara si efectele
adverse [12]. Dar din cate stim noi, nu exista o analiza sistematica care sa investigheze
efectele factorilor influentatori asupra pacientilor infectati cu hepatita c. Obiectivul
acestei analize este sa identifice acei factori care influenteaza complianta pacientilor
infectati cu virusul hepatitei ce urmeaza regimuri cu ribavirina.

Metode
Surse
Aceasta analiza sistematica a fost pregatitata in conformitate cu standardele
recomandate pentru analizele sistematice privind factorii de prognostic si raportata la
MOOSE [13,14]. O cercetare sistematica in literatura de specialitate a fost efectuata in
MEDLINE (via Pubmed) si Embase (via Embase) (TM). Strategia de cercetare a combinat
mai multe conditii si articole pe subiecte medicale legate de complianta, hepatita c si
ribavirina ( intreaga strategie de cercetare pentru fiecare baza de date este disponibila in
fisierul aditional 1). Cercetarea a fost facuta pe 25 martie 2015. Tipul de studiu, data
publicarii si limba nu au fost limitate in cautarea electronica pentru a maximiza
sensibilitatea.
Selectarea studiului
Pentru a fi eligibile pentru aceasta analiza, studiile trebuiau sa indeplineasca
urmatoarele criterii:
1 Pacientii: pacienti adulti infectati cu virusul hepatitei c
2 Expunere: potentialii factori care influenteaza complianta ( expunerea [factor] nu este
controlata de investigator, e.g diferite dozari sau terapii)
3 Medicatia: regimuri ce contin ribavirina
4 Rezultatul: implementarea cantitativa a masurarii compliantei la pacienti ( nu
persistenta, nu in exclusivitate masurarii de complianta intentionata ) [15]
5 Regiunea: studiul a fost condus in WHO-mortalitatea in stratul A ( mortalitatea foarte
scazuta la copii si scazuta la adulti) [16]
6 Limba publicarii: engleza sau germana
Nu a fost aplicat niciun criteriu de excludere.
Doi cercetatori au realizat independent selectia studiului conform criteriilor de includere
intr-o procedura cu doua etape (DP, SA, TM). In primul rand, titlurile si conspectele tuturor
observatiilor in bazele de date electronice au fost verificate. In al doilea rand, textele
intregi ale tuturor posibilelor articole relevante au fost obtinute si verificate. Orice
diferenta intre cercetatori a fost discutatata pana cand s-a ajuns la un consens. In plus,
listele de referinte cu toate publicatiile inclue au fost cautate de mana. O cautare pe

google academic a fost facuta pentru a identifica literatura gri??. Autorii au fost
contactati pentru a vedea daca lipseste vreo informatie privind criteriile de includere.
Conform recomandarilor stabilite, o diferentiere intre initierea, implementarea si
discontinuitatea compliantei ar trebui facuta [15]. In practica clinica, initierrea si
discontinuitatea unui regim medicamentos pot fi cu usurinta evaluate. In contrast,
implementarea compliantei de foarte multe ori trece neobservata. Mai mult decat atat,
cercetarile arata ca motivele discontinuitatii si implementarii compliantei pot diferi [17].
Prin urmare, s-a decis sa se concentreze asupra implementarii compliantei. Necomplianta
poate fi intentionata (e.g decizia constienta sa nu ia) sau neintentionata (e.g sa uite). In
plus, s-a demonstrat ca necomplianta este de cele mai multe ori neintentionata si ca
exista diferiti factori care o influenteaza [18,19]. Asadar, am exclus studiile care doar
masurau necomplianta intentionata cum ar fi chestionarele care adunau motivele pentru
pacientii necomplianta.
Institutul National pentru Excelenta Sanatatii si Ingrijirii (INEI)(intrebarile evaluative
pentru instrumente sunt disponibile in pagina aditionala 2) [20]. Populatia studiata a fost
considerata representativa, daca nu existau criterii inclusive specifice(spre exemplu
tulburari psihiatrice) i.e daca populatia era reprezentativa pentru majoritatea infectata cu
heptatita C in tarile vestice. Datele impresionante erau acceptate daca potentialii factori
relevanti erau incorporati in analiza. Riscul includerii deviatiei era independent
performata de doi analizatori(TM, DP). Dezacordurile erau rezolvate intr-o discutie sau
prin includerea unei a treia persoane.
Extragerea datelor si sinteza
Datele erau extrase in tabele standardizate formate anterior. Pentru fiecare studiu
numarul pacientilor, criteriul incluziunii studiului(demografic, socioeconomic, dupa
afectiune, dupa medicatie), tara in care a avut loc studiul, metoda de masurare si
operatiunile matematice, si medicamentele pentru care masura (ribavirin sau ribavirin si
interferon) a fost extrasa. Cu respect pentru rezultate, factorul influentabil si efectul de
aderenta(diractia efectului sau categorii comparate; marimea efectului si masura) si
semnificanta statisticala(95%-CI sau valoare P) au fost extrase. Toate datele din tabele in
influenta se refera la o crestere a factorului respectiva, independent de pozitivitatea(spre
exemplu nivelul educational) sau negativitatea(efecte adverse) factorului. Efectele de risc
ridicat (RR) si sansa de eroare (SE) inseamna o mai mica aderenta in grupul referential
(spre exemplu, in comparatia dintre varsta mai mica sau mai mare, o marire a sansei de
eroare indica o complianta mai mare in populatia varstnica. In cazul in care studiile
folosesc metode de analiza univariate si multivariate, numai rezultatul celei din urma va fi
extras. Extragerea datelor a fost realizata de un analizator(TM) si verificata de un
altul(DP). Daca amplitudinea efectului si semnificatia statistica nu erau reportate in
publicatii, sansele de eroare cu intervale de siguranta erau calculate de autori in Microsoft
Excel 2010 folosind metode cu dubla intrare, daca se regaseau date suficiente (TM, DP).
O sinteza cantitativa a datelor folosing a meta-analiza a fost planuita inainte dar nu a fost
realizata pentru a evita rezultatele inselatoare din cauza eterogenitatii pacientilor inclusi,
a masuratorilor si definitiilor/operatiunilor compliantei, a masuratorilor factorilor
influentanti, si a metodelor de analizare statisticala(spre exemplu ajustari sau
categorizari). Mai mult de atat, in majoritatea studiilor a existat o importanta lipsa a
raportarii, in special fata de valorile rezultatelor semnificative care ofereau posibilitatea
recalcularii datelor. Pentru toti factorii care au fost analizati in cel putin doua studii a fost
creata o estimare sumara a directiei si amplorii efectelor. Doi analizatori au calculat
evidenta pentru un efect, considerand consistenta directiei acestuia(in si intre studii),
amploarea efectului, semnificatia statisticala, marimea probei si riscul tendintei in studiile
incluse care au analizat factorul respectiv(TM, DP). Calificative diferite au fost discutate
pana la ajungerea unui consens. Un level p mai mic de 0.05 a fost considerat semnificativ
din punct de vedere statistic.
Rezultatele

Cautarea in literatura electronica a oferit 413 rezultate. Treizeci si noua dintre titluri au
parut potential relevante iar publicatiile si versiunile complete au fost ecranizate. Noua
studii au intalnit toate criteriile inclusive si au fost incluse in recenziile sistematice[4,8,2127]. Procesul selectarii studiilor si motivele excluderii sunt ilustrate in organigrama(vezi
figura 1). Riscul prejudecatii era moderat. Reprezentarea esantioanelor studiilor si
consideratia impresionarii au fost, mai ales, insuficiente in majoritatea studiilor. Studiile
care au aplicat o analiza ajustata au considerat impresionanta potentiala relevant, spre
exemplu studiile care erau notate cu minus erau neajustate. Mai mult de atat, nicio
afirmatie despre masuratorile factorilor influentanti si a ultimilor pacienti ce trebuiau
urmariti nu a fost gasita in multe studii. Rezultatul riscului includerii prejudecatii pentru
fiecare studiu e prezentat in Tabelul 1.
Numarul patientilor analizati este intre 12 si 5706 pacienti. In doua studii populatia
inclusa a fost specificata in mod direct. Giannelli et al. [21] a inclus numai pacienti cu
transplant de ficat iar Lo Re exclusiv veterani americani. [4]. In afara de studiul lui
Marcellin et al. [8], toate studiile au fost realizate in spitale si centre medicale. Pentru a
masura complianta au fost aplicate ori numarul de pastile ori rapoarte proprii. In doua
studii analiza a fost bazata pe complianta la ribavirin [4,22]. Studiile ramase au analizat
factorii influentabili pe baza masurii combinate de ribavirin si interferon. In doua studii
complianta a fost calculata ca intreaga proportie de doze administrate [4,23]. In toate
celelalte studii complianta a fost calculata ca o proportie a paciantilor ce luau un anumit
numar de doze. In afara a doua exceptii [8,27], pragul pentru clasificarea pacientilor ca
complianti a fost setat la 80%. Caracteristicile studiilor sunt prezentate in Teblul 2.
Ratele compliantei masurate in studii folosind pragul de 80%(pentru sapte din noua) au
fost cuprinse intre 0.38 i 0.94. Din factorii care au fost analizati intr-un singur studiu
anemia,noua folisinta a factorilor de crestere,noua folosinta a medicatiilor
tiroidiene,durata destinata a tratamentului, durata actuala a tratamentului,numarul
de leucocite si marimea centrala a tratamentului a aratat o importanta influenta
statisticala asupra compliantei. Rezultatele anlizelor individuale pentru fiecare factor
influentant sunt prezentate in Tabelul 3.

Identificat prin cautarea in literatura

n=413
literatura

Exclus dupa selectarea abstracta

n=374

Publicari potential relevante dupa selectarea abstracta

n=39
Exclus dupa selectarea textului complet
n = 30

Studiile incluse
n=9

Figura 1

Pacienti:
Expunere
Medicatie
Revenire
Regiune
Limba

2
13
1
11
3
0

Tabelul studiului procesului selectiv

18 factori care influenteaza au fost analizati in mai multe studii (varsta, consumul de
alcohol, depresie, consumul ilicit de droguri, educatia, angajarea in campul muncii, etnie,
sex, genotip, hemoglobina, ARN-ul virusului hepatitei C, cinfectia HIV, doza de
medicatie,interferonul, doza de medicatie cu ribavirina, activitatea metavirusului,
tulburarile psihiatrice, experienta tratamentului, greutatea). Factorii care au fost analizati
in mai multe studii sunt prezentati in Tabelul 4.

Depresia a fost demonstrat un efect principal negativ al compliantei. Doua din patru
studii au demonstrat statistic un efect semnificativ [4,8,23,27]. Cu toate acestea, un
studiu a aratat o directie spre un efect contradictoriu [23].
De asemenea tulburarile psihice in general au fost demonstrate ca ar avea efect
negativ asupra aderentei. Toate studiile care au analizat acest factor au aratat sensul
catre acest efect si un studiu a fost statistic semnificativ [4,8,25,27].
Doze mai mari de ribavirina au fost asociate cu complianta mai joasa. Relativitatea
studiilor intre ele a fost consistenta iar un studiu a fost statistic semnificativ [8,21,26].
Este o tendinta puternica in a spune ca cei cu o co-infectie HIV influenteaza pozitiv
complianta. Unul din doua studii a fost statistic semificativ si a aratat un puternic efect.
Nivelul hemoglobinei a aratat un efect pozitiv asupra compliantei. Ambele studii care
au analizat acest efect au aratat au aratat ca directia lui e una semnificativa. [24,26]
Exista tendinta ca subiectii masculini sunt mai complianti decat subiectii feminini. Doua
studii au aratat aceasta concluzie. Un studiu statistic nesemnificativ a aratat o directie
conflictuala cu primele doua si alte trei studii au fost statistic nesemnificative. [8,21,2427]
Consumul de alcool [8,24], educatia [8,27], statutul de angajat [8,27], grup etnic
[25,27], hepatita-C virus ARN [8,24,26,27], genotip, activitatea metavir [8] si
greutatea [8,24,26], n au aratat niciun efect semnificativ in final. Cateva studii au
aratat efecte statistice semnificative pentru varsta, utilizare de droguri, genotip,
doza medicamentoasa de interferon si experianta tratamentului. Efectul nu a fost clar
pentru ca unele directii ale efectului au reiesit conflictuale. Mai exact, unele studii au iesit
pozitive si altele negative in legatura cu complianta.
Studiu

Reprezentativitatea
studiului

Pierderile
urmarii

Masuratoarea
factorului
prezis

Masuratoarea
rezultatelor

Contabiliatea
cofondatorilor

Anali
za
statis
tica

Giannelli 2012 [21]

Lo Re [4]

Marcellin 2011 [8]

Martn-Santos 2008
[22]

Rodis [23]

Sola [24]

Sylvestre [25]

Tanioka [26]

Wagner [27]

+ = yes; = no; ? = neclar

Tabel 2. Caracteristici ale studiului
Studi
u

Tipul
Studi
ului

Numar
ul
pacient
ilor

Perioada de
observatie

Criteriul de incluziune

Loc/Tara

Masuratorile
complianta

Giann
elli
2012
[21]

Studi
ul
Cohor
t

342

48 saptamani

Transportul bolilor de ficat pe baza de

virusuri al hepatitei C Transportate pentru cel
putin 6 luni

Cenru de transplant
de ficat/
Italia

NR

Facilitati medicale
pentru
veterani/USA

Numaratoare
pastilelor

Spitale
universitare,
Spitale nonuniversitare si
cabinete
particulare,
spitale/
Franta
Spitale/Spania

Auto-raport (
luata)

Educatie
interdisciplinara
HCV si servicii de
monitorizare / SUA
Spital Spania

Auto-raport (
Moriski,
Scurt chestio
medical)
Auto-raport p
chestionare z
(ribavirina si
interferon)
numarare pa
(ribavirin)

Teste pozitive impotriva virusului antiheptatita-C si a virusului ARN hepatic-C

Biopsia ficatului demonstreaza o recurenta
cronica a hepatitei C
Tratata cu ribavirina si peg-interferon
interferon
Nicio coexistenta a hepatitei-B

Lo Re
[4]

Studi
ul
Cohor
t

5706

90 zile

Nicio ciroza
Veterani US
Infectiati cu hepatita C
Genotip 1,2,3 sau 4.
Cel putin cate o prescriptie pentru
peginterferon si ribavirina
Perioada virala anteriora pentru terapia
hepatitei C
Perioada virala dupa inceperea tratamentului

Marce
llin
2011
[8]

Studi
ul
Cohor
t

1510

6 luni
Urmari dupa
sfarsitul
tratamentului

Neinfectiati cu HIV
Hepatita C cronica
18 ani
Initierea terapiei
Terapie cu peg-interferon alpha-2b si
ribavirina

Martn
Santo
s
2008
[22]

Studi
ul
Cohor
t

146

4-24
saptamani

Hepatita C Cronica

NR

Terapie cu peg-interferon alpha-2a si

ribavirina
Abstinenta abuzului de substante 6 luni
Nicio dificulate cocnitiva sau verbala
Nicio alta boala a ficatului
Nicio alta infectie cu hepatita B sau HIV
Niciun carcinoma hepatocelular
Nicio boala autoimuna
Numarul neutrofilelor f >1.5 109l
Numarul Trombocitelor >75 109l
Nicio afectiune psihiatrica inafara de cea
afectiva

Rodis
[23]

Sola
[24]

Studi
ul
Cohor
t
Studi
ul
Cohor
t

12

3 luni

NR

157

72 saptamani

Hepatita Cronica C si Virus ARN Hepatita C

pozitiv in plasma
18 ani
Nivele ridicate de alanine-aminotransferaza
Prezenta hepatitei C cronice in biopsia
ficatului si boala compensatorie a ficatului
CD4 nurmar celule >200 106/mm3
indiferent nivelul HIV ARN din plasma sau CD4
numar celule
<200 106/mm3 HIV nedetectabil nivele
ARN
Numarul neutrofilelor 1500/mm3; numarul
trombocitelor
70,000/mm3; nivelul hemoglobinei 11
g/dl pentru femei,
sau 12 g/dl pentru barbate

Niciun tratament anterior cu interferon sau

ribavirina
Nicio infectie cu hepatita A sau B
Nicio boala de ficat
Nicio ciroza decompensata
Nicio sarcina
Nicio consumare de alcool sau droguri in
ultimele 6 luni
Potentiale contraindicatii la interferon sau
ribavirina

Sylve
stre
[25]

Studi
ul
Cohor
t

71

48 saptamani

Hepatita C
18 ani
Mentinut pe metadona pentru 3 luni
Cel putin 75% participari la clinicile noastre
saptamanale
pentru o perioada de cel putin 2 luni
Nicio alta problema cu ficatul
Nicio depresie netratata

Clinica/ SUA

Tabeleul 2. Studiul caracteristicilor (continuare)

Tanioka
[26]

Cohort
study

363

8 luni

Hepatita-c
18 ani
Aminotransfera
zele
pestelimita
normala cu 6
luni inainte de
intrarea
in
studiu
Compensare
functiilor
normale ale
ficatului cu
albumina
serica,
protrombina si
bilirubina
serica
Fara boli
cronice de ficat
Fara droguri
injectate sau
abuz de alcool
in ultimele 6
luni
Fara boli
psihiatrice

Spitale/Japo
nia

NR

Pacienti
care iau
doze
>80%
(interfero
n alpha
-2b si
ribavirin
a)

0.52

Auto-raport p
chestionar lu
numarare pa

Fara HIV pozitiv

Fara ciroza
Wagner
(27)

Studiul
intre
sectiun
i

72

NA

Hepatita c
HIV
Tratamentul pt
hepatita
c
bazat
pe
interferon

Administrar
ea
veteranilor
Centrul
medical/SU
A

Rapor
t
propri
u
(VAS)

Pacienti
care iau
doze
de100%
(peginterfero
n
and
ribavirin)

0.94

Tabelul 3 Influentele factorilor asupra compliantei (pentru factorii care au fost analizati in studiu)

Study

Factor

Directia
efectului
sau
comparate,marimea efectului

categoriile
95%-CI

valoarea lui p
Giannelli 2012
[21]*
Lo Re [4]

Marcellin 2011
[8]*

Anemia

Negativ,NR, <0.05

Uzul metadonei
Noul folos al factorilor de
crestere
Noul folos al
medicamentelor pt tiroida
Schizofrenie

Da vs nu, OR=0.99,0.167
Da vs nu, OR=1.01,0.021

Efecte adverse
Diabet
Durata infectiei
Scorul fibrozei
HCB pozitiv
Naive
pt
tratamentul
hepatitei c
Sursa veniturilor
Alte boli cronice
Retragerea
de
la
centru(timpul transportului
Sursa infectarii cu hepatita
c

Da vs nu, OR=1.02, 0.022

Da vs nu, OR=1.00, 0.605

Da vs. nu; OR# = 1.09; 0.77 to 1.54
NR; NR; > 0.05
Pozitiv; NE; 0.601#
NR; NR; > 0.05
DA vs. nu; OR# = 1.47; 0.62 to 3.48
Da vs. nu; OR = 1.32; 1.03 to 1.69
Angajat platit vs altele, OR# =1.12; 0.91 to 1.38
Da vs. nu; OR# = 0.91; 0.72 to 1.15
Per min; OR = 1.00; 1.00 to 1.01
Uzul de droguri intravenoase vs. altele; OR# = 0.99;
0.80 to 1.22

sau

Sola [24]*

Sylvestre
[25]*#

Tanioka [26]

Wagner [27]*#

Educatia terapeutica
Aminotransferaza alanina
Fosfataza alcalina
Aminotransferaza
aspartam
Scorul fibrozei metavir
Leucocite
Tromnocite
Timpul protrombinei
Albumina serica
Bilirubina serica

NR; NR; > 0.05

NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
Positive; NE; 0.007#
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05
NR; NR; > 0.05

Durata abtinerii)
Medicatie
psihiatrica
(baseline)
Medicatie psihiatrica (in
timpul tratamentului)
Medicatie
psihiatrica
(inceperea
in
timpul
tratamentuui)
Experienta doctorului (ani)
Numarul
trombocitelor(104/ml)
Marimea
centrului
de
tratament
(cazuri pe centru)
Nr. Celulelor albe (ml)
Probleme cu alcoolul
HIV ARN
Intr-o relatie

1 month vs. < 1 month; MD = 27%; 0.10

NR; NR; 0.2
NR; NR; 0.3
Da vs. nu; MD = 28%; 0.02

19 vs. < 19; RR = 1.54; 0.96 to 2.48

15 vs. < 15; RR# = 0.86; 0.57 to 1.29
15 vs. < 15; RR = 1.65; 1.04 to 2.64
5000 vs. < 5000; RR# = 1.16; 0.77 to 1.75
Da vs nu; OR = 0.63; 0.16 to 2.44
400 vs. >400; OR = 1.83; 0.51 to 6.53
Da vs nu; OR = 0.81; 0.24 to 2.75

Dezbatere:
Aceasta este prima cercetare care analizeaza sistematic factorii care influenteaza
complianta la pacientii infectati cu hepatita c si care iau ribavirina. Sunt mai multi factori
care se pare ca influenteaza complianta. Tulburari psihice/ depresie , doze mari de
ribavirina, se pare ca au o influenta negativa asupra compliantei. In schimb, co-infectia
cu HIVsi nivelul hemoglobine se pare ca au o influenta pozitiva asupra compliantei.
Mai mult decat atat, se pare ca exista tendinta ca pacientii de sex masculin sa fie mai
complianti decat cei de sex feminin. Consumul de alcool, educatia, statusul
profesional,
grupul etnic, ARN-ul virusului hepatitei C, genotipul, activitatea
metavirusului si greutatea nu par sa aiba efecte asupra compliantei. In rest, rezultatele
au fost diferite de la un studiu la altul.
Rezultatele sunt in concordanta cu rezultatele cercetarii pentru alte indicatii. Printr-o
meta-analiza s-a descoperit un efect negativ statistic semnificativ al depresiei asupra
compliantei in conditii cronice.Acest lucru poate fi atribuit motivatiei reduse la pacientii
depresivi.Prin urmare, intrebarea este daca tratarea afectiunii psihiatrice poate ajuta la
cresterea compliantei.

Influenta negativa a dozelor mai mari de ribavirina asupra compliantei este probabil
cauzata de riscul crescut al efectelor secundare.De exemplu, verificari sistematice ale
pacientilor infectati cu HIV au aratat ca efectele secundare sunt un semn al noncompliantei [29,30]. Presupunerea ca aportul de ribavirina poate fi asociat cu depresia
este justificata.Un nivel scazut al hemoglobinei este asociat cu oboseala, care poate avea
ca rezultat motivatia scazuta pentru a lua tratamentul medicamentos.Mai mult decat
atat, nivelul scazut al hemoglobinei, respectiv asocierea cu oboseala este un posibil efect
secundar al ribavirinei.Deci, nivelul hemoglobinei poate fi de asemenea un indicator al
efectelor secundare.
Cele doua studii care au analizat influenta unei co-infectii cu HIV sunt ajustate pentru
consumul de droguri [8,24]. Motivul pentru care acestea sunt ajustate pentru efectul
pozitiv al unei co-infectii cu HIV se poate datora experientei in manevrarea regimurilor de
tratament complexe la indivizii infectati cu HIV.Cercetari mai avansate au indicat ca
accesul la ingrijire e mai mare la indivizii co-infectati [31].
Din cauza heterogenitatii, nicio concluzie generala nu poate fi trasa care sa poata fi
aplicata tuturor mediilor, tarilor, grupurilor de pacienti etc. Acest lucru poate fi spus si
despre factori care au fost indicati ca ar avea o influenta. Rezultatele ar trebui
considerate mai degraba explorative, ca indicatii pentru factori care pot avea o influenta
asupra compliantei la pacienti infectati cu hepatita C, tratati cu cu regimuri care contin
ribavirina.Pentru a avea o semnificatie suficient de mare incat sa influenteze practica
clinica, factorul (factorii) trebie sa fie evaluat(i) in detaliu pentru contextul
influentei.Principalele motive pentru heterogenitatea dintre studii sunt marimea probei,
metodele analizei, regimurile diferite si caracteristicile diferite ale pacientilor.Mai mult,
toate studiile au dezvaluit greseli ale metodologiei.In mod particular, masurarea factorilor
care influenteaza era preponderent neclara.De asemenea, momentul masurarii poate
avea o influenta asupra compliantei. Un studiu mai recent arata ca la momentul primei
masurari tinerii si cei de etnie afro-americana erau semnificativ statistic asociati cu o
functionare scazuta a ribavirinei.La a doua masurare acesti factori nu au mai fost
semnificativi, dar pacientii cu asigurare publica si cei angajati au aratat un efect
semnificativ statistic al ribavirinei.
Masurarea compliantei este facuta cu diferite instrumente.Toate tipurile de instrumente
ale masurarii sunt asociate cu o tendinta de supraestimare a compliantei.Majoritatea
studiilor folosesc evaluari personale.In mod particular, pentru instrumentele evaluarii
individuale a fost aratata o mai mare estimare a aportului decat adevarata rata a
compliantei [32]. Intr-adevar, numararea pastilelor si reachizitionarea retetei sunt masuri
mai obiective, dar de asemenea aceste metode implica tendinta de a supraestima
complianta (ex. aruncarea tabletelor). In niciunul dintre studiile incluse nu a fost evaluata
concordanta timpului compliantei.Astfel, de exemplu, compensarea neadministrarii unei
tablete de ribavirin prin dublarea dozei in alta zi nu ar fi dezvaluita.Totusi, o evaluare mai
precisa si mai detaliata, in mod normal, necesita un efort in plus, lucru care deseori nu
este realizabil in practica clinica.
Pentru a avea un raspuns virologic substantial, pacientii trebuie sa ajunga la un anumit
nivel al compliantei.Luand asta in considerare, proportia pacientilor care ajung la aceasta
valoare ar trebui aleasa ca punct de operationalizare al compliantei, in schimbul scopului
intregii populatiei testate, pentru ca scopul general nu permite o estimare semnificativa
clinic a cator pacienti ajung la complianta ceruta.Spre cunoasterea noastra, o limita mai
scazuta a compliantei cerute (doza si cronometrare) pentru o intreruperea adecvata a
replicatiei ARN-ului nu a fost inca dovedita [7].Astfel, valorile folosite in studii nu sunt
dovedite.Trebuie luat in considerare ca, de asemenea, variatia intre pacienti si regimuri ar
trebui analizata in detaliu in acest context pentru ca o complianta necesara obtinerii unui
raspuns virologic substantial depinde probabil de caracteristicile pacientului si/sau de
regim.Mai mult, cercetarea precedenta a aratat ca o categorizare a variabilelor poate
rezulta in diferite asteptari in modelele de prognostic si o proasta performanta a

modelului [33].Totusi, complianta principala este folosita doar ca operationalizare pentru

complianta in doua studii [4,23].In afara de asta, este putin posibil ca acesta compliata sa
fie influentata doar de un factor, fiind mai degraba o problema multifactoriala.
Operationalizarea diferita a compliantei si diferitele masuri sunt in continuare o limitare a
compatibilitatii rezultatelor privind semnificatia statistica si directia efectelor intre
studii.Dar de asemenea factorii influentatori difera in ceea ce priveste operationalizarea si
masuratorile.De exemplu, in toate studiile, varsta este operationalizata in doua categorii
sau continuu.Totusi, studiile pe alte indicatii au aratat ca aceasta complianta prezinta o
forma concava, deci complianta este cea mai mare la varsta mijlocie si scade la tineri si la
batrani [34].Aceasta informatie se pierde (nu rezultate semnificative) daca, de exemplu,
doar doua categorii sunt folosite sau vasrta este tratata ca o variabila continua.Efectul
diferitelor categorizari pentru acelasi factor influentator asupra rezultatelor nu este
analizat in niciunul dintre cazurile incluse (analiza senzitivitatii).
Alt punct limita de compartie este ca analizele sunt ajustate pentru diferiti factori.In
special analiza neajustata ar trebui interpretata cu precautie pentru ca factorii care
inflenteaza efectul nu sunt luati in considerare.Dar de asemenea analizele variate sunt
ajustate pentru diferitii factori si in consecinta comparatia este limitata.Desi, pentru a
identifica factoriicare sunt independent asociati cu complianta,un risc al influentarii
rezultatelor nu poate fi exclus.
In doua studii, variabilele care nu contribuie la explicatia variatiei de complianta nu au
fost eliminate din analiza. Prin urmare, probabilitatea ca rezultate nesemnificative
statistic datorita inter-corelatiilor poate creste [25,35]. In alte analize mai variate
intradevar modelul este asamblat prin eliminarea variabilelor fara o influenta statistic
semnificativa asupra compliantei.
Totusi, in nici una dintre analizele mai variate inter-corelatiile (ex. Abuz de droguri sau
alcool) intre factorii care influenteazanu au fost analizate. Astfel, variabilele care masoara
practic acelasi fenomen (ex. Boli mentale) probabil ca nu nicio o influenta asupra
analizei, deoarece mare parte din variatia in complianta este explicate de unul dintre
factori (ex. Abuzul de droguri), lasand putin spatiu pentru a explica variatii aditionale in
complianta prin adaougarea celuilalt factor (ex. Utilizarea alcoolului). Factorul actual care
influenteaza sau fenomenul de la baza pot fi astfel ascunse. In aditie, cativa factori care
au influentat in alte conditii precum coplatile sau alte bariere de acces la ingrijiri nu au
ost analizate in nici una dintre situatiile incluse.
Ratele crescute de complianta observate in unele studii arata un efect de tavan. Nivele
crescute ale compliantei globale implica faptul ca diferentele de complianta devin
marginale. Probabil complianta crescuta se datoreaza faptului ca pacientii participant in
studii sunt des mai complianti decat acei pacienti care refuza participarea. In plus, se
poate prezuma ca accesul la medicatie este asigurat pentru participantii la studiu.
Complianta ridicata de la baza implica faptul ca o mostra de dimensiuni mari este
necesara pentru a prezenta semnificatia statistica a rezultatelor. Totusi, majoritatea
studiilor au fost mici si probabil nefinantate.
Prezenta recenzie sistematica are cateva limitari. In primul rand, lipsa literaturii relevante
publicata in alte limbi nu putea fi exclusa deoarece am inclus doar literature englezeasca
si nemteasca. In al doilea rand, nu am evaluat calitatea datei de inregistrare in registru
bazat pe studii. Extinderea acestei surse de interferenta este in acest fel necunoscuta. In
al treilea rand, nu am evaluat riscul de interferenta pentru fiacre factor in parte pentru ca
in cele mai multe studii pentru nici nunul dintre factori masurarea nu a fost descrisa
detaliat si prin urmare tuturor factorilor li s-a atribuit un risc de interferenta. Dar un risc
de interferenta neclar a fost judecat diferit, depinzand de factorul pe care sinteza il are in
evidenta (ex. Varsta vs. suportul social).

In aceasta cercetare sistematica doar implementarea compliantei la terapia

antiretrovirala a hepatitei C a fost considerata pentru ca persistenta si implementarea
compliantei ar trebui analizate separat [15].Ar putea fi spus ca implementarea timpurie a
non-compliantei este asociata cu discontinuitatea.Totusi, intr-un studiu care analiza mai
multi potentiali factori influentatori doar tinerii au aratat o influenta a discontinuitatii si de
asemenea asupra implementarii compliantei la ribavirina.Un alt studiu nu a aratat
importanta statistica asociata intre complianata si consumatorii de canabis, dar
consumatorii de canabis erau predispusi sa continue tratamentul.De asemenaea, alte
studii indica ca factorii care influenteaza implementarea aderentei si discontinuitatii
difera.Astfel, aceasta cercetare sistematica indica o asociere intre depresie si complianta
[39].Din nou, un studiu asupra influentei depresiei asupra discontinuitatii la consumatorii
de droguri intravenoase nu a aratat nicio asociere semnificativa.Un alt studiu a aratat
nesemnificativitatea influentei dependentei de droguri si un efecte nesemnificativ al
deteriorarii psihiatrice asupra discontinuitatii [40]. De asemenea, aceste rezultate au fost
contrare rezultatelor prezentate pentru implementarea compliantei.
In practica clinica, factorii pot fi un indiciu al non-compliantei, mai ales daca diferiti factori
sunt gasiti la acelasi pacient.Datorita naturii explorative a analizei noastre, factorii
influentatori ai compliantei pacientilor infectati cu hepatita C care primesc o combinatiei
a terapiei cu ribavirina ar trebui mai departe investigati pentru o percepere introspectiva
a motivelor non-compliantei.Cunostinte detaliate ale factorilor care influenteaza
complianta ar faciliata identificarea pacientilor care prezinta un risc al non-compliantei.De
asemenea,acest lucru poate contribui la desfasurarea interventiilor asupra compliantei
multifactoriale.
Conclusion
Sunt cativa factori care par sa arate o influenta asupra compliantei.Totusi, din cauza
heterogenitatii (de exemplu, caracteristicile, regimurile, mediul, tara pacientului) nicio
cncluzie generala nu poate fi trasa.Rezultatele ar trebui sa fie mai degraba considerate ca
indicatii pentru factori care pot avea o influenta asupra compliantei la pacientii infectati
cu hepatita C tratati cu ribavirina.
Referinte
1. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST: Global epidemiology of
hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV
seroprevalence. Hepatology 2013, 57:13331342.
2. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, Asch SM, Goetz MB, Zeringue A, Richardson P,
El-Serag HB: Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with
chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011, 140:11821188. e1181.
3. Cramer JA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, Wong PK:
Medication compliance and persistence: terminology and definitions.
Value Health 2008, 11:4447.
4. Lo Re V 3rd, Teal V, Localio AR, Amorosa VK, Kaplan DE, Gross R: Relationship
between adherence to hepatitis C virus therapy and virologic outcomes:
a cohort study. Ann Intern Med 2011, 155:353360.
5. Sharma P, Marrero JA, Fontana RJ, Greenson JK, Conjeevaram H, Su GL,
Askari F, Sullivan P, Lok AS: Sustained virologic response to therapy of

recurrent hepatitis C after liver transplantation is related to early

virologic response and dose adherence. Liver Transpl 2007, 13:11001108.
6. Hzode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, Bronowicki
J-P, Bourlire M, Gharakhanian S, Bengtsson L, Matyjaszczyk M, Mshelia C,
Clyne W, Aronson JK, Urquhart J: Telaprevir and Peginterferon with or without
Ribavirin for Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2009, 360:18391850.
7. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, Morishima C, Wright EC, Everson
GT, Lok AS, Morgan TR, Bonkovsky HL, Lee WM: Peginterferon Alfa-2a and
ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior
treatment. Gastroenterology 2004, 126:10151023.
8. Marcellin P, Chousterman M, Fontanges T, Ouzan D, Rotily M, Varastet M,
Lang JP, Melin P, Cacoub P, CheObs Study G: Adherence to treatment
and quality of life during hepatitis C therapy: a prospective, real-life,
observational study. Liver Int 2011, 31:516524.
9. World Health Organization: Adherence to long-term therapies: evidence for
action. In Book Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. ; 2003.
10. Bowry AD, Shrank WH, Lee JL, Stedman M, Choudhry NK: A systematic
review of adherence to cardiovascular medications in resource-limited
settings. J Gen Intern Med 2011, 26:14791491.
11. Jackson CA, Clatworthy J, Robinson A, Horne R: Factors associated with
non-adherence to oral medication for inflammatory bowel disease:
a systematic review. Am J Gastroenterol 2010, 105:525539.
12. Verbrugghe M, Verhaeghe S, Lauwaert K, Beeckman D, Van Hecke A:
Determinants and associated factors influencing medication adherence
and persistence to oral anticancer drugs: a systematic review. Cancer Treat
Rev 2013, 39:610621.
13. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, Moher D,
Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB: Meta-analysis of observational studies in
epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational
Studies in Epidemiology (MOOSE) group. Jama 2000, 283:20082012.
14. Hayden JA, Chou R, Hogg-Johnson S, Bombardier C: Systematic reviews of
low back pain prognosis had variable methods and results: guidance for
future prognosis reviews. J Clin Epidemiol 2009, 62:e781e796.
15. Vrijens B, De Geest S, Hughes DA, Przemyslaw K, Demonceau J, Ruppar T,

Dobbels F, Fargher E, Morrison V, Lewek P, Matyjaszczyk M, Mshelia C,

Clyne W, Aronson JK, Urquhart J: A new taxonomy for describing and
defining adherence to medications. Br J Clin Pharmacol 2012, 73:691705.
16. World Health Organization: List of Member States by WHO Region and
Mortality Stratum. Retrieved 2013.10.14. [http://www.who.int/choice/
demography/mortality_strata/en/index.html]
17. Evon DM, Esserman DA, Bonner JE, Rao T, Fried MW, Golin CE: Adherence
to PEG/ribavirin treatment for chronic hepatitis C: prevalence, patterns,
and predictors of missed doses and nonpersistence. J Viral Hepat 2013,
20:536549.
18. Wroe AL: Intentional and unintentional nonadherence: a study of
decision making. J Behav Med 2002, 25:355372.
19. Lehane E, McCarthy G: Intentional and unintentional medication
non-adherence: a comprehensive framework for clinical research and
practice? A discussion paper. Int J Nurs Stud 2007, 44:14681477.
20. National Institute for Health and Clinical Excellence: The Guidelines Manual.;
2009. Retrieved 16.06.2010. [http://www.nice.org.uk/media/5F2/44/The_
guidelines_manual_2009_-_All_chapters.pdf]
21. Giannelli V, Giusto M, Farcomeni A, Ponziani FR, Pompili M, Vigano R,
Iemmolo RM, Donato MF, Rendina M, Toniutto P, Pasulo L, Morelli MC,
De Martin E, Miglioresi L, Di Paolo D, Fagiuoli S, Merli M: Treatment of
hepatitis C recurrence is less successful in female than in male liver
transplant recipients. Transpl Int 2012, 25:448454.
22. Martin-Santos R, Diez-Quevedo C, Castellvi P, Navines R, Miquel M, Masnou H,
Soler A, Ardevol M, Garcia F, Galeras JA, Planas R, Sol R: De novo
depression and anxiety disorders and influence on adherence
during peginterferon-alpha-2a and ribavirin treatment in patients
with hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2008, 27:257265.
23. Rodis JL, Kibbe P: Evaluation of medication adherence and quality of life
in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy.
Gastroenterol Nurs 2010, 33:368373.
24. Sola R, Galeras JA, Montoliu S, Tural C, Force L, Torra S, Montull S, Rodriguez
De Castro E, Coll S, Fuster D, Barrufet P, Sirera G, Gimnez MD, Clotet B,
Planas R: Poor response to hepatitis C virus (HCV) therapy in HIV- and

HCV-coinfected patients is not due to lower adherence to treatment.

AIDS Res Hum Retrovir 2006, 22:393400.
25. Sylvestre DL, Clements BJ: Adherence to hepatitis C treatment in
recovering heroin users maintained on methadone. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2007, 19:741747.
26. Tanioka D, Iwasaki Y, Araki Y, Osawa T, Ikeda H, Ando M, Kobashi H,
Sakaguchi K, Shiratori Y, Yamamoto K: Factors associated with adherence
to combination therapy of interferon and ribavirin for patients with
chronic hepatitis C: importance of patient's motivation and physician's
treatment experience. Liver Int 2009, 29:721729.
27. Wagner G, Chan Osilla K, Garnett J, Ghosh-Dastidar B, Bhatti L, Goetz MB,
Witt M: Patient characteristics associated with HCV treatment adherence,
treatment completion, and sustained virologic response in HIV coinfected
patients. AIDS Res Treat 2011, 2011:903480.
28. Grenard JL, Munjas BA, Adams JL, Suttorp M, Maglione M, McGlynn EA,
Gellad WF: Depression and medication adherence in the treatment of
chronic diseases in the United States: a meta-analysis. J Gen Intern Med
2011, 26:11751182.
29. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, Trotta MP, Ravasio L, De Longis P, Lo Caputo
SNarciso P, Pauluzzi S, Carosi G, Nappa S, Piano P, Izzo CM, Lichtner M, Rezza G,
Monforte A, Ippolito G, d'Arminio Moroni M, Wu AW, Antinori A: Self-reported
symptoms and medication side effects influence adherence to highly active
antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic
Syndr 2001, 28:445449.
30. Atkinson MJ, Petrozzino JJ: An evidence-based review of treatment-related
determinants of patients' nonadherence to HIV medications. AIDS Patient
Care STDs 2009, 23:903914.
31. Braitstein P, Li K, Kerr T, Montaner JS, Hogg RS, Wood E: Differences in
access to care among injection drug users infected either with HIV
and hepatitis C or hepatitis C alone. AIDS Care 2006, 18:690693.
32. Gorenoi V, Schoenermark MP, Hagen A: Interventions for enhancing
medication compliance/adherence with benefits in treatment outcomes
(Structured abstract). In Book Interventions for enhancing medication
compliance/adherence with benefits in treatment outcomes (Structured
abstract).; 2007.

33. Schellingerhout JM, Heymans MW, de Vet HCW, Koes BW, Verhagen AP:
Categorizing continuous variables resulted in different predictors in a
prognostic model for nonspecific neck pain. J Clin Epidemiol 2009, 62:868874.
34. Hershman DL, Kushi LH, Shao T, Buono D, Kershenbaum A, Tsai WY,
Fehrenbacher L, Lin Gomez S, Miles S, Neugut AI: Early discontinuation
and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769
early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol 2010, 28:41204128.
35. Lo Re V 3rd, Teal V, Localio AR, Amorosa VK, Kaplan DE, Gross R: Adherence
to hepatitis C virus therapy in HIV/hepatitis C-coinfected patients.
AIDS Behav 2013, 17:94103.
36. Sinnott SJ, Buckley C, O'Riordan D, Bradley C, Whelton H: The effect of
copayments for prescriptions on adherence to prescription medicines in
publicly insured populations; a systematic review and meta-analysis. 37. Loh A, Leonhart
R, Wills CE, Simon D, Hrter M: The impact of patient
participation on adherence and clinical outcome in primary care of
depression. Patient Educ Couns 2007, 65:6978.
38. Egger M, Zellweger-Zahner T, Schneider M, Junker C, Lengeler C, Antes G:
Language bias in randomised controlled trials published in English and
German. Lancet 1997, 350:326329.
39. Guadagnino V, Trotta MP, Carioti J, Caroleo B, Antinori A: Does depression
symptomatology affect medication compliance during the first weeks
of anti-HCV therapy in intravenous drug users? Dig Liver Dis 2006,
38:119124.
40. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N,
Heldwein W, Soyka M, Grunze H, Koenig A, Loeschke K: Adherence and
mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa
and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003, 37:443451.