Chimioterapia Antiinfecțioasă

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS
Definiii Chimioterapia antiinfecioas = o modalitate de a combate infeciile provocate de ageni patogeni cu ajutorul substanelor chimice. Chimioterapicele = M cu aciune toxic specific asupra microorganismelor patogene: bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, protozoare i helmini. Chimioterapicele n sens mai larg includ i citotoxicele anticanceroase. Ideal ar fi ca aceste chimioterapice s acioneze toxic selectiv asupra germenilor patogeni i s nu afecteze macroorganismul.
Exist 3 clase principale de chimioterapice: 1). Antibioticele Sunt substane naturale produse de unele microorganisme sau obinute prin procese de semisintez, plecnd de la compuii naturali. Exist i antibiotice de sintez. Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri Penicillium, Streptomyces;
Dup structura chimic, deosebim cteva clase de antibiotice, astfel: 1). Antibiotice beta-lactamice: penicilinele, cefalosporinele, monobactamii i carbapenemele; 2). Aminoglicozide: gentamicina, streptomicina, neomicina, kanamicina etc; 3). Macrolide antibacteriene (eritromicina) i antifungice (amfotericina B i nistatina);
4). Lincosamide: clindamicina, lincomicina; 5). Glicopeptide: vancomicina, teicoplanina; 6). Polipeptide: polimixinele, bacitracina; Unele antibiotice precum cloramfenicolul i griseofulvina nu pot fi incluse n clasele amintite;
2). Chimioterapicele de sintez Sunt substane folosite n tratamentul infeciilor provocate de microbi, virusuri i alte microorganisme. Sunt obinute prin chimia de sintez;
1). Sulfamidele i sulfonele; 2). Trimetoprimul; 3). Etambutolul,izoniazida ; 4). Chinolonele,nitrofurantoina; Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene; 5). Altele sunt antifungice: ketoconazolalol, clotrimazolul i miconazolul; 6). Altele sunt antiprotozoare: metronidazolul;
3). Antisepticele i dezinfectantele Sunt substane potenial toxice care se pot folosi numai pe suprafaa organismului,pe piele i mucoase. Au un efect relativ nespecific i distrug toate sursele de ageni patogeni; Antisepticele se utilizeaz numai pe suprafaa organismului uman sau animal; Dezinfectantele sunt mai toxice i se utilizeaz numai pe suprafaa obiectelor (instrumentarul chirurgical); Practic, numai antibioticele i chimioterapicele de sintez sunt folosite n tratamentul bolilor infecioase (chimioterapia antiinfecioas);
Generaliti 1). Spectrul de aciune = totalitatea germenilor pe care acioneaz antibioticele i chimioterapicele de sintez. Spectrul de aciune este ngust sau larg. 2). Efectul asupra germenilor poate fi de dou feluri: bactericid sau bacteriostatic. Efectul bactericid const n intoxicarea letal ireversibil a germenilor microbieni.
Exist un efect bactericid absolut aciunea are loc chiar i pe germenii aflai n repaus (polimixine) i unul degenerativ-bactericid, care intereseaz populaiile microbiene n faza de multiplicare, cu metabolismul foarte activ (peniciline, cefalosporine). Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele, polimixinele, streptomicina, gentamicina, rifampicina i bacitracina.
Efectul bacteriostatic const n mpiedicarea multiplicrii germenilor. Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele, sulfamidele, cloramfenicolul, eritromicina i clindamicina. Nu exist o delimitare foarte strict ntre aceste dou aciuni. Unele bacteriostatice devin bactericide la concentraii de cteva ori mai mari dect C.M.I. Cloramfenicolul poate aciona bactericid asupra meningococilor, iar penicilina G sau benzilpenicilina poate aciona bacteriostatic asupra enterococilor.
3). Mecanismele generale de aciune Unele inhib sinteza peretelui microbian penicilinele i cefalosporinele, vancomicina, bacitracina i cicloserina; Altele acioneaz asupra membranei celulei bacteriene polimixina, colistinanistatina i amfotericina B,imidazolii; Altele inhib sinteza proteinelor bacteriene aminoglicozidele, tetraciclinele i cloramfenicolul, clindamicina, eritromicina i spectinomicina; Altele inhib sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul, sulfamidele, rifampicina, chinolonele i izoniazida ;
4). Rezistena microbian este capacitatea unui microb de a rezista la aciunea unui chimioterapic. a). Rezistena natural este un fenomen genetic ce caracterizeaz anumite tulpini sau specii bacteriene. Bacilii G-negativi sunt rezinteni la benzilpenicilin. Aceti germeni posed o membran extern puin permeabil pentru antibiotic. De asemenea,microbii sunt rezisteni la aciunea toxic a unor antibiotice polienice (antifungice) din cauz c nu conin ergosterol, component prezent n membrana fungilor;
b). Rezistena dobndit este un fenomen care se produce datorit unormutaii cromozomiale sau prin transfer de plasmide; Modificrile sau mutaiile cromozomiale pot conduce la instalarea brusc sau lent a rezinstenei; Din prima categorie fac parte streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida i acidul nalidixic. n aceste cazuri, rezistena este foarte mare i independent de concentraia de chimioterapic;
Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepie carbenicilina), cefalosporinele (pentru germenii Gpozitivi), cloramfenicolul, polimixinele i sulfamidele; Exist i un grup intermediar de chimioterapice la care rezistena se instaleaz printr-un numr mic de mutaii cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele, aminoglicozidele; Rezistena cromozomial este important n cazul gonococilor, enterococilor, Pseudomonas i Enterobacteriaceae;
Plasmidele = fragmente de material genetic extracromozomial. Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacterian; Ele conin secvene ADN care codific rezistena (factor R) sau care asigur transferul rezistenei,de la o bacterie la alta; Rezistena plasmidic se transmite la germenii aceleiai tulpini i mai puin n cazul germenilor din specii / genuri diferite;
Rezistena plasmidic se noteaz n cazul penicilinelor i cefalosporinelor, n cazul meticilinei, eritromicinei, aminoglicozide, sulfamide i trimetoprim, tetracicline i cloramfenicol; Uneori are caracter de multirezisten. Enterobacteriaceaele sunt rezistente la chimioterapice cu structur chimic foarte diferit; Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor sunt:
A). inactivarea de ctre enzimele bacteriene (peniclinele i cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaz, cloramfenicolul de ctre acetiltransferaz etc.); B). modificri ale permeabilitii i transportului prin membrane (tulpini de gonococ rezistente la penicilin, cloramfenicol, tetraciclin i streptomicin); C). modificri ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina i receptorul de pe subunitatea ribozomal 30 S);
5). Efectele adverse Sunt frecvente,chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogen; Efectele toxice constau n: Ototoxicitate (aminoglicozide i vancomicin), Nefrotoxicitate (aminoglicozide, vancomicin, polimixine i cefaloridin), Neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilin produc convulsii), Icterul (sulfamide, rifampicin, nitrofurnatoin, eritromicin estolat),
Afectarea toxic a ficatului (tetracicline), Afectarea toxic a sngelui (cloramfenicol, sulfamide). Multe produc reacii locale iritative, induraii, noduli, tromboflebite (iv); Efectele alergice Sunt frecvente n cazul penicilinelor i a clindamicinei; Relativ frecvente dup streptomicin, cefalosporine, sulfamide, acid nalidixic i unele antituberculoase. Manifestrile alegice constau n erupii cutanate, sensibilizare, febr, eozinofilie.
Mai rar, oc anafilactic i boli imuno-alergice; Administrarea excesiv a antibioticelor cu spectru larg pe cale oral tetracicline, cloramfenicol i aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite i apariia de infecii grave: enterit stafilococic, candidoze ; Colita pseudomembranoas (produs de Clostridium difficile) apare dup administrarea de clindamicin, lincomicin, cefalosporine etc.;
n cazul infeciilor polimicrobiene, prin distrugerea speciilor sensibile este favorizat dezvoltarea de tulpini multirezistente; Hipovitaminoza K i a complexului B; Reacia Jarisch-Herxheimer = agravarea tabloului clinic i chiar apariia strii de oc endotoxinic. Se datoreaz eliberrii masive de endotoxine prin bacterioliza intens, n cazul folosirii unor doze mari de antibiotice; Apare la nceputul tratamentului unor boli: sifilis, bruceloz, septicemii, leptospiroz, febr tifoid;
6). Administrarea local a chimioterapicelor Poate conduce la instalarea rezistenei, hipersensibilizare i reacii alergice; Nu este recomandabil de rutin; Exemple: bacitracina + neomicina, teraciclina, eritromicina se pot aplica local la nivel cutanat; Un efect local este i n cazul neomicinei pe cale oral nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea este indicat pentru sterilizarea tubului digestiv naintea interveniilor pe colon;
7). Administrarea profilactic a chimioterapicelor Este indicat n cteva situaii particulare: 1). Profilaxia reumatismului articular acut; 2). Profilaxia malariei, tuberculozei, sifilisului, scarlatinei i tusei convulsive; 3). Profilaxia infeciilor postoperatorii n cazul interveniilor pe colon i a celor ginecologice; 4). Profilaxia endocarditei la pacienii cu valvulopatii supui unor manopere stomatologice (extracii dentare);
8). Asocierea chimioterapicelor n general, se prefer tratamentul unei infecii cu un singur antibiotic sau chimioterapic. n practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri; n cazul asocierilor (2 sau 3 chimioterapice) exist cteva reguli generale, clasice: 1). Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor i cefalosporinelor, streptomicinei, gentamicinei i a altor aminoglicozide se pot asocia ntre ele. Devin sinergice (de adiie sau de potenare);
2). Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia ntre ele, ns au un risc foarte mare de efecte adverse grave; 3). Cele bacteriostatice tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina i alte macrolide, lincomicina, clindamicina, sulfamidele i trimetoprimul se pot asocia ntre ele. Dau un sinergism aditiv. Uneori pot fi antagoniste;
4). Nu se asociaz bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide; 5). Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibil; 6). Nu se asociaz chimioterapicele cu aceiai toxicitate pentru organism (nefrotoxicitate, ototoxicitate, toxicitate hematologic); Exemple de asocieri n infecii grave trebuie s acoperim un spectru antimicrobian ct mai larg pn la stabilirea agentului patogen cauzal. 1). Oxacilin + Gentamicin;
n infeciile polimicrobiene din peritonite (prin perforaia intestinal), endometrite sau infecii ginecologice se recomand asocieri de tipul: 2).Clindamicin/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarci lin (active pe anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicin (sau alt aminoglicozid) activ pe Enterobacteriaceae; n infeciile la neutropenici (cauzate de E.coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa) se prefer o asociere de tipul: 1). Penicilin antipseudomonas + Aminoglicozid sau Cefalosporin i 2). Cefalosporin + Aminoglicozid;
n endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilin + Streptomicin n endocardita cu enterococ: Penicilin + Gentamicin; Completare la spectrul antimicrobian Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea agentului cauzal metode difuzimetrice, metoda rondelelor;
Este important stabilirea prin tehnicile de diluie n medii lichide a chimioterapicelor : C.M.I. concentraia cea mai mic care mpiedic dezvoltarea vizibil a culturii microbiene dup 18-24 de ore de incubaie i C.M.B. concentraia cea mai mic necesar sterilizrii mediului sau care scade cu 99,9 % numrul bacteriilor;
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina; Benzilpenicilina este un antibiotic natural obinut din speciile de mucegai Penicillium notatum i P.chrysogenum; Nucleul de baz este acidul 6-aminopenicilanic. Structura de baz a peniclinelor conine un nucleu tiazolidinic i unul beta-lactamic;
I. Dibactami 1.1. Penicline (penami) 1.1.1.Benzilpenicilina i alte peniciline asemntoare 1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline) 1.1.3.Peniciline cu spectru lrgit (aminopeniciline) 1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline) 1.1.5.Peniciline active fa de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)
1.2. Cefalosporine (cefeme), inclusiv compuii nrudii cefamicine, oxacefalosporine i carbacefeme 1.2.1.Cefalosporine de generaia I 1.2.2.Cefalosporine de generaia a-II-a 1.2.3.Cefalosporine de generaia a-III-a 1.2.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a 1.3. Carbapenemi (imipenem i alii)
II.Monobactami (aztreonam i alii)
Clasificarea penicilinelor dup spectrul antibacterian 1. Peniciline naturale (benzilpenicilina (penicilina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V) sunt antibiotice cu spectru relativ ngust: coci gram-pozitiv, coci gramnegativ, bacili gram-pozitiv, actinomicete, treponeme i leptospire; 2. Peniciline antistafilococice (meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina i flucloxacilina) au un spectru similar cu al benzilpenicilinei; In plus, fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regul rezistente la benzilpenicilin);
3. Peniciline cu spectru lrgit (ampicilina i amoxicilina) sunt active pe germenii gram-pozitiv i cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ); 4. Peniciline cu spectru lrgit active fa de Ps.aeruginosa (carbenicilina, ticarcilina i piperacilina) sunt active pe muli germeni microbieni, ndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas; 5. Peniciline cu spectru ngust (mecilinamul) active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae;
A). PENICLINELE NATURALE Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri: P. notatum i P. chrysogenum; Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V); Penicilina G se administreaz pe cale parenteral (i.m., i.v.) iar peniclina V pe cale oral; Benzilpenicilina se absoarbe bine dup injecia i.m. Se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice (30-60 %); Ptrunde n LCR dac meningele este inflamat, realizeaz concentraii ridicate n bil, urin;
Se excret n mare parte nemodificat pe cale renal prin secreie tubular (80 %) i prin filtrare glomerular restul; Din cauza vitezei mari de eliminare, benzilpenicilina trebuie administrat la intervale de 4-6 ore; Benzilpenicilina se dozeaz n U.I.; 1 U.I. = cantitatea minim de penicilin care inhib dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ aureu suspendat n 50 ml de bulion; 1 U.I. = 0,6 g penicilin G;
Spectrul antibacterian : coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ i unele tulpini de stafilococ), coci gramnegativ (meningococ, gonococ) i bacili gram-pozitivi (bacilul difteric, bacilul tetanic, antraxul, bacilul gangrenei gazoase, listeria ); este activ fa de leptospire, treponeme i actinomicete; Nu este activ (n general, penicilinele naturale) pe bacilii gram-negativi, bacilul Koch, ricketsii, virusuri, fungi i protozoare; Nu este activ pe stafilococii secretori de betalactamaz (penicilinaz);
Mecanismul de aciune Nu este pe deplin elucidat; Benzilpenicilina (i penicilinele n general) acioneaz toxic degenerativ asupra germenilor microbieni au efect bactericid n faza de multiplicare logaritmic (maximum de sintez a peretelui microbian); Penicilinele acioneaz prin legarea de unele proteine membranare specifice, inhibarea unei enzime (transpeptidaza) i activarea unor autolizine (mureinhidrolaze);
Penicilinele prezint o analogie (asemnare) structural cu poriunea D-alanil-D-alanin a transpeptidazei, de care se leag covalent; Aceasta conduce la inhibiia transpeptidazei i blocarea formrii unror legturi transversale care asigur soliditatea peretelui; In continuare, sunt activate unele enzime autolitice, care favorizeaz liza bacterian i efectul bactericid;
Bacilii gram-negativi posed o membran fosfolipidic suplimentar, situat la exteriorul peretelui celular; Aceasta acioneaz ca o barier, care mpiedic ptrunderea penicilinei pn la receptorii de pe membrana citoplasmatic; Indicaii terapeutice Pneumonii, meningit, angine, erizipel, scarlatin, endocardit, peritonite, septicemii, sifilis, antrax, gangrena gazoas, tetatos, difterie; Este eficace n unele abcese, flegmoane, otite i sinuzite cu germeni sensibili;
Este eficace pe unele tulpini de stafilococ; Este eficace, n asociere cu streptomicina, n endocardita enterococic; Efectele adverse Sunt frecvente, n special cele de natur alergic; Terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani; Pot s apar la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fr antecedente;
Antigenitatea penicilinelor este cauzat, fie de molecula de antibiotic nemodificat dar, mai ales, de unii metabolii, care funcioneaz ca haptene; Ele se leag covalent de proteinele organismului; Determinantul antigenic major = peniciloil-amida rezult prin desfacerea inelului beta-lactamic; Peniciloilamida se leag de proteinele din organism i determin cel mai frecvent sensibilizarea pacienilor; Determinanii antigenici minori sunt: benzilpenicilina, acidul penicilanic i acidul peniciloic (plus ali produi de metabolism);
Hipersensibilitatea la penicilin este dificil de diagnosticat; Testarea cutanat este recomandabil n toate cazurile de antecedente alergice; Se administreaz intradermic 0,02 ml din soluia ce conine 100 U.I./ml; Dac rezultatul este negativ, penicilina se poate administra, cu pruden totui; Reaciile alergice constau mai frecvent n eritem cutanat, urticarie i alte erupii cutanate, bronhospasm;
ocul anafilactic este o manifestare alergic extrem de grav, cu potenial letal; Tratamentul alergiei la penicilin 1). Sistarea antibioticului; 2). Antihistaminice: loratadin, desloratadin 10 mg p.o.; 3). Glucocorticoizi n doze de 100-200-500 mg i.v. (perfuzie i.v.); 4). Adrenalin: 0,3-0,5 ml i.v. (din soluia 1/10000) sau 0,10,3 ml s.c. (1/1000);
Efectele adverse toxice sunt mai puin prezente; Benzilpenicilina n doze foarte mari, de 20-40-80 mil U.I. i.v./zi, poate produce convulsii; Dozele foarte mari pot fi periculoase, fie prin coninutul mare n Na+ (n cazul penicilinei G sodice), fie prin K+ n cantiti mari (n cazul penicilinei G potasice);
Reacia Jarisch-Herxheimer, la nceputul tratamentului sifilisului, care consta n febr, frison, mialgii, cefalee, artralgii; Uneori, colaps i evoluie fatal; Benzilpenicilina se prezint sub form de penicilina G sodic i potasic, flacoane de 400 000 UI, 1 000 000 UI i 5 000 000 UI; Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale i.m. la fiecare 4-6 ore n infeciile obinuite (infecii streptococice);
n infeciile grave precum meningita cu pneumococ, D sunt de 20-40 mil U.I./zi n perfuzie iv, fracionate la 2-3 ore interval; n meningita cu meningococ , D sunt 10-24 mil U.I./zi n perfuzie i.v., timp de 2 sptmni; n endocardita cu Streptococcus viridans 6-10 mil U.I. + 1 g Streptomicin/zi, timp de 2 sptmni;
CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROAS
Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilin natural, care se absoarbe bine din intestin (nu este distrus se acidul clorhidric din stomac); Se administreaz pe cale oral, sub form de sare potasic, n comprimate de 400 000 U.I.; Este indicat n infecii mai uoare, faringite, otite i sinuzite la copii;
n faringita streptococic i n scarlatin dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile; Este util i profilactic la valvulari, care sufer intervenii stomatologice; Feneticilina este tot tot o penicilin activ pe cale oral.
PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD) Sunt dou medicamente: procainpenicilina (Efitard) i benzatinpenicilina (Moldamin); Procainpeniclina este indicat curativ (infecii uoare) sau profilactic; Este eficace n uretrita gonococic necomplicat pe cale im; Este potenial alergen, att prin penicilina G, ct i prin procain (240 mg la fiecare 600 000UI);
Benzatinpenicilina este indicat profilactic la cei cu angine streptococice, pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut, n doze de 1,2 mil UI /sptmn, timp ndelungat,chiar i un an; Este indicat i pentru tratamentului sifilisului (2,4 mil UI im la 4-5 zile); Poate produce boala serului ; Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilin i la copii sub 3 ani (Moldamin);
B).PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE Sunt peniciline derivate ale acidului 6aminopenicilanic. Sunt active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ; Se mai numesc peniciline de tip M pentru c primul reprezentant a fost meticilina; Meticilina nu se mai folosete deoarece produce nefrit interstiial;
1.Oxacilina Prezint dou avantaje fa de benzilpenicilin: 1). se poate administra i pe cale oral ; 2). rezist la aciunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni; Spectrul de aciune este asemntor cu al penicilinelor naturale. Este activ i pe germeni care secret betalactamaz;
Indicaii terapeutice Pneumonii, Bronhopneumonii, Abcese pulmonare; Osteomielit; Endocardite; Furunculoz, plgi infectate, infecii mixte; Efecte adverse Tuburri digestive precum grea, vrsturi i diaree.
Uneori rezisten ncruciat cu alte peniciline antistafilococice. Se impune pruden la nou-nscui, sugari i copii i n caz de suferine hepatice; Este contraindicat la gravide n primele 4 luni de sarcin; Oxacilina se poate administra pe cale oral sau pe cale parenteral (im sau iv);
Dozele pe cale oral sunt de 250-500 mg la 6 ore la adult i 100-300 mg/kg/zi la copii; 2.Cloxacilina Are o absorbie digestiv mai bun i un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazosecretori; Este indicat n infecii stafilococice pulmonare, stafilococii cutanate, arsuri suprainfectate; Efectele adverse constau n tulburri digestive, reacii alergice, suprainfecii cu ciuperci;
Este contraindicat n caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline i cefalosporine, n caz de nefropatii, hepatopatii i la nou-nscui; Se poate administra pe cale oral i pe cale parenteral (im); Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei. La copii doza este de 50 mg/kg/zi; 3.Dicloxacilina Are proprieti similare oxacilinei i cloxacilinei; Se poate administra pe cale oral sau parenteral;
4.Flucloxacilina Are proprieti similare cu oxacilina; 5.Nafcilina Absorbia pe cale digestiv este incomplet. De aceea se prefer calea parenteral, im sau n perfuzie iv; Este foarte activ pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor;
C).PENICLINE CU SPECTRU LRGIT - Sunt tot peniciline de semisintez.Sunt active mai ales pe bacilii gram-negativi; - Se mai numesc aminopeniciline ; - Cele mai importante sunt ampicilina i amoxicilina; 1.Ampicilina - Se absoarbe foarte bine pe cale oral ns absorbia este relativ lent; - Are o bun distribuie tisular. - S e elimin pe cale renal i biliar; - Spectrul de aciune este unul lrgit, - Ceea ce nseamn c este activ pe - Cocii gram-pozitiv i gram-negativ i pe - Bacilii gram-pozitiv i gram-negativ;
Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A, streptococul viridans, enterococul, pneumococcul; Gonococcul i meningococul; Este activ pe bacilul crbunos, clostridii, Bordetella, Salmonella, Shigella, Brucella i Hemophillus influenzae; Germenii gram-pozitivi sunt mai puin sensibili n comparaie cu benzilpenicilina; Ampicilina este activ i pe unele tulpini de Escherichia coli;
Indicaii terapeutice Infecii urinare acute cu colibacili, enterococ, proteus; Cistite, pielonefrite; Infecii intestinale, colecistite, angiocolite; Bronite cronice, broniectazii; Abcese, flegmoane, furunculi, infecii chirurgicale, piodermii; - Sterilizarea purttorilor de bacili tifici, n doze de 75-100 mg/kg/zi, timp de cteva sptmni; - Este relativ bine tolerat pe cale oral;
Efectele adverse constau ndeosebi n manifestri alergice comune penicilinelor; Poate s produc suprainfecii cu candida; - Este contraindicat n infeciile cu germeni rezisteni, la persoanele cu alergie la peniciline i la gravide n primele 4 luni de sarcin; - Ampicilina se poate administra pe cale oral sau parenteral; - Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale oral, fracionate la 6 ore; - La copii doza este de 100 mg/kg/zi;
- Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamaz, denumit sulbactam; Ampicilin + Sulbactam = Sultamicilina: pe cale im/iv; - Proporiile sunt : 250/500 mg, 500/1000 mg i 1000/2000 mg sulbactam/ampicilin; Bacampicilina este o proampicilin. Este inactiv pn dup absorbie i metabolizare. Prin hidroliz elibereaz ampicilin; 2.Amoxicilina - Are structura asemntoare cu a ampicilinei; - Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv i realizeaz concentraii crescute n urin, fiind foarte eficace n infeciile urinare; - Are spectrul de aciune i indicaiile ampicilinei; - Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamaz d natere la un compus cu proprieti antibacteriene marcate;
Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin, Amoksiklav; - Amoxicilin 300 mg, 500 mg i 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg, 125 mg i 125 mg /un cp; sirop 312 mg/5 ml; flacoane injectabile de 600 mg (500 mg + 100 mg) i de 1200 mg (1000 mg + 200 mg); - Dozele se stabilesc n funcie de severitatea infeciei. De obicei un comprimat de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore; D).PENICILINE ACTIVE FA DE PSEUDOMONAS - Sunt antibiotice active pe bacterii gram-pozitive i pe foarte muli germeni gram-negativi; - Sunt active mai ales fa de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa; - Bacilul piocianic este cauza unor infecii intraspitaliceti foarte grave, infecii la pacienii cu arsuri pe mari suprafee, infecii la pacienii cu imunitatea compromis (cei care urmeaz chimioterapie anticanceroas);
Se mpart n dou clase: carboxipenicline (carbenicilina i ticarcilina) i ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina i piperacilina); 1.Carbenicilina - Este foarte activ pe germenii gram-negativi. - Nu se absoarbe pe cale oral; - Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Escherichia coli; - Indicaii terapeutice - infecii n sfera genital i urinar, artrite piogene, arsuri infectate, septicemii, meningite i infecii cu etiologie multipl, inclusiv cu anerobi, intra-abdominale sau ginecologice; - Indicaia principal este tratamentul infeciilor cu Pseudomonas ; - Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi pe cale im sau n perfuzie iv; - n infeciile sistemice grave sau n cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi fracionate la 4-8 ore;
n infeciile grave cu Pseudomonas se asociaz cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im; - Efecte adverse: manifestri alergice cutanate. - n doze mari are aciune antiagregant plachetar i prelungesc timpul de sngerare. - De asemenea afecteaz ficatul i rinichiul (nefrit interstiial) i produce convulsii; 2.Ticarcilina Este mai potent dect carbenicilina; Indicaii terapeutice: septicemii, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare cu germeni sensibili, infecii cu Pseudomonas,enterococ i germeni anaerobi, infecii respiratorii; - Se administreaz n perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore; Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.n doze mari produce convulsii; - n asociere cu clavulanatul de potasiu este activ pe germenii penicilinazosecretori.
Asocierea este util n infecii nozocomiale, infecii ale oaselor i articulaiilor, infecii severe ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare, intraabdominale i ginecologice; - n infecii la cei cu imunitatea deprimat, ca i n infecii cu Pseudomonas, este eficace n asociere cu un aminoglicozid (gentamicina); 3.Piperacilina - Derivat piperazinic al ampicilinei; - Are proprieti similare carbenicilinei i ticarcilinei; - Are un spectru sililar carbenicilinei dar potena este superioar; - Este mai activ fa de Pseudomonas, enterococi i Klebsiella; - Indicaii terapeutice - infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii intraabdominale i ginecologice, infecii ale oaselor i articulaiilor, infecii gonococice; - Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im, fracionat la 4-6 ore;
Asocierea cu tazobactam este foarte activ asupra germenilor secretori de beta-lactamaz. - Piperacilina/Tazobactam: 2 g/250 mg, 3 g/375 mg sau 4 g/500 mg; - Este foarte eficace n infeciile cu Pseudomonas i la cei cu imunitatea deprimat n asociere cu un aminoglicozid; 5.Azlocilina - Este similar piperacilinei; - Este indicat n infecii grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gramnegativi,infecii urinare,infecii pulmonare i la cei cu neutropenie i imunitate compromis; - Este foarte eficace n asociere cu un aminoglicozid;
E).PENICILINE ACTIVE FA DE ENTEROBACTERIACEAE 1.Mecilinamul - Are un spectru relativ ngust fiind activ pe bacterii gram-negative mai ales Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Klebsiella etc; - Este util asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice. Aciunea este sinergic; - Este indicat n infeciile urinare cu germeni sensibili; - Se administreaz n doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau n perfuzie iv; 2.Pivmecilinamul - Este un ester al mecilinamului; - Prin hidroliz elibereaz mecilinam n organism; - Este indicat n infecii urinare i n salmoneloze.
CEFALOSPORINELE - Sunt antibiotice din care fac parte din familia beta-lactaminelor; - Structura chimic este asemntoare cu a penicilinelor; Nucleul de baz este acidul 7-aminocefalosporanic; - Cefamicinele sunt compui naturali sau de semisintez. Au n plus o grupare metoxi- n poziia 7; - Oxacefalosporinele sunt compui de semisintez. Au un atom de oxigen n locul S din poziia 1; - Carbacefemele au o grupare metilen n poziia 7; Toi aceti compui sunt reunii sub denumirea de cefalosporine sau cefeme; Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus; - Prin diverse substituii la nivelul celor doi radicali R1 i R2 rezult compui cu aciune antibacterian mai mare de cteva sute de ori i cu toxicitate sczut; - Cefalosporinele se clasific n dou moduri:
I.Dup calea de administrare - I.1.Cefalosporine active pe cale oral: cefalexin,cefaclor,cefuroxim axetil; - I.2.Cefalosporine active pe cale parenteral : cefalotina, cefamandol, ceftazidim, cefoperazon, ceftriaxon etc.; II.Dup criteriul clinico-biologic - II.1.Cefalosporine de generaia I-a - II.2.Cefalosporine de generaia a-II-a - II.3.Cefalosporine de generaia a-III-a - II.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a Cefalosporinele acioneaz bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;
Cefalosporine de generaia I-a Cefadroxil, Cefazolina, Cefalexina, Cefalotina, Cefapirina i Cefradina; - Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv : pneumococi, streptococi, stafilococi; Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent; - E.coli, K.pneumoniae i Proteus mirabilis sunt deseori sensibile;
- Sunt puin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa, Proteus indolpozitiv, Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter i Acinetobacter; - Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus i peptostreptococcus sunt sensibili. - Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis; - Cefalexina, cefradina i cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv; - Realizeaz concentraii foarte ridicate n urin. - n majoritatea esuturilor , concentraiile sunt mai sczute dect cele plasmatice; - Cefalexina i cefradina se dau pe cale oral n doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi).
- Cefadroxilul 0,5-1 g de dou ori pe zi; - Se excret mai ales prin filtrare glomerular i secreie tubular; - Probenecidul inhib secreia tubular i poate astfel asigura concentraii plasmatice crescute; - n caz de insuficien renal dozele trebuiesc reduse; - Cefazolina este singura cefalosporin parenteral n uz din aceast generaie; - Dozele sunt 0,5-2 g iv la fiecare 8 ore. - Se poate administra i im; - n caz de alterare a funciei renale se vor reduce dozele;
Indicaii terapeutice - Dei au un spectru antibacterian larg i o toxicitate redus se folosesc rareori ca medicaie de prim alegere; - Cele orale sunt indicate n infecii de tract urinar, celulite i abcese ale esuturilor moi de etiologie stafilococic sau streptococic; - Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infeciilor chirurgicale; - Cefazolina este de ales in infecii cu K.pneumoniae, infecii streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilin; - Nu ptrunde n LCR i nu este indicat n meningit; - Poate fi alternativ la penicilinele antistafilococice la pacienii alergici la penicilin;
Cefalosporine de generaia a-II-a Cefaclorul, Cefamandolul, Cefonicidul, Cefuroxima, Cefprozilul, Loracarbeful i Ceforanidul; - Fac parte i civa compui cu asemnri structurale cefamicinelor: cefoxitina, cefotetanul i cefmetazolul. Sunt active pe anaerobi; - Reprezint un grup eterogen. - Prezint deosebiri foarte mari cu privire la activitate, farmacocinetic i toxicitate;
Sunt active pe germenii sensibili la cele de generaia I-a; n plus asigur i o acoperire larg pe germenii gram-negativi; Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotin; Cefamandolul, cefaclorul, cefuroxima, cefonicidul i ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis; n schimb,cefotetanul,cefoxitina i cefmetazolul sunt active pe B.fragilis i unele tulpini de Serratia i mai puin pe H.influenzae; Nu sunt active pe enterococi i Ps.aeruginosa; Nu sunt indicate n infeciile cu enterobacter, chiar dac in vitro unele specii de enterobacter sunt sensibile . Se selecteaz repede rezisten prin secreia de beta-lactamaz, mediat cromozomal;
Farmacocinetic.Doze. - Cefaclorul,cefuroxima axetil i loracarbeful sunt eficace pe cale oral; - Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi,fracionate n 2-4 doze la adult. - La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi, maximum 1 g/zi; - Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezisteni la penicilin (cu excepia cefuroximei axetil); - Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamaz consecutiv i eficacitatea este foarte slab; - Pentru cele injectabile se prefer calea iv. - Injecia im este dureroas; - Dozele i intervalul dintre acestea variaz cu fiecare compus;
Toate se elimin renal iar dozele vor fi reduse n caz de afectare renal; Indicaii terapeutice - Infecii respiratorii (bronite, pneumonii), sinuzite, otite provocate de germeni care secret penicilinaz cum ar fi H.influenzae, Moraxella catarrhalis; - Peritonite cu etiologie multipl, inclusiv anaerobi (B.fragilis) cefoxitin, cefotetan i cefmetazol; - Cefuroxima pneumonii cu H.influenzae i K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinaz) i pneumococi penicilino-rezisteni; - Cefuroxima este puin eficace n meningite dei traverseaz bariera HE;
Cefalosporine de generaia a-III-a Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefixima, Cefpodoxima proxetil, Cefdinir, Cefditoren pivoxil, Ceftibuten i Moxalactam
- Acoper un spectru mare de germeni gram-negativ - Ptrund n LCR; - Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens i Providencia dei se pot selecta tulpini care secret cefalosporinaz; - Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus i Neisseria care secret betalactamaz; - Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona i ceftazidima; - Unele tulpini de Serratia, Providencia i Citrobacter secret cefalosporinaz i astfel devin rezistente; - Ceftizoxima i moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis; - Cteva sunt active pe cale oral cefixima, cefdinir, ceftibutenul;
Farmacocinetic.Doze - Ptrund foarte bine n lichidele i esuturile organismului; - Realizeaz concentraii ridicate n LCR (cu excepia cefoperazonei), - Sunt eficace pe foarte muli germeni microbieni,inclusiv gram-negativi cu excepia Ps.aeruginosa (n caz de meningit); - Au un T1/2 variabil iar intervalul dintre doze difer; - Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore. - Se poate injecta o singur dat n 24 de ore n doze de 15-50 mg/kg/zi. - O doz de 1 g/zi este suficient pentru multe infecii grave.n caz de meningit doza este de 4 g/zi; - Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore. - Se administreaz n doze de 25-100 mg/kg/zi fracionate la 8-12 ore interval;
Celelalte cefalosporine din generaia a-III-a au un T1/2 de cca 1 or iar dozele sunt cuprinse ntre 2-12 g/zi, fracionate la 6-8 ore, n funcie de severitatea infeciei; Cefoperazona i ceftriaxona se excret mai ales pe cale biliar (nu este nevoie s reducem dozele n caz de suferin renal); Indicaii terapeutice - Sunt indicate n foarte multe infecii grave; - Totui,tulpinile care secret diverse beta-lactamaze pot fi insensibile; - Vor fi evitate n infeciile cu enterobacter. - Rezistena se instaleaz repede (chiar dac in vitro aceste tulpini sunt sensibile); - Ceftriaxona i cefotaxima meningite cu pneumococi i meningococi, H.influenzae, bacili gram-negativi. - Nu sunt indicate n meningita cu L. monocytogenes;
- Ceftriaxona i cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi rezistente la penicilin. - Sunt indicate ca terapie empiric n cazul infeciilor pneumococice; - Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilin necesit asocierea vancomicinei; - Sunt indicate n infecii severe, sepsis de etiologie neprecizat ca terapie empiric; - La pacieni cu imunitatea deprimat sunt recomandate asocierea cu aminoglicozide; - Septicemii, meningite, infecii osteo-articulare, penumonii, infecii urinare i ginecologice mai ales cele cu germeni Gnegativi; - Profilaxia infeciilor n chirurgia cardiac i osteoarticular;
Cefalosporine de generaia a-IV-a Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase; - Este mult mai rezistent la beta-lactamaze; - Este foarte activ pe Enterobacteriaceae, Ps.aeruginosa, Stafilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae; - Sunt foarte sensibile Hemophillus i Neisseria; - Ptrunde foarte bine n LCR; - Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei. - Se elimin pe cale renal, are un T1/2 = 2 ore; - Este eficace, spre deosebire de ceftazidim, pe streptococi-penicilinorezisteni i n infeciile cu enterobacter; - Pentru alte indicaii este similar cefalosporinelor de generaia a-III-a; - Infecii intraspitaliceti, infecii cu bacili gram-negativi, bacterii grampozitive i cu Ps.aeruginosa (n acest caz se asociaz cu aminoglicozide);
Efectele adverse ale cefalosporinelor - Majoritatea constau n reacii alergice = reacii de hipersensibilitate similare penicilinelor: anafilaxia, febr, erupii cutanate, nefrita, granulocitopenie i anemie hemolitic; - Alergia ncruciat ntre peniciline i cefalosporine este posibil (510%); - Pacienii cu antecedente de oc anafilactic la penicilin nu vor primi cefalosporine; - Toxicitatea se manifest prin nefrit interstiial i chiar necroz tubular pentru aceste motive cefaloridina a fost retras de pe pia; - Fenomene de dismicrobism si suprainfecii cu enterococi, candida i colit pseudomembranoas, hipovitaminoz K ( generaia a III-a); - Hipoprtrombinemie i sngerri (cefamandol, cefotetan, cefoperazona);
Reacii de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales n cazul celor care conin un nucleu metil-tio-tetrazolic tot acestea produc i hipoprotrombinemie; Iritaie i durere local n cazul injeciilor im i tromboflebit n cazul injeciilor iv;
MONOBACTAMII - Au o structur monociclic i conin un inel monociclic beta-lactamic; - Au rezisten fa de beta-lactamazele induse de germenii G-negativi; - Sunt activi pe germenii gram-negativi, inclusiv pe tulpini de Serratia i Pseudomonas; - Nu sunt eficace pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi; - Aztreonamul este singurul antibiotic din aceast grup. - Se extrage din Chromobacterium violaceum; - Are un spectru antimicrobian asemntor cu aminoglicozidele;
Este indicat n meningite, septicemii, peritonite, pielonefrite cu bacili gram-negativi; Se administreaz pe cale iv 1-2 g la fiecare 8-12 ore; Este bine tolerat i de pacienii alergici la penicilin;
CARBAPENEMII - Sunt antibiotice asemntoare celor beta-lactamice. - Imipenemul este un derivat de tienamicin ,care se obine din Streptomyces cattleya; - Cele mai importante sunt imipenemul, ertapenemul i meropenemul; 1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ i stafilococ),G-negativi (inclusiv Ps.aeruginosa) i pe anaerobi; - Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaz, o enzim din tubii renali; - Din acest motiv n clinic se folosete mpreun cu un inhibitor al acestei enzime cilastatinul - n cantiti egale (250/250 mg sau 500/500 mg); - Preparatele comerciale se numesc Tienam ,Primaxin ;
Combinaia imipenem + cilastatin este foarte eficace n: Infecii respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii), Infecii ale tractului urinar, Infectii intraabdominale,ginecologice,ale pielii i esuturilor moi, Infecii ale oaselor i articulaiilor,septicemii; Se impune pruden n folosirea combinaiei n terapia empiric a infeciilor grave la pacieni care au primit recent antibiotice beta-lactamice . - Exist riscul unor infecii grave cu germeni rezisteni la cefalosporine i/sau penicline; 2.Meropenemul este similar imipenemului; - Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi i mai puin pe germenii G-pozitivi. - Nu necesit asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei ; 3.Ertapenemul (Invanz) difer fa de imipenem i meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare.
Este suficient o singur doz pe 24 de ore; Este mai puin eficace fa de Ps.aeruginosa i Acinetobacter; Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae i anaerobi . De aceea este foarte util n infecii intraabdominale i pelviene (peritonite, infecii ginecologice); Carbapenemele ptrund bine n esuturile i lichidele organismului,inclusiv n LCR; Imipenemul i meropenemul sunt indicate n infecii cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice i n infeciile cu etiologie mixt (anaerobi + aerobi). Ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa; Efectele adverse (mai ales pentru imipenem) : grea,vom,diaree,erupii cutanate i reacii la locul injeciei; La cei cu insuficien renal imipenemul poate cauza convulsii. Ertapenemul i meropenemul mai puin; Pacienii alergici la penicilin pot s fie alergici i la carbapenemi;
INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZ Sunt 3 substane (acidul calvulanic, sulbactamul i tazobactamul) cu structur asemntoare nucleului betalactamic; Au slab aciune antibacterian; n schimb, posed aciune intens asupra unor betalactamaze; Sunt foarte active pe beta-lactamazele mediate plasmidic, care hidrolizeaz ceftazidima i cefotaxima;
Sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi, H.influenza, N.gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E.coli i K.pneumoniae; Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial, induse de bacilii G-negativi (Enterobacter, Acinetobacter i Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generaia a-II-a i a-III-a; ntre cei 3 inhibitori exist diferene minime n ce privete farmacologia, potena, stabilitatea i activitatea semnificaia clinic minor;
Sunt disponibile n diverse combinaii, cu penicilinele specifice; Amoxicilin + Clavulanat de potasiu; Ampicilin + Sulbactam; Piperacilin + Tazobactam; Ticarcilin + Clavulanat de potasiu; Combinaiile de peniciline i inhibitori de beta-lactamaz sunt indicate n terapia empiric a multor infecii; Infecii cu etiologie mixt (aerob i anaerob) precum cele intraabdominale (peritonite) i infecii la pacieni cu imunitatea compromis;
ALTE ANTIBIOTICE CARE ACIONEAZ PE PERETELE MICROBIAN Vancomicina, teicoplannina, daptomicina, fosfomicina, bacitracina i cicloserina; 1.Vancomicina Se extrage din Streptomyces orientalis; Este activ aproape exclusiv asupra bacteriilor Gpozitive, ndeosebi pe stafilococi;
Este o glicopeptid triciclic hidrosolubil cu GM =1500; Vancomicina inhib sinteza peretelui microbian. Se leag de poriunea terminal D-Ala-D-Ala din structura peptidoglicanului. Mai departe este inhibat transglicozilaza, alungirea peptidoglicanului i formarea de legturi transversale. Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacterian mai sensibil. Lezarea membranei celulare contribuie i ea la efectul antibacterian;
Vancomicina este bactericid pentru bacteriile Gpozitive, n concentraii de 0,5-10 mcg/ml; Majoritatea stafilococilor patogeni, inclusiv cei penicilinazo-secretori i cei meticilino- i nafcilinorezisteni sunt omori la concentraii de 2 mcg/ml sau mai puin; Este activ mai ales asupra celulelor care se multiplic intens; Se absoarbe slab din tubul digestiv; Pe cale oral se folosete doar n caz de enterocolit cu Cl.difficile dup terapia antibiotic excesiv;
De regul se administreaz pe cale iv; Se distribuie pe larg n organism, realizeaz concentraii ridicate n LCR; Se elimin 90% prin filtrare glomerular, iar n cazul insuficienei reanale concentraiile plasmatice cresc foarte mult; Indicaii terapeutice Sepsisul (septicemiile) i endocardita produse de stafilococi meticilino-rezisteni;
Endocardita cu enterococ Vancomicin + Gentamicin la cei cu alergie la penicilin; Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina n meningita produs de pneumococi (cu tulpini extrem de rezistente la penicilin); Doza este 1 g i.v. la fiecare 12 ore. La copii 40 mg/kg/zi, fracionat n 3-4 doze; Pe cale oral (colita cu Cl. difficile) 0,125 0,250 g la fiecare 6 ore; Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicin se prefer iniierea terapiei cu Metronidazol;
Vancomicina rmne pentru cazurile refractare; Efectele adverse sunt minore i apar n 10 % din cazuri; Ele constau n flebit la locul injeciei, febr, frison; Crete riscul de ototoxicitate i nefrotoxicitate n caz de asociere cu aminoglicozide; Sindromul omului rou (red man syndrome) sau al gtului rou (red neck syndrome) nroirea toracelui, gtului i capului, datorate eliberrii de histamin; Se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv;
2. Teicoplanina Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de aciune i spectru antibacterian foarte asemntor vancomicinei; Are un T1/2 lung (45-70 ore), fiind suficient o singur doz/24 de ore. Poate fi injectat im sau iv; Este folosit doar n Europa; n SUA nu este aprobat;
3.Daptomicina Este obinut din Streptomyces roseosporus; Mecanismul de aciune nu se cunoate precis posibil c favorizeaz efluxul de K+ din celula bacterian, urmat de moartea acestora; Spectrul de aciune este similar vancomicinei; Are i cteva aspecte particulare: Efectul bactericid este mult mai intens in vitro; Este activ i pe tulpinile rezistente de enterococi i moderat rezistente de S. aureu;
Dozele sunt de 4 mg/kg/zi n infeciile pielii i a esuturilor moi si 6 mg/kg/zi n endocardite i bacteriemii n doz unic/zi; Eficacitatea clinic este similar vancomicinei; Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercit un efect antagonist (nu va fi folosit n pneumonie); 4.Fosfomicina Sub form de fosfomicin trometamol inhib sinteza peretelui micobian n etapele iniiale ale acestei sinteze;
Inhib enolpiruvat transferaza, care asigur sinteza acidului UDP-N-acetil muramic, precursor al acidului N-acetilmuramic; Este activ pe germenii G-pozitivi i G-negativi; Se poate folosi pe cale oral sau parenteral; Dup o doz de 2 g pe cale oral concentraiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml; Se excret major pe cale renal;
Realizeaz concentraii crescute la acest nivel; Este indicat n doz unic de 3 g pe cale oral n infeciile urinare joase necomplicate la femei; Se poate folosi n sarcin (pare a fi sigur); 5.Bacitracina Este un amestec de polipeptide ciclice obinute din Bacillus subtilis; mpiedic sinteza peretelui microbian prin inhibiia unui transportor lipidic; Este foarte activ pe germenii G-pozitivi. Nu prezint rezisten ncruciat cu alte antimicrobiene;
Este extrem de nefrotoxic pe cale sistemic; De aceea se folosete numai topic iar aplicarea topic exercit o aciune antibacterian local; Sub form de unguent 500 U/g, deseori n asociere cu polimixine sau neomicin, este indicat n infecii cutanate, infecii oculare, plgi infectate; Se poate folosi i sub form de soluie 100-200 U/ml pentru irigarea plgilor, articulaiilor sau a cavitii pleurale; 6.Cicloserina Este produs de Streptomyces orchidaceus; Este foarte hidro-solubil i instabil la pH acid;
Inhib multe bacterii G-pozitive i G-negative; Este indicat aproape exclusiv n cazurile de tuberculoz produs de tulpini de Mycobacterium tuberculosis rezistente la medicamentele de prim linie; Inhib o enzim alanin-racemaza care transform Lalanina n D-alanina; In continuare, este inhibat ncorporarea D-alaninei n polimerul peptidoglicanic; Inhib i D-alanil-D-alanin-ligaza;
Se distribuie pe larg n esuturi,se elimin n mare parte sub form activ pe cale renal; Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracionat n 2-3 doze; Toxicitatea nervos-central a cicloserinei se manifest prin dureri de cap, tremor, psihoze acute i convulsii; Aceste efecte pot fi evitate dac dozele zilnice se menin sub 0,75 g;
MACROLIDE I LINCOSAMIDE I.MACROLIDE Sunt un grup de compui cu structur foarte asemntoare, caracterizai prin prezena n structur a unui inel lactonic de dimensiuni mari; De obicei conin 14-16 atomi de C, la care sunt ataate molecule de zaharuri; 1.Eritromicina Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice; Conine 2 molecule glucidice (dezosamina i cladinoza) ataate la atomul 14 al inelului lactonic (eritronalida);
A fost obinut prima oar n 1952 din culturi de Streptomyces erythreus; Este slab hidro-solubil dar se dizolv repede n solveni organici; Este disponibil sub diverse sruri i esteri de eritromicin; Spectrul antibacterian: Este activ pe germeni G-pozitivi : pneumococi, streptococi, stafilococi i Corynebacterium; Sunt sensibile Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae, Helicobacter, Listeria i anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum);
Sunt sensibile i Neisseria, Bordetella pertussis, unele richetsii, Treponema pallidum i campylobacter; Acioneaz bacteriostatic (bactericid la concentraii foarte ridicate) prin legarea de subunitatea 30 S a ARN inhib sinteza proteic bacterian; Rezistena la eritromicin este transmis prin plasmide (scderea permeabilitii membranei, producerea de esteraze, modificri ale site-ului ribozomal). Este ncruciat cu alte macrolide;
Farmacocinetic Eritromicina este distrus de aciditatea sucului gastric; Trebuie administrat sub form de capsule sau comprimate entero-solubile; Esterii sunt mai rezisteni i se absorb mai bine; Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale oral; Dup 2 g pe cale oral nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml; Dup 500 mg de lactobionat de eritromicin pe cale iv nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml, la 1 or de la injecie;
T plasmatic este de 1,5 ore. Se elimin n cantiti mari prin bil i scaun i numai 5 % prin urin (pentru cea oral) i 15 % (pentru cea parenteral); Eritromicina nu poate fi dializabil; Se distribuie larg n organism cu excepia creierului i a L.C.R.; Traverseaz placenta i ajunge la ft i se elimin prin laptele matern;
Indicaii terapeutice Eritromicina este antibioticul de elecie n infeciile cu Corynebacterium precum difteria, sepsisul, eritrasma; Infecii respiratorii neonatale, oculare sau genitale cu chlamidii; Pneumonia comunitar cauzat de pneumococ, mycoplasma i legionella; Tratamentul unor infecii cu stafilococi, pneumococi, streptococi la pacieni alergici la penicilin;
Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A i pneumococi rezistente la eritromicin a fcut ca macrolidele s nu mai fie medicamente de prim alegere n faringite, infecii ale pielii i esuturilor moi, pneumonii;
Profilaxia endocarditei la valvulari care sufer intervenii stomatologice (clindamicina este mai bine tolerat, de preferat); Pe cale oral, dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub form de estolat sau stearat de eritromicin; eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore; La copii 40 mg/kg/zi; n pregtirea preoperatorie a colonului: eritromicin (1 g) + neomicin;
Pe cale i.v. se folosete eritromicina lactobionat n doze de 0,5-1 g la fiecare 6 ore. La copii doza este de 20-40 mg/kg/zi; Doze mai mari sunt recomandate n pneumonia cu Legionella; Efecte adverse Tulburri gastrointestinale precum grea, vom i diaree. Intolerana GI se datoreaz stimulrii directe a motilitii intestinale. Din acest motiv, deseori eritromicina trebuie nlocuit cu alt antibiotic;
Toxicitatea hepatic (estolatul) hepatit acut colestatic cu icter, febr i alterarea funcional a ficatului, probabil prin reacii de hipersensibilizare; Uneori reacii alergice : febr, eozinofilie, erupii cutanate; Metaboliii eritromicinei inhib citocromul P 450 i cresc concentraiile serice ale multor medicamente: teofilina, anticoagulantele orale, ciclosporina, metiprednisolon; Crete biodisponibilitatea digoxinei pe cale oral;
2.Claritromicina Este un derivat semisintetic al eritromicinei. Conine o gupare metil n plus; Are spectru de aciune similar eritromicinei; Este mult mai activ n afeciunea Mycobacterium avium complex (MAC); Este eficace i pe M.leprae i Toxoplasma gondii; Stafilococii i streptococii rezisteni la eritromicin sunt rezisteni i la claritromicin;
Are un T de cca 6 ore, fiind suficiente 2 doze pe 24 de ore; Dozele sunt de 250-500 mg de 2 ori pe zi sau 1000 mg o singur dat pe zi n preparate cu eliberare prelungit. La copii, doza este de 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi; Se metabolizeaz n ficat, se elimin pe cale renal i prezint interaciuni similare cu ale eritromicinei; Avantaje: este tolerat mai bine digestiv i se administreaz de mai puine ori;
Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg) Administrat de dou ori pe zi, este indicat n eradicarea infeciei cu H.pylori; 3.Azitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Spectrul de aciune este asemntor eritromicinei; este mai puin activ pe stafilococi i streptococi dect eritromicina i claritromicina.
Este ns mai activ pe H.influenzae i foarte activ pe chlamidii; Este indicat n pneumonia comunitar, faringite, infecii ale pielii. Dozele sunt de 500 mg n prima zi apoi 250 mg /zi timp de 5 zile; Boli cu transmitere sexual n caz de graviditate (tetraciclina este contraindicat); Uretrita non-gonococic necomplicat cauzat de C. trachomatis 1 g de azitromicin n doz unic;
Este indicat i n limfogranulomatoza venerian; La copii n caz de otit medie i pneumonie se dau 10 mg/kg/zi (n prima zi) apoi 5 mg/kg/zi urmtoarele zile (5 zile n total). Se prezint sub form de tablete, suspensie oral, pulbere pentru injecii iv;
KETOLIDE 1.Telitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Are proprieti antibacterine similare macrolidelor; Este activ pe stafilococi, streptococi, pneumococ, Hemophilus, Mycoplasma, Moraxella catarrhalis, Chlamydia i Legionella;
Acioneaz la acelai nivel ribozomal; Se prezint sub form de comprimate de 400 mg. Nu exist preparate injectabile; Este indicat n sinuzite acute (5 zile), pneumonia comunitar (7-10 zile) i exacerbrile acute ale bronitei cronice (5 zile); Efectele adverse: tulburri GI, tulburri de vedere. Nu se recomand la cei cu myasthenia gravis;
II.LINCOSAMIDE Sunt antibiotice asemntoare macrolidelor prin spectrul de aciune; Structura chimic este ns diferit; 1.Lincomicina Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis; Este activ pe streptococul hemolitic i viridans, pneumococ, clostridii i pe bacilul difteric; Nu este eficace n infecii cu bacili G-negativi, pe gonococ i H.influenzae;
Se poate administra pe cale oral i parenteral (im i iv); Inhib sinteza proteic prin legarea de subunitatea ribozomal 50S.Inhib peptidil-transferaza i nu se mai formeaz complexul ARNt-aminoacizi; 2.Clindamicina Este un derivat de semisintez al lincomicinei; Inhib sinteza microbian prin legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemntor cu al eritromicinei; Este activ pe streptococ, stafilococ i pneumococ; Sunt sensibili Bacteroides i ali anaerobi (G-pozitivi i G-negativi);
Rezistena la clindamicin este ncruciat cu macrolidele (prin modificri ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatic a clindamicinei etc.); Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbia nu este influenat semnificativ de prezena alimentelor; Sub form de palmitat de clindamicin este indicat n pediatrie; Se poate administra i parenteral (im sau iv); Se distribuie pe larg n lichidele i esuturile organismului,inclusiv n oase;
La nivelul creierului i n LCR ptrunde slab,chiar dac meningele este inflamat; Se leag 90 % de proteienle plasmatice ,traverseaz placenta; Se metabolizeaz n ficat i se elimin pe cale renal i biliar Indicaii terapeuticeInfecii cu Bacteroides i ali germeni anerobi; n asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicat n plgile penetrante ale abdomenului i intestinului;
Infecii ginecologiece, avortul septic, abcesele pelviene; Penumonia de aspiraie; Profilaxia endocarditei la cei care urmeaz proceduri stomatologice; Unele infecii cu Pneumocystis la pacienii cu SIDA n asociere cu primachina; Pe cale oral, dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore (adult). La copii: 8-12 mg/kg/zi fracionat n 3-4 doze. n infecii grave se foloseste pe cale i.v., in doze de 600-1200 mg/zi;
Efecte adverse Diaree (2-20 %),colit pseudomembranoas cu Cl.difficile se manifest prin dureri abdominale, diaree, febr, prezena de mucus i snge n scaun. Poate fi letal; Erupii cutanate,tulburri hematologice,ocul anafilactic (mai rar); Poteneaz efectul curarizantelor (blocantele neuromusculare);
AMINOGLICOZIDE Gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kan amicina, streptomicina i neomicina; Sunt antibiotice naturale sau de semisintez. Se extrag din diverse specii de actinomicete; Netilmicina i gentamicina se extrag din specii de Micromonospora; Streptomicina din Streptomyces griseus;
Structural sunt alctuite dintr-un aminociclitol (hexoz, 6 atomi) de obicei n poziie central legat glicozidic de dou sau mai multe oze (zaharuri) aminate; Spectinomicina este un aminociclitol nu conine i oza aminat; n cazul streptomicinei, aminociclitolul = streptidina; Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide; Inhib sinteza proteic bacterian, dar mecanismul nu este pe deplin elucidat; Iniial, prin difuzie simpl traverseaz membrana extern (prin canale = porine).
Mai departe aminoglicozidele traverseaz membrana celular i ajung n citoplasm, proces care se realizeaz n prezena O2; Acioneaz la nivelul subunitii ribozomale 30 S i ntrerup ciclul normal al activitii ribozomale; Transportul este favorizat de penicilin sau vancomicin (antibiotice care acioneaz asupra peretelui microbian) aa s-ar putea explica sinergismul combinaiei penicilin + aminoglicozide;
Mecanismele prin care este inhibat sinteza bacterian sunt: 1). mpiedic iniierea sintezei; 2). citirea greit a ARNm i incorporarea greit a aminoacizilor, rezultand proteine nefuncionale i toxice; Rezistena se poate instala prin: inactivare enzimatic (fosforilare, acetilare), alterarea ptrunderii aminoglicozidelor n celula bacterian, mutaii ale receptorului ribozomal 30 S (deleie/alterare); Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv. Majoritatea se administreaz pe cale parenteral;
1.Streptomicina Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus; Se absoarbe redus din tubul digestiv; Este indicat mai ales ca tuberculostatic n doze de 0,5-1 g/zi la adult i 7,5-15 mg/kg/zi la copii pe cale i.m. sau i.v.; Se folosete numai n asocieri cu alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenei; Alte indicaii: cium (pesta), tularemie, bruceloz (1 g/zi,im) n asociere cu tetraciclin pe cale oral;
Endocardita cu enterococ streptomicin + penicilin = o combinaie foarte eficace. De asemenea n endocardita cu streptococ viridans. Gentamicina a nlocuit n bun msur streptomicina; Streptomicina rmne totui foarte util n infeciile cu enterococ multe tulpini sunt rezistente la gentamicin i implicit la netilmicin, amikacin i tobramicin; Efectele adverse constau n febr, erupii cutanate si alte manifestri alergice; Aceste manifestri apar n cazul tratamentelor prelungite/ cei care manipuleaz medicamentul sunt expresia unei sensibilizri;
Durere la locul injeciei nu este foarte sever; Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni cu vertij i tulburri de echilibru reprezint un efect advers grav (ototoxicitatea); Manifestrile vestibulare pot fi ireversibile; Este contraindicat n sarcin nou-nscuii prezint surditate;
2.Gentamicina Se extrage din Micromonospora purpurea; Este eficace pe germeni G-pozitivi i G-negativi; Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi; Are proprietile generale ale celorlalte aminoglicozide; Este un antibiotic ieftin,disponibil sub form injectabil,n soluii oftalmice sau pentru administrare topic; Pe cale injectabil este foarte activ pe stafilococi,bacilul coli i ali G-negativi;
n combinaie cu beta-lactamicele acioneaz sinergic asupra Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serrat ia i ali G-negativi care prezint rezisten la numeroase antibiotice; La fel ca i alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi; Rezistena se manifest pentru unii streptococi i enterococi; Indicaii terapeutice: Septicemii i pneumonii grave cu germeni G-negativi menionai mai sus;
De regul se asociaz cu alte antibiotice din mai multe motive: ptrunde greu n esuturile pulmonare infectate, rezistena apare rapid n cazul unor infecii stafilococice; Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracionat n 3 prize; Este foarte important s monitorizm funcia renal . De exemplu, n sepsis insuficiena renal apare foarte repede; Gentamicina se poate folosi i topic n sol. 0,1-0,3% - arsuri infecate, plgi, prevenirea infeciei prin cateter iv;
Efectele adverse: nefrotoxicitate (reversibil).Reaciile alergice sunt neobinuite,rare; - Msurarea nivelelor serice de gentamicin este foarte important; - Ototoxicitate tulburri vestibulare i pierderea auzului; 3.Tobramicina - Are spectrul de aciune i proprieti farmacocinetice similare gentamicinei; - Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracionate n 3 prize; - Prezint cteva deosebiri fa de gentamicin : tobramicina este ceva mai activ pe Pseudomonas; gentamicina este mai activ pe Serratia; - n clinic pot fi folosite n mod egal (una n locul celeilalte) gentamicina este mai ieftin; - Este nefrotoxic i ototoxic; - Se prezint i sub form de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecii pulmonare cu Pseudomonas; - Se impun precauii la cei afeciuni renale,vestibulare sau tulburri de auz;
4.Amikacina - Este un derivat de semisintez al kanamicinei,mai puin toxic dect aceasta; - Este indicat n infecii cu tulpini rezistente la gentamicin i tobramicin; - Dup injecia im a 500 mg (15 mg/kg/zi) la fiecare 12 ore concentraiile plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml; - Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant (inclusiv la streptomicin) sunt sensibile la amikacin; - Dozele n TBC sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe sptmn,n combinaie cu alte antituberculoase; - Este nefrotoxic i ototoxic ramura auditiv este mai afectat; 5.Netilmicina - Are proprieti similare gentamicinei i tobramicinei; - Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele dou de mai sus; - Este indicat n aceleai infecii ca i gentamicina i tobramicina; - Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;
6.Neomicina i Kanamicina - n prezent sunt folosite mai ales pe cale oral i topic; - Kanamicina nu se mai folosete pe cale parenteral. - Au aprut alte aminoglicozide mai eficace i mai puin toxice; - Neomicina nu se folosete pe cale parenteral este extrem de toxic; - Se pot folosi n soluii care conin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infeciilor cutanate,pentru injectarea n articulaii,cavitatea pleural pentru un efect local; - Neomicina + Polimixina + Bacitracina unguente n infecii cutanate; - Neomicina 1 g pe cale oral la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) n combinaie cu eritromicina 1 g este indicat pentru pregtirea preoperatoriea intestinului (reduce flora aerob intestinal);
n coma hepatic, 1 g pe cale oral la 6-8 ore scade flora coliform intestinal; n asociere cu scderea ingestiei proteice diminu intoxicaia cu amoniac. Neomicina a fost nlocuit de lactuloz n mare msur doarece aceasta din urm este mai puin toxic; Sunt puternic nefrotoxice i ototoxice mai ales tulburri de auz; Surditatea poate apare mai ales n caz de funcie renal alterat i niveluri de antibiotic mult timp cerscute; Injectarea intraperitoneal de kanamicin (3-5 g) poate fi cauz de bloc neuromuscular i oprirea respiraiei; calciul gluconolactat i neostigmina pot fi folosite ca antidot (antagonist); Aplicarea cutanat prelungit poate conduce la reacii alergice grave;
7.Spectinomicina Este un aminociclitol; Este lipsit de oza aminat i legturile glicozidice; Utilizare aproape exclusiv n gonoreea rezistent la alte medicamente i la cei cu alergie la penicilin (dei este activ pe muli germeni G-pozitivi i G-negativi); Se absoarbe foarte rapid sup injecia im; Dozele sunt de 40 mg/kg, maximum 2 g n doz unic;
ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE) Sunt o clas de antibiotice cu structur peptidic foarte active asupra bacteriilor G-negative; Cele mai importante sunt polimixina B i polimixina E (colistina); Acioneaz ca detergeni cationici i denatureaz fosfolipidele mebranare; Acioneaz i prin inhibiia endotoxinelor bacteriene; Nu sunt active pe germeni G-pozitivi, Proteus i Neisseria;
Datorit toxicitii ridicate, n prezent se folosesc aproape exclusiv topic; Sunt indicate sub form de creme/unguente n tratamentul unor leziuni cutanate infectate (asocieri); Polimixina B + Bacitracina + Neomicina; Apariia unor tulpini rezistente (la toate medicamentele cunoscute) de Ps.aeruginosa i Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E n administrare injectabil;
ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACIUNE Spectrul de aciune: germeni G-pozitivi i G-negativi, ricketsii, unele spirochete, chlamidii, actinomicete i unele protozoare; A).TETRACICLINELE B).FENICOLII I.Tetraciclinele naturale 1.Tetraciclina: se extrage din Streptomyces albo-niger 2.Clortetraciclina: se extrage din Streptomyces aureofaciens
3.Oxitetraciclina: se extrage din Streptomyces rimosus 4.Demeclociclina (Demetilclortetraciclina): din Streptomyces aureofaciens, n condiii speciale; II.Tetraciclinele semisintetice 1.Doxiciclina 2.Minociclina 3.Tigeciclina compus de ultim generaie
TETRACICLINELE Sunt antibiotice cu spectru larg de aciune; Acioneaz bacteriostatic; Inhib sinteza proteic bacterian; Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive i Gnegative,inclusiv pe anaerobi; Sunt sensibile ricketsiile, chlamidiile, micoplasme i protozoare (amoebe); Eficacitatea clinic este similar pentru toate tetraciclinele; Tetraciclinele ptrund n interiorul germenilor prin difuzie simpl i prin transport activ (energo-dependent);
Se leag reversibil de subunitatea ribozomal 30 S; mpiedic legarea acizilor aminai (aa) pe site-ul acceptor al complexului ARNm ribozomi. Aminoacizii sunt adui de ARNt; n final este mpiedicat creterea lanului peptidic (proteic); Rezistena la tetracicline - mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creterea efluxului; 2.sinteza unor proteine ce mpiedic accesul la nivelul ribozomilor; 3.inactivarea enzimatic;
Farmacocinetic: tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv, ntre 30 % i 70 %; Doxiciclina i minociclina 95-100 %; Tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv i se administreaz doar parenteral (iv); Absorbia are loc n intestinul subire; Absorbia este influenat (scade) de prezena alimentelor (cu excepia doxiciclinei i a minociclinei), cationii bivaleni (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+, produsele din lapte, antiacide i pH-ul alcalin;
Se leag 40-80 % de proteinele plasmatice; Se distribuie pe larg n esuturi; Minociclina realizeaz concentraii mari n lacrimi i saliv; Tetraciclinele trec prin placent i se elimin prin laptele matern; Datorit formrii de chelai cu Ca2+ (leag calciul din intestin), tetraciclinele afecteaz creterea oaselor i a dinilor; Se elimin prin bil i urin; Concentraiile biliare sunt mai mari dect cele plasmatice;
Tetraciclinele eliminate biliar sufer circuitul E-H; n final tetraciclinele se excret pe cale renal i digestiv (scaun); Doxiciclina i tigeciclina se excret pe cale extrarenal; n funcie de T1/2, tetraciclinele se mpart n: 1). T cu durat scurt de aciune (clorT, T i oxT) T1/2 = 6-8 ore; 2). T cu durat intermediar (demelociclina, metaciclina) T1/2 = 12 0re; 3). T cu durat lung (doxiciclina, minociclina) T1/2 = 1618 ore; Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;
Indicaii terapeutice Sunt de ales n infecii provocate de Mycoplasma pneumoniae, chlamidii, richetsii i unele spirochete; Combinaii tratamentul infeciei cu Helicobacter pylori la cei cu UG/UD; Infecii cu chlamidii, inclusiv boli cu transmitere sexual; Holera; n combinaie cu aminoglicozide n pesta, tularemia i bruceloza; Uneori n infecii cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;
Exacerbri ale bronitelor cronice, pneumonia comunitar, acnee, febra recurent, leptospiroza, infecii non-TBC cu Mycobacterium; Minociclina 200 mg/zi timp de 5 zile sterilizarea purttorilor de meningococ. Efectele adverse i selectarea tulpinilor rezistente a condus la nlocuirea acesteia cu Rifampicina; Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult; La copii (numai peste 8 ani) 20-40 mg/kg/zi; Doxiciclina (100 mg de 1-2 0ri/zi) i minociclina 100 mg de 2 ori/zi;
Tetraciclinele nu se vor administra n sarcin i la copii sub 8 ani; Unele tetracicline sunt disponibile sub form injectabil (iv); Efectele adverse: Reaciile alergice sunt rare (erupii cutanate,febr medicamentoas); Majoritatea efectelor adverse sunt de natur toxic; Tulburri gastro-intestinale: grea,vom,anorexie,diareea; Dismicrobism intestial - conduce la dezvoltarea unor infecii cu tulpini de pseudomonas, proteus, clostridii, candida, stafilococi.
Pacienii prezint prurit anal,candidoze orale sau vaginale,enterocolite ,stare de oc i deces; Se leag de calciul din oase i dini la copii; Dac se administreaz n timpul sarcinii se depun n mugurele dentar.Produce decolorarea dinilor ,alterarea i displazia smalului dentar; Afecteaz ficatul mai ales n doze mari iv; Acidoz tubular renal,retenie azotat n cazul folosirii de preparate expirate; Tromboflebit (iv) ,durere foarte intens (im); Fotosensibilizare (demeclociclina)
Tulburri vestibulare (vertij,ameeli, G, V mai ales n cazul dozelor mari (200-400 mg/zi) de minociclin; Tigeciclina Sunt cteva aspecte care o fac deosebit de tetracicline; Spectrul de aciune este unul foarte larg: stafilococi (meticlino- i vancomicino- rezisteni), streptococi , enterococi (vancomicino-rezisteni), enterobacteriaceae, acinetobacter-multidrug-resistant, anaerobi G-pozitivi i G-negativi,
Richetsii, chlamidii, germeni atipici, micobacterii cu multiplicare rapid; Proteus i Pseudomonas sunt rezistente; Se administreaz iv, iniial 100 mg apoi 50 mg la fiecare 12 ore; Este aprobat pentru infecii ale pielii, infecii intraabdominale, infecii nosocomiale cu germeni multidrug-resistant(MDR);
CLORAMFENICOLUL Este un antibiotic inhibitor al sintezei proteice; Se leag reversibil de subunitatea 50 S ribozomal; Inhib peptidil-transferaza prima etap a sintezei proteice; Acioneaz bacteriostatic; Spectrul este unul larg (bacterii G-pozitive i Gnegative,aerobe i anaerobe); Este eficace pe ricketsii i mai puin pe chlamidii; H.influenzae, N.meningitidis i unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile efectul este bactericid;
Rezistena se datoreaz producerii de acetiltransferaz enzim care inactiveaz cloramfenicolul; Farmacocinetic Se absoarbe rapid i complet dup administrea oral; Sub form de cloramfenicol palmitat se hidrolizeaz n organism i elibereaz cloramfenicol; Cloramfenicol succinat pentru administre injectabil; Se distribuie larg n toate lichidele i esuturile organismului;
Atinge concentraii ridicate n LCR i creier concentraii egale cu cele plasmatice; Traverseaz uor membranele; Se metabolizeaz ndeosebi prin glucurono-conjugare (n ficat); Se elimin sub form de conjugai i n parte nemodificat pe cale renal; Cantiti mici se elimin prin bil i scaun; Dozele vor fi ajustate n caz de insuficien hepatic; n prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar;
Motivele sunt: toxicitatea crescut, rezistena microbian, exist alternative mai favorabile; Infecii grave cu ricketsii (tifos); Meningita cu meningococ n caz de alergie la penicilin; Meningita cu pneumococ rezistent la penicilin; Infecii occulare; Este ineficace n infecii cu chlamidii;
Efecte adverse Grea,vom, diaree ocazional. La copii mai rar; Candidoz bucal sau vaginal; Anemia aplastic rar. Apare ca o reacie de idiosincrazie dup utilizarea prelungit. Este ireversibil i fatal. Exprim toxicitatea hematogen suprim sinteza celulelor roii; La nou-nscui procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente;
Din acest motiv, cloramfenicolul n doze de 50 mg/kg/zi determin sindromul cenuiu vrsturi, stare flasc, hipotermie, colaps, oc i coloraia cenuie a tegumentelor Inhib enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente. Crete conc. plasmatic a fenitoinei, tolbutamidei, clorpropamidei i a warfarinei; Ca i alte bacteriostatice, cloramfenicolul antagonizeaz efectul bactericid al penicilinelor i aminoglicozidelor ;
STREPTOGRAMINELE Quinupristina (Streptogramina B) i Dalfopristina (Streptogramina A); Se combin n proporie de 30:70; Combinaiea este eficace pe cocii G-pozitivi tulpini de streptococ MDR, Stafilococi, tulpini de S.pneumoniae rezistente la penicilin; Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv; Se metabolizeaz rapid, se elimin major pe cale digestiv;
Inhib CYP3A4 responsabil de metabolizarea warfarinei, astemizol, terfenadin, diazepam , cisaprid, ciclosporin; Este aprobat pentru infecii cu staficlococi,tulpini de E.faecium rezistente la vancomicin; Efectele adverse durere la locul injeciei i sindrom mialgie-artralgie;
OXAZOLIDINDIONE O nou clas de antibacteriene; Linesolida este activ pe stafilococi, streptococi, enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi, tulpini de Corinebacterium i Lysteria monocitogenes; Acioneaz bacteriostatic. Pe streptococi, efectul este bactericid; n vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis; Inhib sinteza proteic bacterian se leag de subunitatea 50 S a ARN;
Toxicitate hematologic uoar i reversibil; Are o Bd de 100% dup administrarea oral; Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi,oral sau iv; Este indicat n penumonii nosocomiale i infecii cutanate; Este un chimioterapic de rezerv pentru infecii cu bacterii G-pozitive MDR;
SULFAMIDE (SULFONAMIDE) Structural se aseamn cu acidul para-aminobenzoic (PABA); Se obin prin diverse substituii la nucleul de baz care este sulfanilamida; Acioneaz prin inhibiia sintezei de acizi nucleici bacterieni; Inhib competitiv ncorporarea PABA n acidul folic bacterian; Spre deosebire de mamifere, germenii sensibili la sulfamide nu pot folosi acidul folic exogen, trebuie s-l sintetizeze;
Sulfamidele blocheaz sinteza acidului folic ntr-o etap precoce inhib DH-pteroat- sintetaza;
I. PABA + Pteridina (baz azotat) ACIDUL DIHIDROPTEROIC II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC ACIDUL DIHIDROFOLIC III. ACIDUL DIHIDROFOLIC ACID TERAHIDROFOLIC
Spectrul antibacterian: bacterii G-pozitive i Gnegative, Nocardia, Chlamydia trachomatis i unele protozoare; Sunt active i pe unele tulpini de E.coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella i Enterobacter; Stimuleaz creterea richetsiilor. Au efect slab asupra anaerobilor; n asociere cu inhibitori de DHF-reductaz, sulfamidele acioneaz sinergic;
Celulele mamiferelor i ale unor bacterii nu posed enzimele care asigur sinteza folailor plecnd de la PABA; Deci, aceste celule nu sunt afectate de sulfamide; Rezistena la sulfamide mecansime posibile: supraproducie de PABA; sulfamidele au afinitate sczut pentru enzimele implicate n sintez; alterarea permeabilitii pentru sulfamide; Farmacocinetic 1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol, sulfametoxazol, sulfadoxina) 2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)
3.Sulfamide topice (sulfacetamida, mafenid, sulfadiazina argentic) Sulfamidele care se absorb se mpart n funcie de T1/2 n 3 clase: cu durat scurt, intermediar i lung de aciune; Ele se absorb n stomac i intestin; Se distribuie pe larg n organism; Ptrund bine n esuturile i lichidele organismului, inclusiv n creier i LCR; Traverseaz placenta i ajung la ft; Se leag variabil ntre 20 i 90 % de proteinele plasmatice;
Concentraia plasmatic eficace este 40-100 mcg/ml; Concentraiile maxime se obin dup 2-6 ore; Se metabolizeaz parial prin acetilare i glucuronoconjugare; Se excret pe cale renal prin filtrare glomerular; Indicaii terapeutice Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicaie singular; Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ, pneumococ i stafilococ), coci G-negativi (meningococ) sunt rezistente .
nainte, aceste tulpini erau sensibile; Combinaia TMP-SMZ este de ales n pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii), toxoplasmoza, nocardioz i alte infecii bacteriene; 1.Sulfamide absorbabile Sulfizoxazolul i SMZ infecii urinare; Sulfadiazina + pirimetamina toxoplasmoza acut. Este necesar suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi pentru diminuarea efectelor supresoare asupra mduvei hematogene;
Sulfadoxina + pirimetamina = Fansidar malarie; 2.Sulfamide neresorbabile Sulfasalazina (Salazopirina) rectocolita ulcerohemoragic, enterite i alte afeciuni inflamatorii intestinale, poliartrita reumatoid; 3.Sulfamide topice (locale) Sulfacetamida sub form de colire i unguente conjunctivite bacteriene i trahom; Mafenidul (Sulfamylon): n aplicaii locale pe suprafeele arse.
Este folosit limitat pentru c se poate absorbi. Poate produce acidoz metabolic (inhib anhidraza carbonic); Sulfadiazina argentic este mai puin toxic, este indicat n arsuri; Efectele adverse nafara sulfamidelor antibacteriene, exist i alte cteva clase de medicamente, cu alte utilizri clinice, precum: sulfonilureele antidiabetice, unele diuretice, diazoxidul (anti-HT) pot produce alergii ncruciate;
Cele mai frecvente manifestri febr, erupii cutanate, dermatite exfoliative, fotosensibilitate, urticarie, grea, vrsturi, diaree; Stomatite, conjuntivite, hepatita, tulburri ale hematopoezei; Sindrom Stevens-Johnoson afeciune grav, potenial letal. Const n leziuni cutaneo-mucoase grave. Poate apare dup folosirea sulfamidelor; Sulfamidele precipit n urin cristalurie, hematurie; Pentru evitarea cristaluriei hidratare eficient i bicarbonat de sodiu pentru alcalinizarea urinii;
Nefrite alergice, nefroz; Tulburri hematologice anemie aplastic sau hemolitic la cei cu deficit de G6-P-DH, granulocitopenie, trombocitopenie; Icter nuclear la nn . Sunt cid n sarcin; TRIMETOPRIMUL (TMP) Inhib DHF- reductaza i mpiedic sinteza ATHF; Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab;
Rezistena se poate instala rapid pentru foarte multe bacterii; Se absoarbe bine din intestin, se distribuie bine n esuturi,ptrunde i n LCR; Este mai liposolubil dect SMZ (cu care se asociaz n raport de 1:5); Realizeaz concentraii foarte mari n lichidul prostatic i secreiile vaginale; Are eficacitate antibacterian marcat n infeciile cu aceste localizri; Se poate administra singur 100 mg de 2 ori/zi n infecii ale tractului urinar;
TMP + SMZ (1:5) combinaie extrem de eficace n foarte multe infecii: 1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii 2.Infecii cu Shigella 3.Infecii sistemice cu Salmonella 4.Infecii de tract urinar 6.Prostatite 7.Infecii cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente 8.Infecii respiratorii cu pneumococ, Hemophillus, Moraxella catarrhalis i Klebsiella pneumoniae (nu i Mycoplasma)
n prezent cca 30 % din tulpinile de E.coli (ITU) i unele tulpini de pneumococ sunt rezistente la TMP-SMZ; Dozele pe cale oral sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore n ITU i prostatite; Se poate folosi i pentru profilaxia ITU recurente la femei; La copii cu ITU, infecii cu shigella i otite, doza este 8 mg/kg/zi TMP i 40 mg/kg/zi SMZ; Se poate administra i n perfuzie i.v., n forme severe de pneumonie cu Pneumocystis ; Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter i Serratia MDR (i.v.); Febr tifoid i ITU (i.v.);
Efecte adverse Tulburri ale mduvei hematogene; Febr,erupii cutanate, leucopenie, diaree, creterea transaminazelor, hiperK i hipo Na la cei cu SIDA i pneumonie cu Pneumocystis; CHINOLONE I FLUORCHINOLONE Sunt analogi fluorurai de sintez ai acidului nalidixic (chinolon); Sunt eficace pe bacterii G-pozitive i G-negative; Mecanism de aciune: inhib topoizomeraza II (giraza, ADN-giraza) i IV;
ADN-giraza asigur o supraspiralare a ADN bacterian,l menine ntr-o form mai strns rezult un ADN funcional; Inhibiia subtipului IV altereaz procesul de diviziune celular; Acidul nalidixic (gen.I-a) este activ n ITU; Fluorchinolonele mai noi (ciprofloxacina,levofloxacina) au un efect antibacterian mai larg sunt indicate n infecii i cu alte localizri;Au o foarte bun aciune pe germenii G-negativi aerobi; Unele au aciune i pe cocii G-pozitivi;
Fluorchinolonele de generaie mai recent (gen.II-a) ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina i pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi; Pe bacterii G-pozitive eficacitate este moderat bun; Ciprofloxacina este cea mai activ pe G-negativi i ndeosebi pe Ps.aeruginosa; Levofloxacina mai ales pe S.pneumoniae; Fluorchinolonele de gen.a-III-a: gatifloxacina, gemifloxacina i moxifloxacina sunt active pe coci Gpozitivi (pneumococ);
Unele sunt active n pneumonii atipice cu mycoplasme i chlamidii, pe tulpini de legionella i Mycobacterium; Se absorb bine pe cale oral; Se distribuie bine n esuturi i lichide; Absorbia este diminuat de prezena cationilor (antiacide); Se elimin major prin filtrare glomerular i secreie tubular; Indicaii terapeutice: Infecii urinare cu germeni MDR i mai ales Pseudomonas;
Boli diareice (shigella, salmonella, E.coli); Infecii ale esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii respiratorii i intraabdominale cu germeni MDR (mai puin norfloxacina); Infecii gonococice (ciprofloxacina, levofloxacina), cervicite i uretrite; Fluorchinolone respiratorii levo-, gati-, gemi- i moxifloxacina - sunt indicate n pneumonii atipice, infecii ale cilor respiratorii joase;
Efecte adverse Sunt foarte bine tolerate; Ocazional ,tulburri digestive (G,V,D); Cefalee,insomnie, ameeli, erupii cutanate; Prelungirea intervalului QT; Afectarea cartilagiilor artropatii; Nu se vor folosi de rutin la pacieni sub 18 ani.
ANTITUBERCULOASE TRATAMENTUL TUBERCULOZEI Tuberculoza (TBC) este o boal cronic (inflamaie cronic specific); Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis; Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice i chimioterapice de sintez; Dificulti: 1).germenii se multiplic lent; 2).se localizeaz intracelular, n macrofage medicamentele ptrund greu; 3).peretele microbian are o permeabilitatea slaba pentru medicamente ;
Germenii microbieni dezvolt rezisten relativ repede; Tratamentul necesit diverse asocieri chimioterapice; Este de lung durat, luni i ani de zile; Antituberculoasele se mpart n dou clase: Antituberculoase majore (de prim linie) Antituberculoase minore (de linia a doua)
I.ANTITUBERCULOASE MAJORE 1.Izoniazida 2.Rifampicina 3.Pirazinamida 4.Etambutolul 5.Streptomicina Izoniazida i rifampicina sunt cele mai eficace; IHN + Rifampicina asigura vindecarea la 95-98 % din cazuri dup 9 luni; Asocierea pirazinamidei n primele 2 luni reduce durata la 6 luni;
npractica clinic se prefer o asociere cvadrupl: HIN + R + P + ETB (S); 1.IZONIAZIDA Se mai numete hidrazida acidului izonicotinic (HIN); Se aseamn structural cu piridoxina (Vitamina B6); Este cel mai eficace antituberculos (asupra germenilor sensibili); Este activ pe germenii extracelulari i pe cei intracelulari. Cele mai sensibile sunt, in ordine, tulpinile de M.tuberculosis uman, bovin i aviar; Este mai puin activ pe micobacteriile atipice;
mpiedic sinteza acidului micolic, component esenial al peretelui microbian; HIN este activat de ctre o catalaz micobacterian; n continuare, forma activ a HIN formeaz legturi covalente cu nite transpotori proteici bacterieni . n final este blocat sinteza acidului micolic, iar bacteriile sunt distruse; Rezistena se instaleaz destul de repede n caz de monoterapie;
Farmacocinetic Se absoarbe bine pe cale oral, se distribuie rapid n lichidele i esuturile organismului; Atinge concentraii ntre 20-100 % din cele plasmatice n LCR i SNC; Se metabolizeaz n special prin N-acetilare, sub aciunea N-acetiltransferazei, enzim hepatic cu caracteristici genetic diferite; n funcie de aceast enzim exist 2 tipuri de acetilatori: acetilatori rapizi i acetilatori leni;
n cazul celor rapizi HIN plasmatic este de 1/3-1/2 fa de acetilatorii leni; Se excret pe cale renal sub form de metabolii i cantiti mici sub form nemodificat; Indicaii terapeutice Este indicat n tratamentul i chimioprofilaxia TBC; Este unul din cele mai eficace antituberculoase; Este indicat n TBC pulmonar i extrapulmonar (renal, genital, peritonit i meningit TBC, TBC osteoarticular); Doza uzual este de 5 mg/kg/zi la un adult 300 mg/zi;
n cazul prezenei unor tulburri de absorbie, doza este de 10 mg/kg/zi; Uneori, n forme grave, doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de dou ori pe sptmn n asociere cu rifampicina 600 mg; Poate fi folosit pe cale oral, de regul, sau parenteral; Pentru diminuarea neuropatiei asociate HIN, se recomand 25-50 mg/zi piridoxin; n tratamentul formelor latente de TBC, poate fi folosit singur, n doze de 5 mg/kg/zi (300 mg) sau 900 mg de dou ori pe sptmn;
Efecte adverse Erupii cutanate, febr i uneori lupus eritematos diseminat (LED); Neurotoxicitate i hepatotoxicitate; Hepatita indus de HIN este cel mai important efect advers; Creterea transaminazelor hepatice este frecvent (10-20 %) dar nu impune oprirea medicaiei; Hepatita se manifest prin: lipsa apetitului, G, V, icter, dureri n hipocondrul drept; Se constat leziuni ale celulelor hepatice i necroz;
Riscul hepatitei este mic sub 20 de ani ns este semnificativ crescut (2,3 %) la cei este 50 de ani; Riscul este foarte mare la alcoolici; Neuropata periferic se observ mai ales n cazul dozelor mari de HIN i la acetilatorii leni; Condiiile favorizante sunt alcoolismul, malnutriia, diabetul, uremia i SIDA; Afectarea nervos-central se manifest prin tulburri de memorie, psihoze i convulsii; Administrarea de piridoxin mpiedic neurotoxicitatea; Alte efecte: anemie, tinitus, scderea metabolizrii fenitoinei;
2.RIFAMPICINA n literatura anglo-saxon se numete rifampina; Este un derivat semisintetic al rifamicinei G (antibiotic ce se obine din Streptomyces mediterranei ); In vitro este ficace asupra unor coci G-pozitivi i Gnegativi, unele enterobacterii, micobacterii i chlamidii; Face parte din clasa ansamicinelor; Rezistena se poate instala destul de rapid n caz de monoterapie;
Inhib sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate a ARN-polimerazei bacteriene ADNdependente; Rifampicina acioneaz bactericid asupra micobacteriilor i ptrunde bine n esuturile infectate . Este eficace pe bacteriile intracelulare i ajunge la nivelul abceselor i a leziunilor caseoase pulmonare; Se absoarbe bine pe cale oral, se metabolizeaz n ficat i se excret major prin bil. Sufer procesul de circulaie E-H.
Cantiti mici se excret prin fecale i urin; Se distribuie bine n esuturile i lichidele organismului; Indicaii terapeutice Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar; Se asociaz de regul cu HIN (izoniazida) la cei cu TBC activ ,pentru prevenirea apariiei de tulpini rezistente; Doza de R este 10 mg/kg/zi (600 mg/zi) iar uneori de 600 mg (2/7); Este eficace i n infecii cu micobacterii atipice i lepr;
Alternativ la izoniazid, n profilaxia cazurilor de TBC latent, ca medicaie singur, n doze de 600 mg/zi timp de 4 luni; Sterilizarea purttorilor de meningococi 2 x 600 mg /zi, 2 sptmni; La copii, pentru profilaxia infeciei cu Hemophilus influenzae; D 20 mg/kg/zi timp de 4 zile; Eradicarea purttorilor de stafilococi n combinaie cu alte medicamente; n asociere cu alte medicamente osteomielit i endocardit cu stafilococ (infecii foarte grave);
Efecte adverse Produce colorarea portocalie a urinii; Ocazional trombocitopenie, nefrite i erupii cutanate; Icter colestatic, hepatit; Proteinurie destul de frecvent; Uneori produce un sindrom ce asociaz febr, frison, mialgii, anemie i necroz tubular acut; Efect inductor enzimatic asupra citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4). Rezult accelerarea metabolizrii unor medicamente:
metadona, anticoagulante, ciclosporin, anticonvulsivante, inhibitori de revers-transcriptaz, contraceptive; 3.ETAMBUTOLUL Este un compus sintetic hidrosolubil i termostabil; Se prezint sub form de (di)-clorhidrat de etambutol; Inhib arabinozil-transferaza aceasta este implicat n reacia de polimerizare a arabino-glicanului component al peretelui micobacteriilor; Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis i alte micobacterii; Se absoarbe bine din intestin;
Se excret cca 20 % prin fecale i 50 % prin urin nemodificat; n caz de insuficien renal dozele trebuie reduse; Concentraiile n LCR sunt foarte variabile, ntre 4 i 64 %, n funcie de inflamaia meningelui; Rezistena se instaleaz rapid n cazul folosirii numai a ETB; Este indicat n TBC n asociere cu HIN sau R . Doza este de 15-25 mg/kg /zi; n meningita TBC dozele sunt mult mai mari;
Efecte adverse Nevrita optic retrobulbar se manifest prin scderea acuitii vizuale, tulburri ale vederii dificulti n distingerea culorilor rou-verde; Tulburrile de vedere apar la doze peste 25 mg/kg/zi timp de cteva luni; Este necesar examinarea oftalmologic periodic; Este contraindicat relativ la copii;
4.PIRAZINAMIDA Este un antituberculos de sintez; Se aseamn strucural cu nicotinamida; Este inactiv la pH neutru. La pH de 5,5 inhib bacilii tuberculoi i alte micobacterii; Pirazinamida ptrunde n macrofage; Mecanismul de aciune nu se cunoate; Se absoarbe bine din intestin, are o bun distribuie tisular si traverseaz meningele inflamat;
Se metabolizeaz n ficat iar metaboliii se elimin rapid pe cale renal; Este indicat n asociere cu HIN i R ; n cure scurte de 6 luni pentru sterilizarea germenilor intracelulari care sunt responsabili de reapariia bolii; Efectele adverse: toxicitate hepatic, G, V, febr medicamentoas i hiperuricemie (risc de gut); 5.STREPTOMICINA Doza uzual este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi); Ptrunde mai puin n mediul intracelular dar este eficace pe bacilii extracelulari;
- Ptrunde n LCR dac meningele este inflamat; - Este indicat n cazurile severe de TBC cu risc vital: meningita TBC i formele diseminate de TBC. - Este indicat i n cazurile rezistente la alte medicamente; - La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv.La copii 20-40 mg/kg/zi,nu mai mult de 1-1,5 g/zi; - Este nefrotoxic i ototoxic; - Produce vertij, tulburri de auz i chiar pierderea auzului, care poate fi definitiv; - Toxicitatea este proporional cu doza i este mai intens la cei n vrst;
II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A) Se folosesc n cteva situaii, astfel: - 1.cazuri rezistente la cele de linia I-a; - 2.nu se obin rezultate la tratamentul obinuit; - 3.efecte adverse toxice semnificative la celelalte medicamente; 1.ETIONAMIDA - Se aseamn cu izoniazida, inhib sinteza acidului micolic; - Este puin hidrosolubil i se folosete numai pe cale oral; - Se metabolizeaz n ficat; - Se administreaz iniial 250 mg/zi.Doza se crete progresiv pn la 1g/zi; - Este greu tolerabil fenomene de intoleran digestiv, iritaie gastric. - Produce i afectare neurologic; - Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi;
- Este toxic pentru ficat; - Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxin; 2.ACIDUL PARA-AMINOSALICILIC - Este un compus de sintez analog al PABA; - Inhib sinteza acidului folic bacterian asemntor cu sulfamidele; - Acioneaz numai asupra Mycobacterium tuberculosis; - Se absoarbe bine din tubul digestiv; - Se distribuie bine n esuturi i lichide (cu excepia LCR); - Se excret pe cale renal, n parte nemetabolizat i, n parte, acetilat;
- Dozele sunt de 8-12 g/zi la adult i 300 mg/kg/zi la copii; - n doze mari precipit n urin cristalurie; - n prezent se folosete mai puin exist alte medicamente mai bine tolerate; Efectele adverse - Iritaie gastro-intestinal, ulcer i hemoragii gastrointestinale, afectarea ficatului i a tiroidei; - Reacii de hipersensibilitate : febr, dureri articulare, erupii cutanate, hepato-splenomegalie, adenopatie, hepatit. - Acestea apar dup 3-8 sptmni de PAS;
3.CICLOSERINA - Este un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian; - Este activ asupra Mycobecaterium tuberculosis; - Dozele sunt de 0,5-1 g/zi, fracionat n dou prize; - Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferic i manifestrile nervos-centrale (reacii psihotice,depresia); - Piridoxina, 150 mg/zi, diminu toxicitatea neurologic; - Toxicitatea neurologic este favorizat de dozele mari,insuficien renal,alcoolism i epilepsie i manifestri psihotice n antecedente; - Pentru evitarea toxicitii dozele trebuie ajustate la concentraii plasmatice maxime de 20-40 mcg/ml;
4.CAPREOMICINA - Este un antibiotic obinut din Streptomyces capreolus; - Inhib sinteza proteic bacterian; - Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis MDR; - Este eficace pe cale injectabil (15 mg/kg/zi) n formele de TBC rezistente; - Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la streptomicin i amikacin sunt sensibile la capreomicin; Este nefro- i ototoxic (tinitus,surditate,tulburri vestibulare); Pentru evitarea toxicitii dozele vor fi de 1 g/zi (3 /7); 5.KANAMICINA I AMIKACINA - Kanamicina a fost folosit n unele cazuri de TBC (tulpini rezistente la streptomicin) n prezent nu se mai folosete; - Amikacina este eficace pe micobacterii MDR - Este activ i pe micobacterii atipice; - Este indicat n cazurile de TBC cu tulpini MDR;
6.FLUORCHINOLONELE - Sunt active i asupra tulpinilor de M.tuberculosis; - Cirpofloxacina,levofloxacina,gatifloxaxina i moxifloxacina; - Sunt eficace n asocieri,n cazul tulpinilor rezistente la medicamentele de prim linie; 7.LINESOLIDA - n asociere cu alte medicamente pentru cazurile de MDR; - Deprim mduva hematogen,neuropatie optic i periferic ireversibil; 8.RIFAPENTINA - Este un analog al rifampicinei; - Este activ pe M.tuberculosis i M.avium; - Inhib ARN-polimeraza bacterian; - Inductor puternic al P-450; - Toxicitatea este similar; - Este indicat n cazuri cu tulpini rifampicin sensibile;
9.RIFABUTINA (ANSAMICINA)
- Este un derivat de rifampicin; - Are o eficacitate ridicat pe tulpinle de M.tuberculosis,M.avium intracelulare; - Este indicat n locul rifampicinei la cei cu infecie HIV; - Este mai slab inductor enzimatic dect rifampicina; - Este eficace n prevenirea i tratamentul infeciilor diseminate cu micobacterii atipice la pacienii cu SIDA (cu mai puin de 50 celule CD4/l);
Medicamente active pe micobacterii atipice - Sunt aanumitele micobacterii atipice; - Au caracteristici microbiologice diferite; - Nu se transmit de la o persoan la alta; - Caracteristica esenial nu sunt sensibile la medicamentele anti-TBC; - Eritromicina,sulfamidele i tetraciclinele (nu sunt active pe M.tuberculosis) sunt eficace pe cele atipice; - Tratamentele trebuie s asocieze mai multe medicamente; - Mycobacterium kansasii HIN + R + ETB - Mycobacterium avium complex este o afeciune care acompaniaz infecia cu HIV n stadiile avansate; - Antituberculoasele sunt puin eficace; - Azitromicina 9500 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-25 mg/kg/zi); - Unii autori recomand n plus Ciprofloxacin (750 mg de 2 ori pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);
ANTILEPROASE - Mycobacterium leprae nu crete in vitro; - Pentru cercetarea medicamentelor au fost injectate la animal; 1.DAPSONA (I ALTE SULFAMIDE) - Dapsona este un compus asemntor sulfamidelor; - Inhib sinteza folailor; - Rezistena apare mai ales n cazul dozelor foarte mici; - Este necesar asocierea Dapson + Rifampicin + Clofazimina; - Dapsona are un T1/2 de 1-2 zile; - Se acumuleaz n piele (conc. foarte mari la cei infectai),ficat,muchi i rinichi; - Se excret prin bil i se reabsoarbe din intestin; - Doza uzual este 100 mg/zi la adli; - Este relativ bine tolerat;
Pot apare anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6-PDH,methemoglobinemie,tulburri gastrointestinale,febr,erupii cutanate; - Eritem nodos dificil de difereniat de leziunile bolii. - Eritemul nodos rspunde la corticosteroizi i talidomid; 2.RIFAMPICINA Numai n combinaie cu dapsona (pentru evitarea rezistenei); 3.CLOFAZIMINA - Alternativ la dapson; - Se absoarbe variabil din intestin,se cantoneaz n sistemul reticulo-endotelial i n piele; - De aici este eliberat lent; - Este indicat n cazurile de lepr rezistente la sulfone sau la cei care nu tolereaz sulfonele; - Doza este de 100 mg/zi; - Efectele adverse : colorarea n rou-brun a pielii,tulburri gastrointestinale.
ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE) Sunt medicamente folosite n tratamentul infeciilor produse de ciuperci patogene, mucegaiuri i levuri; Multe infecii micotice sunt benigne ; Unele sunt grave: meningite, encefalite i septicemii cu Candida i Cryptococcus; Numrul i severitatea micozelor a crescut foarte mult mai ales legat de progresele din chirurgie, tratamentul neoplasmelor i terapia intensiv; Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg;
Antifungicele se calsific n 3 clase principale: I. Antifungice sistemice (orale sau parenterale) pentru infecii sistemice; II. Antifungice sistemice (orale) pentru infecii superficiale, cutanate i mucoase; III. Antifungice locale (topice) pentru infecii cutanate i mucoase; I.Antifungice sistemice 1.AMFOTERICINA B Antibiotic macrolid polienic extras din Streptomyces nodosus;
Macrolid = inel lactonic mare, cu peste 12 atomi de C; Polienic = multe duble legturi; Este insolubil n ap; Se absoarbe slab din tubul digestiv; Pe cale oral: numai n infecii intestinale; Pe cale i.v. se leag 90% de proteinele plasmatice; Este captat de esuturi, de unde este eliberat lent; Se elimin lent, pe cale renal, n cteva zile. T1/2 plasmatic este de 15 zile; Distribuia tisular este bun;
n LCR concentraiile sunt reduse (2-3 % din cele plasmatice); Mecanism de aciune: Acioneaz asupra ergosterolului din membrana fungilor (efect selectiv asupra fungilor); Bacteriile i celulele umane conin colesterol n membran. Altereaz permeabilitatea membranei i formeaz pori prin care ies ionii i proteinele intracelulare moartea fungilor;
Spectru antifungic foarte larg Este activ pe Candida albicans i Cryptococcus neoformans i n micoze produse de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis i Coccidioites immitis; Este activ pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus; Indicaii terapeutice Este indicat n infeciile sistemice grave cu risc vital; Deseori ca terapie iniial n infecii grave; Pneumonii fungice, meningite cu criptococ, sepsis prin infecii fungice;
Se administreaz n perfuzie iv n doze de 0,5-1 mg/kg/zi. Doz total de 1-2 g; Se poate folosi i intratecal n caz de meningit; Local n keratite i ulcere corneene micotice; Injectarea intraarticular n infecii micotice la acest nivel; Irigarea vezicii urinare candidoza urinar este tot o indicaie local; Efecte adverse Amfotericina B este un compus toxic; Injectarea i.v. : febr, frison, cefalee, vom, spasme musculare i hipotensiune;
Este necesar deseori premedicaie (antipiretice, antihistaminice); Testarea iniial prin administrarea a 1 mg iv este util; Nefrotoxicitatea este foarte frecvent Toxicitatea renal ireversibil se asociaz cu dozele mari (4 g D total); Se manifest prin acidoz tubular renal i pierderi importante de K+ i Mg2+; Uneori, alterri ale testelor funcionale hepatice i anemie prin deficit de eritropoietin; Convulsii, arahnoidit i sechele neurologice dup injectarea intratecal;
2.FLUCITOZINA A fost descoperit n 1957 n urma unor cercetri legate de descoperirea de noi antineoplazice; Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemntor cu 5-fluorouracilul anticanceros; Spectrul de aciune este mult mai ngust; Pe cale oral absorbia este bun, peste 90%; Se leag puin de proteinele plasmatice, are o distribuie tisular i lichidian foarte bun, ptrunde i n LCR;
Se excret prin filtrare glomerular i poate fi dializabil; n caz de alterare a funciei renale poate realiza concentraii toxice; Monitorizarea concentraiilor plasmatice este important. Valori optime : 50-100 mcg/ml Mecanism de aciune: Flucitozina este captar rapid de ctre fungi; Se transform n 5-FU i apoi ntr-o form mono- i trifosfatat; Ulterior este inhibat sinteza de ADN i ARN; Celulele umane nu sunt capabile s transforme medicamentul n metaboliii amintii;
- Acioneaz sinergic cu amfotericina B. - Aceasta din urm favorizeaz, prin leziunile membranei fungilor, ptrunderea flucitozinei n interiorul fungilor; - Rezistena se instaleaz rapid n cazul monoterapiei; Indicaii terapeutice - Infecii cu Cryptococcus neoformans i Candida .De elecie n cromomicoze (cromoblastomicoz) n asociere cu itraconazol; - n combinaie cu amfotericina B n meningita cu Cryptococus;
Efecte adverse Toxicitate hematologic (anemie, leucopenie, trombocitopenie) i hepatic (creteri ale enzimelor hepatice); Uneori o enterocolit toxic; Are o fereastra terapeutic redus toxicitate la creterea dozelor i rezistena la D subterapeutice 3.AZOLII Sunt compui de sintez care conin, fie 2 atomi de N (imidazoli), fie 3 atomi de N (triazoli). Structura de baz este un inel azolic cu 5 atomi;
Acioneaz prin legarea de fierul din structura citocromului P-450; Enzimele citocromului p-450 sunt responsabile de unele procese de demetilare a unor steroli. Consecutiv se produce ergosterolul; Au o foarte mare afinitate (triazolii) pentru enzimele fungilor. Spectrul de aciune este unul larg; Sunt activi pe Candida, Cryptococcus neoformans, micoze endemice produse de Blastomyces, Coccidioides, Hystoplasma i unele dermatofite; Itraconazolul i voriconazolul infecii cu Aspergillus;
1.Ketoconazolul Primul azol (imidazol) pe cale oral introdus n clinic; Are o capacitatea mai mare fa de triazoli de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la mamifere; Este indicat n candidoza bucal i vaginal, infecii provocate de dermatofite (epidermofiton, tricofiton, microsporum) i n infecii cu Pitirosporum ovale; Candidoza muco-cutanat; Efectele adverse : grea, prurit, ginecomastie i hepatit;
2.Itraconazolul Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg; Absorbia este favorizat de pH-ul gastric sczut i de alimente; Scade biodisponibilitatea, dac este asociat cu rifampicina; Afecteaz mai puin (dect ketoconazolul) enzimele hepatice implicate n metabolizarea medicamentelor; Ptrunde puin n LCR; Este medicamentul de elecie n infeciile produse de Hystoplasma, Blastomyces i Sporotrix; Este un antimicotic folosit pe larg n dermatofiii i onicomicoze;
3.Fluconazolul Are o bun biodisponibilitate pe cale oral; Ptrunde bine n LCR; Interfereaz mai puin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice; Toleran gastro-intestinal bun; Poate fi folosit n doze destul de mari (pentru ultimele 2 motive) n diverse infecii micotice; Dozele sunt 100-800 mg/zi (oral sau iv); Este de ales n tratamentul i profilaxia secundar a meningitei cu criptococ;
Este foarte eficace n candidoza muco-cutanat; Nu este eficace pe Aspergillus; 4.Voriconazolul Este cel mai nou azol introdus n practica clinic (n SUA); Se absoabe bine pe cale oral. Are o Bd de peste 90 % i se leag mai puin de proteinele plasmatice; Interfereaz foarte puin cu enzimele microsomale ale CYP; Se poate administra pe cale oral i iv; Doza obinuit este de 400 mg/zi;
Efectele adverse constau n tulburri de vedere (30 % din pacieni); Spectrul de aciune este similar itraconazolului; Este foarte activ pe speciile de Candida; Este mai puin toxic fa de amfotericina B i mai eficace n infeciile cu Aspergillus; Ali azoli: econazolul, tioconazolul
4.ECHINOCANDINELE Sunt o clas foarte nou de antimicotice; Caspofungin, micafungin i anidulafungin; Sunt active pe candida i aspergillus dar nu i pe criptococ; Sunt disponibile numai preparate iv; Inhib sinteza unor componente ale peretelui fungilor; Sunt foarte bine tolerate; Pot s produc uneori tulburri gastrointestinale, eritem cutanat;
Caspofunginul candidoza muco-cutanat diseminat; Micafunginul candidoza muco-cutanat i profilaxia infeciei cu candida la cei care sufer transplant de mduv hematogen; Anidulafunginul candidoza esofagian i septicemia cu candida. II. Antifungice sistemice (orale) pentru infecii mucocutanate 1.Griseofulvina Este un antibiotic fungistatic foarte puin solubil;
Se extrage din specii de Penicillium griseofulvum; Este indicat numai pentru tratamentul sistemic al infeciilor cu dermatofite; Dozele sunt de 1 g/zi; Absorbia este favorizat de alimente cu coninut bogat n lipide; Se acumuleaz n straturile profunde (nou-formate) ale pielii; Se leag de keratin i protejeaz pielea de noi infecii; Durata tratamentului: 2-6 sptmni n cazul infeciilor cutanate, 6-8 sptmni n cazul pielii proase i 4 luni n cazul onicomicozelor;
Efectele adverse: manifestri alergice similare bolii serului, hepatit; Interaciuni medicamentoase: warfarina i fenobarbitalul; Este n mare parte nlocuit de terbinafina i itraconazol; 2.Terbinafina Este un compus sintetic (o alilamin antimicotic); Se folosete pe cale oral n doze de 250 mg/zi; Efectul este fungicid; Inhib squalen-epoxidaza enzim fungic; Consecutiv se acumuleaz squalen (un sterol) toxic pentru fungi;
Doza este 1 comprimat /zi (250 mg/zi) timp de 12 sptmni suficient pentru vindecarea onicomicozelor (90%); Efectele adverse sunt rare: tulburri gastrointestinale, cefalee. III.Antifungice topice (locale) 1.Nistatina Este o macrolid polienic asemntoare cu Amfotericina B; Se extrage din Streptomyces noursei;
Este extrem de toxic pe cale parenteral; Se administreaz exclusiv topic, sub form de creme, unguente i supozitoare destinate folosirii la nivelul pielii i a mucoaselor. Se prezint i sub form de drajeuri orale de 500000 UI pentru supt; Folosirea pe cale oral este acompaniat de un gust neplcut; Este indicat ndeosebi n infecii provocate de candida oral, vaginal; Infecii intertriginoase cu candida i afte oro-faringine micotice;
2.Azolii Clotrimazolul este un antifungic folosit numai topic n dermatofiii, infecii cu candida, pitiriasis versicolor provocat de Malasezia furfur; Ketoconazolul sub form de crem i ampon n dermatita seboreic, pitiriasis versicolor; 3.Terbinafina i naftifina (alilamine) de uz topic pitiriasis versicolor, dermatofiii, candidoz cutanat; 4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 i acid salicilic 1/3), iodura de potasiu, buclosamida sunt alte antimicotice folosite exclusiv topic. 5.Tinctura de iod, rezorcina (1-2%), permanganatul de potasiu (1/1000-1/10000), violetul de genian (0,5-2%) i peroxidul de hidrogen (1-5%) sunt antiseptice i dezinfectante cu proprieti antimicotice.
MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE
A). ANTIMALARICELE Malaria este o boal produs de diverse specii de Plasmodium: falciparum, vivax, malarie i ovale; Cele mai grave forme (decesul) sunt produse de Pl.falciparum; Rezistena se observ ndeosebi la Pl.falciparum;
Ciclul biologic al parazitului Vectorul acestei boli este femela narului anofel; Prin nepare narul suge o cantitate de snge infectat. Acesta conine gameii sau forma sexuat a parazitului; Dup difereniere i multiplicare, sporozoiii maturi migreaz n glandele salivare, de unde, prin nepare, vor ajunge n sngele altui om. Aici are loc transformarea sporozoiilor n schizoni sau forma asexuat;
Sporozoiii care nu se transform n schizoni vor invada ficatul; n ficat continu s se divid i s se transforme n schizoni; Durata persistenei n ficat este variabil; Formele care dormiteaz sau persist foarte mult = hipnozoii; Cnd dezvolatrea hepatic se termin schizonii rup membrana hepatocitelor i ptrund din nou n snge (merozoii);
Merozoiii invadeaz eritrocitele; O parte se divid asexuat i nasc schizoni eritrocitari, iar alii se difereniaz n forme sexuate sau gametocii; Clasificarea medicamentelor antimalarice I. Schizontocide tisulare (exoeritrocitare sau hepatice) II. Schizontocide eitrocitare (hematice) III. Gametocide distrug gameii i formele sexuate. mpiedic transmiterea bolii de ctre narul anofel; Nici unul din medicamente nu realizeaz tratamentul complet distrugerea formelor hepatice sau tisulare i a celor eritrocitare;
1.CLOROCHINA A fost unul din cele mai folosite medicamente pentru tratamentul i profilaxia malariei; Cazurile de malarie cu Pl.falciparum au devenit rezistente; Rmne totui util n celelalte cazuri de malarie; Este un compus sintetic derivat de 4-aminochinolin; Se gsete sub form de fosfat de clorochin pentru administrare pe cale oral; Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv, are o bun dstribuie tisular; Are un volum aparent de distribuie mare;
Se excret ndeosebi pe cale renal; Este foarte eficace asupra schizonilor eritrocitari; Este moderat eficace pe formele sexuate de Pl.vivax, ovale i malariae; Nu este activ pe Pl.falciparum; Nu este eficace pe formele hepatice sau exoeritrocitare ale parazitului; Mecanismul este incomplet elucidat; Rezistena se manifest n cazurile de malarie cu Pl.falciparum; Se semnaleaz rezisten i n cazurile cu Pl.vivax;
Indicaii terapeutice Cazurile de malarie, mai puin cele cu P.falciparum; Febra dispare n 24-48 de ore iar paraziii dispar din snge n 48-72 de ore; Este folosit i n unele regiuni din Africa n cazuri de malarie cu Pl.falciparum; Nu acioneaz pe formele de hipnozoii din ficat Pl.vivax i Pl.ovale. Pe acestea primachina este foarte eficace; Este eficace n abcesele hepatice din amebiaz; Efecte adverse Este relativ bine tolerat chiar i timp ndelungat;
Pruritul este frecvent, G, V, dureri abdominale, anorexie, cefalee, tulburri de vedere; Anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6-P-DH, tulburri de auz, confuzie, convulsii, agranulocitoz, dermatit exfoliativ, modificri ECG; Tratamentul de lung durat: ototoxicitate ireversibil, retinopatie i neuropatie periferic; Injecia iv este cauz de hipotensiune i stop respirator; Contraindicaii: porfiriile, psoriazis, afeciuni ale retinei, afeciuni hepatice i neurologice n antecedente; Este considerat sigur (fr riscuri) n sarcin i la copii;
2.CHININA I CHINIDINA Chinina este de prim linie malaria cu P.falciparum cazurile severe; Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona (din 1820); Se folosete ca antimalaric nc de atunci; Chinidina = izomerul dextrogir al chininei este mai puin eficace n cazurile severe de malarie cu P.falciparum; Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv,are o bun distribuie tisular;
Farmacocinetica este variabil printre indivizi (populaii); Pacienii cu malarie realizeaz concentraii plasmatice mai crescute; Este schizontocid pe formele eritrocitare pe toate 4 subtipurile de plasmodium. Este gametocid pe P.ovale i vivax (nu i pe P.falciparum) Rezistena la chinin a devenit destul de frecvent Asia de sud-est,Tailanda; Indicaii terapeutice Cazurile severe de malarie cu P.falciparum pe cale iv lent; Este absolut necesar (chinidina) monitorizarea cardiovascular;
Chinina sulfat pe cale oral tratament de prim linie n cazurile de malarie cu P.falciparum necomplicate. Chinina nu este recomandabil profilactic. Totui 325 mg zilnic s-au dovedit a fi eficace; Efecte adverse Fenomene de cinconism: tinitus, cefalee, grea, ameeli, nroirea tegumentelor i tulburri de vedere; Manifestri alergice: erupii cutanate, urticarie, angioedem i brohospasm; Tulburri hematologice: anemie, granulocitopenie etc;
3.MEFLOCHINA - Este eficace pe tulpini de Pl. falciparum clorochino-rezistente; - Are structur asemntoare chininei; - Este indicat numai pe cale oral; - Se absoarbe bine iar concentraiile eficace se obin dup 18 ore; - Se leag de proteinele plasmatice i se distribuie pe larg n esuturi; - Se elimin lent din organism (poate fi decelat n snge la cteva luni dup oprirea terapiei); - Acioneaz schizontocid hematic pe Pl.falciparum i vivax; - Nu este eficace pe formele hepatice i nu este gametocid; - Meflochina este indicat pentru profilaxia i tratamentul cazurilor cu Pl.falciparum Efecte adverse: G, V, ameeli, tulburri de somn i de comportament, epigastralgii, diaree, erupii cutanate i dureri de cap;
4.PRIMACHINA - Este medicamentul de elecie n cazul hipnozoiilor de Pl.ovale i Pl.vivax ; - Este un derivat de 8-aminochinolin; - Sub form de fosfat se absoarbe bine pe cale oral, se distribuie bine n esuturi; - Se metabolizeaz rapid i se excret rapid pe cale renal; - Este foarte activ pe toate tipurile de plasmodium n etapa tisular/hepatic; - Este gametocid pe toate 4 tipurile de plasmodium; - Are aciune slab pe formele eritrocitare; - Mecanismul de aciune nu se cunoate;
Indicaii terapeutice - Cura radical a malariei cu Pl.vivax i Pl.ovale; - Chimioprofilaxia malariei cu Pl.falciparum i P.vivax (0,5 mg zilnic); - n infecia cu Pneumocystis jiroveci : Primachina + Clindamicina; Efecte adverse - G,dureri abdominale, cefalee; - Unele sunt grave : agranulocitoz, anemia hemolitic la cei cu deficit de G-6-P-DH, aritmii cardiace; - Pruden /de evitat: antecedente de granulocitopenie, methemoglobinemie, cei cu deficit de G-6-P-DH; 5.PIRIMETAMINA I PROGUANILUL - Ambele se absorb relativ bine ns lent din tubul digestiv; Pirimetamina (25 mg) + Sulfadoxin (500 mg) = FANSIDAR
- Ambele acioneaz pe formele eritrocitare (toate cele 4 tipuri); - Proguanilul acioneaz i pe formele hepatice; - Nu au aciune gametocid i nici pe hipnozoii; - Ambele inhib sinteza de folai la nivelul paraziilor. - Inhib DHF reducataza; Indicaii terapeutice Fansidar formele necomplicate de malarie cu Pl.falciparum; - n unele ri tropicale este medicaie de prim alegere; - Se constat apariia de tulpini rezistente Alte antimalarice : AMODIACHINA este ieftin, relativ bine tolerat i eficace pe cazurile clorochino-rezistente de malaria cu Pl.falciparum; ARTEMISINUL acioneaz schizontocid eritrocitar pe toate tipurile de plasmodium.
B). ALTE ANTIPROTOZOARE - Exist cteva medicamente antiprotozoare, altele dect antimalaricele; - Sunt indicate n: tricomoniaz,ameobiaz i lambliaz (giardiaz); 1.METRONIDAZOLUL - Este un imidazol sintetic; - Se poate folosi pe cale oral sau parenteral. - Pe cale iv este eficace pe anaerobi; - Se absoarbe foarte bine din intestin i are o bun distribuie tisular; - Este indicat n amebiaz, tricomoniaz i lambliaz; Efectele adverse: grea, gust metalic, uscciunea gurii, dureri de cap. Unele sunt mai puin frecvente: vom, diaree, insomnie, vertij, slbiciune i ameeli. Produce reacii de tip disulfiram grea, vrsturi i reacii psihotice dac se consum i alcool; Pruden la cei cu boli ale SNC.
Dozele vor fi ajustate la cei afectare hepatic / renal; - Consumul de alcool va fi interzis; - Este contraindicat n sarcin ; 2.TINIDAZOLUL - Are proprieti asemntoare cu metronidazolul; - Are aceleai indicaii terapeutice; - Este foarte eficace n tricomoniaz n doz unic de 2 g pe cale oral; 3.DILOXANIDUL FUROAT - Este indicat uneori mpreun cu metronidazolul n cazurile grave de infecii cu Entamoeba hystolitica forma intestinal i extraintestinal. Este bine tolerat. Produce flatulen i G. Erupiile cutanate sunt rare.Nu se folosete n sarcin; 4.EMETINA I DIHIDROEMETINA
- Emetina este un alcaloid din ipeca; - Dihidroemetina este un derivat de semisintez; - n doze mici sunt expectorante iar n doze mai mari sunt vomitive; - Sunt eficace pe trofozoiii de E. hystolitica; - Se vor folosi numai dac metronidazolul este contraindicat; - Se pot folosi n injecii sc sau im dar nu iv; Efectele adverse: tulburri GI (G, V i diaree frecvent), slbiciune muscular; - Unele sunt grave precum toxicitatea cardiac: aritmii cardiace, insuficien cardiac i hipotensiune; - Sunt cid n caz de boli renale i cardiace, la gravide i la copii. - Vor fi folosite numai n cazurile absolut necesare;
5.PAROMOMICINA SULFAT - Este un antibiotic aminoglicozid care nu se absoarbe din intestin; - Este eficace numai n formele intestinale ale amebiazei; - Este superioar diloxanidului n formele asimptomatice de boal; - Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative gastrointestinale; - Este n curs de evaluare n tratamentul leishmaniozei; CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE ANTISEPTICE I DEZINFECTANTE I.Antiseptice urinare - Sunt medicamente active pe cale oral n infecii urinare; - Sunt indicate n infeciile urinare joase; - Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente;
1.Nitrofurantoinul - Acioneaz b-static sau b-cid pe germeni G-pozitivi i G-negativi; - Proteus i P.aeruginosa sunt rezistente; - Este indicat n ITU necomplicate care nu rspund la TMP-SMZ i fluorchinolone; - Se absoarbe foarte bine,se metabolizeaz i se excret rapid; - Este cid la cei cu insuficien renal; - Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi; - Poate fi folosit i n ITU cronice; - Este eficace i n prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic); Efectele adverse: G,V, anorexie, neuropatie i anemie (deficit de G-6-PDH); - Antagonizeaz efectul acidului nalidixic; 2.Metenamina
Se folosete ca antiseptic urinar; Se gsete sub form de sare cu acidul mandelic i cu acidul hipuric; La pH sub 5,5 elibereaz formaldehid are efect bactericid; Metenamina se folosete numai ca antiseptic urinar mpiedic dezvoltarea germenilor ns nu trateaz efectiv ITU; Nu se vor asocia sulfamide risc de a forma compui insolubili cu formaldehida;
II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante 1.Antisepticele = substane folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul uman. Pot fi aplicate pe piele, mucoase i plgi; 2.Dezinfectantele = substane chimice cu efect puternic antimicrobian. Inhib sau omoar toate populaiile microbiene. Exemple: alcoolii (etanol, izopropanol), aldedihe (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de sodiu, hexaclorofenul, fenolii, oxidani, iod, povidone etc.
3.Sterilizantele = substane/mijloace prin care sunt omorte formele vegetative i sporii microbieni dac sunt folosite timp suficent i la temperaturi adecvate; 1.ALCOOLII - Sunt folsii deseori ca antiseptice i dezinfectante alcoolul etilic i alcoolul izopropilic; - Au un efect rapid. Omoar formele vegetative inclusiv M.tuberculosis i majoritatea fungilor. Inactiveaz virusuri lipofilice; - Concentraiile optime sunt 60-90 % raportat la volum; - Acioneaz prin denaturarea proteinelor; - Nu distrug sporii (nu sunt indicai pentru sterilizare), nu inhib virusurile hidrofilice i nu prezint aciune rezidual se evapor complet; - Sunt indicai pentru dezinfecia pielii; - Decontaminarea minilor
- Nu sunt eficace pe Clostridium difficile splarea intens cu spun dezinfectant este mai eficace; - Sunt inflamabili depozitarea n spaii reci i aerisite; - Trebuie s ateptm s se evapore nainte de cauterizri, electrocauterizri sau chirurgie prin laser; - Produc leziuni corneene; 2.CLORHEXIDINA - Este o biguanid cationic puin hidrosolubil; - Se folosete ca antiseptic; - Este eficace pe bacterii i micobacterii,moderat eficace pe fungi i virusuri; - Lezeaz membrana bacterian i favorizeaz precipitarea proteinelor;
- Are o aciune mai slab dect alcoolul ns are o remanen mai mare; - Este mai activ pe cocii G-pozitivi.Mai puin pe bacilii G-pozitivi i Gnegativi; - Este slab iritant i alergizant asupra pielii; - Nuse absoarbe din tubul digestiv .n cazul ingestiei accidentale are o toxicitate redus; - Nu este indicat n intervenii pe urechea medie hipoacuzie sau surditate; 3.HALOGENII 1.Iodul - Iodul n soluii 1 : 20 000 are un efect bactericid n 1 min.Omoar sporii n 15 min; - Tinctura de iod conine iod 2 % i iodur de sodiu 2,4 % n alcool.Este cel mai activ antiseptic pe pielea intact; - Produce deseori reacii de hipersensibilitate;
2.Iodoforii - Sunt amestecuri ale iodului cu polivinil-pirolidona ; - Au aciunile iodului omoar formele vegetative ale bacteriilor, micobacteriilor, fungilor i virusurile ce conin lipide; - Sunt eficace i pe spori n aplicare prelungit; - Sunt folosite ca antiseptice i dezinfectante ; - Soluiile de iodofori vor fi diluate conform indicaiilor productorului; - Iodul este eliberat n procesul de diluie; - Sunt mai puin iritani i produc mai puin hipersensibiliate dect tinctura de iod; - Acioneaz mai rapid i au un spectru antibacterian mai larg dect clorhexidina;
3.Clorul - Este o substan cu proprieti oxidante puternice; - Se folosete ca dezinfectant universal sub form de hipoclorit de sodiu 5,25 %; - n aceai concentraie se folosete ca nlbitor casnic; - n practic se folosesc foarte multe concentraii. - Trebuie s verificm foarte atent etichetele; - nainte de a folosi clorul suprafeele trebuie splate. - La fel produsele ce conin proteine (snge, ser, alte materiale); - Acidul hipocloros (HOCl) are i el aciune bactericid; - n condiii de pH crescut acesta disociaz i elibereaz ionul hipoclorit (OCl-) mai puin activ; - n contact cu formaldehid hipocloritul d natere la un compus carcinogen (bis-clormetil); - n amestec cu urina, n mediu acid, soluiile de hipoclorit elibereaz clor sub form de gaz efecte iritanate;
- Soluiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu, argint i oel; - Dioxidul de clor i cloramina ambele au aciune bactericid de lung durat; 4.FENOLII - Fenolul: cel mai vechi antiseptic chirurgical; ca atare nu se mai folosete nici mcar ca dezinfectant este coroziv asupra esuturilor. - Dac se absoarbe devine toxic. - Este carcinogen; - Aceste efecte diminu prin substituii la inelul aromatic; - Cei mai folosii sunt: o-fenilfenolul, o-benzil-p-clorfenolul i pamilfenolul teriar; - Deseori se folosesc n amestecuri; - Pot produce iritaii ale pielii i se pot chiar absorbi; - Acioneaz prin lezarea/ruperea peretelui i a membranei microbiene, precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor;
Sunt bactericide inclusiv pe micobacterii; Sunt fungicide i distrug virusurile ce conin lipide; Se folosesc n diluii i pentru perioade de timp specificate de productor; Nu acioneaz pe spori; Fenolii dezinfectante n spitale i laboratoare, pe pardoseli i paturi; Hexaclorofenul folosit ca dezinfectant cutanat produce edem cerebral i convulsii la nou-nscuii prematuri;
5.DERIVAI DE AMONIU CUATERNAR - Sunt detergeni cationic de suprafa; - Acioneaz prin distrugerea peretelui i a membranei bacteriene i denaturare proteic; - Sunt activi pe bacterii G-pozitive i moderat-active pe G-negativi; - Nu acioneaz pe bacilul tuberculos i pe spori;
Se folosesc ca detergeni pe suprafee pardosele, mese etc.; Clorura de benzalconiu nu se mai folosete din cauz c n anumite soluii care o conin s-a observat apariia unor populaii de Pseudomonas i alte bacterii G-negative; 6.ALDEHIDE - Formaldehida i glutaraldehida sunt indicate ca dezinfectante i sterilizante pentru echipamente: bronhoscop, endoscop, dispozitive stomatologice; - Acestea nu pot fi sterilizate prin cldur (umed sau uscat); - Acioneaz prin reacii de alchilare ale proteinelor i acizilor nucleici; - Formaldehida se gsete n soluie 40 % (mas/volum) formolul; - Soluia de formaldehid se folosete la dezinfectarea aparatelor de dializ, prepararea de vaccinuri, conservarea esuturilor; - Formaldehida este iritant pentru ochi i cile respiratorii i are un miros puternic, neptor; - Glutaraldehida 2 % este bactericid, fungicid, fiind eficace i pe spori;
7.PEROXIDUL DE HIDROGEN - Peroxidul de hidrogen i acidul peracetic = compui peroxigenai; - Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii, fungi, virusuri i spori; - Avantaj compuii rezultai prin descompunere nu afecteaz organismul i mediul nconjurrtor; - Sunt ageni puternic oxidani folosii ca dezinfectante i sterilizante; - Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezint sub mai multe concentraii; - n concentraie de 10-25 % este eficace pe spori; - Sub form de vapori este indicat ca sterilizant endoscop ; - Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%), acid acetic i acid sulfuric; - Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical i dentar;
8.METALE GRELE - Mercurul i argintul astzi sunt mai puin folosite ca dezinfectante; - Mercurul sub form de timerosal 0,001-0,004 % se folosete pentru prezervarea vaccinurilor, antitoxinelor i a serurilor imune; - Srurile anorganice de argint puternic bactericide; - Nitratul de argint 1 : 1000 prevenirea oftalmiei gonococice la nou nscut; - Sulfadiazina argentic elibereaz argint cu efect bactericid efect util n prevenirea infeciilor la ari.
MEDICAMENTE ANTIVIRALE - Tratamentul infeciilor virale este dificil;
- Pentru a se replica virusurile mprumut anumite ci metabolice ale celulelor umane;

- Medicamentele pentru a fi eficace trebuie, fie s mpiedice ptrunderea virusurilor n celule, fie s blocheze ieirea acestora;
- Inhibitoarele replicrii virale pot interfera cu funciile celulelor gazd toxicitatea unor antivirale;
- Primele rezultate favorabile s-au obinut prin anii 1950 cercetarea anticanceroaselor au fost descoperite unele medicamente, care inhib sinteza ADN viral; - Primele antivirale (iod-dezoxiuridina i trifluorotimidina) manifest specificitate viral sczut (afecteaza i ADN celulelor umane). - Sunt toxice; - Totui, ele se folosesc n prezent, n aplicaii topice, n keratite herpetice; - Cercetrile recente vizeaz descoperirea unor antivirale mai selective i lipsite de toxicitate;
Etapele replicrii virale 1. Aderarea virusului la celula gazd; 2. Ptrunderea n celul prin membrana celulei; 3. Descoperirea i eliberarea aczilor nucleici virali; 4. Sinteza unor proteine reglatoare (polimeraze ADN sau ARN); 5. Sinteza ADN sau ARN; 6. Sinteza unor proteine structurale; 7. Asamblarea acestor particule virale, cu apariia virusului matur; 8. Eliberarea virusului din celul;
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE I. Antivirale active pe virusuri herpetice i varicelo-zosterian II. Antivirale active pe CMV III. Antivirale active pe retrovirusuri: III. A. Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei III. B. Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei III. C. Inhibitori de proteaze IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale) V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B i C VI. Alte antivirale
I.Antivirale active pe virusuri herpetice i varicelozosterian Sunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex i VVZ; Aciclovirul, valaciclovirul, famciclovirul 1.ACICLOVIRUL - Este un derivat de guanozina eficace pe VH simplex 1 i 2 i VVZ; Este activ in vitro pe VEB (v. Epstein-Barr),CMV (citomegalovirus); - Pentrua fi activ, se transform ntr-o form trifosfatat; Baze azotate Adenina, Guanina (Baze purinice) Citozina, Timina (Baze pirimidinice) si Uracilul (ARN)
Aciclovirul trifosfat inhib sinteza ADN viral; Se poate administra pe cale oral, iv i topic pe leziunile herpetice; Absorbia este bun pe cale oral, se distribuie bine n esuturi, ptrunde i n LCR; Se excret prin filtrare glomerular i secreie tubular; Este indicat n herpesul genital,herpesul oral, infecii cu VVZ (doze mari); Pe cale iv encefalita herpetic, infecii neonatale cu VH, infecii cu VVZ la cei cu imunitatea compromis; Tratamentul local este mai puin eficace i nu d rezultate n herpesul genital recurent. Efecte adverse : Este bine tolerat. Produce grea, diaree i cefalee; nefrotoxicitate i neurotoxicitate (iv);
2.VALACICLOVIRUL - Este un derivat de aciclovir; - Se transform n organism n aciclovir ; - Realizeaz concentraii plasmatice mari; - Ptrunde i n LCR; Indicaii terapeutice: herpesul genital - Scade durata tratamentului i diminu durerile pacienilor cu VVZ; - Produce G, V i erupii cutanate ocazional este bine tolerat; - La doze mari confuzie, halucinaii i convulsii; - La cei cu SIDA (doze mari, de 8 g/zi) tulburri digestive, purpura trombocitopenic i sindrom hemolitic-uremic; 3.FAMCICLOVIRUL - Este un promedicament; se transform n penciclovir n organism;
Acioneaz dup ce sufer un proces de fosforilare; Inhib ADN-polimeraza viral; Este eficace in vitro pe: VH-1, VH-2, VVZ, VEB i VHB ; Forma trifosfat a penciclovirului persist foarte mult n celulele infectate; - Este indicat n herpesul genital, infecia cu VVZ, herpesul oral; 4.TRIFLURIDINA - Este trifluoro-timidina un derivat pirimidinic fluorurat; - Inhib sinteza ADN viral VH-1,VH-2 i unele adenovirusuri; - Se transform ntr-o form fosforilat; - Nu se folosete pe cale sistemic; se incorporeaz n ADN viral dar i n cel uman; - Este indicat n sol 1 % n aplicaii locale n keratoconjunctivite (VH1, VH-2);
II.Antivirale active pe CMV Infeciile cu CMV apar la pacieni cu imunitatea deprimat; 1.GANCICLOVIRUL - Este un analog de guanin; - Inhib ADN-polimeraza dup o activare prealabil se transform ntr-o form trifosfatat. - mpiedic alungirea ADN; - Este activ pe CMV, VH, VVZ, VEB, VHU-6 (herpes virus uman-6) i pe VHK (herpes virus asociat sarcomului Kaposi); - Este de 100 de ori mai eficace dect aciclovirul pe CMV; - Se poate administra pe cale iv,oral sau prin implant intraocular ; Efecte adverse: mielosupresie (iv) accentuat dup zidovudin, azatioprin i micofenolat mofetil;
Grea, diaree, febr, erupii, cefalee, neuropatie periferic i dezlipire de retin; Rareori toxicitate nervos-central i hepatotoxicitate; 2.FOSCARNETUL Este un compus pirofosfat anorganic; Acioneaz pe ADN- i ARN-polimeraza i reverstranscriptazea HIV; Este activ pe VH, VVZ, CMV, VEB, VHU-6, VHK i HIV-1 Se administreaz numai iv; Realizeaz concentraii crescute n LCR i se depune n oase; Este indicat n retinite, esofagite i colite cu CMV;
Se poate administra i intravitros n retinite cu CMV; Efecte adverse: afectare renal, hipo- sau hipercalcemie, hipoK+, hipoMg2+ etc. Ulceraii ale penisului prin concentraii urinare crescute mult timp; 3.CIDOFOVIRUL Este un analog de citozin; Este activ pe CMV, VH-1,VH-2,VVZ; VEB, HVU-6,VHK, adenovirus, virus polioma i papiloma virus; Este indicat pe cale iv n retinita CMV; Este nefrotoxic;
III. Antivirale active pe retrovirusuri Se mai numesc antiretrovirale deoarece inhib reverstranscriptaza; Primul medicament zidovudina a fost introdus n 1987; Majoritatea sunt active n infecia cu HIV; III.A. Inhibitoare nucleozidice ale reverstranscriptazei 1.ABACAVIR Este un derivat de guanozin.
Se absoarbe bine pe cale oral; Este eficace n infeciile cu HIV-2 i HIV-1; Efecte adverse: febr, indispoziie, tulburri GI (G, V, diaree, anorexie); Erupii cutanate la 50 % din pacieni, tuse, dispenee, faringite; 2.DIDANOZINA Este un analog sintetic al guanozinei; Este indicat n infeciile cu HIV-2 i HIV-1; Produce pancreatit ca efect advers toxic;
3.LAMIVUDINA Este un analog al citozinei; Are aciune anti-HIV-1 i efect sinergic cu zidovudina i stavudina; Efectele adverse: cefalee, insomnie, tulburri GI, fatigabilitate; 4.STAVUDINA Este un analog al timidinei; Exist multe tulpini rezistente la stavudin; Produce neuropatie periferic, artralgii, pancreatit, creterea transaminazelor;
Acidoza lactic, steatoza hepatic mai frecvente la stavudin; 5.ZALCITABINA Este un analog al citozinei; Efectele adverse majore - neuropatie periferic, ulceraii esofagiene; Unele sunt minore: cefalee, grea, erupii cutanate i artralgii; 6.ZIDOVUDINA Este un analog al dezoxi-timidinei;
Se absoarbe bine, are o bun distribuie tisular, ptrunde i n LCR; Se metabolizeaz prin glucocronoconjugare n ficat. Se elimin pe cale renal; Este primul medicament anti-retroviral intrat n clinic; ncetinete evoluia bolii i prelungete durata de via a celor infectai cu HIV; Rezistena este destul de frecvent; Efectele adverse: mielosupresie (anemie macrocitar, neutropenie);
Tulburri GI, cefalee i insomnie dispar pe parcurs; III.B. Inhibitoare ne-nucleotidice ale reverstranscriptazei Se leag direct de revers-transcriptaz; Inhib polimeraza ADN dependent; Produc tulburri GI i erupii cutanate (sindrom StevensJohnson); Produc interaciuni cu enzimele CYP; Delavirdin, Efavirenz i Nevirapin;
III.C.Inhibitori de proteaze Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale proteinelor ce formeaz coreul virusului matur sau virionul HIV; Apar particule virale imature, lipsite de capacitate infectant; Efecte adverse multiple.Interacioneaz cu enzimele CYP; Principalele medicamente sunt: 1.Amprenavirul, 2.Indinavirul 3.Lopinavir/Ritonavir = o combinaie 100/400 mg; 4.Nelfinavirul, 5.Ritonavirul
IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale) Sunt trei tipuri de virus influenza: A, B i C nucelul (miezul core) proteic; Virusul de tip A este cel care produce pandemii are dou subtipuri: 16 H (hemaglutinine) i 9 N (neuraminidaze) = proteinele de suprafa; Virusul influenza A infecteaz, att omul, ct i o serie de animale; Virusul influenza B numai oamenii;
1. Amantadina i Rimantadina mpiedic acoperirea cu nveliul glicoproteic al particulelor virale prin blocarea unui canal ionic (pentru protoni) n interiorul celulelor infectate; Astfel este mpiedicat replicarea viral; Dozele vor fi reduse la cei n vrst, n caz de insuficien renal i insuficien hepatic; 100 mg de 2 ori pe zi asigur o protecie de 70-90 % ; - Produc tulburri GI i toxictate asupra SNC prin interferarea transmiterii dopaminergice. - Manifestrile nervoase : nervozitate, insomnie, cefalee;
2.Zanamivir i Oseltamivir Sunt inhibitori de neuraminidaz; mpiedic transmiterea infeciei virale de la o celul la alta; mpiedic rspndirea infeciei cu virus A i B; Trebuie administrate precoce; Scad durata de evoluie a bolii (gripei);
V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B i C Introducerea acestor medicamente imunosupresive a ameliorat foarte mult prognosticul acestor bolnavi;
1.Interferonul alfa Interferonii sunt citokine cu proprieti: Antivirale Imunomodulatoare Antiproliferative Interferonul alfa (IFN) se leag de receptori de pe suprafaa celulei: 1. mpiedic ptrunderea virusului; 2.mpiedic procesele de transcripie, translaie i sintez a proteinelor virale; 3. crete activitatea fagocitar a macrofagelor; 4. crete activitatea LT citotoxice;
Interferonul alfa 2a i Interferonul alfa 2b; Ambele sunt active pe VHB i VHC; Se administreaz pe cale sc i im; Efecte adverse: cefalee, frison, febr, mialgii i indispoziie (30 % pacieni); Interferonii se prezint sub form de fiole de 3, 6, 9 i 36 mil U.I.;
VI. Alte antivirale Ribavirina Este util sub form de nebulizare la copii cu infecie sever cu virusul sinciial respirator (VSR); A mai fost folosit n tratamentul infeciei cu influenza A i B; Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febr Lassa i alte febre hemoragice; Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerat; Produce totui fenomene de iritaie la nivelul conjunctivei i a cilor respiratorii;
SINDROMUL DE IMUNODEFICIEN DOBNDIT ACUT (S.I.D.A.) ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (A.I.D.S.) Este o afeciune descoperit n anii 1980; n aceast scurt perioad a devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii; Este o boal provocat de virusul imunodeficienei umane H.I.V.; Pe plan mondial peste 42 mil infectai (datele sunt la nivelul anului 2003);
Peste 21 mil decese pn n prezent i peste 3 mil decese n fiecare an; Are o rspndire continu i tot mai mare, iar n unele ri din Africa peste 30 % din populaie este infectat cu H.I.V.; HIV = retrovirus care infecteaz celulele sistemului imun; Sunt infectate i distruse mai ales LT subtipul CD4+; Particulele virale sunt compuse din dou spirale ARN aflate ntr-un miez proteic i acoperite de un nveli lipidic; H.I.V. infecteaz celulele datorit unei glicoproteine aflate pe nveliul lipidic.
Se numete gp 120 (are 120kD); H.I.V. infecteaz ndeosebi LT CD4+, care exprim pe suprafa nite receptori pentru chemokine . Aceti receptori sunt CXCR4 i CCR5; Virusul infecteaz i macrofage i celule dendritice. Acestea din urm provin din mduva hematogen. Au cteva prelungiri subiri, cu rol de a prezenta Ag limfocitelor T. Dup legarea de receptorii celulelor, membrana virusului fuzioneaz cu cea a celulei i virusul ptrunde n citoplasm;
Aici virusul este dezvelit de ctre o proteaz viral i elibereaz ARN viral; Se sintetizeaz o copie ADN a ARN viral cu ajutorul revers-transcriptazei; Acest ADN sintetizat este integrat n genomul celulei gazd; ADN viral integrat este denumit provirus; Dac aceste celule infectate (LT, macrofage, celule dendritice) sunt agresate (agent microbian), ele reacioneaz prin producia de citokine;
O consecin negativ a acestei reacii normale este c citokinele i nsi stimularea celulei determin activarea provirusului. Aceasta va conduce la producerea de A.R.N. i proteine; Virusul este capabil s formeze miezul proteic, care migreaz la nivelul membranei celulare i primete nveliul lipidic de la celula gazd. Virusul este complet i pregtit s infecteze o nou celul; H.I.V. realizeaz o infecie latent a celulelor sistemului imun. La un moment dat, acesta poate fi reactivat pentru a produce infecia viral efectiv;
Odat declanat, boala H.I.V. produce moartea celulelor infectate (dar i a altor limfocite neinfectate); Apare o stare de imunodeficien i manifestrile clinice ale S.I.D.A. Infecia H.I.V. se produce prin contact sexual, ace infectate folosite de dependenii de droguri, transplacentar, prin snge i derivate de snge infectate; Caracteristica principal: susceptibilitate mare la infecii i apariia unor forme de cancer, ca expresie a deficienei imune.
ANTIHELMINTICE Sunt medicamente folosite n infestaiile cu viermi (parazii intestinali). n trecut s-au folosit o serie de medicamente mai puin active i mai toxice;
Antihelminticele pot fi calsificate n 3 clase principale: I. Antihelminitice active pe nematode II. Antihelmintice active pe cestode III. Antihelmintice active pe trematode i filarii
I. Antihelmintice active pe nematode 1. Mebendazolul (Vermox, Permax) - Este un derivat de benzimidazol; - Are un spectru antihelmintic larg nematode: Trichuris trichiuria, Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides i Enterobius vermicularis. - Este activ i pe unii plathelminii Echinoccocus, tenii; - Medicamentul este captat de ctre parazit i mpiedic captarea glucozei; - n final, se produce o degenerare a microtubulilor cu efect toxic;
Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grsimi i favorizeaz absorbia; Indicaii terapeutice Tricocefaloz 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile Ascaridioz, infecii cu Ancylostoma aceleai doze; Oxiuraz 100 mg doz unic,vindecare n 90% din cazuri; Este eficace n infestaiile cu etiologie multipl; Toxicitatea sistemic este redus la dozele obinuite; n doze mari (n echinococoz) erupii cutanate, eozinofilie, febr, dureri musculare;
S-au mai semnalat: iritaie gastric, tuse, glomerulonefrit; 2.Albendazolul Are un spectru asemntor cu mebendazolul; Este activ i pe Necator americanus i pe cestode (Taenia solium i T. saginata); Este de ales n infestaia cu oxiuri vindecare de 100 % dup o doz unic de400 mg; Este eficace i n celelalte infestaii n aceai doz; Tratamentul n chistul hidatic dureaz mult, dozele sunt de 800 mg (30 de zile);
Vindecarea este 33-40 %; Rezultate favorabile n cisticercoza cu localizare nervoscentral; n doze obinuite i timp scurt este bine suportat; Poate s produc tulburri GI (dureri sau jen epigastric, diaree, grea) i cefalee; Este contraindicat n sarcin i la cei cu ciroz hepatic; 3.Tiabendazolul Are un spectru antihelmintic larg; Este i antiinflamator, analgezic, antipiretic i imunomodulator;
Indicaia principal strongiloidoz; Este activ pe helminii intestinali i fa de larvele cutanate; Este activ i n trichineloz; Poate fi util n cazurile de infestaie multipl; 4.Levamisolul (Decaris) Este un derivat de aminotiazol care produce paralizia paraziilor; Este un antihelmintic eficace pe nematode, mai ales pe Ascaris lumbricoides; Are proprieti imunomodulatoare stimuleaz imunitatea;
Are eficacitae i n poliartrita reumatoid; La adult este suficient o doz unic de 150 mg, iar la copii 3 mg/kg/zi; asigur vindecarea infestaiei cu Ascaris lumbricoides (90% ); Este bine tolerat; Alte antihelmintice: Pirviniul, Piperazina (produc paralizia paraziilor); II.Antihelmintice active pe cestode 1.Niclosamida Este foarte eficace pe cestode:
Taenia solium i T.saginata, Diphyllobotrium latum (produce botriocefaloza), Hymenolepsis nana; Inhib procesele de fosforilare oxidativ efect toxic letal asupra paraziilor; Viermii sufer i o aciune a enzimelor (proteaze) intestinale; Este indicat n infestaiile cu germenii amintii mai sus; Este bine suportat; 2.Mepacrina Este un colorant acridinic de sintez; A fost folosit i ca antimalaric (schizontocid hematic);
Este indicat limitat n infestaiile cu tenii (T.solium, T.saginata) introdus pe sond duodenal; Doza este de 800 mg/zi la adult i 15 mg/kg/zi la copii; Este ficace i n tricomoniaz; III. Antihelmintice active pe treamatode i filarii 1.Dietilcarbamazina Este eficace n infestaiile cu filarii (Oncocerca volvulus, Wuchereria) Este eficace numai in vivo Mecansimul nu se cunoate;
Este eficace i n infestaiile cu Trichinella spiralis, Tenia solium (larve); Efectele adverse sunt frecvente dar minore: slbiciune, oboseal, artralgii 2.Praziquantelul Este eficace pe trematode i cestode; Produce paralizia spastic a paraziilor; Este foarte eficace n schizostomiaz (40-60 mg/kg/zi) n infestaiile cu tenii, dozele sunt mai mici, de 10 mg/kg/zi;

Chimioterapia Antiinfecțioasă

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Chimioterapia Antiinfecțioasă

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

II.Monobactami (aztreonam i alii)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE - Tratamentul infeciilor virale este dificil;

- Pentru a se replica virusurile mprumut anumite ci metabolice ale celulelor umane;

S-ar putea să vă placă și