Resistență versus virulență

Capacitate adaptativă mai redusă

Virulența bacteriană și capacitatea adaptativă

Toxicitate - leziuni Invazie- depășirea

porți ide intrare,
propagare

Rezistența la antibiotice
Un agent patogen oportunist rezistent – crește
capacitatea de colonizare a noi nișe ecologice -
plasticitate și capacitate de adaptare prin dobândirea sau
dezvoltarea unor mecanisme de rezistență și persistență.

Capacitatea de a supraviețui acțiunii SI și

antibioticelor

implicarea unor mecanisme comune: pompe

de eflux, porine, modificări ale peretelui
celular și sisteme cu două componente care
activează sau inhibă expresia diferitelor gene

Genele de virulență și rezistență sunt

transmise prin HGT

Rezistenta asociată cu virulența (biofilme,

infecțiile intracelulare)
 Interrelațiile rezistență – virulență
rezistență și virulență rezistență crescută– Fără efect asupra
crescute virulență redusă virulenței
• Plasmide care • Dobândirea de • Bla CTX-M-1, TEM-
poartă ambele gene bla la E. coli 1, CTX-M-32 la E. Asocierea
tipuri de gene; OXA-10, OXA-24, coli dintre rezistență
Activarea sistemului SFO-1 • blaIMP la P. și virulență -
SOS, care facilitează • Dobândirea aeruginosa model
răspândirea genelor rezistenți la VAN a darwinian -
care codifică MRSA trăsăturile care
rezistența și conferă un
virulența în același avantaj specific
timp;
vor fi selectate
• Acumularea de și fixate (rapid
alarmoni, asociată
în cazul unui
cu formarea
biofilmelor șicu efect pozitiv;
toleranța labeta- mai lent în
lactamice cazul unui efect
negativ).
Gerard D Wright - http://www.biomedcentral.com/content/figures/1741-7007-8-123-1-l.jpg Antibiotic
targets and mechanisms of resistance. See text for details. Wright BMC Biology 2010 8:123
Spectrul de activitate al antibioticelor
Antibiotice ce acţionează asupra sintezei
componentelor chimice ale peretelui celular

Indian Journal of Pharmacology 47(3):248 · May 2015

Clasa de antibiotice Ţinta specifică Structura chimică

-Lactamice inhibă ultima etapă a

sintezei
(Peniciline, peptidoglicanului,
Cefalosporine, transpeptidarea,
Carbapenem, PLP/PBP (Penicilin
monobactami) Binding Protein);
Transglicozilaze;
Transpeptidaze;
Carboxidaze. penicilina
analogie structurală Monobactam
O H
cu dipeptidul S
terminal D - ala - D - R1 C N
ala
N
O R2

COOH

Carbapenem
cefalosporina

blocarea creşterii celulei,

Antibiotice deoarece formează un
glicopeptidice complex cu D-ala-D-ala
din peptidul mureinic.
(Vancomicina,
Teicoplanina)
Peniciline
Cefalosporine

Generatia a V-a
Ceftobiprol

Ceftarolină
 Cefalosporinele de generația I (cefalotin, cefazolin, cefalexin etc) sunt foarte active față de
cocii Gram-pozitivi, mai puțin enterocii și stafilococii producători de beta-lactamază și moderat
active față de E coli, Proteus sp. și Kebsiella sp.

Cefalosporinele de generația a II-a (cefamandol, cefuroxim, cefalcor, cefoxitin, cefotetan,

cefprozil) au un spectru similar cu al celor precedente, dar sunt active și pe Proteus sp. și
Kebsiella sp., dar nu pe pseudomonade.

Cefalosporinele de generația a III-a (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefotetan,

ceftizoxim, cefoperazon, cefixim) au activitate redusă pe coci Gram-pozitivi, exceptând S
pneumoniae; enterococii sunt natural rezistenți. În schimb, sunt foarte active pe bacili Gram-
negativi, inclusiv P aeruginosa și Burkholderia pseudomallei. Pot travera bariera
hematoencefalică, cefotaximul, ceftriaxona și ceftizoximul fiind administrate intravenos pentru
tratamentul sepsisului și meningite prodsusă de bacterii Gram-negative.

Cefalosporinele de generația a IV-a (cefpiroma, cefepimă) prezintă activitate față de

Enterobacter și Citrobacter rezistente la celelalte cefalosporine, P aeruginosa, streptococi și
stafilococi sensibili la nafcilină.

Cefalosporinele de generația a V-a (Ceftobiprol, Ceftarolin) active față de coci Gram-

pozitivi (MRSA, PRSP, enterococi).

Cefalosporinele pot genera reacții de hipersensibilitate (alergia încrucișată cu penicilinele

apare în 5% din cazuri), tromboflebită după administrarea intravenoasă, hipotrombinemie, reacții
disulfiram (este interzis consumul de alcool în timpul tratamentului), suprainfecții cu bacterii
rezistente (ex. enterococi).
• Monobactamii (aztreonam) au un nucleu lactam
monociclic și sunt rezistenți la acțiunea beta-
lactamazelor, sunt activi față de bacili Gram-negativi,
dar nu față de coci Gram-pozitivi și bacterii anaerobe,
care pot genera suprainfecții la pacienții tratați cu
monobactami.

• Carbapenemii (imipenem, meropenem, ertapenem)

sunt rezistenți la acțiunea Ser-betalactamazelor, dar
sunt inactivați de dihidropeptidaze la nivelul tubulilor
renali și de către metalobeta-lactamaze. Sunt activi față
de bacili Gram-negativi, cocii Gram-pozitivi și bacterii
anaerobe, au o buna distribuție tisulară, traversează
BHE.
 Inhibarea dipeptid- sintetazei
Cicloserina
inhibă competitiv
formarea D-ala din L-ala
(analog), relativ toxică
tratamentul infecţiilor cu
M. tuberculosis, rezistent
la alte medicamente.

Fosfomicina inhibitor al piruvil-

transferazei blochează H H
sinteza acidului N-acetil-
muramic (analog C C
fosfoenolpiruvat). H3C PO3H2
O
fosfomicina
Lipidul transportor al
Bacitracina precursorilor nucleotidici
(peptid ciclic) împiedică
defosforilarea moleculei
lipidice purtătoare, ce
transferă molecula de
peptidoglican nou
sintetizată, prin
membrana celulei, în
timpul sintezei peretelui
celular. Toxicitate renală,
nu se administrează
sistemic, se aplică local
pentru tratamentul
leziunilor tegumentare şi
ale membranelor
mucoase.
 Rezistența la antibiotice ce acţionează
asupra sintezei componentelor chimice
ale peretelui celular
Rezistenţa la antibioticele β-lactamice:
- sinteza β-lactamazelor;
- mutaţiile PBP, reducerea afinităţii de legare cu antibioticele β-lactamice;
- înglobarea diminuată a antibioticelor datorată schimbărilor în structura
peretelui sau activităţii pompelor de eflux

Rezistenta la glicopeptide:
Modificarea țintei atb
Beta-lactamaze
N Engl J Med 2005; 352:380-391 DOI: 10.1056/NEJMra041359
 Inhibitori de beta-lactamaze

Sulbactam Tazobactam Acid clavulanic Avibactam

Amoxicilină-clavulanat
Ampicilină-sulbactam
Piperacilină-tazobactam
Ticarcilină-clavulanate
Ceftazidim-Avibactam
 Beta lactamaze cu spectru extins
• S la Ac. clavulanic
• Confera R la peniciline, cefalosporine,
monobactami
• Nu hidrolizeaza cefamicinele (cefotetan,
cefoxitin) si carbapenemii
• Optiuni terapeutice: carbapenemi, tigeciclina
E. coli – ESBL – caracter epidemic
Modificarea valorilor breakpoints pentru categoria clinica R
(Enterobacterales)
Necesitatea reactualizarii standardelor!!!!

CLSI 2009 CLSI 2020 EUCAST

Cefazolin >=32 >=8 -

Cefotaxim >=64 >=4 >2

Ceftriaxona >=64 >=4 >2

Ceftazidim >=32 >=16 >4

Aztreonam >=32 >=16 >4

Cefepim >=32 >=16 >=4

 Tulpini comunitare ESBL +
• De tip CTX-M, ~enzima cromosomala de la Kluyvera
sp.
• Apar mai ales la E. coli
• Anularea eficientei antibioticelor de prima alegere:
– Trimetoprim
– Trimetoprim/sulfametoxazol
– Gentamicina
– Ceftriaxona
– Ticarcilina/clavulanat
– Piperacilina/tazobactam
– Ciprofloxacin
Alte mecanisme de R la antibiotice
beta-lactamice
Rezistenţa naturală prin scăderea afinităţii între ţinta bacteriană şi antibiotic.
Micoplasmele, bacterii lipsite de perete celular, sunt natural rezistente la acțiunea
antibioticelor care acționează la acest nivel (enzimele PBP)

Bacteriile Gram pozitive şi anaerobe stricte- PBP manifestă afinitate naturală slabă pentru aztreonam
cefsulodin - enterobacterii (Barry, 1981), cefalosporine şi penicilina M -enterococci.

Rezistenţa la β–lactamice la bacteriile Gram pozitive.

S. aureus este de obicei rezistent la benzil-penicilină- 80-95% dintre tulpini produc
penicilinază.
Rezistenţa S. aureus la meticilină -sinteza unei noi variante biochimice de PBP (PBP2), codificată
de o genă cromosomală, mecA
Rezistenţa tulpinilor de Str. pneumoniae la penicilină -PBP modificate- PBP 1a, 1b, 2a, 2b,
2x şi PBP3
 Structura SCCmec -două complexe genice esențiale.
complexul mec, care codifică rezistența la meticilină (gena mecA) și
Tipul Gene de rezistență Complex Complex reglatorii (mecI și mecR1)
SCCmec1 genic mec2 genic ccr3 complexul ccr (cassette chromosome recombinase) care codifică
integrarea și excizia precisă din cromozom a întregului element SCC.
I mecA Clasa B A1B1
J Infect Chemother 20 (2014) 593e601
II Gene de rezistență antimicrobiană Clasa A A2B2
III Gene de rezistență antimicrobiană Clasa A A3B3
IVa mecA Clasa B A2B2
IVb mecA Clasa B A2B2

IVc mecA Clasa B A2B2

IVd mecA Clasa B A2B2

V mecA Clasa C C1C2

VI mecA Clasa B A4B4
VII mecA Clasa C C1C1
VIII mecA Clasa A A4B4
IX Gene de rezistență la metale grele Clasa C2 A1B1
X Gene de rezistență la metale grele Clasa C1 A1B6
XI Operonul de rezistență la arsenic Clasa E A1B3
Glicopeptide
J Clin Invest. 2004;114(12):1693-1696. https://doi.org/10.1172/JCI23825.
 Alți inhibitori ai sintezei peretelui celular
• Atb polipeptidice
– Bacitracina- aplicații topice
• Gram-pozitivi

• Rezistența – mutații în transportorul BceAB de tip ABC

https://jb.asm.org/content/jb/189/23/8636.full.pdfg
 Alți inhibitori ai sintezei peretelui celular
Antibiotice tuberculostatice
- (INH) – mutații katG
– Etambutol –supraexprimare/mutații in
EmbB (continuarea sintezei
arabinogalactanului)
– Pirazinamidă (necunoscut)

PYR INH Vit B6

Structura p.c. la M.
tuberculosis
Etambutol
Rezistenta la antibiotice care
modifică permeabilitatea
membranei plasmatice
• Polimixina -detergent cationic, cu afinitate pentru grupările cationice ale
membranei, pe care o fragmentează: acţiune bactericidă şi selectivitatea faţă de
bacteriile Gram negative. Nu sunt active pe cocii Gram-
– Este singurul antibiotic cu acţiune bactericidă asupra celulelor aflate în faza
staţionară.
• Polimixinele nu sunt absorbite după administrare orală sau tegumentară, nu
difuzează semnificativ în ţesuturi
• Nu sunt eficiente faţă de infecţiile sistemice difuze sau ale organelor parenhimatoase
profunde.
• Tratamentul infecţiilor localizate: răni, arsuri, mucoase ale tractului intestinal,
cavitatea pleurală, spaţiul dural, grefe.
• Eficienţă în tratamentul infecţiilor meningeale, pulmonare şi ale tractului urinar.
• Polimixinele se asociază frecvent cu alte antibiotice
• Sterilizarea tractului digestiv
Rezistența la polimixine

• Modificarea lipidului
A al LPS prin
adăugarea of 4-
amino-4-deoxi-l-
arabinoză
(Ara4N)/pEtN/pierd
erea LPS sau al li
• si/sau
mutații/hiperexpresi
a sistemului cu 2
componente PmrAB
• Eflux
• Impermeabilitate –
bacterii capsulate

https://slideplayer.com/slide/12663654/
 Daptomicină

• Lipopeptid
• Gram+
• Bactericidă
 Atb care inhiba sinteza proteica
• Majoritatea bacteriostatice
• Selectivitate de actiune (ribosomi 70 S/ 80S)
– toxicitate – ribosomii 70S de la nivelul organitelor
 Antibiotice care inhiba initierea sintezei
proteice
1 3
30S 2 GTP

1 2 3 GTP
Factori de initiere
f-met-tRNA
mRNA
spectinomicina

GDP + Pi
50S
2
P A
1 1
2 GTP

70S Aminoglicozide
30S
Complex de Complex
initiere de initiere
 Aminoglicozidele (bactericide)-
streptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina,
netilmicina, neomicina (preparate topice)
 Aminoglicozide

• Se leaga la ARNr 16S

– blocheaza formarea complexului de intiere 30S (30S-mRNA-tRNA) similar spectinomicina
– determina cresterea afinitatii locusului A pentru t-RNA fara specificitate codon-anticodon.
– Destabilizeaza membrana bacteriana (structura policationica, interactioneaza cu LPS)
• Spectru larg de actiune (nu anaerobi, nu bacterii intracelulare)
• Spectinomicina (Neisseria gonorrhoeae- tulp. R la beta-lactamice)
• Sinergisme- cu atb. beta-lactamice (pt anaerobi, enterococi).
• Efecte secundare -ototoxicitate, nefrotoxicitate şi hipersensibilitate
• Avantaje:
• - activitatea bactericidă este dependentă de concentraţie;
• - manifestă efect postantibiotic;
• - au o farmacocinetică relativ predictibilă;
• - manifestă efect sinergic cu antibioticele antiparietale
• Tratamentul
– pacienţilor neutropenici febrili
– infecţii grave produse de microorganisme Gram negative (enterobacterii, Ps. aeruginosa).
– ITU –eficiente, antibioticele administrate intravenos sunt excretate exclusiv pe cale renală.

-
Rezistenta la aminoglicozide

Fenotip salbatic: sensibilitate la toate aminoglicozidele

Fenotipul 1: GM –R-3-aminoacil-acetiltrensferazei AAC;
Fenotipul 2: GM-R, NET-R 2-nucleotidiltransferază ANT;
Fenotipul 3: TOB-R, NET-R, AMK-R - 6-aminoacilacetiltransferază AAC.
AMEs
 Oxazolidinone
• clasă unică de agenţi antimicrobieni sintetici
– infecţii produse de stafilococii rezistenţi la meticilină, pneumococii rezistenţi la penicilină, enterococii rezistenţi la
vancomicină.
• elimină riscul rezistenţei încrucişate cu agenţii antimicrobieni disponibili
• iniţial utilizate în terapie ca inhibitori ai monoamin-oxidazei, pentru tratamentul depresiei
• blochează prima treaptă a asamblării ribosomilor- efect bactericid
• !!!! Concentraţiile subinhibitorii de linezolid diminuă producerea hemolizinei şi coagulazei la
S. aureus şi inhibă sinteza streptolizinei O şi DN-azei la streptococi
• 2 compusi eperezolid şi linezolid, cu activitate in vitro şi toxicitate diminuată.
• Linezolid activ faţă de N. gonorrhoeae, N. meningitidis, bacterii Gram pozitive anaerobe
(grupul Bacteroides fragilis, in vitro fata de M. tuberculosis şi Nocardia)
Rezistenta la oxazolidinone

Mutații ale țintei – ARNr 23 S, L4

Producerea de lactonaze

Structura moleculelor de quorum-

sensing la bacterii Gram-negative
Atb care inhiba elongarea catenei polipeptidice

P A
Tetracicline P A

Tu GTP Tu GDP + Pi

GTP Ts
Ts Tu
Ts GDP
Cloramfenicol

GDP
Acid Fusidic +
GTP
G

G GDP + Pi
G GTP
P A P A

Macrolide
 Tetracicline (bacteriostatice)
tetraciclina, minociclina, doxiciclina

• Se leaga la ARN r 30 S
– Blocheaza legarea AA -ARNt la situsul Acceptor
– Unele interacţionează cu membrana citoplasmatică (chelocardina,
tiotetraciclina, anhidrotetraciclina) (caracter lipofil, interactiune cu ionii bivalenti???)

• Spectru larg de actiune (inclusiv bacterii intracelulare) active faţă de protozoarele parazite: inhibă
Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Plasmodium falciparum
Administrare PO, se absorb uşor din tubul digestiv şi se distribuie larg în ţesuturi şi fluide, cu
excepţia lichidului cefalorahidian.

• Efecte secundare - nivel scazut de toxicitate (distrugerea microbiotei intestinale, pigmentarea si

afectarea tesutului osos si a smaltului dentar), administrarea in sarcina (deformarea oaselor cutiei
craniene a fatului)

N(CH2)
H3C OH
OH

CONH2
OH
OH O OH O
tetraciclina
Tetracicline
Rezistenta la tetracicline
-pompe de eflux, dependente de energie;
-protecţia ribosomilor prin intermediul proteinelor solubile (Streptococcus, Neisseria,
Haemophilus, Bacteroides, Mycoplasma, Ureaplasma, Streptococcus, Staphylococcus,
Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes, Enterococcus
faecalis, Clostridium perfringens, Streptomyces rimosus
- inactivarea enzimatică (degradarea antibioticului)
 Macrolide (bacteriostatice)
eritromicina, claritromicina, azitromicina,
spiramicina
• Inhiba translocatia
• Spectru de ativitate – (bact. Gram pozitive, coci Gram negativi, ITR cu Chlamydia,
micoplasme, Haemophilus, Legionella). Absenţa efectului asupra bacililor Gram
negativi -incapacitatea de a difuza prin membrana externă, datorită caracterului
hidrofob al moleculei lor CH3 H C
3
OH
H3C OCH3
• Claritromicina- H. pylori, unele specii de Mycobacterium (M. intracellulare, M.
N O O
avium, dar nu M. tuberculosis), infecţii ale ţesuturilor moi
H3C CH3
• inhibă sinteza citochinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12 şi IFN-) HO O O

H3C CH3
• concentraţiile serice sCMI : OH
H3C CH3
• - modificarea expresiei unor factori de virulenţă: adezine, toxine, exoenzime, OH O O
motilitatea flagelară; OH
O CH2CH3
• - inducerea unor modificări structurale detectabile la microscopul electronic; CH3
CH3
• - creşterea sensibilităţii la factorii serici litici (proteinele ce leagă Fe, proteinele de
fază acută, complementul, anticorpi naturali). eritromicina
• - macrolidele se concentrează în leucocite şi pot fi astfel transportate la situsul
infecţiei, unde sunt parţial eliberate.
Macrolide
 Macrolide noi- ketolide-
telitromicina

•Afinitate fata de ribosomi de 10 ori mai mare decât eritromicina

•Activa faţă de bacteriile aerobe Gram pozitive, patogenii respiratori atipici (Bordetella sp, Legionella sp., Chlamydia
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), Clostridium sp., Peptostreptococcus sp. şi Bacteroides sp.
•Inactivă faţă de enterobacterii si Acinetobacter baumanii
• Se acumulează în celulele PMN şi în macrofage, unde atinge concentraţii de 130 şi respectiv de 71 de ori mai mari
decât în compartimentul extracelular. Din aceste celule, antibioticul este eliberat lent, ceea ce sugerează că ele
acţionează ca vehicule de transport spre focarul infecţios. Telitromicina este metabolizată în ficat. Metabolitul major (un
alcool) este de 4-16 ori mai puţin activ decât telitromicina şi este eliminat în proporţie de 80% pe cale digestivă.
Excreţia telitromicinei este aproape completă din urină, după 24 de ore, iar în fecale, după 72 de ore.
 Lincosamide Streptogramine
Lincomicina Clindamicina Virginiamycin,
Pristinamycin (Dalfopristin
-A + Quinopristin –B)
Subunit. 50S
MRSA, VRE
 Rezistenta la MLS

• scăderea permeabilităţii peretelui celular;

• efluxul activ al atb (msrA/msrB);

• modificarea mutaţională a unei singure proteine a subunităţii 50S;

• modificarea ARNr 23S al subunităţii 50S prin metilare (S. aureus, Str. pneumoniae, HP,
E. coli) (ermA, B, C);

• inactivarea enzimatică a antibioticelor (ereA, ereB)

– enzimele care hidrolizează inelul lactonic al nucleului macrolid
– fosfotransferazele inactivează macrolidele prin fosforilarea grupării 2’-OH a glucidului aminat
 Alți inhibitori ai sintezei proteice-
cloramfenicol, acid fusidic
• Se leaga la subunitatea 50S
– Inhiba activitatea peptidil transferazei
• Spectru de activitate - Cf – larg, utilizare reduse, in infectii grave (tratamentul
meningitei, febrei tifoide);
Linco, Cli- ingust
• Rezistenta - frecventa, enzime inactivatoare (CAT), permeabilitate redusa, pompe de
eflux
• Efecte secundare- Cf- toxicitate medulara (supresia activitatii meduvei osoase)
O
C CHCl2

H NH
O2N C C CH2OH

Acidul fusidic OH H
cloramfenicol H
CH2
CH3

C
CH2 CH CH3
HO
Inhiba factorul de elongare (EF-G) si eliberarea sa din complexul EF- C

G/GDP CH3

Spectru de activitate – Coci Gram-+ H CH3

O CO CH3

Rezistența (modificarea țintei) (fusA, fusB, fusC, fusD and fusE (<10%) HO

CH3
acid fusidic
 Mupirocina (acidul pseudomonic A)
Mupirocina este cel mai eficient agent local utilizat pentru eradicarea stării de
purtător nazal de S. aureus rezistent la meticilină (MRSA).
Mupirocina este analogul structural al izoleucinei şi se leagă competitiv de
izoleucil-ARNt sintetază, blocând astfel sinteza proteinelor.

Rezistenţa la mupirocină- mutaţii in gena IRS (izoleucil ARNt-sintetază).

Antibiotice care interfera cu sinteza
acizilor nucleici
 Atb care inhiba sinteza ADN
Quinolone (bactericide)
acid nalidixic, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin,
lomefloxacin, sparfloxacin

•Spectru de activitate – Coci Gram-poz. si ITU

•Ciprofloxacina- efect bactericid rapid de 90% in l9 minute – ITR, ITU, gonoree, diaree cu
ETEC, Campylobacter jejuni, Shigella, M. tuberculosis.
•Medicamentele antiacide (Maloox) si ionii bivalenti blochează absorbţia ciprofloxacinei
•Se leaga la subunitatea A a ADN-girazei
•Rezistenta frecventa pentru NAL, in crestere pentru CIP
– 1) modificări ale enzimelor ţintă (ADN girază și topoizomeraza IV) (gyr A, gyrB, parC)
– 2) R mediată plamidial - a) qnr/b) Aac (6 ′) - Ib-cr-aminoglicozid acetiltransferază /c) pompe de eflux (qepA)
– (3) subexprimarea porinelor (AcrB / OmpF) (3a) / Supraexprimarea pompelor de eflux (soxR /marA ) (3b)
Quinolone (4-quinolone) primele substanţe antimicrobiene obţinute pe
cale sintetică, nucleul quinolinic

Acid nalidixic Norfloxacin Ciprofloxacin

Ofloxacin Pefloxacin Enoxacin

Amifloxacin Flerofloxacin Lomefloxacin

Temafloxacin Tosufloxacin PD 127, 391

 Atb care inhiba sinteza ARNm
Rifampina, Rifamicina, Rifampicina,
Rifabutin (bactericide)
•Se leaga la ARN polimeraza dependenta de ADN si inhiba sinteza
mRNA.
•Spectru larg de actiune (NB- tratamentul TBC)
•Rezistenta- frecventa, se recomanda terapia combinata

HC N N N CH3

rifampicina
• Novobiocina -inhibă ARN-polimeraza dependentă de ADN si actioneaza si asupra
subunităţii B a ADN-girazei (topoizomeraza II) care produce şi menţine starea
supraspiralizată a ADN. CH 3
CH3
O O
OH3C OO OH
CH3

HN CO CH CH3
CH2 C
NH2COO OH OH CH3

novobiocina

• Griseofulvina -inhibă replicarea ADN, consecutiv interferenţei cu polimerizarea

nucleotidelor purinice.
– tratamentul infecţiilor fungice superficiale.
– inhibă creşterea fungilor micelieni, dar nu este activă faţă de bacterii sau levuri. Nu influenţează creşterea
fungilor cu pereţi celulozici, dar inhibă creşterea fungilor care conţin chitină.
– Griseofulvina influenţează celulele fungice prin contact direct: creşterea hifelor aeriene nu este modificată.
Concentraţiile mici produc răsucirea hifelor, ramificarea extensivă, micşorarea distanţei dintre pereţii
transversali, creşterea diametrului. La concentraţii mari de antibiotic, modificările de creştere se amplifică
şi hifele se rup.

• Actinomicina D (Dactinomicina) - inhibă replicarea şi transcrierea. Gruparea

aromatică se intercalează în dublul helix al ADN, la perechile GC, iar peptidul ciclic
rămâne la suprafaţă.
Inhibitori ai sintezei metabolitilor
esentiali =Antimetaboliti
 Inhibitori ai sintezei acidului folic
acid p-aminobenzoic + Pteridina
Pteridin
Sulfonamide
sintetaza

Acid dihidropteroic
Trimetoprim- Dihidrofolat
sulfametoxazol= sintetaza
cotrimoxazol
Acid Dihidrofolic
Dihidrofolat
Trimetoprim reductaza

Acid tetrahidrofolic

Timidina Metionine
Purine
 Clasa de agenţi Ţinta specifică Structura chimică
chimioterapeutici

Sulfonamide Inhibarea dihidropteroid sintetazei

(DHPS)
H2N SO2NH2

sulf onamide
Diaminopirimidina Inhibarea dihidrofolat reductazei NH2 OCH3
(Trimetoprim)
N

H2N CH2 OCH3

N
Nitroimidazoli Interferă cu biosinteza timinei (produc
OCH3
ruperi ale moleculei de ADN) trimetoprim N
Bacterii anaerobe, microaerofile,
Helicobacter pylori, Gardnerella
vaginalis O2N N CH3

CH2 CH2OH
O metronidazol

Nitrofurani Interferă cu biosinteza timinei (produc C

(Nitrofurantoil) ruperi ale moleculei de ADN).
O2N CH N N NH
O
H2C C O
nitrofurantoil

Acid Folic
Sulfonamide, Sulfone (bacteriostatice)
• Analogi ai APAB- inhiba sinteza acidului DHP
• Spectru larg- Gram-, Gram +; tratamentul infectiilor cu Nocardia si
ITU
• Rezistenta- frecventa, se recomanda terapia combinata cu
trimetropim

Trimetoprim, Metotrexat,
Pirimetamina (bacteriostatica)
•Analogi ai APAB- inhiba sinteza acidului THP
•Spectru larg- Gram-, Gram +; tratamentul infectiilor cu Nocardia si ITU
•Rezistenta- frecventa, se recomanda terapia combinata cu sulfamide

Rezistenta la TMP/sulfonamide= cromosomala /plasmidiala

sinteaza unei DHFR mai puţin sensibilă la trimetoprim
supraproducţia DHFR
mutaţii ale genei structurale a DHFR
Antibiotice tuberculostatice
Acidul para-aminosalicilic (PAS) (bacteriostatic)

• Mod de actiune- inhibarea sintezei DHP

• Specific pt. Mycobacterium tuberculosis

Dapsone (bacteriostatic)
• Mod de actiune- inhibarea sintezei DHP
• Specific pentru Mycobacterium leprae

Structura moleculară a Dapsone Structura moleculară a APAS (acid paraaminosalicilic)

 Izoniazida (INH) (bacteriostatic)

• Inhiba sinteza acizilor micolici.

• Tratamentul TBC
• Rezistenta- mutatii in gena pentru sinteza catalazei

Structura moleculară a izoniazidei Structura moleculară a piridoxinei (vitamina B6)

 Etambutol (bacteriostatic)

• Mecanisme de actiune
• inhibă arabinozil-transferaza, enzimă implicată în biosinteza arabinogalactanului şi
lipoarabinomananului.
• inhiba metabolismul ARN şi sinteza fosfolipidelor, transferul acizilor micolici la
arabinogalactanul legat de peretele celular mureinic, sinteza spermidinei şi treapta
timpurie de conversie a glucozei în monozaharidele utilizate pentru sinteza
polizaharidelor parietale (arabinogalactan, arabinomanan) şi a peptidoglicanului.

• Rezistenta- mecanism necunoscut

 Pirazinamida (bacteriostatic)

• Pirazinamida - derivat sintetic al nicotinamidei.

• Mecanism de acţiune- necunoscut
• Rezistenta-partial explicata prin pierderea enzimei pirazinamidaza ce metabolizează
pirazinamida la acidul pirazinoic, intermediarul activ antibacterian.
 Etionamida

• derivat al acidului izonicotinic

• inhibiţia sintezei acizilor micolici (celulele de M. tuberculosis îşi pierd
acidorezistenţa in vitro)
• activă faţă de M. tuberculosis şi alte micobacterii.
 Noi strategii antimicrobiene
• Antibiotice convenționale - revitalizate
• Noi antibiotice
• Dezvoltarea de noi ținte bacteriene
• Produse naturale
• Peptide și peptidomimetice antimicrobiene
• Terapie antimicrobiana pe baza de agenti antisens
• Bacteriofagi
• Bacteriile prădătoare și terapia bacteriană pro/pre/post/simbiotică
• Nanoantibiotice/nanomateriale
• Noi sisteme de transport și eliberare țintită/controlată
• Chimioterapia fotodinamică antimicrobiană
• Ultrasunete
• Plasmă rece
• Vaccinuri
 Antibiotice
vechi
Noi antibiotice
• Colistin
• Fosfomicină
• Pivmecilinam/Mecilinam
• Temocilină
• Nitrofurantoin
• Tetracicline
• Chloramfenicol • Oxazolidinone
• Clindamicină • Glicopeptide
• Acid Fusidic • Cefalosporine –CGV
• Pristinamicină • Ceftolozan/tazobactam
• Rifampicină • Carbapeneme
• Clofazimină • Monobactami
• Amoxicilină cu Acid Clavulanic • Inhibitori de β-lactamaze
• Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP/SMX) • Aminoglicozide
• Minociclină • Quinolone
• Polimixine
• Tetracicline
• Pleuromutilin
 Antibiotice noi
• Cefalosporine – generaţia a V-a- - ceftaroline-fosamil şi ceftobiprol.
• hVISA, VRSA, MRSA, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, fenotipurile
rezistente de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Este singura
cefalosporină aprobată de FDA activă faţă de S. aureus heterorezistent
intermediar la vancomicină (hVISA) şi MRSA.

• Ceftolozane/tazobactam -infecţii grave cu bacterii Gram negative (P.

aeruginosarezistente la cefalosporine şi carbapeneme).

• Carbapeneme
• Panipenem -tratamentul UTI, al infecţiilor tractului respirator inferior, obstetrico-
ginecologice şi chirurgicale. Spectru larg de activitate: bacterii aerobe şi
anaerobe, Gram pozitive şi Gram negative.
• Biapenem -activ faţă de anaerobi Gram pozitivi şi Gram negativi, inclusiv faţă de
tulpinile care produc β-lactamază.
• Razupenem- spectru larg de activitate faţă de patogeni Gram negativi şi Gram
pozitivi, inclusiv MRSA, S. pneumoniae rezistent la penicilină, VREF, H. influenzae
rezistent la ampicilină şi bacterii care produc ESBL.
• Tomopenem- spectru larg faţă de patogenii Gram pozitivi şi Gram negativi (P.
aeruginosa rezistent la ceftazidin, Enterobacteriacee ESBL+, S. pneumoniae şi H.
influenzae rezistente la penicilină şi de MRSA)
 Antibiotice noi
• Monobactami
• BAL30072 (SFM) - monobactam-siderofor, rezistent la majoritatea β-lactamazelor
(tratamentul infecţiilor cu A. baumanii rezistent la carbapeneme, P. aeruginosa).

• Inhibitori ai β-lactamazei
• Avibactam (NXL104) este inhibitor al β-lactamazelor, dar nu are activitate antibacteriană.
Inhibă enzimele claselor A şi C.
• MK-7655 inhibă carbapenemazele claselor A şi C, mai ales în asociaţie cu
imipenem/cilastatin.
• ME1071, derivat al acidului maleic este inhibitor specific al metalo-β-lactamazelor.

• Aminoglicozide
• Plazomicin (ACHN-490) -spectru larg de activitate, faţă de bacterii Gram pozitive şi Gram
negative.

• Quinolone
• Besifloxacin - activ faţă de majoritatea patogeni oculari: S. aureus, Str. pneumoniae şi H.
influenzae.
• Nemonoxacin -activitate faţă de S. aureus, Str. pneumoniae şi E. faecalis.
• Zabofloxacin-utilizat în tratamentul BPOC (boala pulmonară obstructivă cronică).
• Delafloxacin-activă faţă de o diversitate de bacterii Gram pozitive, inclusiv MRSA şi QRSA,
P. aeruginosa şi K. pneumoniae rezistente la quinolone.
• JNJ-Q2-activă faţă de MRSA. S-au selectat tulpini rezistente la S. pneumoniae, MRSA şi E.
coli.
 Antibiotice noi
• Oxazolidinone
• Tedizolid fosfat (torezolid-fosfat) - formă inactivă, care după administrare orală sau iv este convertit
la forma activă- torezolid. Activ faţă de infecţiile produse de bacteriile Gram pozitive rezistente la
penicilină şi la alte clase de compuşi antimicrobieni. Este mai eficient decât linezolid faţă de
Staphylococcus spp., Streptococcus spp. şi Enterococcus spp.
• Radezolid - tratamentul infecţiilor tractului respirator cu bacterii Gram negative rezistente. Este mai
eficient decât linezolid faţă de S. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influenzae şi Moraxella catarrhalis.

• Glicopeptide
• Oritavancin –lipoglicopeptid semisintetic – analog al vancomicinei, are cel puţin 3 mecanisme de
acţiune: inhibă transglicozilarea, inhibă transpeptidarea, interacţionează şi dezorganizează
membrana. Tratamentul infecţiilor cu MRSA, VISA, VRSA, S. aureus rezistent la daptomicină şi cu
VRE.
• Caracteristicile farmacodinamice (penetranţă tisulară, stabilitate) şi farmacocinetice (rata de
eliminare) o recomandă pentru administrarea într-o doză unică. Nu este metabolizată. Este
excretată în formă nemodificată, pe cale urinară şi prin fecale.
• Telavancin -lipoglicopeptid derivat al vancomicinei, cu administrare zilnică, cu spectru larg faţă de
bacteriile Gram pozitive. Activitate bactericidă rapidă, prin mecanisme multiple, comune
vancomicinei şi derivaţilor ei. Este activă faţă de Staphylococcus sp., MSSA (S. aureus sensibilă la
meticilină), MRSA şi CoNS (Staphylococcus coagulazo-negativ)
• Dalbavancin -lipoglicopeptid nou, activ faţă de MSSA, MRSA, MSSE, MRSE şi enterococi, dar ne are
activitate faţă de enterococii de tip Van-A. Este activ faţă de VISA, dar are activitate slabă faţă de
VRSA.
 Antibiotice noi
• Polimixine
• CB-182,804 -analog nou al polimixinei, activ faţă de bacterii MDR: A. baumanii, E. coli, K.
pneumoniae şi P. aeruginosa.

• Tetracicline
• Eravacycline (TP-434) - antibiotic asemănător tigeciclinei, cu spectru larg de activitate faţă
de bacteriile MDR aerobe şi anarobe, Gram pozitive şi Gram negative: A. baumanii, K.
pneumoniae, E. coli, MSSA/MRSA, MS/R S. epidermidis, toate tulpinile de streptococi şi
enterococi, unii anaerobi (Bacteroides spp., Clostridium difficile).

• Omadacycline (PTK 796) - derivat semisintetic al minociclinei, activă, in vitro, faţă de bacterii
Gram pozitive şi Gram negative: MSSA/MRSA, MS/MR CoNS, E. faecalis, E. faecium, S.
pneumoniae, K. pneumoniae, Proteus mirabilis/vulgaris, Providencia rettgeri/stuartii,
Morganella morganii şi Bacteroides fragilis.

• Compuşi pleuromutilin
• Pleuromutilina inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin interacţiunea cu ARNr 23S a
subunităţii ribosomale 50S.
• Retapamulin –compus topic.
• BC-3781, un agent semisintetic, cu aplicare sistemică activ faţă de patogenii tegumentari
Gram pozitivi: MSSA, MRSA, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, VREF, CoNS,
patogenii respiratori comuni (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella
pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae).
 Noi ținte antimicrobiene

Sara Garbom, 2006

• Sinteza ADN/ARN
– bis-imidazoli sintetici- MBX-1162 –faza I studii clinice
• FtsZ, omolog de tubulină
– Taxani-SB-RA-5001.
– Benzimidazoli (PC190723) și pteridine
– Acildepsipeptide
• Peptid-deformilaza
– Hidrazidă, GSK1322322
– Spirotetronat, spirotetramat, poliketide, abisomicină C
• FabF [β-ketoacyl-acyl carrier protein (ACP) synthase II]
– Platensimicin
• Biosinteza acidului 2-keto-3-deoxy-d-manno-octulosonic (Kdo)
• Leucil-ARNt sintetaza
– Benzoxaboroli
• ARN interferență
 What should be done?
First EU Antibiotic Day on November 18, 2008

Joint Programme Initiative on Antimicrobial Resistance -JPIAMR

Belgium Canada Czech Republic Denmark Finland France Germany Greece Israel Italy Netherlands Norway Poland

Romania Spain Sweden Switzerland Turkey United Kingdom

Antimicrobial
resistance is a One
Health problem
with multiple
drivers. Diverse
stakeholders exert
influence over
antimicrobial use in
the One Health
context (Attwell et
al., 2017)