Definitia si clasificarea

antibioticelor
 Obiectivele cursului

• Antibioticele: definitie, istoric

• Clasificare: motivatie, criterii
• Spectru de activitate
• Generalitati privind mecanismele si modalitatile
de actiune
• Clarificarea notiunilor de: antibioza,
bacteriostaza, bactericidie, CMI, CMB
• DCI, ®
• ATC, DDD
 Definitie
- WAKSMAN (1943) : « Toate substantele chimice produse de
microorganisme care au capacitatea de a inhiba dezvoltarea sau
de a distruge bacteriile si alte microorganisme »

- TURPIN si VELU (1957) : « Orice compus chimic, elaborat de un

microorganism viu sau produs de sinteza, cu coeficient
chimioterapeutic ridicat, a carui activitate terapeutica se manifesta la
doze foarte reduse, de maniera specifica, prin inhibarea unor
procese vitale la virusuri, microorganisme sau chiar la unele
fiinte pluricelulare »
 Definitie – istoric

- Antibioza = antagonism bacterian cu

bacteridia carbunoasa (Pasteur si Joubert,
1877).
- Antibiot= principiu activ al unui
organism viu care distruge viata altor
(microorganisme) pentru a-si proteja
propria viata (Vuillemin (1889)
 Momente marcante
in domeniul terapiei cu antibiotice
- 1885: Ehrlich sugereaza posibila intrebuintare a
colorantilor
-1928: Fleming descopera Penicilina
(« transformare vitroasa a coloniilor de
stafilococ »)
- 1935:Domagk descopera precursorul
sulfamidelor (Prontosil, Rubiazol®)
– 1938 -1942: Fleurette si Chaney reusesc
purificarea si inceputul utilizarii in clinica a
Penicilinei G
- 1940: R. Dubos propune termenul de
« antibiotic»
 Momente marcante
in domeniul terapiei cu antibiotice

- sfarsit ’40- inceput ’50:

- Streptomicina, Cloramfenicol, Tetraciclina
etc.
- ritmul de descoperire a antibioticelor a stagnat
in ultimele decenii
Proprietati ideale pentru utilitatea
clinica
-Spectru larg de activitate, cu capacitatea de a distruge
sau inhiba multe specii diferite de microorganisme
patogene
-Absenta toxicitatii pentru gazda si a efectelor secundare
nedorite (TOXICITATE SELECTIVA)
-Absenta efectului alergizant pentru gazda
-Absenta efectelor de eliminare a florei normale din
organismul gazdei
-Capacitatea de a accesa zonele anatomice in care se
dezvolta infectia
-Cost redus si posibilitatea de a fi produs cat mai usor
-Stabilitate chimica (timp de injumatatire lung).
-Rezistenta a microorganismului rara si dificil de indus
 Clasificare - utilitate
Dificultati: multitudine de denumiri comune internationale
(DCI) si mai ales de denumiri comerciale ®

Scop: facilitarea alegerii terapeutice

* La o afiliere structurala se asociaza:
- un mecanism de actiune asemanator,
- o modalitate de actiune asemanatoare si
- un spectru de activitate particular
Utilitatea clasificarii in:
- familii
- grupe
- subgrupe
** antibiotice neincadrabile in grupe: acide fusidic, fosfomicina, trimetoprim.
 Clasificare - criterii

- Origine
- Structura chimica
- Mecanism de actiune
- Modalitate de actiune
- Spectru de activitate
 Clasificare dupa origine

-Produse naturale ale

microorganismelor sau produse de
sinteza
- Interes istoric: in prezent, majoritatea
antibioticelor sunt produse de
semisinteza
 Antibioticele “naturale”
- Substante cu greutate moleculara joasa,
produse ca metaboliti secundari de unele
microorganisme, de obicei cu habitat natural la
nivelul solurilor
- Rol biologic incomplet cunoscut, la nivelul
microorganismului producator
- Actioneaza ca molecula semnal (asemanator
hormonilor) asociata cu sporularea, dormanta
sau germinarea
- Produse la inceputul sporularii; peste 30 enzime
 Microorganisme producatoare
de antibiotice naturale
Microorganisme Antibiotice
Fungi: Penicilina, Cefalosporine
-Penicillium,
-Cephalosporium
Actynomicete: Tetracicline, Aminoglicozide,
- Streptomyces Cloramfenicol, Macrolide,
Rifamicine
Bacterii: Polimyxine, Bacitracina
-Bacillus spp. Monobactami
-Chromobacter
 Clasificare dupa structura chimica
• Variabilitate
• Structura de baza (ex. ciclul ß-lactam), modificata prin
semisinteza
• Structura de baza da numele familiei Ex.:

– Familia ß-lactaminelor
– Familia Glicopeptidelor
– Familia Aminoglicozidelor
– Familia Macrolidelor
– Familia Quinolonelor etc.

http://anne.decoster.free.fr/atb/atb.htmC
Principalele familii de antibiotice
• Antibiotice beta-lactam
– Peniciline: derivati de ac. 6-aminopenicillanic - ex. penicilina G, meticilina, amoxicilina
piperacilina
– Cefalosporine: derivati de ac. 7-aminocefalosporanic - ex. cefalexin, cefaclor, ceftriaxon
• Macrolide: poseda o structura inelara larga (lactona). Uneori denumite Eritromicine
• Lincosamide: nume derivat de la primul component descoperit, lincomicina;
clindamicina este cel mai important component
• Aminoglicozide: aminozaharuri unite prin legaturi glicozidice cu diferite baze – ex. .
Streptomicina, gentamicina, amikacina etc.
• Tetracicline: poseda o structura inelara rigida compusa din 4 inele benzen fuzionate -
tetraciclina, doxiciclina.
• Glicopeptide : aminoacizi legati prin punti peptidice in combinatie cu zaharuri–
ex.vancomicina, teicoplanina
• Sulfamide: derivati ai sulfanilamidei, prima molecula antibacteriana utilzata cu succes
– ex. sulfadiazina. Trimetoprimul este folosit pentru a "potenta" sulfonamidele
• Quinolone/Fluoroquinolone – ex. ciprofloxacin
• Alte grupe: numeroase antibiotice, cum sunt: cloramfenicolul, nitrofurantoinul,
izoniazida, care au numai 1-2 reprezentanti
Peniciline
 II.- Glycopeptide

 Vancomicina : Vancocine (H) 1985

 Teicoplanina : Targocid (H) 1988

 III. - Aminoglicozide

Streptomicina : Streptomycine Diamant

1949
Kanamicina: 1959
Tobramicina : Nebcine, Tobrex 1974
Amikacina : Amiklin (H) 1976
Gentamicina
Sisomicina : Sisolline 1980
Dibekacin : Débékacyl, Icacine 1981
Netilmicine : Nétromycine 1982
 IV – Grupul MLS

Macrolide:
Spiramycine : Rovamycine 1972
Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci 1979
Josamycine : Josacine 1980
Roxithromycine : Rulid 1987
Clarithromycine : Zéclar 1994
Azithromycine : Zithromax 1994

Lincosamide:
Lincomycine :Lincocine 1966
Clindamycine : Dalacine 1972

Sinergistine: neutilizate in Romania

 V – Quinolone si
fluoroquinolone
Quinolone:
Acide nalidixique : Négram 1968

Fluoroquinolone:
Fluméquine : Apurone 1978
Péfloxacine : Péflacine 1985
Norfloxacine : Noroxine 1986
Ofloxacine : Oflocet 1987
Ciprofloxacine : Ciflox 1988
Enoxacine : Enoxor 1993
Sparfloxacine 1994
Levofloxacine : Tavanic 1998
Moxifloxacine : Izilox 2000
 Clasificare dupa
mecanismul de actiune

 Mecanismul de actiune:
- foarte complex
- variabil
- uneori incomplet cunoscut
 Clasificare dupa
mecanismul de actiune
 Inhibitori ai sintezei peretelui calular:
 ß-lactamine (se leaga de proteina de lagare a penicilinelor, endopeptidaze)
 Cefalosporine
 Monobactame
 Bacitracina
 Ciclosporina
 Glycopeptide
 Inhibitori ai membranei celulare:
 Polimixine (efect detergent)
 Inhibitori ai sintezei proteice (pe subunitatile ribozomale):
 Tetrecicline
 Fenicoli
 Macrolide si Lincosamine
 Aminoglicozide
 Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici (pe giraze, topoizomeraze
etc.):
 Quinolone
 Rifamicine
 Inhibitori competitivi (anti-metaboliti, analogi de factori de
crestere:
 Sulfamide
 Trimetoprim
 Isoniazida
 Etambutol
 PAS (Acid para-aminosalicilic)
 Clasificarea dupa modalitatea de
actiune – antibiotice bacteriostatice
• Bacteriostaza = incetinirea sau oprirea
cresterii cuantificabila in termeni de CMI
(concentratie minima inhibitorie in mg/l)
Numarul bacteriilor viabile dupa un timp
de incubare si de contact dat in prezenta
unui antibiotic este inferior celui observat,
in absenta antibioticului (martor), pentru o
cultura incubata in aceleasi conditii
Bacteriostaza
 CMI
(Concentratia Minima Inhibitorie)

CMI = Cea mai mica concentratie de antibiotic exprimata in mg/l pentru care
nu exista crestere vizibila in conditii standardizate de lucru
 Clasificarea dupa modalitatea de
actiune – antibiotice bactericide
• Bactericidie = oprirea cresterii si
mortalitate cuantificabila in termeni de
CMB (concentratie minima bactericida in
mg/l)
Numarul bacteriilor omorate dupa un timp
de incubare si de contact dat in prezenta
unui antibiotic este inferior celui observat
la timpul 0.!
Bactericidia
 CMB
(Concentratia Minima Bactericida)
CMB = Cea mai mica concentratie de antibiotic exprimata in mg/ml pentru care
Efectul bactericid dorit este de 99,99, in conditii de cultura standardizate.
 Clasificare
dupa modalitatea de actiune
Agenti bactericizi:

Antibiotice beta-lactam (peniciline, cefalosporine

etc.), Glicopeptide, Bacitracina, Polimixine,
Aminoglicozide, Quinolone, Rifamicine,
Metronidazol, Izoniazida, Pirazinamida

Agenti bacteriostatici:

Cloramfenicol, Clindamicina, Macrolide,

Nitrofurantoin, Novobiocina, Sulfonamide,
Tetracicline, Trimetoprim, Ethambutol,
 Importanta clasificarii dupa
modalitatea de actiune

• Antibioticele bactericide sunt preferate pentru:

• Pacientii imunocompromisi
• Infectii severe, cu risc vital

• Clasificarea este importanta, dar nu absoluta:

– Uneori dependenta de conditii si de microorganism
– Chloramphenicol
• static pentru bacili Gram negativi
• cid pentru pneumococi
 Clasificarea antibioticelor dupa
spectrul de activitate
Spectrul de activitate = lista speciilor asupra carora antibioticul
este activ
Tipul de spectru dupa acoperirea
microorganismelor: ingust, larg, extins
Tipul de activitate asupra unor categorii de
microorganisme: Gram pozitivi, Gram negativi
Activitate asupra unor specii de microorganisme:
Rickettsii, Mycoplasma, stafilococi producatori de
penicilinaze, Pseudomonas, Protozoare etc.

Spectru clinic predictiv: infectii intra-abdominale, pneumonii,

meningite
 Clasificarea antibioticelor dupa
spectrul de activitate

Sectrul de activitate este dinamic

(penicilina la inceput spectru larg,
Acum ingust:
-Extins
-Larg
-Ingust
 Spectrul de activitate al antibioticelor
in functie de natura peretelui bacterian
 Clasificare ATC; DDD
• Clasificarea ATC (Anatomic-Therapeutic-Chemical) atribuie litere
codificate si numere pentru toate substantele medicamentoase
• Doza zilnica definita (DDD = Defined Daily Dose) – concept
dezvoltat pentru evitarea inconvenientelor legate de utilizarea
unitatilor traditionale de masurare a consumului de medicamente
DDD al unui medicamnet este stabilita pe baza acceptarii prin
consens a unei doze medii utilizate pe zi pentru principala indicatie,
pentru adult
• DDD a fost stabilita numai pentru medicamentele carora le-a fost
atribuit codul ATC
• DDD este o unitate de masura si poate sa nu reflecte exact doza
zilnica prescrisa in toate cazurile; avantajul este ca este o unitate
fixa de masura independenta de pret si si formularea
medicamentului si poate fi utilizata pentru compararea stiintifica intre
consumurile diferitelor grupuri populationale
• DDD/100 zile-pat – utilizata in estimarea grosiera a consumului de
medicamnte in cazul pacientilor spitalizati
 Rezistenta la antibiotice
• Rezistenta la Penicilina a unor tulpini de
stafilococi a fost observata imediat dupa
introducerea in practica a tratamentului
• In 1953, in timpul unei epidemii de
dizenterie bacilara in Japonia, au fost
izolate tulpini cu rezistenta multipla la:
Tetraciclina, Cloramfenicol, Streptomicina,
Sulfamide
 Categorii de rezistenta
• Rezistenta naturala
– Cromozomala, predictibila
• Rezistenta mutationala/secundara
– Rolul selectiei
• Rezistenta indusa
– Apare in prezenta unor inductori
• Rezistenta transferabila
– Transfer orizontal de informatie genetica:
• Conjugare
• Transfer prin intermediul unui bacteriofag
• Transfer prin intermediul unui transpozon
 Mecanisme biochimice ale
rezistentei la antibiotice
• Inactivarea antibioticului: ex. penicilinaze,
aminotransferaze (pot proteja si alte microorganisme
decat cel care le produce)
• Scaderea acumularii antibioticului:
– Scaderea permeabilitatii: beta-lactamine, Fluoroquinolone
– Eflux: ex. Tetracicline
• Alterarea tintei: modificarea structurii chimice a tintei, cu
scaderea afinitatii pentru antibiotic: ex. PBP2a S. aureus
• By-pass metabolic pentru reactia tinta:
– Cresterea cantitativa a metabolitului tinta: ex. cr.DHF-reductaza
– Trimetoprim
– Cai metabolice alternative
 Importanta supravegherii
• Descoperirea antibioticelor si imunizarea
cu vaccinuri a prelungit media de viata cu
20 de ani si a salvat milioane de vieti
omenesti

• Daca vrem sa pastram antibioticele ca

mijloace de salvare in infectii grave,
trebuie sa schimbam modalitatea de
utilizare a acestora – pastrarea lor pentru
situatiile in care sunt intr-adevar necesare