ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENs

XVII.
ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE
ANTIMICROBIENE
Sect,iunea
1. BAZE FARMACOLOGICE
1.1. DEFINIT, IE
Antibioticele sunt substante naturale produse de diverse microorganisme, cu efect antimicrobian asupra agentilor biologici patogeni pentru om i animale.
Chimioterapicele antimicrobiene sunt substante semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv
inhibitor asupra agentilor biologici patogeni pentru om i animale.
1.2. CLASIFICARE
Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, functie de structura chimica:
Antibiotice
AB betalactamine
a. Dibactami
- Penami (peniciline):
- Peniciline naturale;
- Peniciline antistafilococice;
- Aminopeniciline;
- Carboxipeniciline;
- Ureidopeniciline;
- Amidinopeniciline.
- Penemi - Carbapenemi
- Cefeme (cefalosporine)
- Carbacefeme.
b. Monobactami
c. Tribactami
AB aminoglicozide - streptormcma, kanamicina, gentamicina, spectinomicina,
neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina
AB macrolide - eritromicina, oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina,
claritromicina, fluritromicina, azitromicina; sinergistine.
AB lincomocine ( lincosamide) - lincomicina, clindamicina
AB glicopeptidice - vancomicina, teicoplanina, daptomicina
AB cu spectru larg - tetracicline, amfenicoli
Grupul rifampicinei
AB polipeptidice - polimixine i bacitracina
Chimioterapice antimicrobiene :
a) Chino/one $i fluorochinolone;
b) Sulfamide antibacteriene;
956
Farmacologie
c) Diaminopirimidine: trimetoprim;
d) Deriva(i de nitrofuran;
e) Derivafi de chino/ina;
f) Deriva{i de imidazol;
g) Derivafi de formaldehidii;
h) Alte structuri: acid mandelic, dapsona, mesalazina;
l) Alte antimicrobiene: linezolid, spectinomicinii, fosfomicinii, acid fusidic.
1.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Totalitatea microorganismelor sensibile Ia un antibiotic sau chimioterapic reprezintii spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i
chimioterapicele antimicrobiene pot fi clasificate in:
- AB i CT cu spectru ingust de tip benzilpenicilinii, active pe coci gram-pozitiv, coci gramnegativ, bacilii gram-pozitiv;
in aceastii grupii se incadreazii i penicilinele antistafilococice; penicilinele antipseudomonas; macrolidele de tip eritromicina; lincosamide: vancomicina, clindamicina.
- AB i CT cu spectrul ingust de tip streptomicinii (streptomicina, gentamicina, amikacina,
polimixinele, etc.), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ;
- AB i CT cu spectru larg , de tip tetraciclinii (tetracicline, cloramfenicol); aminopeniciline; cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde: coci i bacili gram pozitiv i gram
negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii; chlamidii.
Spectrul antimicrobian initial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ingustat in timp prin
dezvoltarea rezistentei diferitelor bacterii. Astfel, in prezent 80% din tulpinile de stafilococ
auriu sunt rezistente Ia benzilpenicilinii, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele
tulpini de bacil tuberculos sunt rezistenti Ia streptomicinii.
in tabelul nr.XVII.l sunt prezentati agentii biologici patogeni pentru om, infectiile produse
de ace tia, antimicrobienele de electie i de altemativii utile in situatiile respective.
TABELlJL XVII.!
Agenti biologici patogeni pentru om, antimicrobiene de electie i de alternativa utile in infecfiile
produse de ace tia.
(dupi Dobrescu D., 1989 i Stroescu V., 2001, modificat)
Agentul patogen
Cllimioterapice de elecfie
Alternatiwi
Streutococcus m:ogenes
grupe A,C,G
(angina, scarlatina, erizipel, flegmon,
otitii, septicemie,sinuzitii,
bronhopneumonie, febrii puerpera iii
ampicilinii
amoxicilinii
macrolide
cefalosporinii (I)
clindamicina
vancomicina
Streutococcus viridans
(endocarditii subacutii, sinuzitii,
septicemic)
benzilpenicilinii gentamicinii
ceftriaxonii
vancomicinii
Streutococcus foecalis (Enterococcus)

(endocarditii subacutii, infectii
biliare i urinare, peritonita, septicemic)
ampicilinii (+ gentamicinii in infec(ii

grave)
vancomicinii (+ gentamicinii in
endocardite)
ciprofloxacinii sau alte
fluorochinolone antibacteriene
COCI GRAM-POZITIVI
957
Antibioticei chimioterapice anlimicrobiene
TABELlJL XVII. I (continuare)

Agentul patogen
StreQtococcus Qneumoniae
(pneumonic, meningitii, sinuzitii,
otitii, bron itii, septicemic)
Stanh:tlococcus aureus
(infectii cutanate, furuncul,
osteomielitii, pneumonic, mastitii,
meningitii, enterocolitii post-AB,
abcese metastatice multiple)
Chimioterapice de elec(ie
Alternativii
sensibilia Qenicilinii
benzilpenicilinii
amoxicilinii
cefalosporinii (!)
trimetoprim-sulfametoxazol
macrolide
clindamicinii
cloramfenicol
rezistent Ia Qenicilinii
ceftriaxonii sau cefotaximii
vancomicinii (+ rifampicinii in
infectii grave)
cloramfenicol
clindamicinii
sensibilia meticilinii
oxacilinii
vancomicinii
cefalosporinii (I)
clindamicinii
eritromicinii
rezistent Ia meticilinii
vancomicinii
teicoplaninii
ciprofloxacinii
trimetoprim-sulfametoxazol +
rifampicinii
sensibili Ia Qenicilinii
ampicilinii, amoxicilinii sau
benzilpenicilinii +probenecid
ceftriaxonii sau cefiximii

doxiciclinii
ciprofloxacinii
rezistent Ia Qenicilinii
ceftriaxonii sau cefiximii
spectinomicinii
ciprofloxacinii
benzilpenicilinii
rifampicinii (purtiitori)
ceftriaxon sau cefotaximii

cloramfenicol
COCI GRAM-NEGATIVI
Neisseria gonorhoeae (uretrita,
prostatitii, epididimita, vulvovaginitii, conjunctivitii Ia nouniiscuti, endocarditii,
salpingitii. septicemic)
Neisseria meningitidis
(faringitii, laringotraheobron itii,
meningitii, sinuzitii, otitii, artritii,
conjunctivitii, septicemic)
BACILI GRAM-POZITIVI
eritromicinii tetraciclinii sau
doxiciclinii cefalosporinii
(!) cloramfenicol
Bacillus anthracis
(ciirbune cutanat, digestiv)
benzilpenicilinii
Cowebacterium diQhteriae
(angina diftericii, toxemic,
miocarditii, polinevritii)
eritromicinii
Listeria monoc:ttogenes
(meningoencefalitii
granulomatoasii septicii Ia
prematuri i nou-niiscuti)
ampicilinii sau benzilpenicilinii

gentamicinii
Clostridium Qerfringens
gangrenii gazoasii, septicemic)
benzilpenicilinii
cefoxitinii cefotetan sau

ceftizoximii clindamicinii,
cloramfenicol doxiciclinii,
imipenem
Clostridium tetani
(tetanos)
benzilpenicilina
vancomicinii
clindamicinii
doxiciclinii
benzilpenicilinii
clindamicinii
cefalosporinii (I)
eritromicinii tetraciclinii
958
Farmacologie
TABELlJL XVII.l (continuare)

Agentul patogen
Chimioterapice de e/ecfie
Clostridium difficilis
metronidazol
vancomicinii
Alternativii
BACILI GRAM-NEGA TIVI

Brucella
(brucelozii)
tetraciclinii sau doxiciclinii +

gentamicinii
streptomicinii sau rifampicinii
streptomicinii + cloramfenicol sau

Enterobacter sp.
(infec(ii urinare, septicemic)
aminoglicozidii
imipenem
penicilinii cu spectru liirgit

ciprotloxacinii
Escherichia coli
infeqii urinare
infectii biliare
infeqii intestinale
septicemii
ciprotloxacinii
ampicilinii + aminoglicozidii
cefalosporinii (I)
penicilinii cu spectru liirgit +

+ inhibitori de betalactamazii
aztreonam
Haemophxlus intluenzae
ceftriaxonii sau cefotaxi mii
(infec(ii mixte ale pneumoniilor virale,

bron itii, meningitii)
cloramfenicol
amoxicilinii-clavulanat
Bordetella pertutis
(tuse convulsivii)
Klebsiella pneumoniae
(pneumonic, colangita, infec(ii
eritromicinii
cefalosporinii (I)
( aminoglicozidii in infec(ii grave)
cutanate, infec(ii urinare, septicemii)
doxiciclinii
cefuroximii axetil
ciprotloxacinii
aztreonam
azitromicinii
ampicilinii
trimetroprim-sulfametoxazol
aminoglicozidii piperacilinii
sau mezlocilinii
( aminoglicozidii)
aztreonam
imipenem
trimetoprim-sulfametoxazol sau
ciprotloxacinii (infeqii urinare)
Legionella pneumophilla
eritromicinii ( rifampicinii)
Proteus mirabilis
(colangita, infectii urinare, infec(ii
cutanate, septicemii)
ampicilinii sau amoxicilina
ciprotloxacinii
azitromicinii sau claritromicinii
tetraciclinii
cefalosporina
aminoglicozidii
ciprotloxacina
aminoglicozidii
cefalosporina (III)
aztreonam
imipenem
Campxlobacter jejuni
ciprotloxacina
eritromicina
tetraciclina
clindamicina
azitromicina sau claritromicina
Pseudomonas aeruginosa
(infec(ii urinare, septicemii)
peniciline antipseudomonas
(+ aminoglicozida in infec(ii grave)
cefalosporine
ciprotloxacina (infeqii urinare)
aztreonam sau imipenem

(+ aminoglicozida in infec(ii grave)
ceftazidima + aminoglicozidii
ciprofloxacina + penicilinii
antipseudomonas sau aminoglicozida
(infectii grave)
Proteus vulgaris
(colangitii, infectii urinare, infec(ii
cutanate)
Antibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene
959
TABELUL XVII.I (continuare)
Agentul patogen
Chimioterapice de electie
Alternativti
Salmonella typhi
(febri'i tifoidii i paratifoidii)
Aile salmonele
(toxiinfectii alimentare)
ciprofloxacini'i
ceftriaxonii
ampicilinii
cloramfenicol
Serratia
(infeqii urinare, septicemii Ia
organisme cu apiirare red usa,
meningite)
imipenem
cefoxitimi'i, cefotetan sau
cefalosporini'i (Ill)
penicilini'i cu spectru liirgit +
+ aminioglicozidi'i
aztreonam
penicilini'i antipseudomonas +
+ inhibitori de betalactamazii
Shigella
(dizenteria bacteriani'i)
ciprofloxacini'i
ampicilini'i
Vibrio cholerae
(holera)
tetraciclini'i sau doxiciclini'i

ciprofloxacini'i
Yersinia pestis
(pesta)
streptomicini'i tetraciclinii
doxiciclini'i
ciprofloxacina
cloramfenicol
Bacteroides
(infectii respiratorii, infec(ii digestive)
cefoxitimii
penicilini'i antipseudomonas
(+ inhibitori de betalactamazii)
imipenem
MICROBACTERII
Mycobacterium tuberculosis
(tuberculoza)
izoniazidii
rifampicinii
pirazinamidii
etambutol (polichimioterapie)
streptomicinii
antituberculoase minore
Mycobacterium leprae
(lepra)
dapsonii + rifampicini'i
clofaziminii
ofloxacini'i
benzilpenicilinii
ampicilinii
tetraciclinii sau doxiciclinii

eritromicinii
ACTINOMICETE
Actinomyces israeli
(actinomicoza)
trimetoprim-sulfametaxazol
tetraciclinii
amikacinii
minocilinii
ceftriaxonii
imipenem
Borrelia recurentis
(febrii recurentii)
doxiciclinii
eritromicinii
benzilpenicilinii
Treponema pallidum
(sifilis)
benzilpenicilinii
Leptospira
(leptospiroze, icter, nefritii interstitialii,
meningitii)
benzilpenicilinii
Nocardia
(nocardiozii)
TREPONEME SI MICROPLASME
ceftriaxonii tetraciclinii sau

doxiciclinii cloramfenicol
eritromicinii
960
Farmacologie
TABELUL XVII. I(colllinuare)

Agentul patogen
Chimioterapice de elec(ie
Alternativii
M:iCOQiasma Qneumoniae
(pneumonic atipicii primarii)
eritromicinii
doxiciclinii
a zitromicinii, claritromicinii
RICKETTS II, CHLAMIDII

Rickettsia
(tifos exantematic, febrii butonoasii,
febra Q, trombozii, gangrenii,
encefalitii)
doxiciclinii
cloramfenicol
Chlam:idia QSittaci
cloramfenicol
Chlam:idia trachomatis
(trahom, conjunctivitii cu incluziuni,
uretritii, cervicitii, salpingitii
negonococicii)
teraciclinii sau doxiciclina
eritromicinii
a zitromicinii sau claritromicinii
otloxacinii
Pneumocystis carinii
trimetoprim-sulfametaxazol
clindamicinii
tri metopri m-dapsona

clindamicina-primachina
pentamidina
Heroes simQiex
(cheratita)
aciclovir
tritluridinii (keratoconjunctivitii)
idoxuridinii
foscamet
Heroes zoster
aciclovir
vidarabinii
famciclovir
foscamet
Virus C:ilomegalic
ganciclovir
foscamet
Influenza A
amantadina
rimantadina
Virusuri resQiratorii sincitial
ribavirina
VIRUS URI
Virusul QaQilomei umane
interferon a I fa
HIV
zidovudinii didanozinii
zalcitabinii
saquinavir
didanozinii
stavudinii
131astom:ices dermatidis
ketoconazol
itraconazol
amfotericinii 8
Coccidioides imitis
amfotericinii 8
tluconazol
itraconazol
H:isloQiasma ca(!sulatum
kctoconazol
amfotericina 8
itraconazol
tluconazol
Paracoccidoides brasiliensis
ketoconazol
itraconazol
amfotericinii 8 apoi sulfamidii
SQorotrix schenckii
iod (forma cutanatii)

amfotericinii 8
itraconazol
AsQergillus SQ.
amfotericinii 8
itraconazol
FUNGI
961
Antibioticei chimioterapice antimicrobiene
TABELUL XVII.I (continuare)

Agentul patogen
Chimioterapice de elec{ie
Alternativii
Candida albicans
ketoconazol
fluconazol
nistatinii (infec(ii superficiale)
amfotericinii B flucitozinii
(infec(ii profunde)
itraconazol
Cwtococcus neofom1ans
amfotericinii B flucitozinii
fluconazol
1.4. MOD DE ACTIUNE
'
Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot actiona asupra microorganismelor patogene, bactericid sau bacteriostatic.
Aqiunea bactericidii consta in intoxicarea ireversibila a germenilor microbieni Ia concentratiile minime inhibitorii (sao ceva mai mari) de catre chimioterapice.
Actiunea bactericida poate fi:
- bactericida absoluta - afecteazii germenii atiit in stare de repaus cat i in faza de multiplicare: polimixinele;
- bactericid degenerativa - afecteazii germenii numai in faza de multiplicare : peniciline,
cefalosporine, aminoglicozide.
Aqiunea bacteriostaticii constii in inhibarea multiplicarii germenilor. Germenii pot fi
omoriiti in vivo ca urmare a interventiei mecanismelor de aparare ale organismului.
Au mecanism de actiune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, clorarnfenicolul, macrolidele, lincosamidele.
Aminoglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un eject postantibiotic antimicrobian,
caracterizat prin mentinerea efectului la concentratii minime subinhibitorii (acest efect este datorat impiediciirii sintezei proteinelor bacteriene i pemlite administrarea acestor substante la
intervale de timp mai mari deciit cele determinate de concentratia plasmatica eficace).
Mecanismele de ac(iune Ia nivelul celulei bacteriene sunt urmatoarele:
a) actiune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intra in
constitutia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicinii;
b) aqiune asupra membranei citoplasmatice (modificii bariera osmotica a membranei
bacteriilor gram-negativ, care pierd constituienti citoplasmatici i mor)- polimixinele;
c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitiitile:
- 30S: tetracicline;
- 50S: clorarnfenicol, macrolide, lincosamide;
- interferenta dintre subunitiitile 30S i 50S: aminoglicozide;
d) aqiune la nivelul aparatului nuclear prin :
- inhibarea ARN polimerazei ADN-dependenta i blocarea sintezei ARN-mesager urmata de scaderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina;
- inhibarea ADN girazei bacteriene, enzimii care supraspiralizeazii ADN, blociind astfel
diviziunea celularii: acidul nalidixic i fluorochinolonele;
- actiune competitivii cu metabolitii omologi: cotrimoxazol;
- efect toxic asupra ADN: metronidazol.
962
Farmacologie
Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic Ia doze terapeutice sunt utilizate in:

- infeqii u oare sau medii;
- bolile ciclice cu tendinta spontanii. Ia vindecare, deoarece dupii. oprirea multipilicarii bacteriilor organismul declan eazii. mecanismele proprii de apii.rare antiinfectioasii..
Antibioticele bactericide se utilizeazii. in urmiitoarele situatii:
- infectii bacteriene cu foeare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculozii.);
- infeqii bacteriene cronice sau cu tendinta Ia cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite, etc.);
- pacienti imunodeprlmati .
1.5. REZISTENTA LA ANTIBIOTICE $1 CHIMIOTERAPICE

Rezisten(a microbianii reprezintii capacitatea microorganismelor patogene de a se mentine
in stare activii i de a se multiplica in prezenta AB i CT.
Rezisten(a poate fi:
a) Natura/a- este detenninatii genetic i reprezintii capacitatea microorganismelor de a se
multiplica i dezvolta in prezenta unui anumit antibiotic sau chimioterapic.
Exemplu: bacilul Koch a fost i a ramas rezistent Ia benzilpenicilina.
b) Dobdndita- poate fide natura geneticii. i negenetica.
Rezistenta dobiinditli genetic , constii. in aparitia i selectarea de germeni rezistenti Ia AB i
CT. Poate sii. aparii. prin transfer cromozomial (fenomen mai putin frecvent) sau prin transfer
extracromozomial, prin achizitie de plasmide (eel mai frecvent mecanism de aparitie a
rezistentei)
Rezistenta prin transfer cromozomial are urmiitoarele caracteristici:
- mutatiile cromozomiale survin spontan sau sunt induse de agenti mutageni;
- mutatiile in genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid din molecula de
ADN, sau prin transpozitia unor secvente mai mari de nucleotide;
- se poate instala brusc, (independent de concentratia antibioticului sau chimioterapicului)
sau lent, prin mutatii succesive (fenomen dependent de concentratia antibioticului sau
chimioterapicului).
Rezistenta prin transfer extracromozomial are urmatoarele caracteristici :
- transmiterea se face prin intermediul plasmidelor, care sunt elemente extracromozomiale
(molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente in citoplasma bacteriana.
Transmiterea plasmidelor de Ia o bacterie Ia alta se face prin:
- conjugare - fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi (E. coli, Serratia, Klebsiella
pneumoniae, Pseudomonas);
- traducere prin intermediul bacteriofagilor (Staphilococcus aureus i unii colibacili);
- transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, in um1a
distrugerii unei bacterii)
Rezistenta mediata plasmidic apare in urmatoarele grupe de AB i CT: beta lactamine
(peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicina i lincosamide, aminoglicozide, antibiotice cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim.
Caracterul rezistentei poate fi incruci at intre grupe chimice diferite de AB i CT.
Rezistenta de natura negenetica este data de starea metabolica inactivii (ex: existenta bacteriilor sub forma de ,persisteri", care pot supravietui in prezenta chimioterapicelor bactericide,
dei sunt sensibile Ia acestea (tuberculoza, lepra, bruceloza, infectii stafilococice) i de pierderea structurii tinta pentru un medicament (ex: trecerea bacteriilor in forma L (protopla ti)
lipsite de perete celular care pot apare in cursu!tratamentului cu peniciline sau cefalosporine).
Antihiotice :fi chimioterapice antimicrobiene
963
Mecanismele biochimice ale rezistentei naturale i dobiindite sunt urmiitoarele:

a) producerea de enzime care inactiveazii AB i CT - cele mai numeroase enzime
inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam a) betalactarninelor,
anuliindu-le astfel aqiunea antibacterianii. Betalactamazele pot fi:
- exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, coci gram
negativ (inactiveazii penicilinele naturale, arninopenicilinele, carboxipenicilinele,
ureidopenicilinele i cefalosporinele din generatia I).
- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se Impart in 6 clase :
- clasa I secretatii de piocianic, Enterobacter, Serratia;
- clasele II, III, IV, V- secretate de majoritatea celorlalti bacili gram negativ aerobi;
- clasa VI - secretatii de Bacteroides fragilis.
b) sdiderea permeabilitii{ii bacteriei pentru antibiotic Ia nivelul peretelui bacterian sau
membranei citoplasmatice;
c) producerea d e enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze), care
lirniteazii sau anuleazii actiunea antibacterianii a antibioticului exercitatii Ia nivelul
enzimei ntintii";
d) a/terarea (intei extracelu/are (prin modificarea proteinelor ribozomale);
e) crqtera sintezei de APAB, care anuleazii efectul de inhibare competitivii a sulfarnidelor
1.6. FARMACOCINETICA
AB i CT diferii intre ele prin proprietiitile farmacocinetice, proprietiiti care le influenteazii
profilul farmacoterapic i farmacografic.
Absorbtia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ciii influenteazii calea de administrare a acestora. Adrninistrarea oralii este cea mai avantajoasii i se preteazii a fi folositii in
infectiile u oare i medii, dar nu toate substantele ating concentratii plasmatice eficiente pe
aceastii cale. Astfel, din punct de vedere a!gradului de absorbtie dupii adrninistrare oralii, AB i
CT se clasificii in:
- Substante care se absorb bine oral i care pot fi administrate pe aceastii cale: penicilina V,
aminopenicilinele, penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine, macrolidele, mitibiotice/e cu !Jpectru larg (tetracicline in !Jpecial din genera{ia a II a, amfenicoli). jluorochinolone, sulfamide antimicrobiene i asociatia trimetoprim-sulfamide.
- Substante cu absorbtie ora iii redusii, inactive pe aceastii cale (concentratiile sistemice
realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas .yi penicilinele active pe
enterobacteriaceae, majoritatea cefa/osporinelor din generafia II ,i III, carbapenemi,
monobactami, aminoglicozide.
Transportul AB i CT In siinge se poate face in forma legatii de proteinele plasmatice sau
liber dizolvate In plasma. in cazul substantelor care se leagii in procent mare de proteinele
plasmatice, latenta actiunii i durata aqiunii farmacodinarnice este mare.
Exemplu:
Ceftriaxona, cefalosporinii din generatia a III-a, se leagii de proteinele plasmatice in
propof!ie de 90-95%, aviind un Tl /2 mediu de 7 ore, fapt care perrnite adrninistrarea de 1-2 ori
pe zi comparativ cu cefoxitina, cefalosporinii din generatia a II-a, care se Jeagii de proteinele
plasmatice in propof!ie de 73%, are un Tl/2 mediu de 0,75 ore i se administreazii de 3 ori pezi
(Ia interval de 8 ore).
Difuziunea in diverse tesuturi i lichide biologice este caracteristicii pentru fiecare substantii. Realizarea i mentinerea unei concentratii optime Ia locul infectiei este un alt parametru important care trebuie cunoscut in cazul utiliziirii AB i CT antirnicrobiene.
Afinitatea electivii pentru un anurnit tesut imprimii indicatiile terapeutice ale AB i CT,
astfel: lincornicina se concentreazii electiv in tesutul osos i datoritii acestei particularitiiti se
utilizeazii in tatamentul osteornielitei.
964
Farmacologie
Difuziunea i concentrarea antibioticelor in anumite tesuturi: bila, cm urinare, LCR,

cavitiiti seroase, focare septice inchise sau nevascularizate permite utilizarea lor in infectii cu
aceste localizari. Din punct de vedere a!concentrarii Ia aceste niveluri i a!utilitatii terapeutice,
se disting:
- AB cu difuziune i concentrare in formii activa in vezica biliara: aminopenicilinele (ampicilina, amoxicilina), rifampicina, antibiotice cu spectru larg (tetraciclina, doxiciclina),
cefalosporine din generatiile II i III (cefamandol, ceftriaxon, cefoperazon, etc.);
- AB cu concentrare urinara in forma activa: sulfamide antimicrobiene, cotrimoxazol, chinolone i fluorochinolone, aminopeniciline, etc.;
- AB care difuzeaza in LCR i realizeaza concentratii active: rifampicina, cloramfenicol,
cefalosporinele din generatia a III-a, fluorochinolone.
In focarele septice inchise, AB nu patrund, de aceea este necesar drenajul chirurgical.
Biotransformarea AB i CT se poate face Ia metaboliti inactivi (pentru majoritatea substantelor) sau Ia metabiliti activi farmacodinamic (rifampicina i cefalosporinele). Importanta
prezinta faptul ca inactivarea unor antibiotice, cum este cloramfenicolul care se biotransforma
prin glucuronoconjugare in ficat, nu se poate realiza Ia nou-nascut datorita imaturitatii sistemelor enzimatice. Administrarea lui Ia femeia insarcinata sau Ia nou nascut poate produce
sindrom cenu iu leta!.
Epurarea AB i CT pe cale renala ridica probleme in caz de insuficienta renala, deoarece
in aceastii situatie prin scaderea clearence-ului renal, c e te timpul de injumatatire i
concentratia plasmatica poate cre te piina Ia valori toxice. In acest caz, dozele i intervalul
dintre doze se stabilesc in functie de valoarea creatininemiei sau in functie de clearence-ul
creatininei. In general, dozele se reduc in caz de insuficienta renala, pentru: '
- arninoglicozide: streptornicina, gentarnicina, arnikacina, tobrarnicina, netilrnicina;
- antibiotice glicopeptidice: vancornicina, teicoplanina;
- antibiotice polipeptidice: polirnixina B, colistina.
1.7. FARMACOTOXICOLOGIE
Reac(iile adverse produse de AB !ji CT se pot clasifica dupii mecanismul de producere in
reac(ii adverse toxice, alergice !ji bacteriologice.
Reactiile adverse toxice sunt datorate substantei active ca atare sau produ ilor rezultati
prin biotransformare i apar mai ales in conditii de supradozare absoluta sau relativa. In
aceasta categorie de reactii adverse se incadreaza:
- efecte ototoxice produse de AB arninoglicozidice i vancornicina:
- leziuni renale date de AB arninoglicozidice, vancornicina, polirnixine, cefaloridina;
- efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar Ia adrninistrarea unor doze mari de benzilpenicilina;
- icter produs de sulfarnide, rifampicina, eritrornicina estolat;
- toxicitate hepatica data de tetracicline;
- toxicitate sanguina cu anernie aplastica produsa de cloramfenicol i sulfarnide.
Reactiile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindarnicina i
sulfarnide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea locala pe piele i mucoase i de
terenul individual atopic.
Alergia se poate manifesta prin eruptii cutanate, inflamatii ale mucoaselor, febra, eozinofilie, oc anafilactic.
Reactiile adverse bacteriologice apar datorita perturbarii echilibrului florei bacteriene
normale de catre AB i CT, i constau in :
- disrnicrobism intestinal, care apare dupa adrninistrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) i consta in distrugerea florei saprofite intestinale i selectionarea
de germeni rezistenti. Se manifesta prin enterita stafilococica, candidoze;
Antibiotice :ji chimioterapice antimicrobiene
965
- colita pseudomembranoasa cauzata de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i

care apare apare dupii tratamentul cu clindamicina, Iir.ccmicinii, aminopeniciline,
cefalosporine ; in aceste situatii apare i hipovitaminozii B l}i K
- bacterioliza masivii care apare in cazul utilizarii dozelor mari de AB Ia inceputul unui tratament i poate duce Ia oc, colaps. De exemplu, ill tratamentul sifilisului cu doze mari de
peniciline apare reactia Herxheimer, datorita endotoxinelor eliberate prin Iiza treponemelor.
AB i CT antibacteriene pot diminua raspunsul imun, datorita eradicarii rapide a infectiei.
1.8. FARMACOTERAPIE
Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie sa tina cont de urmatoarele aspecte :
a) A/egerea medicamentelor se face in funqie de tipul i gravitatea infectiei :
- in infectii acute sau cronice este necesara identificarea agentului patogen pe bau
antibiogramei;
- in urgente (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie inaintea rezultatelor de
laborator pe baza indicatiilor date de semnele clinice, cuno tintele privind sensibilitatea agentilor patogeni intalniti in mediul unde a apiirut infectia, date privind frecventa localizarii infectiilor acute produse de diveri agenti patogeni.
b) De regula pentru tratarea unei infectii exista AB sau CT de prima alegere (de elec{ie)
$i de alternativii dadi medicamentul de electie nu este suportat de bolnav (exemplu: ill
cazul existentei unei alergi la betalactamine se aleg medicamente de altemativa:
macrolide sau tetracicline). In tabelul m. XIII-1 sunt indicate medicamentele de eleqie
l}i de altemativii utilizate in principalele infectii produse de microorganisme;
c) Se pot folosi AB $i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidele sunt indicate in:
- infectii grave cu localizari greu accesibile;
- la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente (corticosteroizi, antitumorale, radioterapie);
- Ia bolnavi cu organism debilitat (batrani, nou-niiscuti, prematuri);
- infectii cu evolutie subacuta.
Bacteriostaticele se utilizeaza in:
- infectiile u oare i medii;
- la persoane cu sistem imun competent.
d) Dozele se aleg in functie de localizarea infectiei, agenul microbian i sensibilitatea lui
la AB i CT, reactiile adverse ale medicamentului, particularitatiile bolnavului (insuficienta renala, hepatica, etc.);
e) Se urmare te realizarea unei concentra(ii optime de AB sau CT la nivelul focarului
infectios, tinand cont de sistemul imun al organismului tratat (competent sau deficitar)
i de localizarea infectiei. Atentie deosebita se acorda in cazul organismelor imunodeprimate Ia care este necesara realizarea unei concentratii mari de AB sau CT i infectiilor cu localizare meningeala i in tesuturi cu vascularizatie redusa (ochi, prostata).
De exemplu, in meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaza bariera hematoencefalica, penicilinele antistafilococice, clindamicina i lincomicina difuzeaza la nivelul
oaselor i sunt utile in osteomielite stafolococice.
f) pH-ul optim Ia locul infec(iei este influentat de proprietatile fizicochimice ale unei
substante. De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace Ia pH
u or acid 5,0 - 6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH
alcalin 7,5- 8,5.
g) Calea de administrare #forma farmaceuticii sunt conditionate de localizarea i gravitatea infectiei, de particularitatile farmacocinetice ale substantei, de starea fiziologica
sau patologica a bolnavului. Calea de administrare orala este cea mai comoda i este
966
Farmacologie
utilizata in cazul infeqiilor u oare i medii. in acest caz sunt preferate AB i CT cu

biodisponibilitate orala buna cum ar fi: aminopeniciline, macrolide, tetracicline din generatia a doua, fluorochinolone etc. in infeqii severe (septicemii, endocardite, abcese
cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea AB i CT cu biodisponibilitate
orala mica: aminoglicozide, vancomicina, cefalosporine din generatia II i III, imipenem, aztreonam se administreaza parenteral. in cazul administrarii parenterale se tine
cont de incompatibilitatile care pot aparea Ia asocierea in vitro a doua substante medicamentoase.
h) Durata tratamentului este influentata de situatia clinica. De exemplu in gonoree necomplicata se poate administra o singura doza de spectinomicina, 2g i.m iar in osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 saptamani.
i) Utilizarea AB i CT in sarcina se face cu prudenta, deoarece multe substante traverseaza bariera placentara realizfmd concentratii mari in lichidul fetal. Este contraindicata
administrarea de:
- Aminoglicozide (streptomicina i kanamicina), datorita potentialului nefrotoxic i
ototoxic;
- tetracicline, deoarece se acumuleaza in oase i mugurii dentari, produciind tulburari de
cre tere i colorarea dintilor; pentru mama sunt hepatotoxice;
- amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibila, aplazie medulara ireversibila
Ia fiit i sindrom gri Ia nou-nascut;
- fluorochinolonele, deoarece in studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit
acumularea lor in cartilajele de cre tere, ceea ce antreneaza artropatii ireversibile;
- sulfamidele antimicrobiene, in primul trimestru de sarcina s-au dovedit a fi teratogene
la animale de laborator, iar in ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cu
icter nuclear i hemoliza Ia nou-nascuti cu deficit in glucozo 6 fosfat dehidrogenaza.
j) Utilizarea AB i CT local (topic) este utila in infectii cutanate i dermatoze infectioase,
arsuri infectate, infectii bacteriene ale cailor aeriene superioare (sub forma de aerosoli),
instilatii locale. Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie sa indeplineasca
anumite conditii:
- sa nu fie iritant pentru tesuturi;
- sa nu prezinte capacitate alergizanta mare;
- rezistenta sa se instaleze rar;
- spectrul antimicrobian sa fie cat mai larg;
- sa nu se absoarba sistemic dupa aplicarea !ocala pe piele sau pe mucoase.
1.9. ASOCIEREA AB $1 CT
De regula asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar in infectii grave, avand ca scop
largirea spectrului antimicrobian, potentarea efectelor antibacteriene, intarzierea instalarii
rezistentei
Situatii in care este necesara asocierea AB i CT:
a) Infectiile acute, severe, cu germeni neidentificati (numai pana Ia izolarea, identificarea i stabilirea sensibilitatii germenului) impun asocieri care sa acopere un
spectru antibacterian cat mai larg.
b) in infectiile severe multimicrobiene (2-3 germeni, eventual gem1eni aerobi i anaerobi) spectrul asocierii trebuie sa fie cat mai larg. Exemplu: in peritonita prin perforatie intestinala, agentii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi (enterobacteriaceae) i genneni anaerobi (Bacteroides fragillis). In acest caz se asociaza un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina, metronidazol, carbenicilina
sau ticarcilina i o aminoglicozida activa pe enterobacteriaceae.
Antibiotice $i chimioterapice antimicrobiene
967
c)
Pentru potentarea efectului antirnicrobian in scopul sterilizarii focarelor greu accesibile i

impiedicarea selectarii de mutanti rezistenti. De exemplu, asocierea penicilna G +
streptomicina In endocardita cu Str. viridans; izoniazida + rifampicina + etambutol ill
TBC.
d) Pentru obtinerea vindeciirii i sterilizarii in boli transrnisibile grave sau cronicizate. in
pesta, tularemie, bruceloza se asociaza tetraciclina + streptornicina + cotimoxazol.
e) Pentru prevenirea rnicozelor postantibiotice In tratamentul cu AB cu spectru Jarg se
asociazii tetraciclinii cu nistatin.
Dezavantajul asocierilor constii In aparitia de rnicrobi multirezistenti, cre terea frecventei
de aparitie a reactiilor adverse alergice i toxice, cre terea incidentei suprainfeqiilor i a
costului tratamentului.
};> Regulile asocierii AB i CT antirnicrobiene, sunt urmiitoarele:
- AB i CT Ctl actiune degenerativ bactericidii: penicilinele, cefalosporinele, streptornicina, se pot asocia intre ele, rezultand un sinergism de adite sau de potentare.
- AB i CT bactericide absolute, polirnixinele, pot fi asociate intre ele, dar nu se asociaza deoarece cre te riscul reactiilor adverse;
- AB i CT cu acelai tip de reaqii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxice hematologice, etc.) nu se asociazii intre ele deoarece crqte riscul reaqiilor adverse);
- asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este utilii,
deoarece apare un sinergism de potentare;
- asocierea AB i CT cu aqiune degenerativ bactericida cu AB i CT bacteriostatice nu
se face deoarece apare antagonism.
2. PENICILINE
2.1. BAZE FARMACOlOGICE
2.1.1. Structura chimica
Penicilinele (penarnii) sunt antibiotice naturale sau de sernisintezii care au ca nucleu comun
acidul 6-arninopenicilinamic. Acesta este fom1at dintr-un inel tiazolidinic i un inel beta-lactarnic, de aici provenind denurnirea de antibiotice beta-lactarnice.
2.1.2. Clasificare
Penicilinele se pot clasifica, dupii origine, in :
};> Pe11icili11e 11aturale, care dupii calea de adrninistrare pot fi:
a) lnjectabile:
- cristalizate: benzilpenicilina;
- siiruri cu actiune retard (peniciline depozit): procainbenzilpenicilina, benzatinbenzilpenicilina;
b) Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina
};> Pe11icili11e de semisi11tezii., care dupii spectrul antirnicrobian se pot subclasifica ill:
a) Peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina;
b) Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) :
- substante active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina;
- prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina;
968
Farmacologie
c) Peniciline activefatii de Pseudomonas:

- carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina;
- ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina;
d) Peniciline active fafii de enterobacteriacee:
- arnidimpeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina.
3
CH
CH3
R-C-NJ=L:XS
N
COOH
Denurnirea
I. Peniciline naturale- sensibile la beta-lactamaza
OCH2OOCH2-
Penicilina G
Penicilina V
II. Peniciline de semisinteza

Peniciline antistafilococice
Meticilina
Q"'
OCH3
Izoxazolilpeniciline:
Oxacilina (R 1 = R2 =H)
Cloxacilina (R 1 = Cl; R 2 =H)
Dicloxacilina (R 1 = R2 = Cl)
'I \\
- JNJ......_
R2
.A.
0
CH3
"c2m
Nafcilina
0--.
Peniciline cu spectru Iiin it

Arninopeniciline:
Ampicilina (R 1 =H)
Amoxicilina (R 1 = OH)
,--Q-yHNH2
Fig. XVII.l. Structurile chi mice ale unor peniciline naturale $ide semisintezii
969
2.1.3. Spectrul antimicrobian

Spectrul antimicrobian diferii in cadrul diverselor grupe de peniciline astfel:
a) Peniciline naturale (benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina) au spectru relativ ingust care
cuprinde:
- coci grampozitiv, mai putin stafilococul penicilinazosecretor;
- coci grarnnegativ;
- bacili grampozitiv;
- spirochete: treponema i leptospira;
- actinornicete.
b) Peniciline antistafilococice - au spectrul antirnicrobian asemiiniitor penicilinelor naturale cu douii exceptii:
- sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori;
- activitatea pe ceilalti germeni este mai slabii comparativ cu benzilpenicilina.
c) Peniciline cu spectrulliirgit, aminopeniciline, (ampicilina, amoxicilina) au spectrul aserniiniitor benzilpenicilinei, dar cuprind in plus bacili grarnnegativ (exceptie Pseudomonas
Ia care majoritatea tulpinilor au devenit rezistente).
d) Peniciline active pe Pseudomonas cuprind in spectrul antirnicrobian:
- bacterii grampozitiv (coci i bacili);
- bacili grarnnegativ, inclusiv majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa.
e) Peniciline active fa(ii de enterobacteriacee au spectrul antirnicrobian ingust care cuprinde numai acest tip de bacterii.
2.1.4. Mecanismul actiunii antibacteriene
Mecanismul actiunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind

active numai in faza de proliferare a germenilor.
La nivel molecular, mecanismele de actiune posibile sunt:
Iegare de proteinele membranare PBP ( ,penicilin binding proteins"), care servesc
drept receptori specifici pentru beta-lactarnine. Aceste proteine variazii in cadrul
diferitelor grupe de bacterii, dar contin in structura lor transpeptidaze care intervin in
formarea peretelui bacterian i implicit a septului in cursu) diviziunii.
legarea covalentii a penicilinelor de transpeptidazele care asigurii soliditatea peretelui
bacterian;
activarea unor enzime autolitice: autolizine, mureinhidrolaze.
2.1.5. Rezistenta
bacteriana
Rezisten(a bacterianii Ia peniciline poate fi:

a) natura/a - imprimatii de caracteristicile genetice ale rnicroorganismelor
Exemplu: bacili gram-negativi posedii o membrana fosfolipidicii situatii la suprafata exterioarii a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu pot piitrunde pentru a se lega de receptorii specifici PBP. Penicilinele cu spectrullarg (ampicilina, amoxicilina), penicilinele antipseudomonas (carbenicilina) au molecula hidrofilii i pot fi active pe aceste rnicroorganisme.
b) dobiinditii, care apare prin mai multe mecanisme:
prin secretie de beta-lactamaze (penicilinaze), enzime care desfac legiitura arnidicii
din inelul beta-lactarnic, inactiviind astfel antibioticul;
Exemple: Stafilococul auriu secreta extracelular o penicilinazii care inactiveazii
benzilpenicilina (enzima liticii este inductibilii, mediatii plasrnidic); beta-lactama-
970
Farmacologie
zele din calsa 3, enzime constitutive, mediate plasmidic de diferite clase de bacterii
gram-negative: Enterobacteriaceae, H. influenzae, Pseudomonas aerugionosa i
Neisseria gonorrhoeae i cele din clasa a 4-a secretate de Klebsiella due Ia instalarea rezistentei acestor getmeni;
prin modificarea receptorilor membranari specifici:
Exemplu: pneumococii rezistenti Ia peniciline prezinta proteine receptoare modificate care nu mai pot !ega antibioticul.
2.1.6. Farmacotoxicologie
Reaqiile adverse provocate de peniciline sunt:
a) Reac(ii alergice
Penicilinele au potential alergizant foarte mare, frecventa react iilor alergice fiind de 1-10%
din bolnavii tratati cu peniciline.
Manifestarile alergice cele mai fracvente sunt urticarie i eritem cutanat (aproximativ 60%
din totalul reactiilor alergice). La bolnavi cu mononucleoza infectioasa i mai ales in cazul administrarii ampicilinei apar rash cutanat, eritem scarlatiform, morbiliform, maculopapulos. Reactii alergice mai rare, sunt: eruptii purpurice, buloase, sindrom Stevens- Johnson, boala serului, nefrita interstitiala; cea mai grava reactie alergica este ocul anafilactic i are frecventa de
0,02%-10% din cazuri (evolutia este letala).
Riscul de aparitie a reactiilor alergice este crescut in urmatoarele conditii:
- administrarea antibioticului Ia persoane cu antecedente alergice;
- benzilpenicilina are capacitatea antigenica foarte mare, imprimata de substanta ca atare,
sau datorata impuritatilor continute;
- procainbenzilpencilina elibereaza procaina cu potential alergizant crescut;
- ampicilina este putemic sensibilizanta produciind frecvent eruptii cutanate;
- aplicarea !ocala pe tegumente sau mucoase cre te riscul alergiilor;
- adrninistrarea parenterala (mai ales intravenoasa) prezinta eel mai mare rise de declan are
a reaqiilor adverse;
- terenul alergic i astrnul bron ic sunt factori favorizanti.
Capacitatea antigenicii a penicilinelor este datorata atiit moleculelor de antibiotic, dar mai
ales a unor metaboliti care functioneaza ca haptene (antigene incomplete) i se leaga covalent
de proteine, formiind antigene complete.
Ace ti metaboliti sunt:
Peniciloilarnida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formeaza radicalul peniciloil), considerat ,determinant antigenic major"- este implicata eel mai frecvent in sensibilizare;
Acid penicilanic, acid peniciloic, considerati ,deterrninanti minori", care deterrnina
mai rar sensibilizare.
Ambele tipuri de metaboliti deterrnina reactii alergice grave de tipul ocului anafilactic.
b) Reac(ii adverse toxice:
- convulsii Ia doze mari (40-80 milioane Ulli.v./zi);
- hepatita (oxacilina);
- nefrita (meticilina);
- hemoragii (carbenicilina, datorita efectului antiagregant plachetar);
- granulocitopenie (meticilina, nafcilina);
Convulsiile sunt favorizate de leziuni SNC i de hiponatremie. La administrare i.v. de doze
mari de benzilpenicilina potasica, efectul toxic poate fi datorat i cationului de potasiu (20 000
000 UI contin 35mEq potasiu) i mai ales in prezenta unei insuficiente renale.
Antibioticc ,i chimiolcrapicc antimicrobicnc
971
c) Eject iritant local:

- Ia administrare i.v. poate apare flebita !ocala;
- Ia administrare i.m. apar dureri Ia locul injectiei.
d) Reac(iia Herxheimer- apare in primele zile de tratament al sifilisului, cu penicilina.
Manifestarile sunt: febra, frison, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice. Evolutia
poate fi letala. Aceste fenomene apar ca urmare a distrugerii unei cantitati mari de treponeme i
a eliberarii unor cantitati mari de endotoxine.
Pentru evitarea acestei reactii se recomanda inceperea tratamentului cu cantitati mici de
antibiotic.
e) Favorizarea suprainfec(iilor, dupa administrarea orala a penicilinelor cu spectru larg, ca
urmare a modificarii florei intestinale in cazul administrarii orale. Se pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, Candida, Pseudomonas care pot produce enterita.
2.2. PENICILINE NATURALE CRISTALIZATE INJECTABILE

BENZILPENICILINA
Fein.:
Benzilpenicilina este inactivata de acidul clorhidric din stomac, biodisponibilitatea orala
fiind foarte redusa. Dupa administrare i.m. ca sare sodica sau potasica se absoarbe rapid, realizand concentratii plasmatice maxime in 15-30 minute.
Concentratiile sanguine active se mentin 6 ore. Tl/2 este 30 minute- 1 ora. Legarea de proteinele plasmatice este medie, 50-60%. Are distributie buna in tesuturi (Vd = 0,35 1/kg), mai
putin in SNC i tesuturile nevascularizate (cornee, tesuturi necrozate). in meningite poate realiza in L.C.R., concentratii de 5-10% din concentratia plasmatica (Ia doze terapeutice mari acestea pot fi eficace). Traverseaza placenta. Trece putin in laptele matern.
Eliminarea se face renal, predominant prin secretie tubulara (80%) i filtrare glomerulara
(20%). Concentratia urinara este de 50-100 de ori mai mare deciit cea plasmatica. Secretia
tubulara activa poate fi interferata de acizii organici: probenecidul ii scade eliminarea,
cresciindui nivelul plasmatic.
Eliminarea este redusa Ia nou-nascuti (in special Ia prematuri) i Ia batrani. in insuficienta
renaIa cre te Tl/2, ajungand in anurie Ia aproximativ 10 ore.
Epurarea hepatica este redusa, metabolitii fiind inactivi terapeutic. Cantitati mici se elimina
biliar.
Fdin.:
Spectrul antibacterian este relativ ingust i cuprinde:
- coci grampozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi penicilinazonegativi;
- coci gramnegativ: gonococi, meningococi;
- bacili grampozitiv: bacil difteric, bacil carbunos, clostridii anaerobe;
- spirochete: treponema;
- actinomicete.
Mecanismul de actiune este bactericid degenerativ.
Rezistenta apare in special prin producerea de beta-lactamaze produse de catre coci gram
pozitiv (Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis); o parte din tulpinile de gonococi
initial sensibili au devenit rezistente.
Ftox.:
Reactiile adverse produse de benzilpenicilina sunt:
- Convulsii mai ales Ia administrare intrarahidiana;
- Sensibilizare dupa administrari repetate, in contact cu tegumentele sau mucoasele;
972
Farmacologie
- Reaqii alergice: oc anafilactic, boala serului, astm bron ic, edem angioneurotic, dermite
de contact (alergia este incruci ata cu penicilinele de semisinteza i cu cefalosporinele);
- Reactia Herxheimer, dupa doze mari de Ia inceputul tratamentului in luesul visceral sau
recurent;
- Anemie hemolitica 'in cazul folosirii de doze mari, cure prelungite;
- Nefrita interstitiala i necroza tubulara Ia administrare in perfuzie i.v., in doze mari;
- Locale: dureri Ia locul injectarii i.m., infiltratii nodulare, abcese, flegmoane (solutiile nesterile); tromboflebite dupa perfuzii i.v., prelungite.
Fepid.:
Este contraindicata administrarea penicilinelor in caz de alergie, aplicare !ocala pe tegumente i mucoase (cre te riscul alergizant), infeqii cu germeni rezistenti (mai ales stafilococ
penicilinazopozitiv).
Fter.:
Este antibiotic de electie in:
- infeqii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii;
- infectii cu streptococ hemolitic: angine, erizipel, scarlatina, infectii puerperale, otita, mastoidita, septicemii;
- endocardita lentil cu streptococ viridans, endocardita enterococica;
- infectii cu meningococ: meningita, meningococemie;
- actinomicoza;
- ciirbune, gangrena gazoasii, tetanos, difterie;
-lues;
- profilactic in reumatismul poliarticular acut, plagi zdrobite (tetanos, gangrena gazoasa);
Fgraf.:
Se administreaza eel mai frecvent i.m. profund, sau i.v. in perfuzie. Solutia se prepara
extempore in ser fiziologic steril. Nu se asocieaza cu alte medicamente in aceeai seringa. in
perfuzii se evita solutiile acide (glucoza 5%) sau alcaline. Stabilitatea In solutie este de maxim
24 ore Ia frigider (+4C).
Adult, in infectii moderate 1-2 milioane UI/zi; in infectii grave 2-20 milioane UI/zi, frac!ionat Ia 4-6 ore.
Nou-nascut, doua uzualii i.m. sau i.v. este 60 000 Ul/kg/zi sau 1 milion UI/kg/zi in 2 prize
(Ia interval de 12 ore) in primele saptiimfmi de viatii i in 2-3 prize in saptamanile 2-4 de viatii.
Sugar, in infectii u oare i medii doze uzuale i.m. sau i.v. 40 000-100 000 UI/kg/zi; in
infectii severe 200 000-400 000 UI/kg/zi pana Ia l milion UI/kg/zi, in 4-6 prize.
Copil mic, in infectii medii doza uzualii i.m. sau i.v. 40 000-60 000 UI/kg/zi; In infectii
severe 400 000-500 000 UI/kg/zi in 4-6 prize.
Pentru administrare !ocala intrapleural sau intrapericardic 50 000-200 000 Ul, folosind
solutii 2000-5000 UI/ml.
lnteractiuni:
Probenecid cre te efectul antimicrobian al penicilinei G, deoarece diminua secretia tubulara
activa a antibioticului.
2.3. PENICILINE INJECTABILE CU EFECT RETARD

PROCAINBENZILPENICILINA
Fein.:
Este o sare cristalina a benzilpenicilinei cu procaina care se folose te in suspensie apoasa.
Administrata i.m. se absoarbe lent de Ia locul injectiei, pe miisura dizolviirii, fiind un preparat cu aqiune retard.
Doza de 300 000 UI administrata i.m. (ca suspensie apoasa) realizeazii o concentratie
plasmatica maxima de 1,5 UI/ml dupa 2-5 ore. Concentratiile active se mentin 24 ore.
Antibiotice !fi chimioterapice antimicrobiene
973
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este al penicilinei G, dar nivelurile plasmatice sunt reduse i variabile i nu pot controla infectiile severe sau infeqiile cu germeni mai putin sensibili.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cu benzilpenicilina, la care se adauga i riscul alergizant al
procainei.
Fter., Fgraf.:
Este utila in tratamentul infectiilor u oare sau moderate cu germeni sensibili la penicilina G
i pentru profilaxie:
faringite streptococice i scarlatina i.m. 600 000 UI o datii/zi timp de 10 zi1e;
uretrita gonococica necomp1icata i.m. 4,8 milioane Ul/zi;
sifilis recent 1 200 000 UI/zi timp de 10 zile.
Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administrarii (apa distilata sau ser fiziologic).
Administrarea se face i.m. profund.
BENZATINBENZILPENICILINA
Fein.:
Este o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamina, cu caracter retard, utilizata ca suspensie apoasa. Realizeaza niveluri plasmatice prelungite, dar joase, frecvent variabile, acestea
fiind eficace doar pe germeni foarte sensibili.
Dupa o doza de 1,2 milioane UI administrate i.m. ca suspensie apoasa, concentratia plasmatica maxima este 0,2 UI/mlla 6-12 ore. Nivelul plasmatic activ se mentine 3-4 zile (cu variatii
in functie de preparat).
Fdin.:
Spectrul antibacterian este identic cu eel al penicilinei G (activitatea este redusa datorita
concentratiei plasmatice reduse).
Ftox.:
Reaqiile adverse alergice sunt mai rare ca ale benzilpenicilinei (frecvent produce boala serului).
Datorita persistentei in organism (are caracter retard) manifestarile clinice pot fi grave.
Local produce la locul injeqiei i.m. durere, noduli, induratii (rnai ales la copii care au rnasa
musculara redusa i la administrarea in acelai loc).
Fepid.:
Este contraindicata administrarea benzatinbenzilpenicilinei, in urmatoarele cazuri:
- infectii cu germeni putin sensibili;
- infectii grave care necesita niveluri plasmatice ridicate de benzilpenicilina;
- antecedente alergice;
- copii sub 3 ani sau mai rnari daca au masa musculara redusa.
Fter. i Fgraf::
Este indicata in tratamentul infectilor u oare cu germeni sensibili la benzilpenicilina i
pentru profilaxie. Se administreaza in:
Faringita streptococica i scarlatina 1 200 000 UI o singura injectie;
Pentru profilaxia infectiei streptococice la bolnavi cu reurnatism poliarticular acut 1,2
milioane UI o data pe saptamiinii;
Sifilis, 2 400 000 UI i.m. la intevale de 4-5 zile; 2 doze pentru profilaxie in sifilisul
primar seronegativ; 3 doze in sifilisul primar seropozitiv; 5 doze in sifilisul secundar
recent i sifilis tardiv fiirii afectare nervoasii i cardiacii.
Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administriirii. Administrarea se face imediat,
i.m. profund cu ac gros.
974
Farmacologie
2.4. PENICILINE ORALE

FENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V)
Fein.:
Se administreaza oral ca sare de potasiu sub forma de comprimate sau ca sare a benzatinei
sub fom1a de sirop.
Este relativ stabila Ia actiunea acidului clorhidric din stomac, avand o biodisponobilitate
orala medie de 50%. Alimentele ii scad absorbtia, datorita legarii de proteinele alimentare. Este
preferabil ca administrarea sa se faca pe stomacul go!. Legarea de proteinele plasmatice se face
in propoqie de aproximativ 80%. Tl/2 este aproximativ 45 minute.
Eliminarea este predominant renala.
Fdin.:
Spectul antimicrobian este similar penicilinei G, dar concentratiile plasmatice reduse permit
utilizarea ei numai in infeqii u oare i medii cu germeni foarte sensibili.
Fter.:
Este indicata in infeqii u oare: faringite, otite, sinuzite mai ales Ia copii i pentru profilaxie.
Fgraf.:
Adulti, oral (pe stomacul go!) 400 000-1 milion UI!kg/zi Ia 4-6 ore. Nou-nascut, 50 000
UI/kg/zi in 2-3 prize. Sugar i copil pana Ia 6 ani, 50 000-200 OOOUI/kg/zi in 4 prize.Copil
peste 6 ani, 1-10 milioane Ullzi Ia 4-6 ore. Profilaxia reumatismului 800 000 Ullzi, in 2 prize.
2.5. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

2.5.1. Farmacocinetica
Proprietatile farmacocinetice difera in cadrul grupei, astfel:
Absorb(ia:
- izoxalilpenicilinele (oxacilina, cloxacilina, etc.) sunt active dupa administrare orala,
fiind relativ stabile Ia actiune acidului clorhidric din stornac. Biodisponibilitatea orala
este totui redusa datorita absorbtiei paqiale i variaza intre 30% Ia oxacilina i 50-85%
la dicloxacilina. Proteinele alimentare leaga penicilinele antistafilococice (90-96%), de
aceea se administreaza cu 30 minute inainte de masa sau la 3 ore dupa mese.
- nafcilina are absorbtie digestiva incompleta i neregulata din intestin;
- meticilina nu este activa oral, deoarece este degradata de acidul clorhidric din stomac;
)> Legarea de proteinele p/asmatice este mare: 90-96%; Tl/2 este scurt, aproximativ 3060 minute;
)> Difuziunea in tesuturi este buna, cu realizarea de concentratii active terapeutic in
lichidul peritoneal, pleural, pericardic, sinovial, oase. Tree prin placenta i in laptele
matern. Nu realizeaza concentratii active in lichidul cefalorahidian;
)> Epurarea se face predominant pe cale renala (realizeaza in urina concentratii mari) i
prin metabolizare (oxacilina i nafcilina).
In insuficienta renala apare tendinta de cumulare (Ia un clearence creatinina mai mic de
15ml/min) datorita scaderii eliminarii i legarii de proteinele plasmatice.
)>
2.5.2. Farmacodinamie
C/asijicare
- Meticilina (capul de serie, scoasa in prezent din uz datorita nefrotoxicitatii mari);
- Nafcilina;
- zoxalilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina
Antibiotice oii cbimioterapice antimicrobiene
975
Mecanismul de ac(iune este bactericid degenerativ.

Spectrul antimicrobian este asemani"itor benzilpenicilinei, cu urrmltoarele deosebiri:
a) sunt active pe stafilococi secretori de beta-lactamaza, deoarece au in molecula catene laterale voluminoase rezistente la actiunea hidrolitica a acestor enzime. Aqiunea asupra
stafilococului auriu este sinergica cu cea a aminoglicozidelor;
b) pe ceilalti germeni (coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram pozitiv, treponeme) activitatea antimicrobianii este mai slabii. Staphilococcus aureus i Staphilococcus
epidermidis au dezvoltat rezistenta la meticilina (ace ti germeni sunt rezistenti la toa e
penicilinele, cefalosporinele, streptomicinii, tetracicline).
Penicilinele antistafilococice sunt indicate exclusiv in tratamentul infectiilor cu ace ti
gem1eni.
Rezisten(a bacteriana poate fi datoratii:
a) incapacitiitii antibioticului de a ajunge la locul de aqiune;
b) deficitului de receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene.
Reactiile adverse produse de penicilinele antistafilococice sunt:
- Tulburari digestive: greatii, vomii, diaree (mai ales pentru preparatele orale), rar enterocolitii pseudomembranoasi.i;
- Hepatice: cre terea transaminazelor, icter colestatic;
- Sange: leucopenie;
- Renale: nefritii alergicii sau toxici.i;
- SNC: convulsii la doze foarte mari i in prezenta insuficientei renale;
- Reaqii alergice (riscul de oc anafilactic este mic).
2.5.5. Reprezentanti
OXACILINA
Fein.:
Biodisponibilitatea dupi.i administrare oralii este aproximativ 33%, datoriti.i absorbtiei intestinale redusii. Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 90%. Are difuziune bunii in
tesuturi. Tl /2 este scurt.
Epurarea se face prin metabolizare (45% din doza administrati.i) i renal (46% din dozii).
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este comun penicilinelor antistafilococice.
Fter.:
Este indicatii exclusiv in tratamentul infectiilor stafilococice.
Fgraf.:
Se administreaza oral i injectabii.Adulti, oral 2-3 g/zi (panii Ia 6g/zi) in 4-6 prize.
Nou-ni.iscut 20-30 mg/kg/zi.
Sugar i copil mic 50-80 mg/kg/zi (panii Ia 100-200 mg/kg/zi) in 4 prize. Administrarea
ora-Iii se face de preferintii pe stomacul go! in afeqiuni u oare sau medii;
I.m. sau i.v., Ia adulti 2-12 g/zi fracfionat Ia 4-6 ore, iar Ia copii 100-300 mglkg/zi.
Solutia se preparii imediat inainte de administrare, cu apii distilatii sterilii. Nu se asociazii cu
alte medicamente in aceeai seringii.
976
Farmacologie
CLOXACILINA
Fein.:
Are biodisponibilitate orali'i mai mare comparativ cu oxacilina (43%). Epurare mai ales
renala i prin metabolizare (se metabolizeaza aproximativ 20% din doza administrata).
Fgraf.:
Se adrninistreaza oral sau i.m., ca sare sodica in infectii stafilococice. Adult 250-500 mg Ia
6 ore. Copii (cu greutate mai mica de 20 kg), doza este de 50 mg/kg/zi.
DICLOXACILINA
Fein.:
Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 50-85%. Nivelurile plasmatice eficace
se mentin 6 ore. Epurare predominant renala.
Fgraf.:
Administrata oral sau i.m., ca sare sodica in infectiile stafilococice. Adulti i copii mari
250-500 mg Ia 6 ore.
Copii cu greutate sub 20 kg, 25 mg/kg/zi.
NAFCILINA
Fein.:
Absorbtia este incompleta i inegala din intestin. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 90%.
Epurarea se face prin metabolizare hepatica majoritar i aproximativ 30% renal. Nu se
acumuleaza in insuficienta renala. Tl/2 mediu este aproximativ 1 ora.
Fgraf.:
in infec!ii de gravitate medie se administreazi'i i.m. 500 mg la 4-6 ore. In infectii severe se
administreaza i.v. lent sau in perfuzie 500 mg-lg Ia 4 ore.
La copii dozele sunt 25 mg/kg i.m. la 12 ore, nou-nascuti 10 mg/kg Ia 12 ore.
2.6. PENICILINE CU SPECTRU LARG

Clasifiearea aminopenieilinelor:
- substante active ca atare : ampicilina, amoxicilina
- prodroguri : pivampicilina, bacampicilina, talampicilina, hetacilina
Spectrul antimicrobian cuprinde :
- coci gram pozitiv (cu exceptia stafilococului penicilinazopozitiv) i coci gram negativ;
- bacili gram negativ.
Cocii gram pozitiv prezinta o sensibilitate mai mica decat Ia benzilpenicilina.
0 mare parte din bacilii gram negativ, initial sensibili Ia ampicilina, au devenit rezistenti:
Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas.
Partial rezistenti sunt unele tulpini de Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella.
Sunt active dupa administrare orala, nefiind distruse de acidul clorhidric din stomac.
AMPICILINA
Fein.:
Este rezistenta Ia actiunea acidului clorhidric din stomac, iar absorbtia se realizeaza din
intestin. Biodisponibilitatea orala este relativ redusa (aproximativ 60%). Absorbtia este redusa
daca administrarea se face pe stomacul plin (scade cu 30%).
977
Legarea de proteinele plasmatice este redusa (18%). Are distributie buna ill tesuturi, realiziind concentratii mari in lichidele biologice. Trece in L.C.R. in concentratii mici (difuziunea
este mai buna in meningite, ciind realizeaza concentratii mai mari, de aproximativ 40-70%
comparativ cu cele plasmatice).
Se elimina predominant renal, ill forma activa (82%). Concentratia ill urina este mare, eficace terapeutic (depa e te 1mg/ml). 0 parte se elimina prin bila i prin scaun. Tl/2 mediu este
1,3 ore i cre te in insuficienta renala i hepatica.
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este larg, comun penicilinelor din aceasta grupa.

Ftox.:
Reactiile adverse sunt:

- reactii alergice manifestate prin eruptii cutanate (cca.9%). Frecventa manifestarii acestui
tip de reactii adverse este mai mare la bolnavi cu mononucleoza infectioasa (60%).
- aparat digestiv: epigastralgii, diaree, disbacterioza intestinala i candidoza. Rar poate apare colita pseubomembranoasa cu Cl. difficile.
Fter.:
Ampicilina este indicata ill:

- meningite bacteriene acute la copii, provocate de H. influenzae, pneumococ sau meningococ;
- sinuzite, otita medie, bron ite cronice acutizate cu H. influenzae, pneumococ, streptococ
pwgen;
- uretrita gonococica;
- infectii urinare cu germeni sensibili: colibacili sau Proteus mirabilis;
- infectii biliare cu colibacili sensibili;
- listerioza;
- medicatie de altemativa in febra tifoida i paratifoida;
- gastroenterita salmonelozica neinvaziva.
Fgraf.:
Se administreaza oral, i.m. i in perfuzie i.v. Adult, oral 2-4 g /zi in 4 prize la 6 ore. Copii
100-200 mg/kg/zi ill 3-4 prize; nou-nascut 50-100 mg/kg/zi in 3-4 prize.
Injectabil (i.m. sau i.v., in perfuzie), se administreaza in afectiuni severe, adult 4-12 g/zi in
4 prize, copii 200-400 mg/kg/zi ill 4 prize.
Se poate administra i intrarahidian, in completarea tratamentului general: 5 mg la sugar; 10
mg la copil mic; 15-25 mg la copil mare i adult (solutie 5mg/ml).
AMPICILINA + SULBACTAM
Fdin.:
Sulbactam este inhibitor de beta lactamaza, care are eficacitate antibacteriana redusa dacii
s-ar utiliza singur. Asociat cu ampicilina large te spectrul antimicrobian al acesteia i asupra
germenilor producatori de beta lactamaze, asocierea fiind activa pe :
- coci gram pozitiv, inclusiv stafilococi rezistenti la peniciline;
- coci gram negativ, inclusiv gonococi rezistenti la ampicilina
- bacili gram negativ : H. influenzae, B. catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus
vulgaris i mirabilis, Bacteroides fragilis, producatori de beta lactamaze.
Sunt rezistente toate enterobacteriaceele care produc betalactamaze de tip I: Enterobacter,
Serratia, Pseudomonas i unele tulpini de stafilococi.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt asemiinatoare celor produse de ampicilina.

Fter.:
Asocierea este indicata in infectii cu germeni producatori de betalactamaze, rezistenti la

ampicilina, astfel :
- infectii ale tractului respirator;
- infectii ginecologice, puerperale, avort septic;
978
Farmacologie
- infectii gastrointestinale;
- infeqii ale pieiii i tesuturilor moi;
- infectii osteoarticulare.
Fgraf.:
Asocierea ampicilinii- sulbactam se face in raport de 2/1, existand comprimate de 375 mg
i pulbere pentru solutie injectabilii 1 g/0,5 g, 0,5 g/0,25 g; 0,25 g/0,125 g.
La adult comprimatele orale se administreaza de 4 orilzi, iar injectabil i.m sau i.v, administrarea se face Ia 6 ore.
AMOXICILINA
Fein.:
Are biodisponibilitate orala mai mare (96%) comparativ cu ampicilina. Absorbtia nu este
influentata de prezenta alimentelor.
Concentratia plasmaticii realizatii este mai mare comparativ cu ampicilina (250 mg amoxicilina realizeazii Ia 2 ore dupa administrare o concentratie plasmaticii de 4 mcg/ml, iar 500 mg
ampicilina 3 mcg/ml).
Are difuziune mai bunii in tesuturi, inclusiv in secretiile traheobron ice. Tl/2 mediu este
1,7 ore. Eliminarea se face renal, 86% in forma activa.
Fgraf.:
Se administreaza oral, i.m., i.v.
)>- in infeqii u oare i medii se administreaza astfel:
- adult 250 mg Ia 8 ore;
- copii sub 2 ani 62,5 mg Ia 8 ore;
- copii2-10ani 125mgla8ore.
)>- in cazurile grave se administreazii doze mai mari:
-adult, 2-4 g/zi (in 3 prize),
- copi12 g/zi (in 3 prize).
> in enterocolite 1-2 g/zi. Gonoree 3 g/zi (doza unicii).
> Otitii medie Ia copii (2-10 ani) 750 mg de 2 ori/zi, timp de 2 zile.
I.m. 500 mg Ia 8 ore Ia adulti, iar Ia copii 50-100 mg/kg/zi in 3 prize.
I.v., in infectii severe 500 mg Ia 8 ore.
AMOXICILINA +ACID CLAVULANIC

Fein.:
Farmacocinetica amoxicilinei i acidu1ui clavulanic sunt aserniinatoare, astfel ca asocierea
posedii aceleai proprietati ca i amoxicilina.
Fdin., Fter.:
Aeidu1 clavu1anic este un inhibitor a! betalactamaze1or produse de stafilococi i de bacilii
gram negativ, i in asociere cu amoxicilina liirge te spectrul antimicrobian al acesteia. Spectrul
antimicrobian al asocierii i indicatiile terapeutice sunt aceleai cu ale asocierii ampicilina sulbactam.
Fgraf.:
Asocierea amoxicilinii-clavulanat de potasiu se face in raport de 2/1 sau 4/ l.
Comprimatele orale pentru adulti 375 mg, 675 mg ( 500+ 125), I g( 875+125), se administreazii Ia 8 ore.
Pulberea suspensie sau siropul pentru copii, contin 156,25 mg/5ml, 312 mg/5 ml i se administreaza Ia 8 ore sau Ia 12 ore, in funqie de gravitatea infeqiei.
Flacoanele injectabile contin 625 mg, 1,2 g, administrarea fiicandu-se la 8 ore.
979
Antibioticc :[i chimioterapice anlimicrobiene
R-C-NJ=C=:(S
N
3
CH
CH3
COOH
Peniciline de semisintezii - anti Pseudomonas

Carboxipeniciline:
Carbenicilina
OTH-
COOH
fiv::CHTicarcilina
/ booH
s
Ureidopeniciline:
Azlocilina
(;=
NH
Mezlocilina
Piperacilina
Fig. XVII.2. Structurile chimice ale unor peniciline de semisinteza- anti Pseudomonas
980
Farmacologie
2.7. PENICILINE CU SPECTRUL LARG, ACTIVE

PE PSEUDOMONAS
Clasificare:
- Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina;
- Ureidopeniciline: mezlocilina, azlocilina, piperacilina.
Spectrul antimicrobian cuprinde:
a) bacterii gram-pozitive (coci i bacili); sunt active pe ace ti germeni Ia concentratii mai
mari comparativ cu benzilpenicilina;
b) bacili gram-negativ, inclusiv Pseudomonas (efectul apare Ia concentratii mari de antibiotic, dar care sunt bine suportate de organism).
Rezisten(a bacterianii apare prin producerea de beta-lactamaze i este incruci ata cu alte
antibiotice din clasa beta-lactarnine.
Sunt indicate in infectii cu Pseudomonas (piocianic) singure sau asociate cu arninoglicozide
sau ciprofloxacina.
CARBENICILINA
Fein.:
Nu se absoarbe dupa administrare orala, de aceea se adrninistreaza i.m. sau i.v. Legarea de
proteinele plasmatice este medie (aproximativ 50%). Are difuziune buna in tesuturi, dar nu
trece in L.C.R. prin meningele neinflamat (in meningite poate realiza concentratii de 30-50%
comparativ cu cele plasmatice). Realizeaza concentratii mai mari deciit cele plasmatice in bila.
Se elimina renal 80% in forma activa. Tl/2 este aproximativ 1 ora, dar cre te in ihsuficienta
renala i hepatica.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian este eel corespunzator grupei.
Ftox.:
Reaqiile adverse sunt:
- Reaqii alergice, in special eruptii cutanate;
- Accidente hemoragice, Ia doze mari i Ia bolnavi cu insuficienta renala, deoarece are
actiune antiagreganta plachetara i prelunge te timpul de sangerare;
- Hepatice: cre terea transaminazelor serice, hepatita;
- Renale: nefrita interstitiala;
- Convulsii Ia doze mari;
- Tulburari electrolitice (apar in cazul unui tratament intensiv, cu doze mari): cre terea Na+,
deoarece lg de antibiotic contine 4,7 mEq Na i hipopotasemie (se elirnina cantitate mare
de K+ datorita anionilor carbenicilinei care nu se reabsorb tubular).
Fter.:
Indicatia principala este tratamentul infectiilor cu Pseudomonas: pneumonic, infec1ii respiratorii, meningite, abcese cerebrale, arsuri infectate, infectii cutanate, infectii urinare. In infectiile grave se asociazii frecvent cu aminoglicozidele (gentarnicina) pentru cre terea eficacitiitii
i intarzierea aparitia rezistentei.
Se poate folosi in infectii urinare, genitale, cu Enterobacter, E. coli, Proteus indol-pozitiv,
Proteus rnirabilis.
Fgraf.:
Se administreazii ca sare disodicii i.m. sau i.v., in doze de 100-600 mg/kg/zi in functie de
gravitatea infectiei i de agentul patogen:
infectii severe sistemice cu Pseudomonas sau anaerobi, Ia adult se adrninistreazii 20-40
g/zi fractionat Ia 4-8 ore;
981
infectii urinare cu Pseudomonas 50-10 mg/kg/zi;

infeqii sistemice cu Enerobacter, Proteus 200 mglkg/zi in 4 prize.
In insuficienta hepatica i renala se reduc dozele i se cre te intervalul dintre doze: insuficienta hepatica 2 g/zi; insuficienta rena Ia Ia un Clcr cuprins intre 10-30 ml/min se administreaza
prima doza obi nuita apoi 1/2 din doza Ia 12 ore interval; Ia un Clcr sub 10 ml/min se miire te
intervalul dintre prize Ia 24 ore.
Nu se asociaza cu aminoglicozidele in aceeai seringa sau sac perfuzor.
Exista i preparate cu administrare orala: carindacilina (esterul indanilic al carbenicilinei) i
carfecilina (esterul fenilic al carbenicilinei). Acestea se absorb digestiv i prin hidroliza elibereaza carbenicilina. Realizeaza concentratii plasmatice mici, dar se elimina renal realiziind concentratii eficiente terapeutic (300-600 mcg/ml). Sunt utilizate pentru tratamentul infectiilor urinare cu Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Proteus indol-pozitiv i in tratamentul prostatitei bacteriene.
?'
TICARCILINA
Fdin. i Fter.:
Are proprietati asemanatoare carbenicilinei fiind indicata in:
septicemii, infeqii ale pielii i tesuturilor moi provocate de germeni sensibili, inclusiv
Pseudomonas;
infeqii urinare cu bacili gram-negativ sensibili inclusiv enterococ;
infectii respiratorii, infectii intraabdominale i pelvine, infeqii ale pielii i tesuturilor
moi produse de anaerobi.
Fgraf.:
I.v. 3 g Ia 4 ore sau 4 g Ia 6 ore; in infeqii urinare necomplicate se administreaza i.m., 1-2 g
Ia 8-12 ore.
In insuficienta hepatica se administreaza o dozii/zi.
in insuficienta renala se administreaza eel mult 2 g Ia intervale mai mari: 8-12 ore. Asocierea
ticarcilina-acid clavulanic, are spectru antibacterian extins i asupra germenilor
producatori de betalactamaze. Flacoanele injectabile contin 1,6 g, 3,2 g, adrninistrarea fiiciinduse i.v. Ia 6-8 ore.
PIPERACILINA
Fein.:
Profilul farmacocinetic este asemanator carboxipenicilinelor.
Fdin.:
Are spectrul asemanator carboxipenicilinelor, cu avantajul ca este rnai activa pe Pseudomonas (tulpinile sensibile sunt 86-89%), enterococi i Klebsiella.
Ftox.:
Reaqii adverse sunt asemanatoare carbenicilinei cu avantajul ca produce mai rar hipokalemie i accidente hemoragice.
Fter. i Fgraf.:
Este indicata in infectii intraabdominale, pulmonare, urinare, ginecologice, ale pielii, oaselor i articulatiilor, infectii gonococice cu germeni sensibili.
I.v. 125-300 mglkg/zi fractionat Ia 4-6 ore (nu se depa esc 2 g/doza). In insuficienta renala
se marqte intervalul dintre doze Ia 8-12 ore.
Asocierea piperacilina-tazobactam, extinde spectrul antimicrobian al piperacilinei i asupra
germenilor producatori de betalactarnaze. Pulberea pentru solutie injectabila contine 4,5 g (4 g
piperacilina + 0,5 g tazobactam) i se adrninistreaza in perfuzie i.v de 3 orilzi.
982
Farmaco/ogie
AZLOCILINA
Fter.:
Este indicatii in infeqii grave cu Pseudomonas: infectii pulmonare, infectii urinare, septicemii, Ia bolnavi neutropenici imunocompronui. Se asociazii frecvent cu anunoglicozide.
Se administreazii i.v., 2-5 g Ia 8 ore in funqie de gravitatea infectiei.
2.8. PENICILINE ACTIVE PE ENTEROBACTERIACEE

MECILINAM
Fein.:
Nu se absoarbe dupii administrare oralii. Se administreazii i.m. sau i.v., realizand concentratii plasmatice maxime Ia aproximativ 30 nlinute dupii adnlinistrare. Se elinlinii renal prin
filtrare glomerularii, realiziind concentratii urinare mari (1000 meg/mila 30 min. de Ia perfuzia
i.v., in timp ce concentratia plasmaticii este 50 mcg/ml pentru doza de 10 mg/kg). Tl/2 este
aproximativ 1 ora. In insuficienta renalii cre te 1a 3-4 ore.
Fdin.:
Spectrul antibacterian este ingust i cuprinde bacterii gram-negative, in special enterobacteriacee.
Sunt rezistenti: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides.
La concentratii obi nuite efectul este bacteriostatic, dar Ia concentratiile mari realizate in
urinii este bactericid. Actioneazii prin legarea pe un receptor specific PBP2 , impiedicand procesul de alungire al bacteriilor, care devin sferice. Efectul este sinergic cu al altor beta-lactamine care actioneazii pe a]!i receptori membranari bacterieni.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt asemiiniitoare penicilinelor, inclusiv reaqiile alergice.
Fter.:
Este indicat in infectii urinare cu germeni sensibili.
Fgraf.:
Se administreazii i.m. sau in perfuzie i.v., in dozii de 5-10 mg/kg Ia 6-8 ore timp de 7-10 zile.
PIVMECILINAM
Fein.:
Este estern!pivoloiloximetil a1 mecilinamului care se absoarbe din intestin i prin hidrolizii
elibereazii in organism mecilinam.
Fter., Fgraf.:
Oral, 200-400 mg de 3-4 ori/zi in infectii urinare; 1,2-2,4 g (fractional in 4 prize), in
salmoneloze timp de 2 siiptiimiini (pentru purtiitori, tratamentul se prelunge te Ia 4 siiptiimani).
TEMOCILINA
Fein.:
Nu se absoarbe dupii adnlinistrare oralii. Administratii i.m. sau i.v. are distributie bunii in
tesuturi, nu in L.C.R., epurarea se face renal in forma activii. Are Tl/2 de aproximativ 4,5 ore
(in insuficienta renalii Tl /2 cre te de 4-5 ori).
Fter., Fgraf.:
Este indicatii in infectii cu bacterii gram-negative aerobe sensibile. Se adnlinistreazii ca sare
sodicii i.m. sau i.v. lent, perfuzie i.v., in dozii de 1-2 g Ia 12 ore.
A ntibioticc $i chimiotcrapicc antimicrobicnc
983
3. CEFALOSPORINE
3.1. BAZE FARMACOLOGICE
Cefalosporinele sunt antibiotice cu structurii beta-lactamicii, avfmd ca nucleu de bazii acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic (primul compus descoperit in culturile de Cephalosporium acremonium a fost cefalosporina C).
Compu ii de semisintezii utilizati in prezent sunt derivati substitui!i cu diveri radicali in
pozitia a 7-a a inelului beta-lactamic i in pozitia a 3-a a inelului dihidrotiazinic (cefalotina,
cefazolina, cefamandol, cefotaxima etc.).
Cefamicine sunt antibiotice naturale (obtinute din culturi de Streptomyces) i semisintetice
cu acelai nucleu de bazii, dar cu un radical metoxi in pozitia 7 (cefoxitina, cefotetan).
Oxacefalosporine sunt antibiotice semisintetice care contin un atom de oxigen (in locul
atomului de sulf) in pozitia 1 a nucleului 7-aminocefalosporanic (latamoxef).
Carbacefeme sunt antibiotice semisintetice care au in structurii o grupare metilen in locul
atomului de sulf din pozitia 7.
3.1.2. Farmacocinetica
in functie de gradul de absorb(ie dupii administrarea oralii, cefalosporinele se clasificii in:
- cefalosporine active oral, stabile Ia actiunea acidului clorhidric: cefadroxil, cefalexin, cefatrizin, cefradin (gen.I); cefaclor, cefotiam hexetil, cefuroxim axetil (gen. II); ceftibutem,
cefixim, cefetamet pivoxil (gen.III);
- cefalosporine inactive oral, administrate parenteral i.m sau i.v.
Legarea de proteinele plasmatice este variabilii, astfel:
- cefalosporine cu procent de Iegare redus 50% : cefalexin, cefradin, cefotaxim;
- cefalosporine cu procent de Iegare mediu 50% : cefalotin;
- cefalosporine cu procent de Iegare mare 80% : cefazolin, ceftriaxon.
Tl /2 plasmatic este variabil:
- T1/2 scurt : cefalotina, cefamandol, cefoxitina;
- Tl /2 mediu: cefazolina, cefoperazona, latamoxef;
- Tl /2 lung : ceftriaxona i cefalosporinele orale.
Toate cefalosporinele au difuziune bunii in tesuturi i in lichidele biologice (pericardic,
peritoneal, sinovial), dar diferii intre ele in functie de gradul de difuziune in lichidul cefalorahidian. Cefalosporinele din generatia I i II nu difuzeazii prin meningele normal, iar Ia bolnavi cu
meningitii concentratiile in lichidul cefalorahidian sunt ineficace terapeutic. Cefalosporinele
din generatia Ill i IV (exceptie ceftazidima i cefixima), realizeazii concentratii active in lichidul cefalorahidian in caz de meningite.
Eliminarea cefalosporinelor se face predominant renal prin filtrare glomerularii i secretie
tubularii (secretia tubularii poate fi redusii prin asocierea cu probenecid).
Clasificare dupii calea de administrare:
A) Cefalosporine parenterale:
- Generatia I: cefazolina, cefalotinii, cefapirinii, cefatrizin;
984
Farmacologie
- Genera!ia a-Il-a: cefamandol, cefuroxim, cefoxitina, cefotetan, ceforanid, cefonicid,

ceftizoxim;
- Generaria a-III-a: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefpiron, moxalactam, latamoxef;
- Generaria a-IV-a: cefepima;
B) Cefalosporine orale:
- Cefalosporine orale ,vechi":
- Generatia I : cefalexina, cefadroxil, cefradinii;
- Generatia a-ll-a: cefaclor;
- Cefalosporine orale ,noi": cefuroxim-axetil, cefotaxim-hexetil, ceftibuten, cefetamet,
cefpodoxim, cefteram-pivoxil, cefprozil.
Spectrul antimicrobian este diferentiat !n functie de generatia din care fac parte, astfel:
Genera{ia I:
- coci gram pozitiv: streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecretor (sunt rezistenti enterococul i stafilococul rezistent Ia meticilina);
- coci gram negativ: meningococ, gonococ;
- bacili gram pozitiv: Cl. perfringens, bacilul difteric.
- unii bacili gram negativ: Pr. rnirabilis, K. pneumoniae, E. coli.
Genera(ia II:
- coci gram pozitiv : streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de betalactamaze, dar
meticilinosensibil;
- coci gram negativ : meningococ, gonococ;
- bacili gram negativ : H. influenzae, inclusiv eel rezistent Ia arnpicilina, E. coli, K.
pneumoniae, Pr. rnirabilis.
Genera(ia III:
- grupul cefotaximei este activ pe coci gram pozitiv i gram negativ i pe enterobacterii
(au efect redus pe B. fragilis i pe piocianic);
- grupul ceftazidimei este activ pe bacilii gram negativ aerobi, inclusiv pe piocianic.
- grupul oxacefemelor (moxalactam) activ pe B. fragilis i alti germeni anaerobi.
Genera(ia IV:
- sunt active pe germenii secretori de betalactamaze, avfmd spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriaceeae i bacterii gram pozitive.
Mecanismul de actiune este bactericid prin fixare pe proteine membranare specifice, PBP3,
cu impiedicarea formarii Jegaturilor transversale Ia nivelul polimerului peptoglicanic din structura peretelui bacterian i prin activarea autolizinelor bacteriene.
Rezistenta se instaleaza prin:
- scaderea permeabilitatii membranei celulare externe;
- modificarea PBP;
- inactivarea prin beta-lactamaze.
Reaqiile adverse comune cefalosporinelor sunt:
Reactii de hipersensibilizare manifestate curent prin eruptii cutanate maculo papulare,
febrii. Mai rar se inregistreazii urticarie , bronhospasm i oc anafilactic. Reactiile alergice sunt
985
lncruci ate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut In antecedente
accidente alergice de tip imediat ( oc anafilactic) sau de tip lntiirziat ( urticarie) la peniciline.
Reactii hematologice: neutropenie i trombocitopenie. Rar pot produce hemoliza.
Produc siingeriiri prin tulburari de coagulare, cu sciiderea concentratiei de protrombina, ca
urmare a reducerii sintezei de vitaminii K. Acest efect apare Ia compu ii cu catena metiltiotetrazolicii: latamoxef, cefoperazonii, cefotetan, cefamandol, care inhiba carboxilaza dependenta
de vitamina K. Latamoxef are i actiune antiagregantii plachetarii, ceea ce cre te riscul hemoragiilor severe. Pentru cefalosporinele din generatia III, efectul este datorat perturbiirii echilibrului florei intestinale normale.
Nefrotoxicitatea este mai intensii Ia cefaloridina (de aceea s-a cetras din uz) i este potentatii pentru toate cefalosporinele de asocierea cu aminoglicozidele.
Hepatotoxicitatea se manifesta prin cre terea transaminazelor serice, a fosfatazei alcaline.
Produc litiazii biliarii reversibila Ia intreruperea tratamentului.
Convulsiile apar in cazul folosirii unor doze mari, mai ales Ia sugar i copil mic.
Reactii adverse gastrointestinale : greturi, viirsiituri; In mod exceptional poate apiirea
colitii pseudomembranoasii cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilinorezistenti.
Reactii adverse locale : flebitii i durere Ia locul administriirii intramusculare.
Alte reactii adverse : intolerantii Ia alcool, cu aparitia efectului de tip disulfiram, mai ales
pentru cefalosporinele cu radical metiltiotetrazolic: latamoxef, cefoperazonii, cefotetan, cefamandol, cefazolina.
3.1.5. Farmacoterapie
Cefalosporinele sunt antibiotice de rezervii, utile In cazul In care antibiotocele clasice nu sunt
eficace terapeutic. Indicatiile terapeutice diferii In funqie de generatia din care fac parte, astfel:
Cefalosporinele din generafia I sunt utile In infectii cu bacterii gram pozitive, rezistente la
peniciline. Substantele active dupii administrare oralii sunt indicate In infectii u oare i medii,
acute sau recidivante In sfera ORL, infectii respiratorii, infectii ale pielii i tesuturilor moi,
infectii urinare. Substantele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infectiilor chirurgicale (interventii cardiovasculare, intraabdominale, ortopedice, insertia materialelor protetice etc.). In cazul infeqiilor sistemice cu bacili gram negativ sensibili, se asociazii cu aminoglicozide. Nu se utilizeazii in meningite, deoarece nu traverseazii bariera hematoencefalicii In
concentratii active terapeutic.
Cefalosporinele din generafia II sunt indicate in infectii cu germeni rezistenti la peniciline
i cefalosporine din generatia I. Se pot utiliza ca monoterapie in infectii ORL, bronhopulmonare, urinare de gravitate u oarii sau medie, sau asociate cu aminoglicozide i fluorochinolone
in infectii sistemice grave, sau mixte (germeni aerobi i anaerobi).
Cefalosporinele din generatia III se utilizeazii In cazuri grave, selectionate, astfel:
- infectii nosocomiale cu bacili gram negativ multirezistenti;
- septicemii cu germeni neidentificati Ia bolnavi imunocompetenti sau imunodeprimati, neutropenici (In acest ultim caz se asociazii cu o aminoglicozidii);
- meningite cu H. influenzae, pneumococi, meningococi.
986
Farmacologie
Cefalosporinele din generatia IV sunt utilizate exclusiv pentru tratamentul infeqiilor nosocomiale i a infeqiilor grave cu bacterii gram pozitive i bacili gram negativ, eventual asociate cu aminoglicozide pentru largirea spectrului antimicrobian (exemplu: infectiile cu Pseudomonas aeruginosa).
Generatia I
Denumirea
Cefadroxil
Rz
Rl
oo-Or"Or"NH
Cefalexina
-cH
-cH
NH
2
Cefalotina
C
H-
Cefapirina
Cefatrizina
-CH -o-COCH
C)-s-cH2-
"a-Or"-
-CH -o-COCH
-CH -S
N-N
N
N
N=N
NH2
Cefazolina
N-CH-
-CH -S g CH
Fig. XV11.3. Structul"ile chi mice ale unor cefalosporine din generatia I
Antihioticei c!timioterapice antimicrobiene
987
3.2. CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERATIA I

CEFALOTINA
Fein.:
Dupii administrare oralii nu se ating concentratii plasmatice eficiente. Absorbtia i.m. este
rapidii i completii (concentratiile plasmatice sunt de 20 mcg/ml in 30 de minute). La administrare i.v. realizeazii concentratii plasmatice mari, 40-60 mcg/ml pentru I g de substantii.
Difuziunea in tesuturi este bunii, redusii in LCR (concentratii ineficiente). Metabolizarea hepatica se face prin dezacetilare, metabolitul fiind mai pu(in activ. Eliminarea se face renal prin
secretie tubularii (peste 50%), cu realizarea unor concentratii rnari in urinii. in insuficienta renaIii este necesarii reducerea dozelor.
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este asemiiniitor benzilpenicilinei i cuprinde in plus stafilococul
penicilinazosecretor (este rezistentii la majoritatea betalactamazelor stafilococice). Este inactivii pe stafilococii rezistenti la meticilinii.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari, de 6 g/zi, administrate mai
mull de 3 zile poate produce deprimare medularii sau nefritii interstitialii (rise mare la bolnavi
cu insuficientii renalii).
La administrare i.v. poate produce tromboflebitii localii (pentru evitarea fenomenului se
dilueazii 1 g de substantii in 20-30 ml solutie ser fiziologic sau apii distilatii, iar administrarea
se face lent in 20-30 minute).
Fter.:
Este indicatii in infectii severe cu germeni sensibili: septicemie, endocarditii, peritonitii,
avort septic, infectii respiratorii, urinare, ale tesuturilor moi.
Fgraf.:
Adminisnarea se face i.v. lent sau in perfuzie i i.m. Adult 0,5-1 g Ia 4-6 ore; se poate
cre te in cazuri grave Ia 12 g/zi. Copii 100 mg/kg/, fractionat in 4 prize 1a 6 ore (nu se vor
depiii 120 mg/kg/zi).
CEFAZOLINA
Fein.:
Inactivii dupii administrare ora1ii. Realizeazii concentratii plasmatice mari dupii administrare
i.m. sau i.v. (pentru 1 g de substantii 60 mcg/ml i respectiv 90-120 mcg/ml). Legare de
proteinele plasmatice, mai mare de 80%. Are TI /2 mai lung comparativ cu cefalotina, iar
concentratia activii se mentine in tesuturi 9-lO ore. Eliminarea se face renal, predominant prin
filtrare glo-meru1arii.
Fdin., Ftox., Fter.:
Asemiiniitoar cefa1otinei.
Fgraf.:
Se administreazii i.m. sau LV. Adult: 500 mg-2 g Ia 6-12 ore in funqie de gravitatea
infectiei (nu se depii esc 6 g/zi). in insuficienta renalii se cre te intervalul dintre doze.
Copii 25-50-100 mg/kg/zi in functie de gravitatea infectiei.
988
Farmacologie
Generatia a 11-a
R2
Denumirea
Or"Or"-
Cefaclor
-CI
NH2
Cefamandol
)!..N.. N,,
-CH2-S
N,....N
OH
CH3
Cefonicid
Or"H >t-{ JLc-
)!.... -N,,
-CH -S
2
,....N
OH
CH2-S03
Ceftibuten
II
-H
CH-CH2-COOH
0
Cefuroxima
UtOCH
-CH2-o- CONH2
Fig. XVII.4. Structurile chimice ale unor cefalosporine din generatia a 11-a (continuare)
3.3. CEFALOSPORINE DIN GENERATIA A II-A

CEFAMANDOL
Fein.:
Dupa administrare orala nu atinge concetratii plasmatice active. Administrat i.m., concentratia plasmatica maxima este 30 mcg/rnl. Legare de proteinele plasmatice aproximativ
70%. Eliminare renala in forma activa.
Fdin.:
- coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ, stafilococ auriu, stafilococ epidermidis;
- bacili gram negativ colibacili, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, unele tulpini de Proteus
indol-pozitiv, Citrobacter, Providencia, H. influenzae.
Sunt rezistenti: stafilococul rezistent Ia meticilina, Listeria, Pseudomonas.
Antibioticei c/iimioterapice antimicrobiene
989
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor . Se evitii consumul de alcool deoarece apar
efecte de tip disulfiram.
Fter.:
Este indicat in infeqii cu stafilococi, Haemophilus rezistent la ampicilinii, pneumonii cu K.
pneumoniae, infectii urinare, chirurgicale.
Fgraf.:
Adrninistrare i.m. sau i.v. lent, perfuzie. Adulti 500 ]Ilg- l g la 4-8 ore. In infectii grave se
poate cre te Ia 12 g/zi. Copii 50 mg/kg/zi in 3-4 prize. In insuficienta renalii se reduc dozele in
funqie de clearence-ul creatininei. La sugari i copii 30-100 mg/kg/zi.
CEFUROXIMA
Fein.:
Cefuroxima ca atare este il}activii dupii administrare oralii. Sub formii de cefuroxim-axetil are
biodisponibilitate oralii bunii. In mucoasa intestinalii i in siinge hidrolizeazii i elibereazii cefuroxima. Difuziune bunii in tesuturi cu realizarea de concentratii active in LCR (de aceea este utilii
in tratamentul meningitelor cu H. influenzae). Elirninare renalii (peste 90%) in formii activii.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian cuprinde :
- bacili gram negativ, inclusiv unele tulpini rezistente de E. coli, Klebsiella, Enterobacter,
Citrobacter, Providencia, Proteus indol-pozitiv, H.influenzae rezistent la ampicilinii;
- bacili gram negativ anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis;
- coci gram pozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi.
Ftox.:
Reaqiile adverse sunt comune cefalosporinelor.
Fter.:
Este indicatii in infectii cu germeni sensibili: cu stafilococi; H. influenzae rezistent la ampicilinii, pneumonii cu K. pneumoniae; infectii urinare; infectii chirurgicale; infectii cu enterobacteriaceae (se asociazii cu arninoglicozide in cazurile grave).
Fgraf.:
Oral, cefuroxim axetil, 500 mg de 2 ori/zi in infectii ale aparatului respirator (pneumonii,
bron ite) i 125 mg de 2 ori/zi in infectii urinare.
Se administreazii i.m. (suspensie) i i.v. (solutie).
Adulti i.m. sau i.v.: 750 mg de 3 ori/zi; in infectii grave se poate cre te la 1,5 g de 3 ori/zi.
CEFOXITINA
Fein.:
Este inactivii dupii administrare oralii. Dupii administrare i.m. are difuziune bunii in tesuturi,
iar concentratia activii se mentine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele p1asmatice este in
medie 70%. Elirninare renalii predominant nebiotransformatii.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian cuprinde :
- coci gram pozitiv: pneumococ;
- coci gram negativ: gonococ;
- bacili gram negativ: E. coli, Proteus rnirabilis;
- bacterii anaerobe: B. fragilis, Peptostreptococus, Cl. perfringens.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor.
Fter.:
Este indicatii (datoritii spectrului antimicrobian) in infectii rnixte cu aerobi i anaerobi (peritonitii, infectii intraabdorninale, pelvine); uretritii gonococicii cu germeni rezistenti la peniciline; preoperator pentru prevenirea infectiilor chirurgicale.
Fgraf.:
Adult, i.m. sau i.v., 1-2 g Ia 8 ore. Copii 20-40 mg/kg la 6-8 ore; nou-niiscut 20-40 mg/kg la
12 ore in prima siiptiimanii de viatii i la 8 ore Ia 1-4 siiptiimiini.
990
Farmacologie
Generatia a III-a
Denumirea
Cefopera zona
Cefpro:::il
_)!
"Or"-
1 \N-C
NH -C-N
H
Cefotaxima
R2
R1
H N)(s
2
\\
-CH2-S
N,...N
2 5
CH3
\ II
N-N
N-OCH3
0
0
"o-0-f"-
-CH -Q- COCH

2
3
-CH=CH-CH
3
NH 2
Cefsulodina
o,HS0-H
3
-H2c-NC
}c-IN
_
I H2
0
NH2
SAN
Ceftazidima
-H2c-NQ
6LcII
N-OC(CH3 )2 COOH
HN)C-
\ II
Ceftizoxima
HNAs
Ceftriaxona
N-ocH3
SX'.
-H
/"X
H
61_cII
HJC'
-H2c-sL. a
N-OCH3
Fig. XVII.S. Structurile chi mice ale unor cefalosporine din gcnerafia a Ill-a
991
3.4. CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN

GENERATIA A lil-A
'
CEFOTAXIMA
Fein.:
Nu se absoarbe oral. Difuziune buna 'in tesuturi i lichide biologice (ascitic, din urechea
medie), inclusiv ochi i LCR (cand meningele este inflamat realizeaza concentra(ii mai mari).
Metabolizare in ficat in propor(ie de 40%, Ia un metabolit dezacetilat mai putin activ. Eliminare renala in proportie de 40% in forma activa i aproximativ 15% metabolizata.
Fdin.:
- bacili gram- negativ cu rezistenta multipla: E. coli, Klebsiella, Enterobacter (unele tulpini
sunt rezistente), Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia, H.
influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella;
- coci gram pozitiv: streptococi (excep(ie grupul D), stafilicoci (excep(ie cei rezistenti Ia
meticilina);
- coci gram negativ: gonococ, meningococ;
- bacili gram pozitiv: B. difteric; anaerobi (efect moderat): Cl. perfringens, Peptostreptococcus.
Pseudomonas aeroginosa este rezistent.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecventa mai mare a sangerarilor
prin hipovitaminoza K, suprainfeqii cu bacterii rezistente sau Candida, colita pseudomembranoasa.
Fter.:
Este indicata in infeqii grave: septicemii, endocardite, meningite (nu cu Lysteria monocytogenes) cu germeni sensibili; Pielonefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ coliformi rezistenti Ia alte antibiotice.
Fgraf.:
Adulti 1-2 g/zi Ia intervale de 8-12 ore. La nevoie se poate cre te Ia 12 g/zi.
in infectii urinare 2 g/zi. in meningite, aproximativ 6 g/zi Ia 8 ore. Sugari i copii mici 50100 mg/kg/zi; nou-nascut 50 mg/kg/zi.
In insuficienta renala se reduce doza cu 50% Ia un clearence al creatininei egal sau mai mic
de 5 ml/min.
CEFTRIAXONA
Fein.:
Inactiva pe cale orala. Realizeaza concentratii plasmatice mari dupa administrare i.m. sau
i.v. Legare mare de proteinele plasmatice, 90-95% (legarea este saturabila). Distribu(ie buna in
tesuturi, inclusiv in LCR.
Concentra(iile active se mentin 24 ore. Eliminare renala in forma activa (60%) i prin bila
40%. Tl /2 mediu este 7 ore, ceea ce permite o administrare pe zi.
Fdin.:
Cefalosporina cu spectru larg, care cuprinde:
- coci gram pozitiv: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalacticae, stafilococul auriu (exceptie eel rezistent Ia meticilina.);
- coci gram negativ: Neisseria gonohorea, Neisseria meningitidis.
- bacili gram negativ: H. para-influenzae, Pr. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Proteus indol-pozitiv, Serratia, Salmonella, Shigella, Brucella, Yersinia;
992
Farmacologie
Ftox.:
Este bine suportata. Rar poate produce:
- tulburari dispeptice: diaree, greata, voma;
- reactii adverse sanguine: leucopenie, trombocitopenie, anernie hemolitica;
- tulburari hepatice: cre terea enzimelor hepatice;
- eruptii cutanate;
.
- durere Ia locul injectiei i.m., flebita !ocala Ia adrninistrare i.v.
- foarte rar, produce: tulburari de coagulare; enterocolita pseudomembranoasa; oc anafilactic.
Fter.:
Este indicata In infectii grave cu germeni sensibili:
- meningite (exceptie cele produse de Monocytogenes);
- infeqii urinare i respiratorii severe;
- infectii ale pielii, ale oaselor i articulatilor;
- pentru profilaxia chirurgicala.
Fgraf.:
I.m. sau i.v., 1-2 g intr-o priza pe zi sau fractionat Ia 12 ore. in infectii grave i meningite se
pot adrninistra pana Ia 4 g/zi. Durata tratamentului este de 4-14 zile.
in gonoreea necomplicatii o singurii doza de 250 mg i.m.
Profilaxia chirurgicalii 1 g cu Y2 -2 ore inainte de interventia chirurgicalii.
La copii 50-75 mg/kg; in cazuri grave 100 mg/kg fiirii a depiii 4 g.
CEFOPERAZONA
Fein.:
Inactivii oral. Nu trece in LCR. Se elirninii predominant prin bilii (70%), de aceea elirninarea scade in caz de insuficienta hepatica sau obstructie biliarii.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian asemanator cefotaximei, dar este mai putin activa pe
Enterobacteriaceae dacat alte substante din generatia a 3-a.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor i in plus produce:
- hemoragii (se controleaza timpul Quick, se administreazii vitarnina K);
- frecvent produce diaree;
- Ia asocierea cu alcool in timpul tratamentului i timp de 5 zile dupa oprirea lui apare reactie de tip disulfiram.
Fter.:
Este indicatii in:
- infectii cu bacili gram negativ Ia bolnavi cu insuficienta renalii (deoarece nu se elirnina
renal);
- asociata cu arninoglicozidele in infectii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni gram negativ sensibili.
Fgraf.:
Adulti l-2 g, i.m. sau i.v. Ia 12 ore. in infeqii grave se poate ajunge la 9 g/zi.
CEFTAZIDIMA
Fein.:
Inactiva oral, elirninare renala netransformata in proportie de 84%. Difuziune bunii in
tesuturi. Concentratii variabile in LCR.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian este asemanator cefotaximei cu doua deosebiri:
- este cea mai activa cefalosporinii din generatia a 3-a pe Pseudomonas aeruginosa;
- eficacitate mai slabii pe cocii grampozitiv.
993
Ftox.:
Produce reactli adverse alergice, diaree, greata, voma.
Fter.:
Infectii cu germeni sensibili. Se poate asocia cu vancomicina, clindarnicina, arninoglicozide
Ia bolnavi imunocomprorni i.
Fgraf.:
l.m. sau i.v., I g Ia 8-12 ore. In infectii grave, 2 g Ia 8 ore. In infectii urinare necomplicate,
250 mg Ia 8 ore.
Copii 30-50 mglkg Ia 8 ore (eel mult 6 g!zi).
In insuficienta renalii se reduc dozele in functie de clearece-ul creatininei.
Generatia a IV-a
Rt
Denumirea
Rz
NH2
Cefepima
c-tCJ
SAN
-H2
\-1 c-
CH3
II
N-OCH
Fig. XVII.6. Structurile chimice ale unor cefalosporine din generatia a IV-a
3.5. CEFALOSPORINE PARENTERALE

DIN GENERATIA A IV-A
CEFEPIMA
Fein.:
Absorbtie oralii redusii, de aceea nu se folose te pe aceastii cale pentru efect sisternic.
Dupii adrninistrarea i.v. realizeazii concentratii plasrnatice rnari: 130-140 mcg/rnl; dupii adrninistrare i.m., concentratiile plasrnatice sunt de 2-3 ori mai rnici. Legare redusa de proteinele
plasmatice. Tl/2 este de 2 ore. Volumul de distributie mare (14-20 1). Trece in LCR. Epurare
predominant renala in forma activa.
Fdin.:
Spectrul antibacterian este larg, i cuprinde:
- bacili gram negativ: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E.coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas (mai activa dedit ceftazidirna), H. influenzae,
Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocolitica;
- coci gram negativ: Neisseria gonorrhoeae;
- coci gram pozitiv: stafilococ auriu (exceptie stafilococul rezistent la meticilina), streptococi ( piogen, pneumoniae, anaerobic).
Sunt rezistenti rnajoritatea anaerobilor i Listeria monocitogenes.
994
Farmacologie
Avantaj fatii de cefalosporinele din generatia a III-a este faptul cii rezistenta se instaleazii
mult mai lent, deoarece:
- datoritii sarcinii pozitive a moleculei piitrunde mai rapid prin porinii (canale voltaj dependente) membranei exteme a bacteriilor gram negativ (E. coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas);
-are afmitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (importantii pentru pneumococi, H. influenzae, N. gonorrhoae rezistenti la cefalosporinele din generatia a III-a);
- este stabilii la actiunea beta-lactamazelor mediate cromozornial, produse de Enterobacter,
Klebsiella i Pseudomonas.
Ftox.:
Reactiile adverse cele mai frecvente, sunt: cefalee, greturi, eruptii cutanate, diaree.
Este contraindicatii asocierea cu irnipenem sau polirnixina B, datoritii efectului antagonist.
Fter.:
Este indicatii ca monoterapie in infectii urinare, ale pielii, tesuturilor moi, septicernii, la
bolnavi neutropenici febrili.
in infectii grave cu Pseudomonas (pneumonii nosocorniale, bolnavi imunocomprorni i) se
asociazii cu alte antibiotice active pe acest germen: peniciline, cefalosporine, chinolone.
in infectii intraabdorninale se asocieazii cu metronidazol sau clindarnicinii.
Fgraf.:
I.v.: 0,5 g, 1 g, 2 g, la 12 ore. in infectii foarte grave intervalul dintre prize este 8 ore.
I.m.: 0,5 g, 1 g la 12 ore.
Dozele se reduc in insuficienta renalii in functie de clearence-ul creatininei:
Clearence creatininii
30-11 rnl/rnin
< 10 rnl/rnin
Doza (mg/zi)
2 g/24 h in infectii foarte grave;
1 g/24 h in infectii grave;
1 g/24 h in infectii foarte grave;
0,5 g/24 h in infectii grave.
3.6. CEFALOSPORINE ORALE

3.6.1. Cefalosporine orale ,vechi"
CEFALEXINA
Fein.:
Este activii dupii adrninistrare oralii, aviind o biodisponobilitate medie pe aceastii cale.
Legare redusii de proteinele plasmatice. Elirninare renalii prin secretie tubularii, cu realizarea
unor concentratii active in urinii.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian cuprinde bacterii gram pozitive i unii bacili gram negativ: E. coli,
Proteus, Klebsiella.
Fgraf.:
Adult: oral 0,5-1 g de 3 ori!zi (la 8 ore). Copii 50-100 mg/kg/zi la 8 ore. in insuficientii renalii se rniire te intervalul dintre doze, in functie de clearence-ul creatininei (T = 36 ore la Clcr
mai rnic de 10 rnl/rnin; T = 24 ore la un Clcr=I0-25 rnl/rnin).
CEFACLOR
Fein.:
Absorbtie oralii bunii (cca. 80%), sciizutii in prezenta alimentelor. Difuziune bunii in tesuturi, exceptie LCR. Elirninare renalii in forma activii i biliarii (realizeazii concentratii mari,
asemiiniitoare celor plasmatice).
995
Fdin.:
- coci gram pozitiv: stafilococi (exceptie tulpinile rezistente la meticilinii), streptococi (exceptie grupul D), pneumococi;
- coci gram negativ: gonococi, meningococi;
- bacili gram pozitiv: B. difteric, clostridii;
- bacili gram negativ: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Shigella.
Ftox.:
Fter.:
Infectii respiratorii, ORL, urinare cu germeni sensibili.
Fgraf.:
_
Oral, adult 750 mg/zi la 8 ore. Copii i sugari 20 mg/kg/zi in 2-3 prize. In insuficientii renalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei: 112 sau 113 din doza la un clearence
creatininii de I 0-40 rnl/min; 114 din dozii Ia un clearence creatininii sub I 0 rnllmin.
3.6.2. Cefalosporine orale ,noi"

CEFIXIMA
Fein.:
Biodisponibilitatea dupii administrare oralii este medie, aproximativ, 40-50%. Concentratia
plasmaticii atinsii dupii o dozii de 400 mg este 3,7 mcg/rnl pentru comprimate i 4,6 mcg/rnl
pentru suspensie. TI/2 este aproximativ 3 ore. Eliminare renalii in proportie de 40%.
Fdin.:
Spectrui antimicrobian este larg, cuprinziind germeni gram negativ i gram pozitiv. Activitate redusii pe stafilococi.
Ftox.:
Fter.:
Este indicatii in:
- infectii urinare necomplicate cu E. coli, Pr. mirabilis;
- otitii medie cu H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes;
- amigdalite, faringite cu Streptococcus pyogenes (ca altemativii a penicilinelor);
- bron itii acutii i bron itii cronicii acutizatii cu germeni sensibili (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae).
Fgraf.:
9ral400 mg/zi intr-o prizii sau 2 prize (Ia I2 ore). La copii 8 mg/kg/zi.
In insuficientii renalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei.
CEFTIBUTEN
Fein.:
Absorbtie oralii bunii, eliminare renalii netransforrnatii.
Fdin.:
Asemiiniitor cefiximei, dar cu activitate mai slabii pe pneumococ.
Fter.:
Este indicat in infectii respiratorii, otite, infectii urinare, enteritii, gastroenteritii la copii cu
bacili gram negativ.
Fgraf.:
9ral 400 mg/zi, dozii unicii/zi.
In insuficienta renalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei:
Clearence creatininii
40-30 rnl/min
20-5 rnl/min
Doza (mg/zi)
200 mg/zi sau 400 mg/48 h
100 mg/zi sau 400 mg/96 h
996
Farmacologie
CEFETAMET
Fein.:
Absorbtie orala buna, cu realizarea de concentratii sanguine active.
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este asernanator cefiximei cu unnatoarele deosebiri:
- este rnai activa pe bacili gram negativ;
- este mai slab activa pe stafilococi.
Fter.:
Este indicata in infectii respiratorii, ORL, infectii urinare (inclusiv gonococice).
Fgraf.:
Administrare orala ca ester, cefetamet pivoxil, care elibereaza lent substanta activii.
Doza recomandatii 500 mg la 12 ore. Se reduc dozele ill insuficienta renalii.
CEFPODOXIMA
Fdin., Fter.:
Administratii oral sub forma de ester proxetil elibereazii lent substanta activii. Are spectrul
antimicrobian i indicatiile terapeutice asernaniitoare cefiximei.
Fgraf.:
Oral, adulti 100-200 mg la 12 ore. Doze rnai rnari ill infectiile pielii, 400 mg la 12 ore.
Copii, 8 mglkg/zi ill 2 prize.
4. CARBAPENEMI
Sunt antibiotice beta lactamice, a ciiror structurii chimica diferii de cea a penicilinelor prin:
- illlocuirea atomului de carbon din pozitia 1 cu un atom de sulf;
- prezenta unei duble legiituri illtre atomii de carbon din pozitiile 2-3.
Spectrul antibacterian este foarte larg. Cuprinde bacterii gram pozitive i gram negative
aerobe i anerobe.
IMIPENEM
Fein.:
Nu se absoarbe dupii administrare oralii. Dupii administrare injectabilii este excretat renal,
iar in urinii este hidroliz'!t sub influenta dehidropeptidazei I (enzimii secretatii la nivelul_!li
tubului renal proximal). In urrna hidrolizei se formeazii un metabolit inactiv i stabil. In
terapeuticii se folose te asocierea imipenem- cilastatin ill raport 1:1, deoarece cilastatina
blocheazii enzima DHP-I protejand antibioticul de degradare.
Legarea de proteinele plasmatice este redusii. Difuziune bunii tesuturi, cu concentratii
active ill lichidul cerebrospinal. Tl/2 mediu este de cca. 30 minute. In insuficienta renaHi Tl /2
ajunge la 4 ore.
Fdin.:
Spectrul antimicrobian este foarte larg i cuprinde:
- coci gram pozitiv: stafilococi penicilinazo- i nepenicilinazosecretori, streptococi, pneumococi; stafilococii rezistenti Ia meticilinii i pneumococii rezistenti Ia penicilinii au sensibilitate variabilii;
- coci gram negativ: gonococ, meningococ;
- bacili gram negativ: E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella, Pseudomonas, H. influenzae;
- anaerobi, inclusiv B. fragilis.
Mecanismul de actiune este bactericid. Se leagii de proteinele membranare PBP 2 i PBP 1
pentru bacteriile gram negativ i PBP 2 ill cazul bacterilor gram pozitiv, inhiband astfel sinteza
997
peptidoglicanului din constitutia peretelui bacterian. Este rezistent Ia majoritatea betalactamazelor.

Poate dezvolta rezistentii Pseudomonas, prin disparitia porilor cae permit piitrunderea intracelularii a antibioticului. Rezistenta nu este incruci atii cu alte beta-lactamine antipseudomonas (cefalosporine, carbenicilinii, piperacilinii), deoarece acestea nu folosesc porii drept
poartii de intrare.
Ftox.:
Reactiile adverse sunt :
- digestive: greatii, vomii, diaree;
- hepatice: cre terea enzimelor hepatice;
- eruptii cutanate (alergia este incruci atii cu penicilinele);
- la doze mari (peste 4 g/zi) i in prezenta insuficientei renale pot apiirea convulsii.
Fter.:
Este indicat in infectii nosocomiale cu germeni gram negativ multirezistenti, infectii in can
sunt suspectate bacterii aerobe i anaerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Se poate asocia cu u
aminoglicozidii In infectiile cu Pseudomonas i la bolnavii febrili, neutropenici.
Fgraf.:
Se administreazii in perfuzie i.v. (1 g dizolvat in 200 ml apii) sau i.m. (suspensie).
Dozele sunt 0,5 g de 3 ori /zi sau 1 g de 4 ori/zi la bolnavi imunocompromii i in infectii
cu Pseudomonas. In insuficienta renalii se reduc dozele.
MEROPENEM
Fdin., Fter.:
Carbapenem asemiiniitor imipenemului, care prezintii avantajele:
- este stabilla actiunea dihidropeptidazei-1, de aceea se poate administra singur;
- nu produce convulsii i se poate folosi in meningite produse de pneumococi, meningococi,
H. influenzae (2 g la 8 ore).
Se administreazii i.m. sau i.v. in bolus sau perfuzii scurte 0,5-1 g la 8 ore.
ERTAPENEM
Fdin., Fter.:
Se aseamiinii cu imipenemul, fiind indicat in: infectii (intrabdominale, ale tegumentelor, ale
tractului urinar, pelvine) moderate sau severe cu germeni sensibili; pneumonie; septicemie in
dozii de 1 go datii/zi in perfuzie i.v. lentii (minim 30 minute) sau i.m.
5. MONOBACTAMI
Sunt antibiotice beta lactaminice cu nucleu betalactamic monociclic.
Sunt activi pe bacili gram negativ aerobi, incluziind i germenul Pseudomonas aeruginosa.
Reprezentantii acestei grupe sunt: aztreonam, carumonam, tigemonam.
AZTREONAM
Fein.:
Este inactiv dupii administrare oralii, deoarece este inactivat de flora intestinalii. Realizeazii
concentratii plasmatice mari dupii administrare i.m. sau i.v. (pentru 1g substantii concentratiile
plasmatice sunt de 46 mcg/ml respectiv 100 mcg/ml). Legare medie de proteinele plasmatice.
998
Farmacologie
Realizeazii concentratii active in tesuturi: pliiman, bilii, peritoneu, lichid cerebrospinal. Epurare
renalii, 70% in forma neschimbatii, activii.
Fdin.:
Spectrul antirnicrobian cuprinde: bacili g am negativ aerobi: Klebsiella, Serratia, E. coli, H.
influenzae, inclusiv Pseudomonas.
Mecanismul de actiune este bactericid. Prin fixarea de proteinele receptoare PBP-3 ale
bacililor gram negativ, impiedicii sinteza peretelui bacterian.
Este rezistent la majoritatea betalactamazelor produse de bacili gram negativ aerobi. Rezistenta se poate instala pentru Pseudomonas.
Ftox.:
Reactiile adverse produse de aztreonam sunt:
- digestive: greafii, vomii, diaree;
- hepatice: cre terea transarninazelor;
- eruptii cutanate: teoretic reactiile adverse alergice sunt incruci ate cu alti beta lactarni, dar
incidenta acestui tip de reactii adverse este redusii (sub 1%); frecventa este mai mare la
persoane cu alergie Ia peniciline sau cefalosporine;
- dureri Ia locul injectiei i.m.; flebitii Ia locul injectiei i.v.
Fter.:
Este indicat in:
- infectii cu bacili gram negativ: septicernii, infectii urinare, pelvine, intraabdorninale, respiratorii (reprezintii o altemativii a arninoglicozidelor, nefiind oto- sau nefrotoxic, sau a penicilinelor i cefalosporinelor Ia bolnavi alergici Ia acestea);
- infectii nosocorniale cu bacili gram negativ rezistenti Ia alte antibiotice sau chirnioterapice.
Se asociazii cu alte antibiotice sau chirnioterapice in infectii polirnicrobiene in care sunt
implicate bacterii gram negative i bacterii anaerobe.
Fgraf.:
Se adrninistreazii i.m. sau i.v.
In infectii moderat-severe doza este 2 g Ia 12 ore. In infectii grave cu Pseudomonas 2 g la 8
ore. In infectii urinare 0,5 g Ia 12 ore. In insuficientii renalii se reduc dozele i se cre te
intervalul dintre prize (Ia un clearence a1 creatininei mai rnic 10 mVmin. se adrninistreazii 0,5 g
!a 12-24 ore).
6. MACROLIDE, AZALIDE, SINERGISTINE

Macrolidele cuprind in moleculii un inellactonic legat prin legiituri glicozidice de structuri
zaharidice i/sau arninozaharidice.
Azalidele sunt o subgrupii a macrolidelor care se diferentiazii de acestea prin prezenta unui
grup arninometilla inelullactonic (inseqia se face in pozitia 8 sau 9, pentru azalidele cu 15
atorni de carbon !a inelullactonic i in pozitia 10, pentru cele cu 14 atorni de carbon).
Sinergistinele au o structurii chirnicii complexii formatii din douii molecule, dintre care una
este o lactonii monociclicii (pristinarnicina II), aserniiniitoare macrolidelor adeviirate, iar cealaltii este un depsipeptid (pristinarnicina 1). Cele douii molecule au fiecare activitate antibacterianii
proprie, de tip bacteriostatic, dar asocierea lor sinergicii avand efect bactericid.
999
inel
macrolidic
OH
cladinoza
Denumirea
Rt
R2
=o
Eritromicina
-cH
3
-H
Roxitromicina
-H
-N-O-CH -O-(CH ) -0CH

2
22
3
Claritromicina
-0
inel
macrolidic
H3C
N(CH )
3
desozamina
OH
cladinoza
Azitromicina
Fig. XVII.7. Struc:turile c:himic:e ale unor mac:rolide
1000
Farrnacologie
6.1.2.1. Clasificare
Clasificare dup l origine:
a) Substan(e naturale: eritromicina, oleandomicina,josamicina, spiramicina.
b) Substan(e de semisintezii: roxitromicina, diritromicina, c/aritromicina, azitromicina.
Clasificare dupa ordinea introducerii in terapie:
a) Genera(ia I: eritromicina, oleandomicina, josamicina, spiramicina.
b) Genera(ia II: roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina $i
subgrupul sinergistinelor.
6.1.2.2. Spectrul antibacterian ii mecanismul actiunii antibacteriene

Spectrul antibacterian cuprinde:
- coci gram pozitiv, inclusiv stafilococii penicilinazosecretori;
- bacili gram pozitiv;
- coci gram negativ;
- mycoplasme;
- Chlamydii;
- Rickettsii;
- Treponeme;
- actinomicete.
Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fixare pe subunitatileribozomale 50 S, blocand rectiile de transpeptidare i/sau translocatie. La concentratii
terapeutice obi nuite, efectul este bacteriostatic, iar la concentratii mari este bactericid.
Rezisten(a bacteriana este mediata cromozomial i plasmidic i se instaleaza prin urmatoarele mecanisme :
- scaderea permeabilitatii peretelui bacterian pentru antibiotic;
- alterarea subunitatii ribozomale 50 S;
- inactivarea prin hidroliza enzimatica, catalizatii de o esteraza mediatii plasmidic.
Macrolidele din genera(ia II, au unele avantaje fatii de cele din prima generatie, respectiv
fatii de eritromicina, care este prototipul acestei grupe:
- au spectru antimicrobian superior eritromicinei, exceptie fiicand roxitromicina i diritromicina, care au spectru similar acesteia;
- difuziunea tisularii este mai buna;
- timpul de injumatatire este mai lung: 5 ore la claritromicinii, 10 ore la roxitromicinii, 44 de
ore Ia diritromicinii, 40- 60 ore la azitromicinii, comparativ cu eritromicina, Ia care Tl/2
este aproximativ 2 ore.
6.2. REPREZENTANTI
'
ERITROMICINA
Fein.:
Este un antibiotic natural din culturi de Streptomyces erythreus, cu caracter bazic.
Are absorbtie redusa pe cale oralii, deoarece este inactivatii de sucul gastric. Se adrninistreaza
ca preparate enterosolubile cu biodisponibilitate variabilii. Alimentele reduc absorbtia eritromi-
1001
cinei. Se flxeaza pe proteinele plasmatice in proportie de 84%, realiziind concentratii active care
se mentin 6 ore. Difuzeazii bine in toate tesuturile, cu exceptia lichidului cefalorahidian. Trece
prin placenta i laptele matem. Se concentreazii in flcat unde se metabolizeaza partial prin demetilare i se eliminii prin bilii in concentratii mari. Eliminarea se face prin bilii i fecale (2/3 din
doza administrata) i urinii (1/3 din dozii); renal realizeazii concentratii mai mare deciit in siinge).
Fdin.:
Are efect bacteriostatic sau bactericid in functie de concentratia antibioticului, microorganism
i faza de cre tere a microorganismului. Intoxicarea microorganismelor este datorata flxiirii pe
subunitatea 50S ribozomalii (tinta speciflcii este ARN ribozomal 23S) i impiedicarea sintezei
proteinelor bacteriene. Legarea de ribozomi este reversibilii i competitivii cu clindamicina i cloramfenicolul. Antibioticul piitrunde in bacteriile gram pozitive in concentratii mai mari deciit in
bacteriile gram negative. Activitatea este maxima la pH alcalin, deoarece concentratia fonnei
neionizate este mare i trece cu u urintii prin membrana celulelor microbiene. Este activii pe germeni intracelulari deoarece realizeaza concentratii mari in macrofage i leucocitele polimorfonucleare.
Spectrul antimicrobian este comun grupei, flind activii pe:
- coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen, stafllococ penicilinazosecretor;
- coci gram negativ: Neisseria ghonoreae i Neisseria meningitidis (moderat sensibili);
- bacili gram pozitiv: bacilul difteric (foarte sensibil), Clostridium perfringens, Clostridium
tetani, Listeria monocytes;
-Mycoplasma pneumoniae;
- Treponema palidum;
- Rickettsii;
- Chlamidii.
Rezistenta apare prin:
- modiflcarea ARN ribozomal 23S (pentru stafllococi, streptococi, pneumococi) i este
incruci ata cu alte antibiotice macrolide i licosamide;
- mutatii ale receptorului specific de la nive1u1 ribozomilor 50S;
- scaderea permeabilitatii membranelor celulare microbiene;
- inactivarea antibioticului sub influenta unei esteraze mediate plasmatic.
Ftox.:
Reactiile adverse produse de eritromicinii sunt :
- digestive: greatii, vornii, diaree, anorexie.
- rar fenomene alergice: eruptii cutanate, febrii, eozinofllie.
- rar aritrnii cardiace, prelungirea intervalului QT cu tahicardie ventricularii (mai ales la
cardiaci i in asociere cu terfenadina).
- foarte rar produce hepatitii colestaticii.
- Ia doze mari poate apare hipoacuzie tranzitorie.
CI:
- insuflcientii hepatica;
- insuflcientii renalii (se cre te intervalul dintre doze deoarece cre te riscul ototoxicitiitii).
Fter.:
Este utilizatii ca antibiotic de electie in:
-pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae;
- difterie - pentru eradicarea bacilului Ia purtiitori;
- tuse convulsivii;
1002
Farmacologie
- pneumonia cu Chlamydia trachomatis Ia sugari;

- forme grave de enterocolitii cu Campylobacter jejuni.
Reprezintii medicatie de altemativii Ia bolnavi alergici Ia penicilinii, in infectiile cu germeni
sensibili, inclusiv pentru profilaxia reciiderilor in reumatism poliarticular acut.
Rezultate bune se obtin in tratament topic in acneea vulgaris.
Fgraf.:
Eritromicina propionat 250 i 500 mg se administreazii Ia 6 ore, cu o ora inainte sau Ia trei
ore dupii masii.
Adulti in infectii medii 20-25 mg!kg/zi; infectii grave 0,5 g de 4 ori/zi (2 g/24 h). In infectii
genitale cu Chlamydia trachomatis 2 g/zi timp de.3 siiptiimani.
Copii: 40-80 mg!kg/24h.
Eritromicina lactobionat (in infecfii grave cu germeni sensibili: pneumonii cu Mycoplasma
sau pneumococ) 0,5-1 g Ia 6 ore. Perfuzia se face cu volum pare pentru a reduce riscul de tromboflebitii !ocala.
Interactiuni medicamentoase.
Cre te toxicitatea pentru teofilinii, carbamazepinii, ergotaminii, anticoagulante orale, disopiraminii, astemizol, terfenadinii, ciclosporinii, bromocriptinii, deoarece inhibii citocromul P450 i
produce inhibifie enzimaticii. Administrarea concomitentii cu ergotaminii sau derivafi vasoconstrictori inruditi produce ischemie gravii; cu terfenadina cre te riscul aritrniilor cardiace.
JOSAMICINA
Fein.:
Absorbtia oralii este superioarii eritromicinei (aproximativ 60%); metabolizarea hepatica
duce Ia formarea de metaboliti activi. Eliminarea este predominant biliarii 90%.
Fdin., Ftox.:
Proprietiifile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.
Fgraf.:
Se administreazii oral, 1,5-2 g/zi in 3-4 prize. In cazuri grave se poate cre te Ia 3g /zi. Copii
35-50 mg/kg/zi in 3-4 prize.
SPIRAMICINA
Antibiotic macrolid asemiiniitor eritromicinei.
Fgraf.: Adult, oral 6-9 milioane U.l./zi in 2-3 prize, i.v. perfuzie lentil 1.5 milioane U.l./zi
Ia 8 ore.
ROXITROMICINA
Fein.:
Macrolidii semisinteticii stabilii Ia actiunea acidului clorhidric i cu absorbfie crescutii din
intestin. Concentratiile plasmatice sunt de 4 ori mai mari ca ale eritromicinei; difuziunea in
tesuturi i lichide biologice mai bunii 1:omparativ cu eritromicina. Particularitatea este penetrabilitatea ridicatii in macrofage $i leucocite, ceea ce ii cre te eficacitatea pe germenii intracelu-
Alllibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene
1003
Jari. Eliminarea nemodificatii 50%, mai ales prin scaun. Tl/2 este lung, 12 ore, ceea ce permite
2 administriirilzi.
Fdin., Ftox.:
Proprietiitile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.
Fgraf.:
Se folose te in infectii ale aparatului respirator, urinar, genital, piodermite i alte .infectii
cutanate cu germeni sensibili. Dozele uzuale Ia adulti 300 mg de 2 ori /zi (la 12h). La copii 2,55 mg/kg corp de 2 ori pe zi.
DIRITROMICINA
Fein.:
Biodisponibilitatea oralii este redusii, sciizutii in prezenta alimentelor. Se biotransformii prin
hidrolizii neenzimaticii in eritromicilaminii activii, in cursu!absorbtiei. Eliminarea se face predominant biliar, nemodificatii.
Fdin., Ftox.:
Proprietiitile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.
Fter.:
Este indicatii in exacerbiiri acute ale bron itelor cronice i in bron ite acute suprainfectate
cu Moraxella catarrhalis, pneumococ, in pneumonii cu Legionella, Mycoplasma, faringite
streptococice i in infectii cutanate cu stafilococi sensibili Ia meticilinii.
Fgraf.:
Oral, 500 mg o datii pe zi, la o orii dupii masii.
CLARITROMICINA
Fein.:
Bidisponibilitate superioarii eritromicinei (aprox. 55%). Se concentreazii in tesuturi, realiziind concentratii mai mari deciit cele plasmatice. Metabolizare hepatica cu formarea unui
metabolit activ mai ales pe Haemophilus. Tl/2 este de aproximativ 5 ore.
Fdin.:
Spectru aserniiniitor eritromicinei, dar este activii i pe M. avium, Helicobacter pylori; mai
activii deciit eritromicina pe Legionella, Chlamydia. Este mai activii pe hemofili de 2 ori fatii de
eritromicinii.
Fter.:
Are aceleai indicatii terapeutice cu eritromicina, dar este utilii i in infectiile cu m. avium
intracelulare prezente in stadiile terminale ale sida.
Fgraf.: Adult 250-500 mg Ia 12 ore. Copii 15 mg/kg corp/zi in 2 prize Ia 12 ore.
AZITROMICINA
Fein.:
Biodisponibilitate oralii medie, sciizutii in prezenta alimentelor. Se acumuleazii in tesuturi i
se elibereazii lent, aviind un T1/2 tisular de 60 de ore (raportul concentratie plasmaticii/con-
Farmacologie
1004
centratie tisularii 10-150). Se acumuleazii in eritrocite i macrofage. Realizeazii concentratii

mari in sputa, pliimani, amigdale, sinusuri, stomac, organe genitale feminine i prostatii.
Fdin.:
Antibiotic macrolidic de tip azalidii cu spectru asemiiniitor eritromicinei, dar este activa i pe
unele bacterii gram negative: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Neisseria, Bordetella.
Ftox.:
Tulburiiri gastrointestinale minore. Ocazional: cre terea transaminazelor, icter colestatic,
eruptii cutanate, cefalee, ameteli.
Fgrat:
Adul!i, oral, 500 mg/zi prima dozii, apoi 250 mg/zi 4 zile, sau 500 mg/zi, timp de 3 zile. In
uretritii cu Chlamidia i infectii cu transmitere sexualii, o dozii unicii de 1g.
Interactiuni:
Cu medicamente biotransforrnate de sistemul oxidazic microzomal dependent de citocromul P450 (warfarina, teofilina, midazolam etc.).
7. LINCOSAMIDE (LINCOMICINE)
Reprezentanti: clindamicina, lincomicina
CH3
CH
I
R-CH
I
-N: c>
s-cH3
OH
Denumirea
-CI
Clindamicina
-OH
Lincomicina
Fig. XVII.S. Structurile chi mice ale unor lincomicine
CLINDAMICINA
Fein.:
Este derivatul 7-dezoxi-7-cloro allincomicinei. Are biodisponibilitate oralii mare (aprox. 87%).
Legarea de proteinele plasmatice se face in propof!ie mare, aproximativ 94%. Distributie liugii
Antibiotice :ji chimioterapice antimicrobiene
1005
in tesuturi i lichide biologice, cu realizarea de concentratii active in tractul respirator, lichidul

pleural, tesuturile moi, oase, lichidul sinovial, prostata. Concentratii mari realizeaza in leucocite polimorfonucleare, in macrofagele alveolare, in abcese. in ficat i hila realizeaza concentratii de 2-3 ori mai mari dedit cele plasrnatice.
Difuziune slabii in LCR i creier. Trece prin placenta.
Metabolizare hepatica cu formarea unor metaboliti activi (derivati N-demetil i sulfoxid).
Eliminare biliarii cu circuit enterohepatic (persistii in intestin i poate afecta flora intestinalii).
Fdin.:
Este bacteriostatic Ia doze obi nuite i bactericid Ia doze mari. Se fixeazii pe subunitiitile
ribozomale 50S, cu receptor specific ARN ribozornal 23S i lmpiedicii sinteza proteinelor
bacteriene. La asociere cu eritromicina sau clorarnfenicol poate apare antagonism, datorita
competitici pentru locurile de Iegare.
Spectrul antibacterian cuprinde:
- majoritatea bacteriilor gram-pozitive: pneurnococ, streptococ piogen, streptococ viridans,
stafilococ auriu (tulpinile rezistente Ia meticilina sunt rezistente i Ia clindamicinii), bacil
difteric;
- anaerobi patogeni, mai ales Bacteroides fragilis.
- protozoare: Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneurnocystis carinii, Babesia.
Rezistenta bacterianii se instaleazii in principal prin metilarea locului de Iegare de ribozomi
(similar eritromicinei, de aceea rezistenta macrolidelor i lincosamidelor este incruci atii).
Ftox.:
Este un antibiotic de rezerva, deoarece poate produce colitii pseudomembranoasa, scaune
diareeice cu mucus i sange, colici abdominale i febra (frecventa de aparitie: 0,1-10%). Fenomenul apare deoarece favorizeazii suprainfectia intestinalii cu tulpini rezistente de Clostridium
difficile.
Alte reactii adverse sunt: diaree banalii (10-20%); eruptii cutanate (10%).
Rar, produce: reaqii adverse hernatologice (leucopenie, trombopenie), afectare hepatica,
glositii, stomatita, vaginita.
Fter.:
Este antibiotic de prima alegere in infectii grave cu anaerobi: pulmonare, pelvine, abdominale, septicemii grave cu cu Bacteroides fragilis. in infectii mixte cu aerobi i anaerobi se
asocieazii frecvent cu gentamicina.
Antibiotic de altemativa in actinomicoze, infectii streptococice, Ia bolnavi alergici Ia benzipenicilinii i cefalosporine.
Este utilii in tratamentul infectiilor stafilococice cu stafilococi sensibili. Local se utilizeazii
in acnee vulgara i rozacee.
Fgraf.:
Pe cale oralii se folose te clorhidratul de clindamicinii, iar injectabil fosfatul de clindamicinii.
Oral, 150-300 mg Ia 6 ore; in infectii grave 450 mg 1a 6 ore.
Local solutie 2% in acnee.
UNCOMICINA
Fein.:
Este antibiotic lincosamidic natural, produs de Streptomyces lincolnesis. Are absorbtie
incompletii din tubul digestiv i difuziune bunii in tesutul osos.
1006
Farmacologie
Fdin.:
Este activa pe coci i bacili gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen i viridans, stafilococ auriu, B. antihracis Cl. tetanii.
Are utilizare restransa in infeqii stafilococice osoase, peritonite, datorita reactiilor adverse
mai grave comparativ cu clindamicina.
Fgraf.:
Oral, 500 mg la 6-8 ore; i.m., 600 mg la 12-24 ore; perfuzie, 600 mg la 8-12 ore.
8. AMINOGLICOZIDE
Sunt antibiotice naturale sau produi de semisinteza cu structura aminociclitol-aminoglicozidica i care prezintii asernaniiri structurale cu unele polizaharide din capsula i peretele
celulelor bacteriene.
8.1.1.Ciasificare
Dupii structurii chirnicii:
a) Derivati de 3-aminohexoza legati glicozidic de un aminociclitol central (2-dezoxistreptamina):
- familia gentamicinei: gentamicina, sisomicina, tobrarnicina, amikacina;
- familia kanamicinei: kanamicina, tobramicina, amikacina;
b) Derivati compui din doua aminozaharuri legate de un aminociclitol terminal (streptidina):
- familia streptomicinei;
c) Derivati formati din 3-arninozaharuri legate de un aminociclitol central (2-dezoxistreptamina):
- familia neornicinei: neomicima, paromomicina;
in generatii (dupa momentul aparitiei, spectrul antimicrobian, riscul de instalare al
rezistentei bacteriene i toxicitatea sistemica ):
a) Generatia I: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina:
- multi germeni au devenit rezistenti;
- toxicitatea sistemica este crescuta;
- utilizarea terapeutica este limitatii in prezent (streptomicina este folosita mai ales in
tratamentul tuberculozei, spectinomicina este utilizata in tratamentul gonoreei,
neomicina este folosita exclusiv local).
b) Genera(ia all-a: gentamicina, tobramicina, sisomicina;
- spectrul antibacterian cuprinde germeni gram- negativ i sunt utilizate in infectiile
sistemice cu ace ti germeni.
c) Genera(ia a III-a: amikacina, dibekacina, netilmicina;
- au spectrul antibacterian larg;
- rezistenta bacteriana se instaleaza mai lent;
- toxicitatea sistemica este mai redusa.

ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENs

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENs

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

XVII.

1.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Streutococcus foecalis (Enterococcus)

ampicilinii (+ gentamicinii in infec(ii

Antibioticei chimioterapice anlimicrobiene

TABELlJL XVII. I (continuare)

ceftriaxonii sau cefiximii

ceftriaxon sau cefotaximii

ampicilinii sau benzilpenicilinii

cefoxitinii cefotetan sau

TABELlJL XVII.l (continuare)

BACILI GRAM-NEGA TIVI

tetraciclinii sau doxiciclinii +

streptomicinii + cloramfenicol sau

penicilinii cu spectru liirgit

penicilinii cu spectru liirgit +

ceftriaxonii sau cefotaxi mii

(infec(ii mixte ale pneumoniilor virale,

cutanate, infec(ii urinare, septicemii)

ampicilinii sau amoxicilina

aztreonam sau imipenem

Antibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene

TABELUL XVII.I (continuare)

tetraciclini'i sau doxiciclini'i

tetraciclinii sau doxiciclinii

ceftriaxonii tetraciclinii sau

TABELUL XVII. I(colllinuare)

RICKETTS II, CHLAMIDII

tetraciclinii sau doxiciclinii

teraciclinii sau doxiciclina

tri metopri m-dapsona

Virusuri resQiratorii sincitial

Virusul QaQilomei umane

amfotericinii 8 apoi sulfamidii

iod (forma cutanatii)

Antibioticei chimioterapice antimicrobiene

TABELUL XVII.I (continuare)

1.4. MOD DE ACTIUNE

Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic Ia doze terapeutice sunt utilizate in:

1.5. REZISTENTA LA ANTIBIOTICE $1 CHIMIOTERAPICE

Antihiotice :fi chimioterapice antimicrobiene

Mecanismele biochimice ale rezistentei naturale i dobiindite sunt urmiitoarele:

Difuziunea i concentrarea antibioticelor in anumite tesuturi: bila, cm urinare, LCR,

Antibiotice :ji chimioterapice antimicrobiene

- colita pseudomembranoasa cauzata de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i

utilizata in cazul infeqiilor u oare i medii. in acest caz sunt preferate AB i CT cu

Antibiotice $i chimioterapice antimicrobiene

Pentru potentarea efectului antirnicrobian in scopul sterilizarii focarelor greu accesibile i

c) Peniciline activefatii de Pseudomonas:

I. Peniciline naturale- sensibile la beta-lactamaza

II. Peniciline de semisinteza

Peniciline cu spectru Iiin it

Antibioticei chimioterapice antimicrobiene

2.1.3. Spectrul antimicrobian

2.1.4. Mecanismul actiunii antibacteriene

Mecanismul actiunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind

Rezisten(a bacterianii Ia peniciline poate fi:

Antibioticc ,i chimiolcrapicc antimicrobicnc

c) Eject iritant local:

2.2. PENICILINE NATURALE CRISTALIZATE INJECTABILE

2.3. PENICILINE INJECTABILE CU EFECT RETARD

Antibiotice !fi chimioterapice antimicrobiene

2.4. PENICILINE ORALE

2.5. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE