Departamentul pediatrie

Clinica pneumologie

Tratametul cu Cefalosporine în Pediatrie

Coordonator: profesor universitar

dr. hab. șt. med. Ș CIUCA Svetlana

A realizat: CEBOTARI Corina

medic rezident pediatru Anul I
 Introducere

 Cefalosporinele sunt antimicrobiene beta-lactamice

care au mecanisme de acțiune și structură similară
cu penicilinele.
 Penicilina şi cefalosporinele au configuraţie chimică
similară . Ambele clase de antibiotice au greutate
moleculară mică şi posedă un inel beta lactamic de
care depinde activitatea antimicrobiană .

1. Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August

2008, 29 (8) 264-273;
2. Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
2
alergici la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Structura chimică (1)
Cefalosporinele sunt antibiotice beta-lactamice izolate
din specii de Cephalosporium sau obtinute prin
semisinteză .
Structural: sistem biciclic (3-cefem) =

Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August

3
2008, 29 (8) 264-273
 Structura chimică
 Structura de bază a penicilinei este acidul 6-aminopenicilanic,
constituit dintr-un inel tiazolidinic, ataşat la un inel beta-
lactamic.
 Structura de bază a cefalosporinelor este constituită din acid
7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic
condensat cu un inel beta lactamic.

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii

4
alergici la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Mecanismul de acțiune (1)

• Bacteriile sintetizează un perete celular care este întă rit

prin legarea încrucișată a unită ților de peptidoglican prin
intermediul proteinelor care leagă penicilina (PBP,
peptidoglycan transpeptidase).
• Derivați inițial din ciuperca Cephalosporium sp.,
Cefalosporinele funcționează prin inelele lor beta-lactamice.
• Inelele beta-lactamice se leagă de proteina de legare a
penicilinei și îi inhibă activitatea normală .
• Bacteriile devin incapabilă să sintetizeze peretele celular
moartea bacteriilor Activitate bactericidă!

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 5

Mecanismul de acțiune (2)

6
 Mecanisme de rezistență bacteriană (1)

• Staphylococcus aureus care este inițial susceptibil la

cefalosporine poate dezvolta rezistență prin schimbarea
structurii proteinelor care leagă penicilina.
• S. aureus dezvoltă rezistența prin intermediul unei gene care
codifică o proteină modificată care leagă penicilina; acest lucru
previne inelele beta-lactamice ale cefalosporinei să inactiveze
proteina.
• Bacteria care dezvoltă acest mecanism de rezistență se
numește Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA).
• Doar ceftarolina a V-a generație are acoperire împotriva
Staphylococcus aureus meticilino-rezistent.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 7

 Mecanisme de rezistență bacteriană (2)

• Un alt mecanism foarte important de rezistență este

producerea enzimei beta-lactamază , care clivează
inelul beta-lactamic împiedicâ ndu-l să se atașeze de
proteinele care leagă penicilina, de exemplu,
peptidoglican transpeptidaza.
• Inhibitorii beta-lactamazei utilizate în combinație cu
cefalosporine permit creșterea spectrului de
activitate, de exemplu: ceftazidimă +avibactam;
ceftolozan+tazobactam.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 8

 Clasificare

Cefalosporinele (CFS) sunt antimicrobiene

grupate în cinci generații pe baza spectrului lor de
acoperire împotriva bacteriilor gram-pozitive și
gram-negative, precum și a descoperirii lor.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 9

 I generație CFS
• CFS de generația a I includ: cephalexina, cefadroxil, cefazolina,
cephradina;
- sunt active împotriva majorită ții cocilor gram-pozitivi, cum ar fi
staphylococci spp. și streptococci spp. în timp ce au o acoperire minimă
împotriva bacteriilor gram-negative;
- bacteriile gram-negative care sunt mai susceptibile la CFS din I
generație sunt Proteus mirabilis, E. Coli și Klebsiella pneumoniae;
- CFS orale de I generație sunt prescrise în mod obișnuit pentru a fi
utilizate împotriva infecțiilor necomplicate ale pielii și ale țesuturilor
moi, frecvent cauzate de staphylococci spp. sau streptococci spp.
- clinicienii le pot utiliza în patologia tractului respirator, tractului
genito-urinar, tractului biliar, otita medie și profilaxia chirurgicală . De
fapt, cefazolina este cefalosporina aleasă pentru profilaxia chirurgicală .

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 10

 Farmacocinetica CFS generația I
o CFS orale de I generație, inclusiv cefalexina, cefadroxilul și
cefradina, sunt bine absorbite. Concentrațiile terapeutice apar în
majoritatea țesuturilor, incluzâ nd pleura, lichidele sinoviale și
osoase, dar nu și în lichidul urechii medii.

o Cefadroxil are un timp de înjumă tă țire mai mare de 1 oră și se

administrează la fiecare 12 ore comparativ cu cefalexina, la
fiecare 6 pâ nă la 8 ore.

o CFS de I generație nu trebuie utilizate dacă se suspectează

meningita bacteriană , datorită penetră rii slabe în LCR.

Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August11

2008, 29 (8) 264-273
 II generație CFS
- CFS de a II generație se împart în două subgrupuri: a II generație propriu-zisă
și subgrupul de cephamicină ;
- Subgrupa a II-a gerenație include cefuroximă și cefprozil; Cefuroxima
posedă acțiune crescută împotriva Haemophilus influenza. Indicațiile pentru
cefuroximă includ, de asemenea, boala Lyme la femeile gravide și copii.
- Subgrupul cephamicină include cefmetazol, cefotetan și cefoxitină; această
subgrupă are o acoperire crescută împotriva speciilor Bacteroides.
- CFS din a II generație au o activitate redusă împotriva cocilor gram-pozitivi
comparativ cu CFS din I generație, dar au activitate crescută împotriva
bacililor gram-negativi (H. influenza, Enterobacter aerogenes, specii Neisseria
și Serratia marcescens)
- Acestea sunt adesea prescrise pentru tratamentul infecțiilor respiratorii, cum
ar fi bronșiolita sau pneumonia. Alte indicații pentru CFS din a II generație
sunt similare cu indicațiile din prima.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 12

 Farmacocinetica CFS generația II
o În comparație cu cefaclor și cefprozil, care sunt bine absorbite pe cale orală ,
biodisponibilitatea cefuroximei axetil este mai mică de 50%, dar este
îmbună tă țită atunci câ nd este administrată împreună cu alimentele.
o Suspensia de cefuroximă axetil este mai puțin biodisponibilă decâ t forma
tabletată , iar ajustă rile dozelor sunt necesare între aceste două forme.
Cefuroxima axetil este hidrolizată rapid în tractul gastro-intestinal pâ nă la
compusul să u activ activ, cefuroxima.
o Concentrațiile terapeutice ale CFS din generația II sunt atinse în majoritatea
țesuturilor, inclusiv în lichidul pleural și sinovial.
o Din CFS parenterale de generația II, cefuroxima pă trunde în LCR, dar nu este
recomandată pentru tratarea meningitei datorită potențialului de sterilizare a
LCR întâ rziat și a eșecurilor terapeutice mai frecvente în comparație cu
ceftriaxona.
o Activitatea anaerobă a cefoxitinei reprezintă o alegere rezonabilă pentru
profilaxia chirurgiei intra-abdominale sau intrapelvice.
Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August13
2008, 29 (8) 264-273
 III generație de CFS
- CFS de generația a III-a includ: cefotaximă, ceftazidimă, cefdinir,
ceftriaxonă, cefpodoximă și cefiximă.
- Această generație are o acoperire extinsă a bacteriilor gram-negative
utilizate adesea pentru a trata infecțiile gram-negative rezistente la I și a
II generație sau la alte antimicrobiene beta-lactamice.
- Când se administrează intravenos (IV), a III generație poate trece bariera
hematoencefalică și acționează asupra bacteriilor din lichidul
cefalorahidian (LCR), în special ceftriaxona și cefotaxima.
- Ceftriaxona poate fi administrată pentru a trata meningita cauzată de H.
influenza, Neisseria meningitidis sau Streptococcus pneumoniae.
- Ceftriaxona este utilizată pentru tratarea gonoreei și a bolii Lyme
diseminate.
- Ceftazidima acționează asupra Pseudomonas aeruginosa.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 14

 Farmacocinetica CFS generația III
o Ceftriaxona se leagă puternic de proteinele plasmatice. Acest efect îi prelungește
timpul de înjumă tățire (5,5 - 8,7 ore în perioada neonatală și 9,0 - 15,5 ore la nou-
nă scut), permițând administrarea o dată sau de două ori pe zi.
o Ceftriaxona este contraindicată nou-nă scuţilor, studiile in vitro au indicat faptul că
ceftriaxona poate deplasa bilirubina de pe albumina serică, ceea ce determină un
posibil risc de apariţie a encefalopatiei bilirubinice la aceşti pacienţi.
o Pă trunde în articulații, oase, mușchi, piele, urechea medie și LCR.
o Pâ nă la 70% se excretă nemodificat în urină , restul fiind excretat nemodificat în
bilă (scaunul are concentrații foarte mari).
o Cefotaxim: timpul de înjumătă țire (3,4 - 6,4 ore la nou-nă scuți versus 1,1 -1,8 ore
la pacienții vâ rstnici) necesită administrarea la fiecare 6 pâ nă la 8 ore după
perioada neonatală. Excreția este preponderent renală (pâ nă la 36% se elimină
nemodificat, 15% - 25% ca metabolit activ și 20% - 25% ca metabolit inactiv).
o Ceftazidim: timpul de înjumă tă țire de 1,4 -2,1 ore permite dozarea la fiecare 8 ore.
Aproape tot medicamentul este excretat pe cale renală .

15
Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August 2008, 29 (8) 264-273
 IV generație de CFS
- CFS de generația a IV – cefepima
- Cefepima este un antimicrobian cu spectru larg care poate pă trunde în LCR;
- Similar cu activitatea cefotaximei și ceftriaxonei, cefepima acționează
asupra Streptococcus pneumoniae și Staphylococcus aureus sensibil la
meticilină (MSSA).
- Deși este eficientă atâ t împotriva bacteriilor gram-pozitive, câ t și a
bacteriilor gram-negative, cefepima un antibiotic de rezervă pentru
infecții sistemice grave la pacienții care sunt susceptibili de a avea
microorganisme cu rezistență multiplă .
- Farmacocinetica: Cefepima este 85% eliminată nemodificată prin urină .
Timpul de înjumă tă țire plasmatică la copii și adolescenți este de 1,7 pâ nă la
2,3 ore.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 16

 V generație de CFS
- CFS de generația a V - ceftarolina
- Ceftarolina este, de asemenea, un antimicrobian cu spectru
larg, astfel poate acoperi organismele gram-pozitive și gram-
negative sensibile.
- Cu toate acestea, ceea ce îl face unic de restul cefalosporinelor
este că posedă acțiune împotriva Staphylococcus aureus
rezistent la meticilină (MRSA).
- Ceftarolina acționează asupra Listeria monocytogenes și
Enterococcus faecalis.
- Cu toate acestea, ceftarolina nu acționează Pseudomonas
aeruginosa.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 17

 Spectrul antimicrobian al CFS selectate
împotriva cocilor gram-pozitivi în afara LCR

18
Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August 2008, 29 (8) 264-273
 Spectrul antimicrobian al CFS selectate

Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August19

2008, 29 (8) 264-273
 Penetrarea CFS în LCR

Cephalosporins A Review Christopher J. Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in Review August20

2008, 29 (8) 264-273
Dozele CFS recomandate în pediatrie

Cephalosporins A Review Christopher J.

Harrison and Denise Bratcher; Pediatrics in
21
Review August 2008, 29 (8) 264-273
 CFS utilizate la copii cu afecţiuni
bronhopulmonare

22
Pneumonii comunitare la copil. Protocol clinic naţional RM (PCN -100) 2016
 Reacții adverse
Cefalosporinele au o toxicitate scă zută și sunt în general sigure.
Cele mai frecvente reacții adverse de la cefalosporine sunt:
 greața,
 vomă ,
 lipsa poftei de mâ ncare,
 durerea abdominală ,
 diaree.

Reacții adverse mai puțin frecvente sunt prezentate în

continuare.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 23

 Reacție de hipersensibilitate
 O reacție de hipersensibilitate la cefalosporină este rară și este
mai frecventă la cefalosporinele din I și a II generație.
 Reacția alergică obișnuită la CFS include erupții cutanate,
urticarie și edem. Rareori reacția de hipersensibilitate va duce
la anafilaxie.
 Pacienții alergici la penicilină pot prezenta și o reacție de
hipersensibilitate la cefalosporine. Această reactivitate
încrucișată este mai frecventă pentru CFS din I și II generație,
deoarece acestea au grupuri R mai asemă nă toare cu penicilina
G.
 CFS din generația a III prezintă o reactivitate încrucișată
minimă .

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 24

 Prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
alergici la penicilină (1)

• Academia Americană de Pediatrie recomandă în tratamentul infecţiilor

bacteriene de că i respiratorii superioare (sinuzite, otite) folosirea
cefalosporinelor de generaţia a 2-a şi a 3-a, la pacienţii alergici la penicilină atâ ta
timp câ t reacţiile la penicilină nu sunt severe.
• Reacţiile severe includ anafilaxia, sindromul Stevens Johnson, necroliza
epidermală toxică , sindromul de hipersensibilizare la medicamente cu implicare
multiorganică .
• Confuzia privind alergia la cefalosporine la pacienţii alergici la penicilină este
atribuită termenului de „reacţie alergică” care este folosit la orice reacţie adversă
şi detectă rii anticorpilor de reactivitate încrucișată (cross reactive antibody).
• În practica zilnică şi în multe studii epidemiologice, pacienţii cu istoric de
„alergie” la penicilină sau cefalosporină au prezentat efecte non imunologice
(vomă , scaune diareice, rash nespecific), efecte adverse care apar în timpul
terapiei cu antibiotice şi au fost atribuite nepotrivit medicamentului.

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii alergici

25
la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
alergici la penicilină (2)

Tipuri de reacţii
 Reacţia de hipersensibilizare imediată (tip I), Ig E mediată este cea mai
periculoasă , cu manifestă ri clinice de la urticarie, weezing, edem laringian,
hipotensiune la anafilaxie. Apare mai frecvent la administrarea parenterală .
 Reacţiile de tip II (Ig G mediată) şi reacţia de tip III (Ig G şi Ig M mediată) sunt
produse de antibiotice beta lactamice, însă rar. Apariţia lor ar trebui să ducă la
evitarea folosirii antibioticelor. Un exemplu de o asemenea reacţie este boala serului
la Cefaclor cauzată de un defect ereditar de metabolism la acest medicament.
Pacienţii care au un istoric de asemenea reacţie la Cefaclor pot lua alte
cefalosporine, inclusiv Loracarbef care are o structură asemă nă toare Cefaclorului.
 Reacţia de hipersensibilitate întârziată (tip IV), dermatita de contact, apă rută la
penicilină şi cefalosporine în special la asistente şi farmaciste, nu este o reacţie
alergică .
 Reacţiile idiopatice apar prin mecanisme necunoscute, nu sunt Ig E mediate, nu
sunt alergice şi nu sunt predictibile.

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii alergici

26
la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
alergici la penicilină (3)

 Reacţiile la antibiotice manifestate ca rash sunt foarte dificil de evaluat.

 Rash-ul maculopapular nepruriginos apare la 3-7% dintre copiii care
primesc Ampicilină . Aceste rash-uri sunt puţin probabil Ig E mediate şi
sunt mai probabil idiopatice. Deci, ele nu sunt o contraindicaţie pentru
folosirea medicamentului.
 Dacă pacientul a luat medicamentul în trecut sau dacă rash-ul apare în a
2-a să ptă mâ nă şi este pruriginos, atunci este posibilă o reacţie alergică .
 Ră spunsul imun pe care un pacient îl dezvoltă în timpul unei infecţii
virale poate altera ră spunsul imun la antibiotic, rezultâ nd o reacţie like-
allergy (asemă nă toare cu alergia) specifică antibioticului. Cel mai bine
cunoscut exemplu este rash-ul maculopapular, pruriginos, ce apare la
infecţia cu virus Epstein-Barr după ce pacienţii primesc Amoxicilină .

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii alergici

27
la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
alergici la penicilină (4)
Reactivitatea încrucişată a penicilinei şi cefalosporinelor

 Penicilina şi cefalosporinele au configuraţie chimică similară.

 După degradare, penicilina  un inel stabil, cu pă strarea inelului
tiazolidinic;
cefalosporina suportă fragmentarea inelelor beta lactamic şi
dihidrotiazinic.
 Pe baza acestor diferenţe în degradare, cross-reactivitatea imunologică între
inelele beta lactamice ale acestor compuşi poate fi minimă , constatare
bazată pe analiza anticorpilor monoclonali.
 Structura chimică a lanţurilor şi reactivitatea încrucişată probabilă nu se
corelează cu clasificarea antimicrobiană a cefalosporinelor de generaţia I, II,
III sau IV care este mai familiară clinicienilor.

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii alergici

28
la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Prescrierea cefalosporinelor la pacienţii
alergici la penicilină (5)
Concluzii

 Dacă pacientul prezintă o reacţie la penicilină sau cefalosporine care nu este IgE
mediate este sigură repetarea administră rii acelui antibiotic sau antibioticelor
asemă nă toare.
 Doar reacţiile Ig E mediate sunt predispuse să devină mai severe cu timpul şi să
culmineze cu anafilaxia.
 Dacă pacientul a avut un istoric de reacţie severă , Ig E mediată , la penicilină atunci
cefalosporinele cu structură chimică asemă nă toare (cephaloridine, cephalothin şi
cefoxitin) trebuie administrate cu prudenţă .
 Dacă reacţia alergică urmează administră rii de ampicilină sau amoxicilină, atunci
cefalosporinele cu structură chimică asemă nă toare (cephalexin, cefotrizine,
cefodroxil, cefaclor şi cefprozil) trebuie administrate cu prudenţă .
 Anafilaxia la cefalosporine este rară. Nu există dovezi ale unui risc crescut de
anafilaxie la cefalosporină printre pacienţii alergici la penicilină şi nici un caz
letal nu a fost raportat la copii.

Recomandarea Academiei Americane de Pediatrie pentru prescrierea cefalosporinelor la pacienţii alergici

29
la penicilină C. NICULESCU, EL. IORDACHE Craiova Medicala Vol 9, Nr 4, 2007
 Anemia hemolitică imună indusă de
medicamente
 Drug-induce Immune Hemolytic Anemia (DIIHA)
 Mecanismul de acțiune propus al DIIHA este acela că
medicamentul se leagă de membrana eritrocitelor; acest lucru
nu provoacă nici un prejudiciu nici eritrocitelor, nici
pacientului.
 Cu toate acestea, dacă pacientul începe să producă anticorpi IgG
împotriva medicamentului, anticorpul va lega celulele roșii din
sâ nge.
 Sistemul imunitar va reacționa la eritrocitele anormale ducâ nd
la hemoliză .
 Cefotetanul și ceftriaxona sunt cele două cefalosporine cele
mai susceptibile de a provoca DIIHA.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 30

 Reacție asemă nă toare disulfiramului

 Cefalosporinele care conțin un lanț lateral

metiltetrazolethiol pot inhiba enzima aldehid-
dehidrogenaza rezultâ nd la acumularea de
acetaldehidă .
 Cefamandolul, cefoperazona și moxalactamul
sunt cele mai frecvente cefalosporine care se
prezintă cu această reacție.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 31

 Deficitul de vitamina K

 Anumite cefalosporine pot inhiba vitamin K epoxid

reductaza, prevenind producerea de vitamina K
redusă (activă ).
 Prin urmare, există o sinteză scă zută a factorilor
de coagulare, iar pacientul este predispus la
hipoprotrombinemie.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 32

 Creșterea nefrotoxicită ții aminoglicozidelor

 Există cazuri raportate de nefrotoxicitate indusă de

medicamente atunci câ nd pacienții iau cefalosporină și
aminoglicozide în combinație, dar sunt atribuiți și alți
factori în dezvoltarea acestei reacții.
 Prin urmare, nefrotoxicitatea sinergică a
cefalosporinelor și aminoglicozidelor nu este înțeleasă
complet.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 33

 Colita pseudomembranoasă

 Colita pseudomembranoasă este adesea asociată

cu utilizarea clindamicinei și ampicilinei.
 Utilizarea cefalosporinei este, de asemenea, o
cauză frecventă a colitei pseudomembranoase, în
special a cefalosporinelor de generația a III.

Cephalosporins Toai Bui; Charles V. Preuss. Last Update: February 17, 2021. 34

Vă mulțumesc pentru atenție!

35