Chimioterapice bacteriene (AnB)

Partea a II-a

•Antibiotice cu acțiune asupra peretelui

bacterian

•Antibiotice cu acțiune la nivelul membranei

celulare
Antibiotice cu acțiune asupra
peretelui bacterian
 Descoperirea penicilinei

1928 – Alexander Fleming

◦ Penicillum notatum
• 1940 – Howard Florey, Ernst Chain – purificarea
penicilinei
• 1940 – primele administrări la om - Orvan Hess
and John Bumstead
• 1943 – 20 $ / doză
• 1946 – 0.55 $ / doză
• în 4 ani (1947) – S. aureus rezistent
 AnB cu acțiune asupra peretelui bacterian

Beta – lactamine • AnB glicopeptidice
◦ PENICILINE •VANCOMICINA
◦ CEFALOSPORINE •TEICOPLANINA
◦ CARBAPENEMI
◦ MONOBACTAMI și TRIBACTAMI
 Mecanism de acțiune

Beta-lactaminele inhibă transpeptidazele
bacteriene responsabile de cross-linkarea
lanțurilor peptidoglicanice adiacente (PBP –
penicillin binding protein) =>
◦ sinteza unui perete bacterian lipsit de rigiditate și
distrugerea bacteriei datorită variațiilor de presiune
osmotică
◦ 30 tipuri de PBP – se pot asocia beta-lactamine care
inhibă PBP-uri diferite – acțiune sinergică

◦ BACTERICIDE DE TIP DEGENERATIV

 pot acționa doar în faza de multiplicare
 nu se asociază cu AnB bacteriostatice
Mecanismul de acțiune al beta-lactaminelor
 Rezistența la beta-lactamine

Distrugerea legăturii din nucleul beta-lactamic

transformă acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit
de activitate antibacteriană.

S. aureus – 90% din tulpini sunt rezistente prin
secreție de penicilinază

Alte bacterii secretă amidaze prin intermediul cărora
inactivează antibioticul.
 Penicilinele

nucleu de bază – acidul 6 amino-penicilanic
 Clasificarea penicilinelor

În funcție de radicalul R:
◦ Peniciline naturale
◦ Peniciline antistafilococice
◦ Peniciline cu spectru lărgit
Peniciline
◦ Peniciline anti-pseudomonas semisintetice
◦ Peniciline active pe Enterobacteriaceae
◦ Inhibitori de penicilinază

◦ Radicalul R determină:
 spectrul antimicrobian
 proprietățile farmacocinetice ale fiecărui tip de penicilină
 Farmacocinetica penicilinelor

Căi de administrare – diferite în funcție de
proprietățile penicilinei respective

Se distribuie bine tisular și în majoritatea
seroaselor, dar se concentrează puŃin în lichidul
cefalorahidian (LCR).

Trecerea prin bariera hematoencefalică este
crescută în condiŃiile unui meninge inflamat (în
meningite)

Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale
renală, predominant prin secreŃie tubulară (90%) -
probenecid
 Reacțiile adverse ale penicilinelor
1. Reacții alergice – penicilina G foarte
alergizantă

Testarea sensibilității la peniciline – IDR sau teste
de scarificare (”prick test”)

Haptene – peniciloilamida – det major

Ac. penicilanic, ac. peniciloic – det minori

Sensibilitate încrucișată

II. Reacția Herxheimer

 1. Penicilinele naturale

Spectrul antimicrobian
◦ îngust de tip penicilină G

Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian G(-) Rickettsii/
Mycoplasme
Penicilina G /////////// ////////// ///////// NU NU //////////
B. cărbunos Streptococi Meningococi T.pallidum
C. tetani Leptospire
Actinomicete
Nu este activă pe enterobacteriaceele şi unii bacili Gram-negativ precum Salmonella, Shigella,
E.coli, Proteus, Yersinia. NU – S.aureus, gonococ.

◦ Indicații: infecții cu germeni sensibili –

pneumonii, erizipel, RAA, amigdalite,
meningite, sifilis, antrax, etc.
 I. Penicilinele naturale

Penicilina G

Benzatinpenicilina G (Moldamin, Retarpen)

Procainpenicilina G – Efitard

Fenoximetilpenicilina – Penicilina V (Ospen)
I. Penicilinele naturale
Penicilina G

Gold standard

Inactivată de HCl => inj. i.v. / i.m.
◦ Penicilină G sodică (se evită la cei cu boli CV)
◦ Penicilină G potasică
• T1/2 scurt – se admin din 6 în 6 ore / 3 în 3 ore
• Se dozează în U.I.
• 1 U.I.= cantitatea de penicilină ce produce o zonă de inhibiție cu
diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii Oxford de S.
aureus
• Doza uzuală: 1,6 mil U.I. / zi ( 20-100 mil U.I./zi – meningite)
I. Peniciline naturale
Benzatinpenicilina G - Moldamin

Penicilină de depozit

Nu este solubilă în apă; se admin i.m. sub formă de
suspensie.

Indicații:
◦ Profilaxia infecțiilor cu germeni sensibili la penicilină G
◦ Profilaxia infecțiilor streptococice la pacienții cu RAA
pentru a evita afectare cardiacă
Procainpenicilina G – Efitard
• Penicilină de depozit – sare a penicilinei G cu procaina
• Inj. i.m. cu efect pentru ~ 12 ore
• Se evită – risc crescut de reacții alergice
 I. Peniciline naturale
Fenoximetilpenicilina - Ospen

Este rezistentă la acțiunea HCl – admin. orală

Rezistența la HCl nu este absolută => se admin
după mese

Utilizare: infecții ușoare / moderate cu germeni
sensibili (conc. Plasmatice mai mici decât
penicilina G)

800.000 – 1 mil U.I. la 6 ore (cp 500.000 U.I. sau
sirop 400.000 U.I. / linguriță).
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

nu pot fi distruse de penicilinaza secretată de
stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline vor fi
active și pe stafilococii penicilinazo-secretori.

Spectrul antimicrobian: de tip penicilină G +

stafilococi penicilinazo-secretori

singura indicaŃie a acestor peniciline o constituie

infecŃiile stafilococice precum furunculoza,
osteomielita, septicemiile stafilococice etc.
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

Meticilina – activitate antimicrobiană relativ slabă și nu
poate fi administrată oral pentru că este distrusă de
acidul clorhidric din stomac.
 nefrită interstiŃială

Izoxazolilpeniciline - oxacilina.
◦ Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-se ajunge
în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există și sub forme
injectabile.
◦ Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.
◦ MRSA – stafilococi meticilino-rezistenți
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg
Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian Rickettsii/
Mycoplasme
Amino ////////// ////////// ///////// //////// NU //////////
peniciline
B. cărbunos Streptococi Meningococi H. influenzae, T.pallidum
C. tetani E. coli., Leptospire
P.mirabilis, Actinomicete
Salmonella,
Shigella
Se utilizează în tratamentul H. pylori

sunt distruse de penicilinaza stafilococică

asupra microbilor faŃă de care este activă penicilina G
au eficacitate mai mică.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMPICILINA

activă asupra unui mare număr de microbi

se concentrează foarte bine în bilă și în urină.

colecistite, în angiocolite și în infecŃii urinare cu germeni
sensibili.

rezistă la acŃiunea acidului clorhidric - administrare orală

se absoarbe între 40-60%:
◦ distruge flora rezidentă în mod normal de la nivelul intestinului,
producând dismicrobisme intestinale
◦ în infecŃiile grave, când este nevoie de concentraŃii sanguine mari,
ampicilina trebuie administrată injectabil.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMOXICILINA

~ ampicilina

se absoarbe mult mai bine din intestin > 90%

se administrează oral și concentraŃiile sanguine realizate
de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari decât cele
realizate de ampicilină, pentru aceeași doză administrată.

nu determină dismicrobisme intestinale.

Aminopenicilinele prezintă o frecvenŃă relativ mare a
erupŃiilor cutanate (tip rash), în special la bolnavii cu
mononucleoză infecŃioasă.
Peniciline de semisinteză
IV. Penicilinele active faŃă de P. aeruginosa

Radicalul R = carboxibenzil - penicilină de seministeză activă faŃă de
piocianic, numită carbenicilină.

Spectru antimicrobian de tip penicilină G + b. Piocianic

Activitate antimicrobiană mult mai slabă pe germenii sensibili la
penicilină G

distrusă de penicilinază și se concentrează în urină

utilă în infecțiile urinare cu b. piocianic - doze de 3-4 g carbenicilină
pe 24 de ore,

infecŃii sistemice - doze de 20-40 g pe 24 de ore

ticarcilina

clasa ureidopenicilinelor - piperacilina, mezlocilina
Peniciline de semisinteză
V. Penicilinele active pe Enterobacteriaceae

spectru îngust, reprezentat de bacilii Gram-negativ.

mecilinamul, bacteriostatic la concentraŃii
obișnuite, dar bactericid la concentraŃii urinare mari

temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistentă la
beta-lactamaze.
Peniciline de semisinteză
VI. Inhibitorii de penicilinază

antibiotice beta-lactamice, slab active ca
antibacteriene, dar utile în asociaŃie cu alte beta-
lactamine în infecŃiile cu germeni secretori de
penicilinază (stafilococi, gonococi, unii bacili Gram-
negativ).

Se fixează ireversibil de majoritatea beta-lactamazelor,
pe care le inhibă.

Se folosesc în asociere cu penicilinele

Acidul clavulanic + amoxicilina = Augmentin

Sulbactam + ampicilină = Unasyn
 CEFALOSPORINELE

grupă de antibiotice beta–lactamice, similare
penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice,
mecanismului de acŃiune și aI reacŃiilor adverse.

Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic

și sunt izolate din culturile de Cephalosporium
acremonium sau obŃinute prin semisinteză.

acŃionează bactericid (degenerativ), printr-un

mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special
PBP3.
Cefalosporine de gen I
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi
• H. influenzae
Gram - • E. coli
• Klebsiella pneumoniae,
• Proteus mirabilis

• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. I

Cefalexin, cefazolin

Se pot administra oral sau inj.

infecŃiile cu germeni Gram–pozitiv, în care
penicilinele ramân totuși medicaŃia de primă alegere,
precum și în infecŃiile cu bacili Gram-negativ sensibili,
în speŃă cele cu Klebsiella pneumoniae.

Nu realizează concentraŃii eficace în LCR, de aceea
nu sunt folosite pentru tratamentul meningitelor.
Cefalosporine de gen II (Cefaclor,
cefuroxim - Zynacef)
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi

• H. influenzae
• E. coli
Gram - • K. pneumoniae, N. gonorrhoeae
• Proteus mirabilis
• Bacteroides fragilis
• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. III

Cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona,

ceftazidima

Sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecŃiile grave, rezistente la alte antibiotice cu
spectru mai îngust sau în septicemii, infecŃii
intraspitalicești, infecŃii cu germeni necunoscuŃi.
Cefalosporine de gen III
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
• N. gonorrhoeae
Gram - • B. fragilis, Citrobacter, Serratia
marcenses, Providencia
• P. aeruginosa (piocianic)

NU • MRSA
• Enterobacter
 Cefalosporinele de gen. IV

cefepimă și cefpiromă, active doar parenteral.

în comparaŃie cu reprezentanŃii celei de-a III-a generaŃii,
aceste 2 substanŃe sunt mai rezistente faŃă de acŃiunea
beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de
enterobacter.

Au o activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P.
aeruginosa, S. aureus și Streptococcus pneumoniae.

Cefepima are o viteză mare de penetrare intrabacteriană,
o rezistenŃă mare faŃă de beta-lactamaze, o acŃiune
electivă pe PBP2
Cefalosporine de gen IV
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
Gram - • N. gonorrhoeae, B. fragilis,
Citrobacter, Serratia marcenses,
Providencia
• P. aeruginosa; Enterobacter

NU • MRSA
 Cefalosporine – Reacții adverse

fenomenele alergice

fenomene alergice încrucișate cu penicilinele la

5-10% dintre persoanele alergice la peniciline.

cefaloridina în special, și cefalotina mai puŃin, sunt

nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu
aminoglicozidele.
 Cefalosporine – Reacții adverse

Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolică,
care au o structură asemănătoare anticoagulantelor cumarinice,
prezintă acŃiuni similare acestora, de scădere semnificativă a
activităŃii protrombinice (cefoperazona, cefotetanul,
cefamadolul, cefazolina, moxalactamul)

Latamoxeful - acŃiune antiagregantă plachetară

efecte de tip disulfiram în asociaŃie cu alcoolul etilic.

suprainfecŃii deoarece multe cefalosporine de generaŃia a II-a

și mai ales a III-a sunt ineficace faŃă de unele bacterii Gram-
pozitiv (în special stafilococi meticilino-rezistenŃi și enterococi),
care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea antibiotice.
 CARBAPENEMII

nucleu beta-lactamic

rezistenŃă faŃă de cele mai multe beta-lactamaze
(penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu
metalobetalactamaze).
Spectru antibacterian foarte larg asupra
germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv și
anaerobi

antibiotice de rezervă - infecŃiile grave, cu germeni
multirezistenŃi, inclusiv secretori de betalactamaze.

Inj. i.v.; ajung în LCR.

Dozele se reduc în IR

Convulsii
 CARBAPENEMII

Imipenem

Imipenem+cilastatină = TIENAM

Cilastatina inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1–DHP1), care inactivează imipenemul.

BACTERICID pentru aproape toate bacteriile care
posedă perete celular (germeni Gram–pozitiv, Gram–
negativ aerobi și anaerobi, inclusiv B. fragilis).

se leagă în mod specific de proteinele din membrana
celulelor bacteriene (PBP2 și PBP1– în cazul bacteriilor
Gram–negativ și PBP2 pentru bacteriile Gram–pozitiv).

antibiotic rezervat infecŃiilor nosocomiale cu bacterii
multirezistente.
 CARBAPENEMII

Meropenemul este mai stabil faŃă de dihidropeptidaza
1, de aceea se administrează fără cilastatină.

Ertapenemul, la fel ca și meropenemul, nu se asociază
cu cilastatina,
◦ Este foarte rezistent la acŃiunea beta-lactamazelor. Nu toate
tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente și la
ertapenem.
◦ Este indicat în tratamentul infecŃiilor intraabdominale
complicate, ale tegumentelor și structurilor tegumentare, în
cazul pneumoniei și infecŃiilor urinare complicate, toate la
adulŃi.
 Monobactami și tribactami

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic
monociclic care nu este condensat cu un alt nucleu.

Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător
aminoglicozidelor.

Germeni Gram negativi aerobi

P. Aeruginosa
Germeni secretori de β-lactamaze

Nu au activitate împotriva microorganismelor Gram-

pozitiv sau a anaerobilor.
 Monobactami și tribactami

Aztreonamul

Are acŃiune bactericidă de tip degenerativ.

Se fixează de proteinele receptoare (PBP, în
special PBP3) ale bacililor Gram-negativ, cu
împiedicarea sintezei peretelui bacterian.

Este indicat în septicemii, infecŃii urinare,
pelvine, intraabdominale și respiratorii cu bacili
Gram-negativ, chiar rezistenŃi la alte antibiotice.
 AnB glicopeptidice VANCOMICINA

produsă de Streptococcus orientalis

Germeni Gram +

Bactericide de tip degenerativ

împiedică consolidarea peretelui bacterian

indicate în infecŃiile grave cu stafilococi rezistenŃi la alte antibiotice
(MRSA), cu pneumococi rezistenŃi la peniciline și cefalosporine,
precum și în asociere cu aminoglicozidele în infecŃiile cu enterococi.

infecŃii grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii cu

alergie la AnB beta-lactamice.
 AnB glicopeptidice
VANCOMICINA

oral sau i.v.

antibiotic de rezervă, cu indicaŃii stricte, datorită
riscului dezvoltării de tulpini rezistente.

VRSA – vancomicyn resistant S. aureus

Enterococi rezistenți la vancomicină

iritant local - flebite la locul injectării.

Injectarea prea rapidă a vancomicinei poate provoca
o reacŃie anafilactică trecătoare, denumită
„sindromul omului roșu”

ototoxică și nefrotoxică.
AnB cu acțiune la nivelul
membranei celulare
AnB cu acțiune la nivelul membranei celulare

Antibioticele polipeptidice

polipeptide ciclice produse de diferiŃi bacili

Datorită toxicităŃii mari este limitată mult folosirea lor
pe cale generală, polipeptidele fiind destinate în
principal uzului topic.

Polimixinele acŃionează bactericid absolut prin
alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice
printr-un mecanism asemănător detergenŃilor
cationici.
Bacili Gram -
Antibiotice polipeptidice

Polimixina B sulfat Bacili Gram -

Oral, local în soluŃii sau unguente, injectabil.

aplicaŃii locale este condiŃionată, de obicei, în forme
farmaceutice în asociere cu bacitracina și/sau
neomicina, fiind indicată pentru tratamentul diferitelor
infecŃii oculare sau cutanate.

utilă în dispepsiile colibacilare la sugari și copii

utilizarea sistemică este rezervată infecŃiilor severe cu
bacili Gram-negativ sensibili

nefro- și neurotoxică

paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraŃiei.
 Antibiotice polipeptidice

Polimixina E (colistina) Bacili Gram -

acŃionează similar cu polimixina B, având aceleași

indicaŃii și în general, aceleași reacŃii adverse de tip
toxic.

oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel intestinal.

injectabil i.m. sau i.v.

cel mai frecvent se aplică local pe tegumente sau pe
mucoase.
Antibiotice polipeptidice

Bacitracina (+neomicina = BANEOCIN)

Bacterii Gram +

(inclusiv bacilii tetanic și difteric), precum și pe Treponema

pallidum, pe gonococ, meningococ și coci anaerobi.

acŃiune de tip bactericid degenerativ, prin împiedicarea
formării peretelui bacterian.

Nefrotoxică

în aplicaŃii locale pentru afecŃiuni oftalmologice sau
cutanate, în asociere cu neomicina și/sau cu polimixina.

Pot provoca reacŃii alergice locale.