Agenti antimicrobieni

Antibiotice

Planul cursului

• Definiţie
– Antibiotice vs Chimioterapice
– Antibiotice vs Antiseptice
• Clasificare
– Spectru de acţiune
– Tipuri de efect antibacterian

• Farmacocinetica
• Familii de antibiotice
• Mecanisme de acţiune
• Rezistenţa la antibiotice
 Antibiotice / chimioterapice

• Antibioticele (AB):
– substanţe naturale, cu efect antibacterian,
produse de microorganisme.
• Chimioterapicele (CH) :
– substanţe chimice obtinute prin sinteza sau
semisinteza cu efect antibacterian.

Datorită apariţiei rezistenţei bacteriene:

=> modificarea structurii antibioticelor de bază dintr-o familie,
=> derivaţii semisintetici ai antibioticelor.
• AB/CH diferite după
• provenienţa,
• mod de producere,
• dar au acelaşi efect.
Antibiotic Organisms
Penicillium
Penicillin
chrysogenum
Cephalosporium
Cephalosporin
acremonium
Penicillium
Griseofulvin
griseofulvum Penicillium Cephalosporiu
Bacitracin Bacillus subtilis m

Polymyxin B Bacillus polymyxa

Amphotericin B Streptomyces nodosus

Erythromycin Streptomyces erythreus

Neomycin Streptomyces fradiae
Streptomycin Streptomyces griseus
Tetracycline Streptomyces rimosus
Vancomycin Streptomyces orientalis
Micromonospora
Gentamicin
purpurea
Streptomyces
Rifamycin Streptomyces griseus
mediterranei
 Antibioterapia

• origini: antibioza şi toxicitatea selectivă.

• Antibioza – Pasteur: cultură cu 2 microorganisme

– producerea unei substanţe de către una din ele =>
opreşte multiplicarea sau omoară cea de a 2-a
bacterie.

• Toxicitatea selectivă:
– fixarea selectivă, specifică a substanţelor de corpul
bacterian.
– nu se fixează şi nu este toxică asupra altei bacterii sau
asupra celulelor umane (eukariote)
 Dezinfectante\Antiseptice
• substanţe cu efect antibacterian,
• active în concentraţii mari

• NU respectă principiul toxicităţii selective.

• se utilizează doar extern =>
– îndepărtarea microorganismelor de pe suprafeţe,
tegumente/ mucoase
 Spectrul de acţiune al unui antibiotic

• totalitatea genurilor şi speciilor bacteriene

asupra cărora acţionează antibioticul:
– coci Gram pozitivi şi negativi,
– bacili Gram pozitivi şi negativi,
– bacterii anaerobe,
– spirochete,
– Mycobacterii,
– bacteri cu patogenitate intracelulară:
• Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.
 Spectrul de acţiune al Antibiotic Spectrum

unui antibiotic Penicillin Gram-positive bacteria

Bacitracin
Gram-positive bacteria
• Spectru îngust => specie bacteriana
• ex. antibioticele antistafilococice, Vancomycin
Gram-positive bacteria
tuberculostatice
• Spectru restrâns => număr mic de Polymyxin B
Gram-negative bacteria
grupe, genuri bacteriene:
– Ex. Acid nalidixic - activ doar pe bacili Gram Streptomycin
Gram-negative bacteria
negativi
• Spectru larg = active asupra majorităţii Gram-positive negative
genurilor, speciilor bacteriene: Erythromycin cocci; some Gram
negative bacilli

• Spectru ultralarg: active asupra Neomycin Broad-spectrum

bacteriilor din mediul spitalicesc, Tetracycline Broad-spectrum
multiplu rezistente la antibiotice. Cephalosporin
Broad-spectrum

Gentamicin Broad-spectrum
Rifamycin Tuberculosis
Spectrul de acţiune al unui antibiotic
 Efect antibacterian

• Bacteriostatic: opresc multiplicarea

• ex. Cicline (ex. Tetracicline), Cloramfenicol, Macrolidele,
Sulfamide.
• Bactericide: omoară bacteriile, în concentraţii
mici;
• ex. Aminoglicozide, Chinolonele
• Bacteristatice în concentraţii mici şi bactericide
în concentraţii mari;
• ex ß –lactamine
 Farmacocinetica unui antibiotic
• In vitro ≠ in vivo
• Localizarea infectiei
– Capacitatea AB de a ajunge la situsul infectiei
• Influentata de cinetica AB = disponbilitatea biologica
– Intracelular, puroi, bariera hematoencefalica
• Tipul infectiei

• Inactivarea AB:
– pH,
– Tesut necrotic

• Rezistenta bacteriei la AB exprimata in vivo (inductie)

 Farmacocinetica unui antibiotic

• pătrunderea antibioticelor în organism:

– calea de administrare: orală
– parenterală: intravenoasă, intramusculară, subcutanată
• Infectii severe, sistemice
– Externa: crème, unguente, solutii (picaturi nazale,
oftalmice)
• absorbţia antibioticelor: rapidă, lentă
• metabolizarea antibioticelor
 Farmacocinetica unui antibiotic

• distribuţia în organism: în ţesuturi, organe, penetrarea

barierei hematoencefalice, penetrarea intracelulară.
• toxicitatea antibioticelor (hepatică, renală, medulară,
nervoasă, etc)
• calea de eliminare a antibioticelor: urinară, digestivă
Farmacocinetica unui antibiotic
 Condiţii pentru un AB să fie activ

• să ajungă la bacterie
• să pătrundă în bacterie
– să fie permeabilă pentru antibiotice
– să dispună de un transportor pentru antibioticul respectiv
• să atingă ţinta de acţiune
• să realizeze în bacterie o concentraţie optimă, care
să inactiveze reversibil sau ireversibil ţinta de
acţiune.
Tratamentul cu antibiotice
 Familii de antibiotice

• AB care au
• structură chimică,
• ţintă de acţiune
• mecanism de acţiune
comune.
 Tinta de actiune – nivel molecular
Structura/functie inactivata ireversibil/reversibil
de catre AB
 Ţinte ale antibioticelor
• Perete celular:
– ß Lactamine
– Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina
• Ristocetina
– Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina,

• Membrana citoplasmatică:
– Polipeptide ciclice: ex. Colistin, polimixina B

– Gramicidina, Tirociclina, Defensine, L - Antibiotice

 Ţinte ale antibioticelor
• Acizi nucleici:
– Quinolone,
– Imidazoli,
– Furani,
– Rifamicine
• Ribozomi: AB care inhibă sinteza proteică
– 30 S: Aminoglicozide,Tetracicline, Spectinomicine
– 50 S: grupul MLS , Fenicoli
• Macrolide, Lincosamide, Sinergistine
– Acid fusidic: factorul de elongare (EF)
 Ţinte ale antibioticelor
• Inhibǎ sinteza acidului folic:
• Diaminopirimidine
• inhiba folat reductaza: Trimetoprim
• Pirimetamina
• Sulfonamide
• Inhiba folat sintetaza: Sulfametoxazol
Asocierea Trimetoprim + Sulfametoxazol = Co-trim-oxazol
(Biseptol)
– Sulfone: Dapsone
– PAS (acid paraaminosalicilic)
 Familii de Antibiotice
• β Lactamine: Peniciline, Cefalosporine, Asoieri de betalactamine cu inhibitori
de betalactamaza, Carbapeneme, Monobactami
• Aminoglicozide
• grup MLSK
• Macrolide, Lincosamide, Ketolide
• Tetraclicline
• Fenicoli
• Quinolone
• Sulfamide
• Glicopeptide
• Sulfamide
• Imidazoli
• Furani
• Ac. Fusidic
• Fosfomicina
• Rifamicine
• Tuberculostatice
 AB => peretele celular - ß Lactamine
• inhibă sinteza peptidoglicanului
– în faza de polimerizare.
• ţintă de acţiune: PBP-uri
– inhibată funcţia enzimatică : transpeptidarea,
transglicozidarea, carboxipeptidarea
• inelul ß lactam = analog structural al legăturii
sterice D Ala - D Ala.
 Rezistenţa la β-Lactamine
1. Modificarea permeabilităţii bacteriene
2. Modificarea ţintei (PBP)
3. Inactivarea prin β-lactamaze
1. Penicilinaze
2. Cefalosporinaze
3. BLSL
4. BLSE
4. Pompe de eflux
 Familia β-Lactaminelor

Grup I: Derivaţi ai acidului 6-aminopenicilinic

1. Penami (peniciline)
2. Carbapenemi
3. Oxapenami (Clavani)
 Familia β-Lactamine
Grup II - Cefalosporine derivati de acid 7 aminocefalosporanic
- Primele izolate din tulpini de Cephalosporium (fung
filamentos)
- Aceeşi acţiune ca şi Penicilinele
- Diferite generatii
 Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)

a) peniciline naturale - cu • b) peniciline rezistente la

spectru îngust (Penicilină G şi
Penicilină V)
- coci Gram pozitivi şi negativi, • Oxacilină
bacili Gram + şi spirochete
- Penicilina G adm.
parenterala
- Penicilina V administrare
p.o.
- Reactii alergice !
penicilinaze - Peniciline M
• Pentru tratamentul
infecţiilor cu stafilococi.
• MRSA = methicillin
resistant Staphylococcus
aureus

Peniciline semiretard şi retard:

Propicilina;
- Procain Penicilină = Efitard;
- Benzantin Penicilină =
Moldamin
 Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)

c) peniciline cu spectru larg :

Amino -peniciline (in plus fata de
penicilina G)
Ampicilină – şi bacili Gram
negativi (NU Pseudomonas)
Amoxicilină – şi unii bacili Gram
negativi (NU Pseudomonas)

Carboxipeniciline (in plus fata de

amino – peniciline)
Carbenicilină,
Ticarcilină
şi bacili Gram negativi, inclusiv
Pseudomonas

Ureidopeniciline
Piperacilină
 Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)

d) Inhibitori de β-lactamaze
 Acid clavulanic
 Sulbactam
 Tazobactam

In combinaţie cu Peniciline cu spectru larg

• Sulbactam + Ampicilină = Sultacilină (Unasyn)
• Sulbactam + Becampicilină = Sultamicillină;
• Tazobactam + Piperacilina = Tazocin
• Acid clavulanic + Amoxicilina= Augmentin
 Familia β-Lactamine

2. Carbapenemi • 3. Oxapenemi sau

• Imipenem, Meropenem Clavami
• acid clavulanic = inhibitor
• Ertapenem de β-lactamaze
• Doripenem – + peniciline cu spectru larg
(Amoxicilină, Ticarcilină)
– Spectru larg de acţiune – ex. Amoxicilină + acid
– Bactericid, bacterii clavulanic = Augmentin®
Gram + şi –, anaerobi.
 Familia β-Lactamine – Cefalosporine

Generaţia I • Generaţia a II-a

- Cefalexin,Cefalotin, Cefazolin • Cefuroxim, Cefoxitin
- Spectru îngust - E.coli, - Spectru extins bacterii
Klebsiella, Proteus şi Gram + Gram – , unii anaerobi
coci Gram pozitivi aerobi,
sensibili la Oxacilină, coci
Gram negativi( gonococ)
 Familia β-Lactamine – Cefalosporine
• Generaţia a III-a: CGP, • Generaţia a IV-a:
CGN, BGN Cefepime, Cefpirom
Cefotaxim, Ceftriaxone - Spectru extins :
- spectru larg, Pseudomonas, alţi bacili Gram
- Enterobacteriaceae negativi, CGP, CGN
Ceftazidim, Cefoperazona - Traversează bariera hemato-
BGN inclusiv pe Pseudomonas, encefalică
Acinetobacter, Serratia

• Cefalosporine cu activitate anti-MRSA:

CGP, BGN aerobi.
 Familia β-Lactamine - GRUP III

Grup III Monobactami: CGN, BGN (inclusiv pe

Pseudomonas aeruginosa).

- Aztreonam – adm. inhalatorie in Romania

 Familia γ LACTAMINE
• asemănătoare ß lactaminelor.
• Reprezentanţi: Pirazolidinon,
Alte AB => peretelui celular bacterian
FOSFOMICINA
• Spectru de acţiune: îngust,
– coci Gram + si MRSA, unii coci Gram (-) si BGN.
– bună difuzie în LCR, os, secretii bronsice.
• bacteriostatic.

BACITRACINĂ
• Spectru de acţiune: îngust: doar pe bacteriile Gram pozitive.
• Ţinta de acţiune: Bactoprenolul - inhibă reciclarea.
• Toxicitate: crescută => Administrare: locală

CICLOSERINĂ
• Spectru de acţiune: Tuberculostatic

GLICOPEPTIDE: CGP aerobi, BGP aerobi, bacterii Gram pozitive

anaerobe.
Vancomicină (activa pe MRSA), Teicoplanină
 AB care altereaza permebilitatea membrenei
citoplasmatice: Polipeptide ciclice(Polimixine), Polienele
• Polimixină B - Bacillus polymyxa
• Colistinul
• distrug membrana citoplasmatică  efect bactericid
• spectru îngust
• Doar bacili Gram –, mai ales Pseudomonas aeruginosa
• Polienele : Amfotericina B, Nistatina
• Produse de Streptomyces
• Efect fungicid
• Toxicitate crescuta
AB care acţionează la nivelul acizilor nucleici bacterieni

Quinolone
Imidazoli
Nitrofurani
Rifamicine
 Quinolone
• inhibă sinteza ADN bacterian
• bactericid
• Bacterii Gram + şi Gram – , bacterii intracelulare, MRSA
• Acid nalidixic,
• Ciprofloxacină,
• Norfloxacină,
• Ofloxacină
 Inhibarea sintezei ADN bacterian
Imidazolii
• Metronidazol
Nitrofurani
• bactericid
• Spectru larg: Enterobacterii,
amoebe, Trichomonas. • bacterii anaerobe
• Bacteriostatic/bactericida – Bacteroides fragilis
– ~ doză – Clostridium
• Nitrofurantoin, Furazolidon
• bacterii aerobe
- Treponema pallidum
- Campylobacter fetus
- Gardnerella vaginalis
• Protozoare:
– Trichomonas vaginalis
– amibiaza, giardioza , fascioloza
 AB care inhibă sinteza proteică bacteriană
• Ribozomi: sediul sintezei proteice
– 30 S 50 S
• Aminoglicozide, grupul MLSK
• Tetracicline, Fenicoli
• Acid fusidic
 Aminoglicozide

• bactericide
• spectru larg: Mycobacterium, BGN, BGP, CGP, CGN
• inhibarea sintezei proteice: subunitatea ribozomală 30 S
• Streptomicină, Kanamicină, Neomicina,
• Gentamicină, Tobramicina,
• Amikacină, Netilmicina.
 Tetracicline
• spectru larg,
• bacteriostatic
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală 30 S
• coci Gram + şi –, bacili Gram + si -, bacterii anaerobe.
• Chlamydia, Mycoplasma şi Rickettsia
• Tetraciclină, Doxiciclină, Minociclină
 Cloramfenicol

• spectru larg
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală 50 S
• De elecţie pentru febra tifoidă (bacteriostatic pentru
Salmonella)
• Bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
şi Haemophilus influenzae
• BGP, bacterii anaerobe, bacterii intracelulare, spirochete
• Efecte adverse numeroase
 Macrolide
• inhibarea sintezei proteice: subunitatea
ribozomală 50 S
• Spectru larg
• coci Gram (+) şi (–), bacili Gram (+) si (-)
• Mycoplasma, Legionella, Chlamydia,
Campylobacter , Helicobacter, spirochete,
paraziti
• pacienţi alergici la Penicilină
• Eritromicină, Azitromicină,
Claritromicină, Josamicina,
Lincosamine
• Acţionează pe subunitatea
ribozomală 50 S
• Clindamicină, Lincomicină
• bacterii Gram + şi Gram – , bacterii
anaerobe (Clostridium perfringens,
Bacteroides fragilis), paraziti.
Ketolide
• acţionează pe subunitatea
ribozomală 50 S
• Telitromicina
• Acelasi spectru ca la macrolide +
pneumococ, streptococ, stafilococ
rezistente la Penicilina.
 Oxazolidine

• Linezolid
• Spectru îngust
• DOAR bacterii G +,
– VRE, MRSA
• Subunitatea ribozomală 50 S
 Antibiotice antituberculoase

• Rifampicină
• Izoniazidă
• Pirazinamidă
• Etambutol
• Streptomicină
 AB care inhibă sinteza acidului folic

• Sulfamide, Trimetoprim
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

• Definiţie
– Bacterii rezistente = bacteriile care supravieţuiesc
la concentraţii mari de antibiotic, mult mai mari
decât cele din organismul uman.
• Naturală
• Dobândită
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Naturală - caracter de
specie
1. Absenţa ţintei de
acţiune
– Ex. Mycoplasma
rezistentă la β-lactamine
• NU are perete celular.
2. Impermeabilitatea
bacteriei pentru
antibiotic
– Ex. Mycobacterium
Dobândită: când o tulpină
bacteriană anterior sensibilă
la un anumit antibiotic
devine rezistentă
• Caracter de tulpină
• Ex. Staphylococcus aureus
– anterior sensibil la Penicilină,
– În prezent 90% dintre tulpinile de
Sa = tulpini rezistente la Penicilină
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice
• Rezistenţa apare indiferent de antibiotic
• rolul antibioticelor : selecţie a tulpinilor rezistente.
1. mecanisme cromozomiale
– Mutaţii
=> mutante rezistente => clonă mutantă
 TIPURI DE MUTANTE
Mutante de rezistenţă la antibiotice
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice

2. mecanisme extra-cromozomiale
– Achiziţia de material genetic extracromozomial
– Ex.” plasmide R “
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme

• modificarea permeabilităţii bacteriene

• modificarea transportului antibioticului in
bacterie
• modificarea ţintei
• Enzime de inactivare a antibioticului
• Activarea pompelor de eflux
• Combinaţii ale acestor mecanisme.
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
 Antibiotic Discovered Introduced Resistance
into Clinical Identified
Use
Penicillin 1940 1943 1940
Streptomycin 1944 1947 1947
Tetracycline 1948 1952 1956
Erythromycin 1952 1955 1956
Vancomycin 1956 1972 1987
Gentamycin 1963 1967 1970
 Asocierea de antibiotice
• să realizeze un efect sinergic bactericid (un antibiotic bactericid cu spectru
„de tip pcnicilinic” cu un alt antibiotic bactericid cu spectru de tip
„streptomicinic”).
• în infecţii „mixte” în care sunt implicaţi 2 sau 3 germeni patogeni, este
necesar, ca fiecare agent patogen în parte, să fie sensibil la cel puţin unul din
antibioticele din asociere.
• In infecţiile intraspitaliceşti în terapia iniţială, vor fi folosite antibiotice din
grupul „de rezervă", deoarece mecanismele de rezistenţă la aceşti germeni
sunt complexe.
• Nu trebuie să fie folosite asocieri antagoniste. ( asocierea dintre un
antibiotic bactericid din grupul penicilinei cu altul bacteriostatic cu spectru
larg: penicilină şi tetraciclină sau cloramfenicol.)
• Nu se asociază două antibiotice din grupul oligozaharidelor,
aminoglicozidelor sau polipeptidelor, pentru că se însumează efectele nefro
şi ototoxice.
• Nu se asociază două antibiotice cu spectru larg (tetraciclină, cloramfenicoi,
ampicilină) au acelaşi spectru de acţiune (asociere inutilă) şi prezintă riscul
unei disbacterioze.
 Reacţii adverse ale tratamentului cu antibiotice
• Presor de selecţie
• Aparitia rezistentei
• Şocul endotoxic poate să apară în urma unui tratament
foarte agresiv cu antibiotice, când vor fi distruşi foarte
mulţi germeni Gram negativi, intr-un timp foarte scurt,
care vor elibera endotoxina din peretele bacterian, în
plus atacul rapid al antibioticelor nu permite instalarea
imunităţii.
• Dismicrobismul apare în cazul administrării
antibioticului pe cale orală, poate distruge flora
microbiană normală a intestinului. Pot să apară
enterocolite post antibiotice.
 REZISTENŢA CLINICĂ = MULTIFACTORIALĂ

PACIENT
-STATUS IMUNITAR
MICROORGANISM
-SITUSUL INFECTIEI
-REZISTENTA MICROBIOLOGICA
-DISPOZITIVE MEDICALE -PRODUCEREA DE BIOFILM
-CONTROL INEFICIENT -DENSITATEA INOCULULUI

ESEC TERAPEUTIC

ANTIBIOTIC/CHIMIOTERAPIC
- ACTIUNE
- POSOLOGIE
- FARMACOCINETICA
- INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice