Principiile terapiei

antimicrobiene
Substanțe antimicrobiene:
antivirale, antibacteriene,
antifungice

2. Antibiotice și chimioterapice
– definiții, proprietăți,
clasificare
 Substanțe antimicrobiene

• În terapia infecțiilor folosim (Coman, 2003):

1. produși de biosinteză microbiană (antibiotice)

2. compuși obținuți prin sinteza chimică (chimioterapice)

• Acești compuși au efect -cid sau -static.

• Caracteristica majoră este toxicitatea selectivă: maximă față de

microorganisme, minimă față de celulele organismului tratat.
 Substanțe antimicrobiene

• Antibioticele și chimioterapicele sunt diferite după

provenienţa, mod de producere, dar au acelaşi efect.
 Substanțe antimicrobiene

• Antibioterapia - utilizarea substanțelor cu efect antimicrobian

în terapia bolilor infecțioase.

• Origini: antibioza şi toxicitatea selectivă.

• Antibioza (Pasteur): interacțiune între

două microorganisme - unul opreşte
multiplicarea sau omoară pe al doilea
prin producerea unei/unor substanţe.
 Antibiotice – definiții

• Termenul a fost introdus de Waksman

în 1942 pentru a defini “substanţele
chimice produse de microorganisme
care au proprietatea de a inhiba
dezvoltarea sau de a distruge
bacteriile sau alte microorganisme, în
soluţii diluate in vitro sau in vivo”.
 Antibiotice – definiții

• În sens strict, antibioticele sunt agenți antimicrobieni naturali,

produși de fungi și diverse bacterii.

• Unele antibiotice sunt actual produse de sinteză și multe sunt

derivați semisintetici obținuți prin modificări chimice ale
produșilor naturali.

• Antibiotice = substanțe produse de un microorganism, sau o

substanță similară (produsă total sau parțial prin sinteză
chimică), care în concentrații scăzute inhibă creșterea altor
microorganisme.
 Antibiotice – definiții

• Penicilina, cloramfenicolul, bacitracina sunt exemple de

antibiotice produse de microorganisme (Penicillium notatum,
Streptomyces venezuelae, Bacillus licheniformis, B. subtilis).

• Agenți antimicrobieni, cum ar fi sulfonamidele și 4-chinolonele,

produse exclusiv prin mijloace sintetice, sunt adesea denumite
antibiotice.
 Antibiotice – definiții

• Alte medicamente antibacteriene sunt substanțe chimice de

sinteză cu aceleași proprietăți ca antibioticele:

- toxicitate selectivă orientată contra bacteriilor și legată direct de

activitatea acestora (inhibarea anumitor procese metabolice);
- efect antibacterian manifestat în concentrații scăzute, de ordinul
mg/I;
- efect relativ lent, pe parcursul a câteva ore, bacteriostatic sau
bactericid.
Indicele terapeutic (IT, factorul de securitate relativ)

• Este un parametru cantitativ care exprimă siguranța

administrării unui medicament (antibiotic).

• Exprimă o comparație dintre cantitatea de compus activ care

induce un efect terapeutic (farmacodinamic) și cantitatea din
același compus care induce toxicitate acută.

• IT = Doza toxică/doza efectivă.

Spectrul de acţiune al unui antibiotic
• Acțiunea antibacteriană a antibioticelor nu se extinde asupra
tuturor speciilor bacteriene - este necesară precizarea spectrului
de activitate, adică stabilirea speciilor asupra cărora sunt active.
• Este dat de totalitatea genurilor şi speciilor bacteriene asupra
cărora acţionează antibioticul:
- coci Gram pozitivi şi negativi,
- bacili Gram pozitivi şi negativi,
- bacterii anaerobe,
- spirochete,
- mycobacterii,
- bacterii cu patogenitate intracelulară: Richettsia, Chlamydia,
Mycoplasma.
Spectrul de acţiune al unui antibiotic

• Spectru îngust: specie bacteriană; ex. antibioticele

antistafilococice, tuberculostatice.

• Spectru restrâns: număr mic de grupe, genuri bacteriene; ex. acid

nalidixic - activ doar pe bacili Gram negativi.

• Spectru larg: active asupra majorităţii genurilor, speciilor

bacteriene.

• Spectru ultralarg: active asupra bacteriilor din mediul spitalicesc,

multiplu rezistente la antibiotice.
Spectrul de acţiune al unui antibiotic
Spectrul de acţiune al unui antibiotic

• Depinde de:

- rezistența naturală a tulpinilor denumite "sălbatice".

- rezistența dobândită, a cărei frecventă poate crește datorită

presiunii selective exercitate de antibiotice în cursul utilizării
clinice și care limitează spectrul inițial.
Activitatea antimicrobiană

• Este testată în laborator și este definită ca cea mai mică concentrație la

care antibioticul inhibă multiplicarea microorganismelor (concentrație
minimă inhibitorie sau CMI).

• Activitatea bacteriostatică (sulfamide, cloramfenicol) se referă la

inhibarea creșterii bacteriene.

• Activitatea bactericidă se referă la capacitatea de a omorî

microorganismele; se definește ca cea mai mică concentrație de
antibiotic care omoară microorganismele – 99% (CMB).
Combinațiile de antibiotice

• Pot fi utilizate pentru:

a) lărgirea spectrului antibacterian, în infecțiile mixte;

b) prevenirea apariției microorganismelor rezistente în cursul

terapiei;

c) obținerea unui efect sinergic de omorâre.

Combinațiile de antibiotice

• Sinergismul se referă la combinația a două antibiotice (ex.

penicilină și streptomicină) care mărește activitatea bactericidă
când sunt testate împreună, comparativ cu a fiecăruia singur.

• Antagonismul se referă la situațiile când un antibiotic interferă

cu acțiunea bactericidă a altui antibiotic.

• Combinațiile sunt considerate indiferente dacă activitatea în

combinație este egală cu a fiecărui agent separat.
 Substanțe antimicrobiene

Condiţii pentru ca un antibiotic să fie activ:

• să ajungă la microorganism.

• să pătrundă în microorganism: permeabilitate pentru antibiotice;

existența unui transportor pentru antibioticul respectiv.

• să atingă ţinta de acţiune.

• să realizeze în bacterie o concentraţie optimă, care să

inactiveze reversibil sau ireversibil ţinta de acţiune.
 Substanțe antimicrobiene
Calități pe care trebuie să le îndeplinească, la modul ideal, un
agent terapeutic:

• toxicitate selectivă orientată contra bacteriilor și legată direct

de activitatea acestora (inhibarea anumitor procese
metabolice);

• efect antibacterian manifestat în concentrații scăzute, de

ordinul mg/I;

• efect relativ lent, pe parcursul a câteva ore, bacteriostatic sau

bactericid.
 Substanțe antimicrobiene

• Calități pe care trebuie să le îndeplinească, la modul ideal, un

agent terapeutic:

- să posede un spectru de activitate antimicrobiană cât mai larg;

- să nu favorizeze dezvoltarea rezistenței secundare;
- să realizeze concentrații active în țesuturi și umori, inclusiv în
LCR;
- să persiste în organism în forma activă un interval suficient de
timp;
- stabilitate;
- să nu determine fenomene de sensibilizare;
 Substanțe antimicrobiene

- absenţa toxicităţii pentru celulele organismului gazdă;

- să nu interacționeze cu alte medicamente administrate
concomitent;
- absenţa efectelor secundare asupra ţesuturilor, serului,
hematiilor şi leucocitelor;
- solubilitate în apă la un pH convenabil;
- bună toleranţă;
- absenţa compuşilor histaminei;
- să fie comercializat la un preț scăzut.
 Substanțe antimicrobiene - surse
• Există trei surse majore din care se obțin antibioticele:

1. Biosinteza folosind microorganismele: fungi, bacterii

(actinomicete)

• Din numărul total de antibiotice naturale şi substanţe asemănătoare

98% sunt produse de microorganisme şi numai 2% sunt produse de
animale: protozoare, moluşte, insecte sau forme superioare ale
organismelor animale.

• Dintre microorganisme, cei mai activi producători sunt bacteriile –

actinomicetele (Streptomyces sp. – cele mai multe antibiotice
utilizate în terapie) şi micromicetele (Penicillium sp.).
Substanțe antimicrobiene - surse
Antibiotic Microorganismul producător Tipul de
microorganism
Bacitracină Bacillus licheniformis Bacterii sporulate
Cefalosporină Cephalosporium sp. Fungi
Cloramfenicol Sinteză chimică (obţinut la început Actinomicete
cu Streptomyces venezuelae)
Cicloheximidă Streptomyces griseus Actinomicete
Cicloserină S.orchidaceus Actinomicete
Eritromicină S. erythreus Actinomicete
Griseofulvină Penicillium griseofulvina Fungi
Kanamicină S. kanamyceticus Actinomicete
Lincomicină S. lincolnensis Actinomicete
Neomicină S. fradiae Actinomicete
Nistatină S. noursei Actinomicete
Penicilină Penicillium chrysogenun Fungi
Polimixină B Bacillus polymyxa Bacterii sporulate
Streptomicină S. griseus Actinomicete
Tetraciclină S. rimosus Actinomicete
Penicillium notatum Streptomyces venezuelae

Bacillus licheniformis
Streptomyces griseus Streptomyces noursei

Bacillus polymyxa
 Substanțe antimicrobiene - surse

2. Sinteza chimică.

Cloramfenicolul – un antibiotic obținut anterior prin biosinteză,

este acum produs printr-un proces sintetic – cale mai ieftină.
 Substanțe antimicrobiene - surse

3. Semisinteza - o parte din moleculă este produsă printr-un

proces de fermentație folosind un microorganism; ulterior
produsul este modificat în continuare printr-un proces chimic.

Multe peniciline și cefalosporine se produc în acest fel.

 Substanțe antimicrobiene - clasificare

• Pentru tratarea infecțiilor bacteriene, micotice, parazitare sau

virale există un număr impresionant (peste 250) de compuși
chimici cu proprietăți antimicrobiene (Coman, 2003).

• Acești compuși pot fi clasificați după mai multe criterii.

 Substanțe antimicrobiene - clasificare
Modul de obținere: biosinteză, sinteză chimică, modificarea produșilor
naturali (semisinteză);

• Acest criteriu nu mai este atât de important deoarece diferențierea în

chimioterapice și antibiotice nu se mai justifică din punct de vedere
practic.

• În prezent, denumirea de antibiotice este acceptată pentru toți agenții

antimicrobieni utilizați în terapie, indiferent de modul lor de obținere.

• În plus, termenul de chimioterapice nu este recomandat deoarece

poate determina confuzii, desemnând uzual produse administrate în
tratamentul unor boli neoplazice.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

• Categoria de microorganisme asupra cărora acționează:

- antibacteriene

- antivirale

- antifungice

- antiparazitare
 Substanțe antimicrobiene - clasificare
• Efectul asupra microorganismelor:

- efect -cid (virucid, bactericid, fungicid) - omoară

microorganismele.

- efect -static (bacteriostatic, fungistatic) - inhibă multiplicarea;

• Compușii cu efect -static cooperează cu mecanismele de

apărare antiinfecțioasă ale gazdei. În cazul în care funcția
imunitară este afectată (ex. pacienți imunodeprimați) se
administrează doar antibiotice cu efect -cid.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

• Unele antibiotice antibacteriene au efecte diferite în funcție de

microorganismele împotriva cărora acționează:

- cloramfenicolul are acțiune bacteriostatică față de majoritatea

bacteriilor, acțiune bactericidă împotriva Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis și Streptococcus pneumoniae;

- penicilinele sunt bactericide față de majoritatea bacteriilor,

manifestă doar un efect bacteriostatic asupra enterococilor.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare
• Importanță practică prezintă clasificarea antibioticelor
bactericide în funcție de condițiile în care își exercită efectul lor
optim:

- bactericide dependente de concentrație (aminoglicozide,

fluorochinolone, carbapeneme), la care activitatea
antibacteriană este în raport cu nivelul antibioticului peste
valoarea CMI; efectul bactericid este rapid.

Pentru acestea, numărul de doze în 24 ore este redus, iar când

doza zilnică este micșorată se recurge la creșterea intervalului
de timp dintre administrări.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

- bactericide dependente de timp (peniciline, cefalosporine,

glicopeptide), pentru care are importanță perioada de timp în
care antibioticul realizează concentrații serice > CMI; efectul
bactericid este lent.

Pentru majoritatea antibioticelor de acest tip doza zilnică este

fracționată în mai multe administrări.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

Mecanismul de acțiune:

• Antibioticele antibacteriene pot interveni prin:

1. inhibarea sintezei peretelui celular;

2. afectarea funcțiilor membranei citoplasmatice;
3. perturbarea sintezei proteinelor celulare;
4. blocarea sintezei acizilor nucleici.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

Mecanismul de acțiune:

• Agenții terapeutici antivirali pot afecta:

1. atașarea sau penetrarea virusului în celula gazdă;

2. decapsidarea;
3. sinteza acidului nucleic viral (ARN sau ADN);
4. sinteza proteinelor virale;
5. asamblarea virionului.
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

Spectrul de activitate - antibioticele antibacteriene pot fi

diferențiate în două categorii:

- cu spectru îngust, active preferențial față de anumite bacterii

Gram-pozitive, Gram-negative sau alcoolo-acido rezistente;

- cu spectru lărgit, active față de bacterii Gram-pozitive, Gram-

negative, unele inclusiv față de bacterii particulare
(Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia).
 Substanțe antimicrobiene - clasificare

• Structura chimică - de interes mai ales pentru obținerea și

caracterizarea unor noi compuși utilizați în terapie.

• Mecanism de acțiune, structura chimică de bază și

spectrul antibacterian.