Sunteți pe pagina 1din 52

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE -PENICILINELUCRARE DE DIPLOMA

MOTTO

Antibioticele reprezinta cea mai mare descoperire a secolulu in materie de terapeutica. Boris Chain Doctorul prelungeste viata, dar moartea rapeste si pe doctor. Shakespeare Divina este alinarea suferintei Claudius Galen

MOTIVATIE

Descoperirea si introducerea in terapeutica a antibioticelor a reprezentat unul dintre cele mai remarcabile progrese ale medicinei, care a modificat radical evolutia si prognosticul bolilor infectioase. Antibioticele (AB) reprezinta grupa de medicamente care se caracterizeaza prin cel mai mare beneficiu terapeutic, cea mai frecventa utilizare (aprox. 20% din totalul prescriptiilor medicale), dar si cel mai mare risc terapeutic. Abuzul si utilizarea nerationala a antibioticelor datorita autoadministrariij administrate. pot avea consecinte foarte grave, generand complicatii mult mai grave decat afectiunea pentru care au fost

CUPRINS: 1. 1.1 1.2 1.3 1.4 2. 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 3.

Antibiotice Generalitati Clasificarea antibioticelor si chimioterapicelor....... Alegerea tratamentului cu antibiotice... Indicatii, contraindicatii si reactii adverse ale antibioticelor si chimioterapicelor

5 5 12 13 15

Antibiotice cu spectru larg...

23 Penicilinele 28 Structura generala a penicilinelor.. 28 Proprietatile penicilinelor... 31 Peniciline de semisinteza 32 Benzilpenicilina (penicilina G)... 34 Penicilinele de depozit 36 Cefalosporine sau cefeme. 38 Macrolide.. 39 Aminoglicozidele... 40 Tetraciclinele. 41 Cloramfenicolul. 44 Sulfamidele 45

Antibiotice medicamente...

46 Concluzii 52 Bibliografie.. 53

1. ANTIBIOTICE
1.1 GENERALITATI

Antibioticile sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian. Introducerea, in 1941, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua etapa extrem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. Succesele exceptionale obtinute in tratarea maladiilor infectioase cu ajutorul penicilinei G au declansat cercetari foarte minutioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se explica faptul ca intr-un interval extreme de scurt sant descoperite si introduse in terapeutica penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina. Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice. Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin semisinteza si sinteza. Cel de-al doilea grup de agenti antimicrobieni cuprinde chimioterapicele si antibioticele care, introduse in organism, exercita efecte toxice specifice fata de anumite microorganisme, paraziti sau celule atipice - cum ar fi cele canceroase - avand insa efecte toxice mult mai reduse sau absente fata de celulele organismului gazda. Aceasta diferenta de toxicitate se datoreste particularitatilor metabolice ale celulelor patogene in comparatie cu cele ale gazdei, agentii antimicrobieni actionand in mod selectiv asupra unor procese metabolice specifice celulelor patogene. Termenul de antibiotic se refera la substante produse prin fotosinteza de catre diferite microorganisme (ciuperci, bacterii)viar cel de chimio-terapic la substante obtinute prin sinteza chimica. Intrucat in prezent antibioticele sunt obtinute prin sinteza chimica, cei doi termeni se confunda. Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit

antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian. Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit denumirea chimica. Chimioterapicele (CT) sunt substante naturale, sintetice sau semisintetice cu efecte inhibitoare selective contra agentilor biologici patogeni pentru om si animale si contra celulelor atipice (neoplazice). Antibioticele sunt substante antimicrobiene depuse de diferite microorganisme (bacterii, ciuperci). Agentii biologici patogeni pentru om sunt microorganismele si metazoare (viermi paraziti) microorganismele patogene produc infectii cu localizari preferentiale si complicatii caracteristice. Proprietatile farmacocinetice ale antibioticelor si CT constituie impreuna cu aspectul de activitate, aspecte esentiale pentru fundamentarea farmacoterapiei. Cunoasterea acestor proprietati este indispensabila pentru folosirea stiintifica a substantelor si pentru abtinerea eficientei optime. Absorbtia (sinteza, procente absorbite) este diferita pentru fiecare substanta si cote de administrare. Transportul sub forma libera si legala de proteine plasmatice este util de cunoscut deoarece numi forma libera imprima proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice. Concentratiile serice (nikele, timpul de mentinere a balantelor, eficiente) sunt influentate de absorbtie de repartitie si fixare in tesuturi de biotransformari si de eliminare. Difuziunea in diferite tesuturi si in lichide biologice este caracteristica pentru fiecare substanta. Pentru activitatea terapeutica sunt foarte importante, de cunoscut si de realizat, concentratiile optime la locul infectiei si in timpul de mentinere a acestora. Eliminarea este importanta de cunoscut din cel putin patru puncte de vedere:

caile de eliminare, fie pentru a aprecia sinteza eliminarii CT si antibioticelor dependenta de nivelul functional al organului excretor, fie pentru actiune antiinfectioase la locul de eliminare.

forma de eliminare (activa antiifectios sau inactiva). sinteza eliminarii (pentru reglarea intervalelor dintre doze). pH-ul lichidelor excrectate, cunoscind activitatea antiinfectioasa a diferitelor CT si antibiotice este mult influentata de acest parametru. Actiunea antibioticelor si CT asupra agentilor patogeni se caracterizeaza prin

specificitate si selectivitate, exercitindu-se asupra unui numar definit de specii. De aceea pentru cunoasterea acestor substante este necesar a se preciza spectrul de activitate, adica tipurile de microorganisme asupra carora au efecte inhibatoare. Spectrul de activitate este caracteristica fiecarei substante si este limitat pentru unele si larg pentru altele. In general, bacteriile gram pozitive sunt mai sensibile la actiunea antibioticelor si CT sau antibiotic se exprima prin concentratia minima inhibatoare si concentratia minima bactericida. CT si antibioticele nu actioneaza taxelor microorganismelor. CT si antibioticele pot actiona bacterostatic si/sau bactericid. Actiunea bacteriostatica se poate manifesta zile si saptamini fara ca microorganismele sa moara, fiind posibila reluarea functiilor celular dupa incetarea antibioticelor. Modul de actiune mai depinde si de microorganisme PH, timpul de contact etc. In functie de modul de actiune se disting 4 grupe de antibiotice. Grupul 1 bactericide partial si in faza de repaus: Streptomicina, neomicina, kanamicina,gentamicina, paranomicina, sisamicina, metilmicina, tobromicina, debekacina, amikacina, pentisamicina, polimicine. Grupul 2 bactericide numai in faza de multiplicare: Peniciline, cefalosparine, tienamicina, bacitracina, vanomicina, restocetina, rifampicina. Grupul 3 bactericistatice in concentratii mari bactericide: cloramfenicol, triamfenicol, tetracicline, eritromicina, olcandomicina, spiramicina, rosaramicina, lindomicina, clindamicina, novobiocina. Grupul 4 exclusiv bacteriostatice: cilosenina, copreomicina, viomicina. CT si anitbioticele pot actiona: la nivelul peretelui celulei bacteriene inhibind biosinteza substantelor din structura peretelui. Astfel actioneaza: penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, ciclosenina, vancomicina care sunt active numai in faza de multiplicare;

la nivelul membranei citoplasmatice producind inhibitie functiilor ei. Astfel actioneaza polimizina, nitrofuranii, colistina, inudazolici ei sunt mai activi in faza de multiplicare dar actioneaza si in cea de repaus.

asupra proceselor metabolice nitracitoplasmatice pun doua mecanisme ca inhibarea sintezei proteice (antibioticele cu spectru larg aminoglucoze, critrominina care sunt mai active in faza de multiplicare dar au efecte si in faza de repaus) si antaganism, competitiv inhibind sinteza acizilor nucleici (sulfamide, acid nalidixic, novobiocina care sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor). Rezistenta sa antibiotice si CT exprima capacitatea microorganismelor de a se mentine

in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentratiilor de substante realizate in singe sau tesuturi. Mecanismele instalarii rezistentei in timp: producerea de enzime care modifica substanta antimicrobiana (B lactamaza). modificarea permeabilitatii microorganismului pentru medicament (ex. pentru totracicline, aminoglicozide). dezvoltarea unei structuri tinta alterata pentru medicament (ex. receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicina); dezvoltarea unei cai metabolice care ocoleste reactia inhibata de medicament (ex. sulfamide); dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai putin sensibila la medicament (ex. sulfamide). Originea rezistentei poate genetica si negenetica. Cea negenetica cuprinde starea metabolica inactiva si pierderea tinta pentru medicament la unele generatii de microorganisme. Originea genetica a rezistentei se intilneste frecvent. Ea poate fi cromozomiala si extracromozomiala. Prima apare prin mutatie spontana, o modificare de structura a receptorului pentru medicament (ex. pentru streptomicina). Rezistenta extracromozomialaeste legata de plasmide, elemente genetice extracromozomiale. Fatorii R sunt o clasa de plasmide, purtatoare de gene pentru rezistenta la substante antimicrobiene. Aceste gene controleaza formarea enzimelor care distrug antibioticele. Plasmidele pot fi transferate (includerea unui virus care le transforma in alta bacterie) prin trecerea de la o celula bacteriana la alta, prin conjugare bacteriana prin translocare.

Rezistenta incrucisata consta scaderea sensibilitatii unor microorganisme la actiunea unui CT si antibiotic cu care nu au venit in contact dar care inrudit cu o alta substanta sa care germenii respectivi au devenit rezistenti. Instalarea rezistentei este influentata de factorii dependent de: substanta (instalare rapida la streptomicina, kanamicina, gentamicina, neomicina, rifampicina, ac. nalidixic,; lenta la peniciline, cefalosporine, bacitrocine, sulfamide; medie la nitrofenani, cloramfenicol, tetraciclina); microorganisme - tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ viridans devin rezistente, in timp streptocoul hemolitic, meningococul, bacilul ciclic nu modificat sensibilitatea; localizarea focarului prescrierea CT si antibioticelor numai cu indicatii precise alegerea cind este posibil pe baza antibiogramei; evitarea antibioticelor la care rezistenta se instaleaza repede; doze de atac eficiente la nivelul focarului infectios; doze de intretinere suficiente pentru mentinerea concentratiilor eficace; administrarea la intervale de timp bine calculate; durata tratamentului bine orientata; ori de cit ori este necesar si posibil se va realiza potentarea efectelor CT si antibioticelor prin asocieri intre substante sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente. Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice. Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin semisinteza si sinteza. Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit denumirea chimica. Spectrul de activitate reprezinta totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influentati de un anumit antibiotic in concentratii usor de realizat in clinica. Pentru prevenirea instalarii rezistentei se iau masuri ca: si-au

Se deosebesc antibiotice cu spectru ingust, cum sunt Penicilina si Streptomicina, si antibiotice cu spectru larg, ca Tetraciclina si Cloramfenicolul. Antibioticele cu spectru ingust sunt avantajoase pentru ca permit o terapie bine tintita, fara riscul producerii unor dezechilibre microbiene importante (dismicrobisme). Antibioticele cu spectru larg sunt utile in infectiile polimicrobiene si in situatii de urgenta, dar au dezavantajul de a favoriza aparitia rezistentei bacteriene si a dismicrobismelor. Sensibilitatea microorganismelor la un anumit antibiotic se exprima prin concentrate minima inhibitorie (CMI) sau concentratia minima bactericida (CMB) stabilite ,,in vitro". Actiunea antimicrobiana poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic. Substantele bactericide produc distrugerea germenilor si sunt indicate in infectii grave sau cand mecanismele naturale de aparare ale organismului sunt reduse (nou-nascuti, batrani) sau deprimate prin radioterapie. corticoterapie, citotoxice. Principalele antibiotice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele aminoglicozidele, Rifampicina, polimixinele, iar cele mai importante ab. bacteriostatice sunt Tetraciclina, Cloramfenicolul, Eritromicina, sulfa-midele. Efectul bactericid sau bacteriostatic depinde de antibiotic, de concentratia sa la locul infectiei, de felul infectiei s.i de tipul de germene. Administrate in doza mica, in infectii cu germeni putin sensibili, anti-bioticele bactericide pot produce doar bacteriostaza, si invers, in situatii favorabile, un antibiotic bacteriostatic poate realiza efecte bactericide (de exemplu cand se concentreaza in urina). Antibioticele si chimioterapicele actioneaza asupra germenilor prin diferite mecanisme. Penicilinele si cefalosporinele actioneaza impiedicand sinteza peretelui bacterian, de aceea ele nu sunt active decat asupra germenilor in faza de multiplicare, cand celulele fiice rezultate din diviziune isi smtetizeaza din nou perete. Polimixinele actioneaza la nivelul membranei citoplasmatice a celulelor bacteriene producand modificari structurale grave. Alte anti-biotice - Aminoglicozidele, Eritromicina, Tetraciclina, Cloramfenicolul - impiedica prin diferite mecanisme sinteza proteica bacteriana, fiind astfel active atat in faza de multiplicare cat si in cea de repaus a germenilor. Rezistenta este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturala, sau dobandita de germeni care au fost initial sensibili, dar si-au pierdut aceasta caracteristica dupa un numar de contacte cu antibioticul. Ea este favorizata de concentratii scazute de antibiotic si de trata-mente de scurta durata (de proba).

10

Rezistenta se datoreste elaborarii de catre germeni a unor enzime ca penicilina- care inactiveaza antibioticul, sau alterarii permeabilitatii peretelu imicrobian fata de antibiotice. Rezistenta microbiana reprezinta cea mai importanta problema ridicata de utilizarea antibioticelor. Rezolvarea ei prin inmultirea numarului de antibiotice si introducerea in terapeutica a unor compusi noi nu reprezinta decat o solutie temporara, deoarece microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regula rezistente la toate substantele inrudite chimic cu acesta. Pentru prevenirea instalarii rezistentei se recomanda prescrierea antibioticelor (AB) si chimioterapicelor (CT) numai cu indicatii precise, si alegerea lor pe baza antibiogramei. De asemenea, este indicata evitarea acelor AB la care rezistenta se instaleaza repede. Modul de administrare si posologia folosita joaca un rol foarte important. Se recomanda folosirea unor doze de atac mari care sa realizeze niveluri eficiente in focarul infectios; dozele de mtretinere trebuie sa fie suficient de mari si administrate la intervale de timp in functie de parametrii farmacocinetici ai respectivei substante, pentru a asigura mentinerea unor niveluri superioare CMI la locul infectiei. Cu toata toxicitatea lor redusa fata de organismul gazda, numarul mare de tratamente cu AB face ca si incidenta efectelor adverse sa fie crescuta in comparatie cu alte medicamente. Nomenclatura Fiecare antibiotic are o denumire comuna internationala si o denumire comerciala care se noteaza in paranteza. Denumirea antibioticelor se face in functie de: 1.numele microorganismului producator de la microorganismul penicillium rezulta peniciline, de microorganismul streptomyces rezulta streptomicina 2.particularitatile de structura de exemplu, tetraciclinele au in structura lor 4 cicluri ; cloramfenicolul contine ciclul fenil si clor.

1.2 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR

Se cunosc astazi foarte multe antibiotice si de aceea o clasificare a lor este dificil de efectuat. Cele mai uzuale criterii de clasificare sunt de natura fizico-chimica, chimica si biologica. - tinind cont de structura lor chimica, antibioticele pot fi clasificate in urmatoarele grupe: Cu structura beta-lactamica (peniciline, cefalospoiine);

11

Aminoglicozide (streptomicine, kanamicine, gentarnicine, neomicine, etc,); Macrolide (eritromicina, spiramicina, etc.); Polipeptide (polimixine, bacitracina); Tetracicline; Cloramfenicoli.

- functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produse de : bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.) actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.) fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.) - functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica, heterociclica. - functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele), din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc. - functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc. - polieterii - alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin, griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin, rifampicina, spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in cantitate de 1-2 kt/an. Chimioterapicele se clasiflca in : sulfamide antibacteriene diaminopinimidine (timetoprin) chinolane derivati de nitrofuran derivati de chiholin derivati de imidazol derivati de formaldehida alte structuri ( acid mandelic, terizidane, mesalazina)

1.3 ALEGEREA TRATAMENTULUI CU ANTIBIOTICE

12

Pentru aplicarea corecta a tratamentului cu antibiotice trebuie sa se tina seama de trei factori: antibioticele, boala (si agentul patogen), particularitatile clinice ale bolnavului. Pentru fiecare antibiotic, este necesar sa se cunoasca urmatoarele date: modul de actiune; absorbtia pe diferitele cai de administrare; nivelul, care poate fi realizat in singe sau in tesuturi si, mai ales, la locul conflictului dintre agentul patogen si organism; pe ce cale si sub ce forma se elimina; posologia si reactiile adverse. In ceea ce priveste boala si agentul patogen, trebuie sa fie asigurat (in primul rind) diagnosticul corect si complet: etiologie, forma clinica, complicatii, reactivitatea organismului. Uneori, nu este necesara izolarea agentului etiologic, el subintelegindu-se din diagnosticul de boala (de exp.: scarlatina, lues). De cele mai multe ori, agentul etiologic trebuie izolat si identificat. Din aceasta cauza, toate eforturile vor fi indreptate in acest sens, dupa ce se asigura bolnavului tratamentul de urgenta, simptomatic sau patogenic si se iau masuri pentru a impiedica raspindirea infectiei. Diagnosticul etiologic poate fi elucidat, in parte, prin examenele macroscopice si microscopice ale produselor patologice (urina, bila, lichid cefalorahidian, sputa, secretii, exudate purulente), completate de culturi: hemocultura, urocultura, bilicultura, cultura din lichidul cefalorahidian si alte produse patologice. Examenele paraclinice (radiologice, punctii) sau de specialitate (O.R.L., ginecologic) ajuta, in unele cazuri, la stabilirea diagnosticului. Trebuie sa existe siguranta ca agentul etiologic izolat este germenul responsabil de boala sau, in cazul infectiilor mixte, ca este germenul reprezentativ. Dupa ce germenul a fost izolat, este necesar sa i se stabileasca sensibilitatea la antibiotice (antibiograma). Unii agenti patogeni (de ex.: bacil tific, streptococ betahemolitic, pneumococ), au o sensibilitatea constanta la antibiotice, in timp ce sensibilitatea altor germeni este variabila, motiv pentru care aceasta trebuie cercetata prin efectuarea antibiogramei. In ceea ce priveste bolnavul, trebuie sa se cunoasca: diagnosticul de boala si diagnosticul etiologic, localizarea infectiei, severitatea bolii si a complicatiilor existente, gradul de afectare a functiilor vitale (respiratie, circulatie, starea rinichilor), bolile asociate (diabet, nefropatii, cardiopatii, hemopatii, hepatopatii), tratamentele urmate (antibiotice, hormoni glucocorticoizi, imunosupresive), eventualele sensibilizari, comportamentul bolnavului fata de infectii si fata de antibiotice.

13

In vederea instituirii tratamentului cu antibiotice, trebuie sa se analizeze in primul rind, necesitatea acestui tratament, alegindu-se de preferinta antibioticul mai putin toxic, cel mai activ (eventual bactericid) si cu spectrul cel mai restrins. Dozele vor fi totdeauna cele eficace (sau minimum eficace). Uneori, tratamentul se incepe cu doze mai mici, pentru testarea tolerantei sau pentru evitarea unor fenomene de tip Herxheimer. Cu dozele respective, trebuie sa se obtina in singe si, mai ales la locul infectiei, niveluri de antibiotic mai mari decit concentratia minima inhibitorie a antibioticului respectiv fata de germenul in cauza. Raportul dintre nivelul de antibiotic (concentratia activa) si concentratia minima inhibitorie este denumit nivel de eficienta inhibitorie. Cu cit nivelul de eficienta inhibitorie este mai mare cu dozele obisnuite, cu atit infectia va fi mai bine stapinita. Calea de administrare a antibioticelor va fi aleasa in functie de localizarea infectiei, de proprietatile antibioticului si de cooperarea bolnavului. Pentru toate infectiile, este de preferat calea orala, pentru antibioticele care se resorb bine digestiv si cind aceasta cale este accesibila. Antibioticele neresorbabile se administreaza pe cale orala, dar numai pentru tratamentul unor infectii intestinale. Calea intramusculara se foloseste atunci cind calea orala nu este accesibila sau cind antibioticul nu poate fi administrat pe aceasta cale. Se recurge la calea intravenoasa, atunci cind antibioticul nu poate fi administrat pe alta cale sau cind este nevoie sa se obtina intr-un timp scurt, niveluri inalte de antibiotic. Ritmul de administrare este stabilit in functie de particularitatile antibioticului si, in primul rind, de timpul de injumatatire. Cu cit timpul de injumatatire este mai mic, cu atit adimistrarile trebuie sa fie mai dese (de ex.: penicilina); cu cit el este mai mare, cu atit administrarile se fac mai rar (de ex.: doxiciclina). Durata tratamentului este in functie de boala si de bolnav. In general, un tratament cu antibiotice este continuat pina la terminarea infectiei sau pina cind organismul, cu mijloacele lui de aparare, devine capabil sa inlature infectia. In infectiile acute, se recomanda de obicei un tratament scurt (de ex.: dizenterie, gonoree). In infectiile cronice (de ex.: tuberculoza) tratamentul este de lunga durata. Dupa instituire, tratamentul cu antibiotice trebuie controlat, in vederea aprecierii eficacitatii sau ineficacitatii lui. Eficacitatea tratamentului cu antibiotice se apreciaza dupa urmatoarele date: date clinice (ameliorarea starii generale, scaderea febrei, diminuarea fenomenelor morbide), date paraclinice (de ex.: ameliorarea sau remiterea aspectului radiologic al organului afectat de infectie), date de laborator (scaderea leucocitozei sau vitezei de sedimentare a hematiilor, normalizarea urinii, negativarea culturilor) etc.

14

Tratamentul trebuie intrerupt, in situatia in care se dovedeste ineficient sau nociv sau cind reactiile adverse intrec avantajele tratamentului. 1.4 INDICATII, CONTRAINDICATII SI REACTII ADVERSE ALE

ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR
Observatie nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabila si la CT si la antibiotice. De aceea in toate cazurile trebuie sa se faca un bilant intre beneficiul terapeutic si riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea sunt alergice si toxice si se manifesta la nivelul tubului digestiv, ficatului, rinichilor, sistemului nervos si singelui. Singerarile imputabile antibioticelor si CT pot avea 3 cauze: interferenta cu vitamina K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina) mai ales la bolnavi subalimentati sau cu alimentatie parenterala. influenta asupra plachetelor (cloramfenicol, carboxipeniciline); interactiunea cu anticoagulante orale (metronidazol). In insuficienta renala daca nu se ajusteaza dozele, incidenta efectelor adverse este crescuta. Se pot inregistra efecte oto- si nefrotoxine cu aminoglicozide si vancomicina; efecte nemotoxice cu benzilpenicilina (doze mari), polixina E, nitroferani, nefrotoxicitate cu sulfamide, tetracicline, estolat de eritromicina, oleandomicina, efecte toxice hematice cu cloramfenicol, sulfamide. In unele infectii acute si cronice pentru alegerea antibioticelor sau CT este utila, uneori obligatorie efectuarea identificarii agentului patogen prin cultura si/sau testarea sensibilitatii. In unele infectii acute cu evolutie grava (meningite, septicemii, pneumonie) adesea nu se poate astepta rezultatul testarilor de laborator. In aceste cazuri antibioterapia se institue pe baza citorva indicatii:date furnizate de incercare de identificare a agentului patogen sau de colorarea gram efectuata de sputa, urina, exudat din plagi, tabloul clinic; cunoasterea privind sensibilizarea la antibiotice sau CT a agentilor patogeni curent intilniti in mediul unde a aparut infectia respectiva; date de literatura privind frecventa localizarii infectiilor acute produse de diferiti agenti (de prima alegere). In cazurile care nu beneficiaza de astfel de medicamente sau care nu le suporta, se recurge la medicamente de inlocuire(alternative). In prescrierea unui tratament antimicrobian se va face alegerea intre substante bactericide si cele bacteriostatice. Bactericidele se indica in:

15

Infectii cu evolutie subacuta, cind mecanismele de aparare fiziologice nu au timpul necesar intrarii in actiune; si patologica a bolnavului tratat. In cazul administrarii intravenoase a antibioticelor in infectii obisnuite sau in perfuzii, se va acorda atentie deosebita incompatibilitatilor care pot aparea la asocierea in aceeasi seringa sau in flaconul de perfuzie, cu alte medicamente. In stabilirea duratei tratamentului cu substante antimicrobiene trebuie avut in vedere ca tratamentele prea scurte pot fi urmate de reluarea infectiei, iar cele prea lungi pot determina reactii adverse, suprainfectii, dezvoltarea rezistentei agentului patogen. Iprincipiu, tratamentul trebuie sa dureze pina la disparitia semnelor infectiei pentru citeva zile. In perioda de lactatie se vor evita tetraciclinele, streptomicina, ciclosenina, trimetroprim, pirimetomia, metroniclozol. La nou nascuti si prematuri se recomanda in mod curent: bezilpenicilina, eritromicina, fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, carbenicilina, cefalosporine,

lincomicina, clindonicima. Cu precautii si numai in indicatii deosebite, se mai recomanda bezilpenicilina, gentamicina, kanamicina, nistatima, polimikinele, streptomicina. La nou-nascuti si prematurisunt contraindicate: izoniazida, ac.nalidixic, novobiocina, PAS, sulfamide. In unele infectii grave se pot recurge la asocieri se pot recurge la asocieri de AB si CT pentru a realiza largirea spectrului de activitate(infectii mixte) intirzierea instalarii rezistentei, potentarea efectelor antimicrobiene. Pentru asigurarea eficientei asocierilor, dozele vor fi aceleasi ca si in cazul monoterapiei, se aleg substante cu acelasi paticularitati farmacocinetice, se lupta substante care prezinta rezisteta incrucisata. Substantele din grupele 1, 2, 4 asociate intre ele nu dezvolta antagonism. Asocierea AB din grupul 1 cu grupurile 1, 2, 4 produce rar antagonism. De obicei predomina sustanta bactericida asocierea AB, din grupul 2 cu grupul 3, determina dominanta actinii bactericide este posibil in antagonism. Asocierea grupului 3 cu 4 determina rar antagonism. Pentru practica farmaceutica pot fi utile unele asocieri de antibiotice recomandate de Long. In antibioterapia locala se folosesc substante care se prescriu rar sau nu se administreaza de loc pe cale orala sau parentala, au capacitate alergizanta redusa, sunt bine suportate de tesuturi, actioneaza bactericid, dezvolta rar rezistenta, au spectru de actiune cit mai larg, nu se absorb in circulatia generala, sunt stabilite pe plagi. Se prescrie curent bacitracina, asociata de obicei cu neomicina si polimixina, tiotricina, pritinomicina. Antibioterapia locala se recomanda in: infectii cutanate superficiale, dermatoze infectiose, piodermite, rani infectate, arsuri.

16

ca aerosoli in infectiile bacteriene ale cailor respiratotii superiore, bronsite. inhalatii locale, spalatura prin derm in asteomielita, spalatura continua a vezicii prin catete.

Utilizarea profilactica AB si CT este mult mai putin recomandabila pe criterii stiitifice in comparatie cu cea curativa. In prescrierea AB si CT ca profilactice trebuie respectate anumite pricipii ca: profilaxia trebuie sa vizeze un singur agent patogen resposabil de producerea unei infectii bine definite. se folosesc antimicrobiene cu spectru cit mai limitat, activ conta agentului patogen incriminat. Se evita AB cu spectru larg si se prescriu asocieri in cauri foarte grave. profilaxia cu AB vizeaza de obicei agenti patogeni la care rezistenta se instaleaza lent sau deloc. administrarea profilactica a AB de regula se face pentru scurt timp, dar poate fi de mai lunga durata numai la bolnavi cu reumatism poliarticular acut, in cazul tuberculozei si al maladiei profilaxia se efectueaza individualizat. la bolnavi cu viroze respiratorie , administrarea profilactica a AB si CT se va face numai in situatii bine definite (sugari , varstnici ,cardiaci, pulmonari cronici, cirotici, diabetici). profilaxia cu AB nu se practica in cursulanticoterapiei de scurta durata sau cu doze mici, echivalente secretiei fiziologice. in chirurgie , profilaxia cu AB nu se foloseste in interventiile aseptice. Este indicata numai in cazurile grave , cand nu se poate face un drenaj bun , in interventii septice. profilaxia cu AB si CT nu exclude si nu mlocuieste masurile de asepsie si antisepsie nu previne infectiile intraspitalicesti. Pentru activitatea practica pe langa respectarea principiilor de mai sus sunt utile in cutiile din tabelele 11 si 12 , reproduse dupa Angelescu ( 1976 referitoare la infectiile specifice si nespecifice). AB sunt recomandate frecvent, in scop profilactic in diferite vamuri chirurgiale pentru prevenirea infectiei plagii operatorii si a bacteriemiei. Exista unele indicatii chiar in chirurgia " curata" de ex. in chirurgia cardiovasculara si in ortopedie. Alte indicatii cuprind interventiile pe tesuturi ' contaminate" de ex.: pe intestin, aparatul biliar, histerectomia vaginala. Al treilea grup de indicatii il constituie interventiile in conditiile deosebite, de ex:. rupturi de viscere, plagi traumatic e. Timpul optim de incepere a administrarii profilactice a AB este cu 1 / 2 1 ora inainte de operatic, pentru a se realiza concentratn active tisulare in timpul interventiei. In cele

17

mai multe cazuri se considera suficienta, administrarea profilactica pentru durata de 24 ore ( 2-3 prize). In chirurgia cardiovasculara AB pot cotribui la diminuarea riscului endocarditei cu stafilococus aureua, staphilococusepidermidis in cazul implantarii de valve. Se foloseste oxacilina 1 g la 4 ore sau cefalosporina 14 i.m ambele la 24 ore. Pentra profilaxia endocarditei cu bacili gram negativi se foloseste gentamicina 1,5 mg /hg i .m , la 8 ore. In chirurgia vasculara se foloseste o cefalisporina. Greselile in antibioterapie pot fi privite din trei puncte de vedere bacteriologic ,,clinic" farmacologic: din punct de vedere bacteriologic pot exista greseli in recoltarea materialelorpentruanalize, efectuarea de examene incomplete, aparitia rezistentei agentilor patogeni , aparitia de forme persistente, modificarea infectiei, suprainfectiei, infectie virotica; din punct de vedere clinic se pot semnala greseli de diagnostic existenta de focare infectioase inchise (ex. abces) prezenta unei insuficiente circulatorii ( ex . colaps ), scaderea capacitatii de aparare, aparitia de efecte secundare, toxemie , reactii hipergice obstacole pe cai excretoare prezenta de corpi straini (calculi), sechestredeverse, alte particularitati ( prematur, nou - nascut, varstnic, sarcina, tulburari metabolice cronice, tulburari sanguine, hepatice). Plagile trebuie tratate riguros. Colectiile purulente trebuie evacuate chirurgical AB si CT nu pot produce sterilizarea sechestrelor osoase si a calculilor biliari infectati. Obstacolele pe caile de evacuare fiziologice trebuie indepartate chirurgical. din punct de vedere farmacologic pot interveni indicatii gresite in alegerea AB nepotrivite , dozarea insuficienta sau exagerata, tratament tardiv durata scurta de administrare, ignorarea particularitatilor farmacocimetice ale AB ales, asocieri cu efecte antagoniste, aparitia de efecte adverse, depasirea termenului de valabilitate pentru AB recomandate forme farmaceutice, preparate gresit. Greselile mentionate pot fi evitate eel putin partial daca se tine seama de cele 7 sapte pacate capitale in grafica antibioterapici: lipsa diagnosticului clinic nefolosirea sau interceptarea gresita a datelor de laborator nejustificate, alegerea gresita a antibioticului nu a asocierilor, greseli in conducerea tratamentului, utilizarea abuziva a AB in scop profilactic, greseli in tehnica de administrare. In principiu, AB si CT se administreaza cu prudenta la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renali, la gravide, nou nascuti si prematuri.

18

La bolnavii cu insuficienta renala se va tine seama de cele trei grupe de AB si CT preconizate de Long (1973): AB care pot fi administrate in doze obisnuite sau putin reduse ca: penicilina, cefalotina, doxicilina, minocilina, eritromicina, lincomicina, cloramfenicol. AB pentru care se reduc dozele sau se maresc intervalele dintre prize ca: streptomicina, kanamicina, gentamicina, cefaloridina,vancomicina, tetraciclina, polimixina E, unele sulfamide. AB care se elimina exclusiv prin urina s.i nu se administreaza in insuficienta renala: nitroferanil, ac.nalidixic, polimixina B, sulfamide cu actiune acuta. In insuficienta renala se prefera penicilina , cefaloxina, eritromicina, oxacilina, doxicilina, minociclina. Unele AB sunt bine tolerate de cei cu ficatul normal dar pot produce efecte toxice la doze mari si la persoane cu suficiente hepatice preexistente. Printre acestea sunt tetraciclina i.u, griseofulvina, sulfamide, etionamida, pirozinamida, PAS. La bolnavii cu icter nu se vor administra cloranfenicol, novobiocina, ac .nalidixic, sulfamide. In insuficienta hepatica nu se administreaza: eritromicina, rifanpicina, triacetiloleandomicina, lincomicina. In general este contraindicata asocierea AB si CT care produc aceleasi tipuri de efecte aduse pentru a evita potentarea lor. Exemple clasice furnizeaza asocierea aminoglucozelor intre ele si asocierea diferitelor substante nefratoxice (aminoglicozide, peniciline in doze mari,cefalosporine). Aceste asocieri sunt mai periculoase indeosebi la varstnici, in insuficiente renala latenta, nefroscleroza, in insuficienta cardiaca congestiva, la cei cu leziuni renale in septicemii bacteriene sau micotice. La aparitia lor se opreste medicatia initiala si se inlocuiete cu alte substante active. Efectele adverse legate de utilizarea agentilor antimicrobieni pot fi impartite in patru categorii: reactii alergice, toxice, idiosincrazice si tulburari de ordin biologic, dupa cum urmeaza: 1. Reactiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline) sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentratii mari, pe suprafete intinse, ca si de terenul alergic. Sunt de obicei fncrucisate in cadrul aceluiasi grup de substante. Manifestarile clinice imbraca forme diferite, de la simple eruptii cutanate pana la soc anafilactic. 2. Reactiile toxice intereseaza de regula numai un organ sau tesut: aminoglicozidele sunt oto- si nefrotoxice, Tetraciclina s.i Eritromicina sunt hepatotoxice, Cloramfenicolul este toxic pentru maduva hematopoietica etc.

19

3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice: astfel, sulfamidele pot produce hemoliza acuta la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazida determina polinevrita la acetilatorii lenti. 4. Reactiile adverse de ordin biologic depind de actiunea antimicrobiana si rezulta fie printr-o distrugere masiva de germeni, fie prin modificarea sensibilitatii germenilor la AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism. Reactiile de exacerbare apar de obicei in cursul tratamentului sifilisului cu Penicilina sau al febrei tifoide cu Cloramfenicol si se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea de endotoxine microbiene care pot produce agravari ale simptomatologiei bolii. Modificarea sensibilitatii germenilor la AB, adica aparitia rezistentei microbiene, reprezinta principalul dezavantaj al antibioterapiei. Fenomenele de dismicrobism apar in urma selectarii, sub influenta antibioticului, a membrilor rezistenti ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producand suprainfectii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc.). Aceste fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente dupa antibioticele cu spectrul larg ca Tetraciclina, Cloramfenicolul si dupa tratamente prelungite, la copiii mici si la batrani. Pentru a face un tratament corect si cat mai eficient trebuie sa se tina seama de caracteristicile farmacocinetice ale agentilor antimicrobieni. Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie sa realizeze concentratii active la locul de actiune care sa se mentina un timp suficient ca sa intoxice microorganismele. Obtinerea unei concentratii adecvate in tesuturi depinde de mai multi factori: absorbtia din tubul digestiv sau de la locul injectarii, marimea moleculei, gradul de liposolubilitate, legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de injumatatire, prezenta sau absenta inflamatiei. Interferentele cu alte medicamente in procesele de legare proteica sau de epurare pot influenta atat intensitatea efecrului terapeutic cat si unele efecte adverse. Insuficienta renala si insuficienta hepatica ridica probleme deosebite in utilizarea unor AB si CT. Cele care se elimina renal vor avea tendinta sa se acumuleze la bolnavii cu insuficienta renala, producand efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor cu prudenta, in doze reduse si la intervale mai man de timp, in functie de gradul insuficientei renale. Prudenta este cu atat mai necesara cu cat unele din aceste AB (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina), au un potential nefrotoxic propriu.

20

In cazul insuficientei hepatice la copiii mici, nou-nascuti si mai ales la prematuri la care exista o imaturitate functionala hepatica, trebuie evitate Cloramfenicolul care se metabolizeaza hepatic si Eritromicina sau Rifampicina care se elimina in proportie mare prin bila. In timpul sarcinii nu se administreaza AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol, Tetraciclina, polimixine, datorita posibilitatii producerii unor accidente la fat. Aplicarea topica a AB trebuie limitata cat mai mult, datorita riscului mare de sensibilitate sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substante care nu se administreaza pe cale generala datorita toxicitatii prea mari, cum sunt Neomicina, Bacitracina, Polimixina B. Profilaxia prin AB are indicatii restranse si riscuri multe (sensibilizare, rezistenta, suprainfectii). Administrarea AB este necesara pentru profilaxia reumatismului articular acut, a endocarditei bacteriene, ca si inaintea interventiilor ginecologice sau colorectale. Asocierile de AB sunt indicate in infectiile grave cu germeni neidentificati si in tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistentei. Pentru ca asocierile de AB sa fie eficiente, trebuie realizate mai multe conditii: utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie; alegerea unor AB cu particularitati farmacocinetice asemanatoare, care sa realizeze concentratii active la nivelul organului afectat; rezistenta sa nu fie incrucisata intre cele doua substante; sa nu aiba efecte adverse asemanatoare care sa se sumeze; mecanismul de actiune sa nu conditioneze aparitia unor efecte antagonice (de ex. asocierea Penicilinei, activa numai in faza de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclina, care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei). Principalele greseli si cauze de insucces in antibioterapie se rezuma in felul urmator: utilizarea in tratamentul unor infectii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat rezistenta microbiana; utilizarea AB in prezenta unor efecte adverse serioase toxice sau alergice; utilizarea unor asocieri gresite si administrarea AB in situatii in care interventiile chirurgicale ar reprezenta indicatia corecta (ex. drenajul infectiilor localizate). Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face in functie de structura lor chimica. Se disting urmatoarele grupuri: beta-lactamine (peniciline s.i cefalosporine); macrolide (Eritromicina);

21

aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina s.a.); polipeptide (polimixine); tetracicline; fenicoli (Cloramfenicolul).

2. ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG


Sunt un grup de substante de natura organica care rezulta din metabolismul celulelor sau pot fi obtinute prin sinteza si semisinteza care in concentratii foarte mici au proprietati de a opri dezvoltarea si chiar de a distruge unele organisme. Aceasta definitie nu este unanim admisa si este considerata provizorie restrangand natura termenului de AB la substanta capabila sa distruga segmentul patogen, sa inhibe cresterea de celule vii sau obtinute prin sinteza (cloramfenicol). Ele nu sunt incluse in definitie chiar daca sunt obtinute prin sinteza pentru ca sunt produse de celule vii: Antibiotice-antibioza = imposibilitatea existentei si dezvoltarii simultane s.i asociate a doua sau mai multor organisme in aceleasi conditii.

22

Unele organisme, pot secreta substante toxice pentru altele (antibiotice)AB au fost descoperite de Alexandru - Fleming care este considerat parintele erei antibioticelor. Se pot dasifica dupa doua criterii : dupa structura dupa activitate 1. In functie de elementele constitutive AB care contin COH AB care contin C, O, H, N AB care contin C, O, H, N si alte elemente 2. In functie de structura de baza : AB cu structura aciclica AB cu structura ciclina AB cu structura cromatica AB cu structura heterociclica AB cu structura dinamica AB cu structura peptifica AB cu structura neelucidate

* Dupa structura sunt:

*Dupa activitate sunt: AB cu spectru larg AB cu spectru specific AB cu spectru relativ larg In 1929 Alexandru Fleming a observat pe o placa continand medii de cultura insamantate cu stafilococi, contaminand accidental la mucegai, ca in jurul coloniilor de mucegai, coloniile de stafilococ au fost legate. Fleming a presupus ca aceasta este urmarea unei substante produse de colonia de mucegai. Izolat si cultivat acest mucegai la identificat ulterior ca fiind o tulpina de penicillinum notatum si a pus in evidenta faptul ca lichidul de cultura are efect antibacterian fata de o mare varietate de bacili gram pozitivi. Utilizarea ei a fost mai tarzie in 1941. S-a constatat ca si alte specii de penicillinum sunt producatoare de penicilina:

23

-cultura de penicillinum citogenum -cultura de oenicillinum citozozeum -culturi de penicillinum rubrum Precum si alte specii de Aspercillinus : -Aspetgillius gigantes -Aspergillius gloucus Structura lor a fost pusa in evidenta in 1945 cu ajutorul cristalografiei cu raze X. OBTINEREA ANTIBIOTICELOR BETA-LACTAMICE Se obtin pe trei cai: biosinteza semisinteza sinteza

OBTINEREA PRIN BIOSINTEZA Tehnologia obtinerii Penicilinei G, comuna in mare parte tuturor antibioticelor de biosinteza, cuprinde urmatoarele faze: Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor Fermentatia biochimica Filtrarea solutiilor nutritive Separarea si purificarea penicilinelor

Pregatirea si sterilizarea mediilor Mediile de cultura utilizate pentru cresterea microorganismelor producatoare de antibiotic trebuie sa contina hidrati de carbon, saruri minerale, surse de azot organic si anorganic, precursori si apa, toate intr-o proportie bine echilibrata, conform reactiei Deoarece sterilizarea mediului de cultura se face cu abur direct, cantitatea de apa ce se adauga la prepararea mediului este mai mica cu o cantitate egala cu cea a aburului ce condenseaza in timpul sterilizarii. Pregatirea mediilor de cultura se face in aparate destinate acestui scop, prevazute cu agitatoare, conducte pentru apa, serpentine de incalzire respective de racire. In aceste aparate se introduce apa, se incalzeste la 50-60C, apoi se adauga extractul de porumb principala sursa de aminoacizi, si se fierbe timp de 30-60 min. Dupa aceasta, solutia se raceste la 50-60C si se adauga restul componentilor mediului in urmatoarea ordine: CaCO3, NH4NO3, Na2SO4,

24

MgSO4, MnSO4, KH2PO4, ZnSO4, lactoza si glucoza. Uneori glucoza si lactoza se dizolva si se sterilizeaza separate, pentru a se evita formarea bazelor Schiff, prin reactia gruparilor carbonil din zaharuri cu gruparea aminica din aminoacizi. Mediul astfel preparat se sterilizeaza direct in fermentator sau in instalatia de sterilizare formate din coloana de sterilizare, mentinator si racitor prin incalzire la 124-126C, mentinerea la aceasta temperatura 10-12 min. si apoi racire la 60-65C, temperatura la care mediul steril este trimis in fermentatorul intermediar si cel de regim. Procesul de sterilizare a mediului de cultura are o importanta deosebita deoarece fermentatia fiind aseptica, se impune distrugerea totala a oricaror forme vegetative de mocroorganisme, de fapt necesita temperature mai ridicate deoarece formele vegetative au rezistenta termica mai mare. Dar cresterea temperaturii declanseaza reactii de degradare a componentilor mediului de cultura, generand inhibatori ai procesului de biosinteza. Cum degradarea mediului este favorizata mai mult de factorul timp, iar sterilizarea de factorul temperatura, solutia optima se obtine prin conducerea procesului de sterilizare la temperatura mai ridicate la un timp mai scurt. Pentru aceasta se recomanda utilizarea unor instalatii care sa lucreze la temperature de 140-145C si care necesita un timp de sterilizare de cateva secunde. Pentru a evita supraincalzirile si degradarea mediului, procesul de sterilizare este condus cu calculator analogic. Fermentatia biochimica. Este etapa urmatoare in fluxul tehnologic ce se realizeaza in trei etape: fermentatia in inoculator fermentatia in intermediar fermentatia in regim, care corespund anumitor studii de dezvoltare a microorganismelor.

Astfel, in inoculator se realizeaza aclimatizarea microorganismelor la noile conditii de dezvoltare, in intermediar are loc acumularea de masa celulara, iar in regim se desavarseste procesul de crestere a masei celulare si de elaborare a penicilinei. Aceasta etapa este putin ideala deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei varstelor microorganismelor. Eficacitatea procesului este determinat de urmatorii factori: ~conformatia genetica a tulpinii producatoare de penicilina; ~folosirea unui echilibru rational intre componentii mediului de cultura; ~dozarea corecta a raportului dintre glucoza si lactoza; ~dozarea corecta a precursorului;

25

~asigurarea necesara de substante minerale; ~ asigurarea necesara de oxigen; ~mentinerea temperaturii si a pH-ului la valorile prescrise. Din datele existente in literatura se poate coincide ca pH-ul afecteaza vitezele reactiilor enzimatice, permeabilitatea membranelor celulare si gradul de ionizare a sarurilor; valoarea optima a pH-ului este cuprinsa intre 6,4-7,0. Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza deoarece, in dezvoltarea sa, microorganismele au nevoie de surse de hidrati de carbon, azot, substante minerale si precursori. Biosinteza unei molecule asa de complexe, ca penicilina, necesita un flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind endoterm se poate realiza numai daca se desfasoara simultan si procese de oxidare a hidrantilor de carbon care constituie sursa principala de energie. Prezenta substantelor minerale este vitala in procesul de crestere a masei celulare, deoarece ele efectueaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sisteme enzimatice. Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din factorii decisive, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o astfel de viteza, incat sa asigure necesarul de oxigen pentru viteza maxima de crestere a masei celulare. Pentru intensificarea procesului de dizolvare a oxigenului in lichidul de cultura, se recomanda barbotarea aerului si agitarea mediului cu agitatoare mecanice care disperseaza bulele de aer si intensifica transferul de masa. Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor substante ce constituie catena laterala a penicilinelor si poarta numele de precursori. Pentru Penicilina G se utilizeaza ca precursori fenilacetamina sau acidul fenaldic, iar pentru Penicilina V acidul fenoxiacetic. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii mai mari de 0.1-0.2% sunt toxici pentru microorganismul producator de penicilina. Filtrarea solutiei rezultate la fermentatie urmareste separarea micelului prin filtrare pe filtrul tambur de vid, iar solutia rezultata se raceste la 3-5C, dupa care se depoziteaza in rezervorul de asteptare, de unde este trimisa la extractii. Separarea si purificarea penicilinelor. Pentru realizarea extractiei penicilinelor din solutie apoasa au fost studiate diferite tipuri de extractoare dintre care s-au detasat extractoarele centrifugale orizontale si cele verticale. Avantajele constructive si performante in extractie de extractoare orizontale au fost factorii decisivi care au determinat alegerea acestora pentru activitatea industriala.

26

In aceste conditii echilibrul de baza la extractia penicilinei cu acetat de butil depinde numai de temperatura si de pH. Intr-un studiu mai recent se recomanda ca extractia penicilinei din solutie apoasa rezulta de la fermentatie. In solutia apoasa, penicilina este extrasa in acetat de butil, iar extractul organic se trateaza cu acetat de potasiu sau cu carbonat de potasiu. Penicilina sare precipitata se filtreaza si se spala cu butanol si cloroform. Solventii se recircula iar penicilina sare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol, la un vid 4-6 mm Hg. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate foarte mare si activitate biologica, conform normelor in farmacopee. Penicilina V se obtine prin aceleasi tehnologii ca si Penicilina G, diferentiate nesimnificativ constand in faptul ca la fermentatie se utilizeaza ca precursori acid fenoxiacetic, iar extractia se realizeaza in doua faze. Aceasta este posibil intrucat Penicilina V de acid este foarte putin solubila in apa, astfel incat dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric diluat produsul precipita. Penicilina V separata se filtreaza, se purifica din solventi si se usuca la 35-40C, sub un vid de 100-200 bar.

2.1 PENICILINELE
Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai importanta este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice, obtinute prin substituirea diferitelor lanturi laterale pe nucleul penicilanic. Desi fiecare din penicilinele de semisinteza prezinta unele avantaje, benzilpenicilina ramane AB preferat pentru majoritatea infectiilor cu germeni sensibili. Antibiotice bactericide, putin toxice si cu buna toleranta. Sunt antibiotice naturale obtinute prin extractie sau prin semisinteza. Nucleul lor de baza este acidul 6-aminopenicilanic, de care se leaga un radical diferit pt. fiecare tip de penicilina Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai importanta este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice, obtinute prin substiruirea diferitelor lanturi laterale pe nucleul penicilanic. Desi fiecare din penicilinele de semisinteza prezinta unele avantaje, benzilpenicilina ramane AB preferat pentru majoritatea infectiilor cu germeni sensibili.

27

Dupa spectrul activitatii antibacteriene, penicilinele se clasifica in urmatoarele grupe: Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetil- penicilina (Penicilina V) si alte peniciline cu spectra ingust; Penicilinele rezistente la penicilinaza (Oxacilina, Cloxacilina s.a.) active fata de stafilococi; Peniciline cu spectra larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active si pe bacilii gram-negativi. 2.1.1 STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR Penicilinile de biosinteza fac parte din categoria antibioticelor -lactamice. Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice produse de diferite niger. Penicilinile contin in structura lor un sistem biciclic tiazolidin--lactatic si corespund urmatoarei structuri generale: specii de micoorganisme din clasa Penicillium si Aspergillus printre care: P. cryragenum, P. notatum, A.

S CH3 R-CO-NH-CH CH C NH3 O=C N C COOH

Structura generala a penicilinei Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de penicilina s-au separate si identificat mai multe tipuri de peniciline care difera prin natura radicalului R. In practica terapeutica a fost introdusa Penicilina G sub forma de sare de Na, K, saruri cu amine, si Penicilina V sub forma de acid liber sau sare de Na si K. Toate penicilinile sunt extrem de sensibile la atacul agentilor nucleofili, electrofili si oxidanti, iar ca produse finale ale degradarii nucleofile si electrofile sunt penicilina si

28

fenilaldehidele, rezulta ca penicilinele au in structura lor ca parti componente penicilina cu , dimetilcisteina si acid penaldic. CO2 R-CO-NH-CH-CHOR-CO-NH-CH2-CHO

COOH Confirmarea acestei concluzii s-a facut prin sinteze partiale precum si prin realizarea integrala a sintezei Penicilinei G si Peniciline V. Randamentul total al procesului de obtinere a Penicilinei G fiind sub 1%, procesul are numai importanta teoretica, confirmand structura chimica a penicilinelor. O sinteza mai practica a fost realizata in 1957, de catre Sheehan si Henery-Logan, care au obtinut Penicilina V conform reactiilor prezentate. Studiile privind stabilirea structurii penicilinelor prin sinteza si de sinteza au stabilit ca ciclul -lactamic asigura activitatea antibacteriana, iar restul acil (R), din catena laterala poate avea diverse structuri, fara a influienta hotarator activitatea produsului. Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin--lactamica. Functie de radicalul amidic se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti fiind Penicilina G (benzilpenicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Penicilina G Derivati ai penicilinei G

Penicilina V

datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea concentratiei terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat prin administrarea ritmica, la intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea unor derivati ai penicilinei G cu remanenta mare in organism, care asigura cu o singura doza o concentratie terapeutica utila pentru 714 zile. Produsele au fost denumite peniciline retard; dintre acestea cele mai importante sunt: PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1 H2O

29

COO S C6H5 CH2 C O O NH N CH3 CH3 COO NH2 *

CH2 CH2 NH

(C2H5)2

H2O

BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G sare cu N,N dibenzil etilendiamina

S C6H5 CH2 C O O NH N

CH3 CH3 COO


*

+ H2N CH2 C6H5

+ CH2 CH2 NH2 CH2 C6H5

CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-clorbenzil) 2 (pirodilmetil) benzimidazol)

C6H5

CH2 C O

65

S NH N O

CH3 CH3 COO *

NH CH2 N N H2C C6H5

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub forma de suspensii injectabile acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie astfel dirijat incat sa se obtina cristale foarte fine cu dimensiuni cuprinse intre 5150 , de preferinta 4060. La d > 150 se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 se formeaza solutii foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi. Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica, sau recristalizarea din solventi la anumite temperaturi. Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor retard. 2.1.2 PROPRIETATILE PENICILINELOR Benzilpenicilina (Penicilina G)

30

Este o substanta cristalina, cu punct de topire 80C, solubila in apa si solventi organici, avand trei atomi de carbon asimetrici (C3, C5, C7). Produsul este utilizat sub forma de saruri de sodium (Na) sau potasiu (K), fiind active bacteriostatic si bactericid fata de bacilli si coci grampozitivi. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Este o substanta alba, utilizata sub forma de acid liber, avand punct de topire 118-120C, insolubila in apa, solubil in solventi. In mediul bazic viteza de inactivare a Penicilinei V este de 2.2 ori mai mare decat viteza de inactivare a Peniciliei G. Aceste date sunt luate in consideratie atunci cand se trateaza problema separarii penicilinelor apoase obtinute de la fermentatie. Contin in structura lor cel putin o grupare carboxil ceea ce le confera caracter de acizi. Taria acestor acizi variind fata de nucleii existenti pe nucleul penon.

2.1.3 PENICILINE DE SEMISINTEZA Deoarece majoritatea penicilinelor de biosinteza sunt inactivate usor de penicilinaza, au labilitate termica mare si nu actioneaza asupra microorganismelor gram-negative, s-a pus problema obtinerii unor produse ce nu prezinta aceste dezavantaje. Penicilinele ideale ar trebui sa prezinte: spectru antibacterian larg stabilitate in mediu acid stabilitate la penicilinaza. Produse ideale nu s-au obtinut, dar dupa obtinerea ac. 6aminopenicilanic (6 AP) au fost obtinute peniciline de semisinteza, care satisfac doua din conditiile impuse. Numarul mare de Peniciline de seminteza, cunoscute pana in prezent, a impus clasificarea lor care se poate face: a) dupa structura chimica S NH N O CH3 CH3

96

C O

98

31

metil monosubstituite metil disubstituite metil trisubstituite , - nesaturate aril, heterociclic , cicloalchilpeniciline b) dupa rezistenta in mediu acid si la penicilinaza penicilinele de semisinteza se clasifica in patru grupe: rezistente la acizi rezistente la penicilinaza rezistente la ac. si penicilinaza cu spectru larg Caracteristicile principalelor peniciline de semisinteza

S R NH N O

CH3 CH3

tabel 2.2.1 Denumire Structura radicalului R Stabilitate la Rezistente la pH Propicilinia (Brocilin) Ampicilina Amoxicilina (Amoxil) Oxacilina
C6H5 O CH C=O C2H5

Activ. asupra germ. gram negativi + + -

penicilinaza + +

+ + + +

C6H5

CH C=O NH2

HO

CH Co NH2

C6H5

25

C N

24

C=O

CH3

32

Sulfocilin Fenxacilina (Fenxapen)

C6H5

CH C=OSO3H

+ +

+ -

Cl C N F O CH3 C C=O-

Meticilina

CH3

C=OO CH3

2.1.4 BENZILPENICILINA (PENICILINA G)

Desi este primul AB introdus in terapeutica, pastreaza si astazi, cu toate progresele antibioterapiei, o importanta deosebita. Caracteristicile care confera Penicilinei G un loc aparte intre AB sunt urmatoarele: actiune bactericida, spectru ingust, cuprinzand germenii intalniti in infectiile curente, toxicitate redusa, permitand administrarea unor doze foarte mari. Penicilina este AB de electie in infectiile provocate de pneumococi, meningococi, streptococi, gonococi, ca s.i in tratamentul sifilisului, antra-xului, actinomicozei. Rezistenta la penicilina se produce prin selectionarea unor mutant! care inactiveaza AB secretand o enzima - penicilinaza - care desface inelul responsabil de activitatea antimicrobiana. Rezistenta la penicilina se instaleaza lent, este foarte frecventa pentru stafilococ si foarte rara -practic absenta - in cazul streptococului si al treponemei. Aparitia rezis-tentei este favorizata de dozele scazute de AB si este de obicei incrucisata intre diferitele peniciline. Principalele efecte adverse sunt reactiile alergice si fenomenele de intoleranta locala (dureri la locul injectarii). Manifestarile alergice reprezinta principalul inconvenient al penicilinei. Datorita utilizarii foarte largi, numarul sensibilizarilor este relativ mare (0,5-2%). Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula penicilinei, fie cu produsi de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al efectului antibacterian. Urmele de produsi de degradare ramase pe ace sau seringi pot contribui in mare masura la producerea sensibilizarii. Pentru a reduce incidenta reactiilor alergice este necesar ca preparatele industriale sa fie cat mai putin impurificate cu produsi de degradare, solutiile de

33

penicilina sa nu fie conservate mai mult de 24H, chiar la temperatura scazuta, iar pH-ul solutiilor sa nu fie inferior valorii de 6,5. Manifestarile alergice sunt mai probabile in cazul pacientilor cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm, dermatite etc.), sau in cazul utilizarii locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor. Sensibilizarea se poate produce in urma unui contact survenit cu mult timp in urma (luni, ani) sau in cursul tratamentului, de obicei dupa 1-2 saptamani de la debut. Manifestarile alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (cateva zile), pot fi usoare (eruptii cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps). Daca in cursul tratamentului cu penicilina apare o urticarie, se recomanda intreruperea tratamentului, pentru ca exista riscul aparitiei unor manifestari mult mai grave. Manifestarile foarte grave - de tipul socului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale intrun procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente in cazul administrarii i.v. de doze mari. In astfel de situatii este necesara instruirea unei terapii de urgenta cu adrenalina si hemisuccinat de hidrocortizon. Depistarea terenului alergic la penicilina este foarte dificila. Se pot folosi diferite teste cutanate dar exista riscul declansarii, in afara reactiilor locale, a unor manifestari foarte grave (bronhospasm, edem glotic, colaps) si a sensibilizarii. La astmatici aceste teste sunt contraindicate. Testele de laborator au avantajul ca nu sensibilizeaza si nu pot produce accidente, dar sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, in afara de evitarea factorilor alergizanti mentionati, se va face o atenta anamneza pentru depistarea unor eventuale manifestari alergice anterioare. Penicilina nu se administreaza oral deoarece este inactivata de pH-ul gastric acid si de bacteriile intestinale. Se administreaza obisnuit i.m., realizand niveluri active la 15-30 min. de la injectare. Difuzeaza bine in tesuturi, mai putin in SNC, globii oculari, pleura, seroase. In caz de inflamatie, difuziunea prin seroase este crescuta. In meningite realizeaza concentratii active in lichidul cefalorahidian dupa injectarea i.m. sau i.v.; strabate usor placenta. Se elimina renal sub forma activa. Eliminarea rapida necesita administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare este scazuta in insuficienta renala, la nou-nascut si prematur, ceea ce impune marirea intervalului dintre administrari. Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungita prin administrarea de doze mari i.m. sau prin perfuzie i.v.

34

Penicilina G sub forma de sare potasica sau sodica se prezinta ca o pulbere alba cristalina in flacoane de 400.000, 1.000.000 si 5.000.000 u.i. Solutiile injectabile se prepara cu ser fiziologic, concentratiile uzuale pentru administrare i.m. fiind de 50.000-100.000 u.i./ml, maximum 200.000 u.i./ml. Solutiile mai concentrate sunt iritante. Intrarahidian se poate administra in concentratie de 1.000 u.i./ml. Penicilina G nu este stabila in solutie, de aceea solutiile se prepara in momentul administrarii si nu se pastreaza. In mod exceptional, se pot pastra la frigider maximum 12-24 h. Este important sa se stie ca prin conservarea solutiei se produc compusi de degradare ai penicilinei care au potential alergizant mai mare decat penicilina. In mediu acid (pH mai mic de 5) apare principalul compus de degradare cu actiune alergizanta, acidul benzil-peniciloic. Alcoolul de asemenea inactiveaza penicilina, de aceea se recomanda ca dupa dezinfectia cu alcool a tegumentului sa se astepte evaporarea acestuia inainte de injectare. Pentru administrare i.v. nu se introduce AB in solutii cu pH acid (glucoza, heparina) care-1 inactiveaza rapid. Se prefera o perfuzie de mentinere a permeabilitatii venei (sol. fiziologica sau glucozata 5%), penicilina administrandu-se la intervale regulate in dilutii mari prin cateter sub forma de injectie lenta. Se evita astfel inactivarea sau diferite incompatibilitati in solutia de perfuzie si se realizeaza niveluri inalte care permit o difuziune tisulara mai buna. In ceea ce priveste posologia utilizata, aceasta este diferita in functie de gravitatea afectiunii si poate varia in limite foarte largi, data fiind toxicitatea extrem de redusa a penicilinei. 2.1.5 PENICILINELE DE DEPOZIT

Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorita solubilitatii reduse, realizeaza niveluri serice scazute si prelungite. Se administreaza exclusiv i.m. profund. Principalele preparate sunt Efitard (flacoane continand procainpenicilina G 300.000 u.i. + Penicilina potasica 100.000 u.i. ' Efitardul este indicat in infectii usoare, injectat seara la culcare, pentru ca asigura niveluri active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare create. Moldaminul este indicat in infectii cu germeni foarte sensibili (infectii streptococice, angina, scarlatina, sifilis), ca si in profilaxia reumatismului articular acut. Se prezinta in flacoane de 600.000 si 1.200.000 u.i.

35

Suspensia se prepara cu apa distilata, in concentratia de 200.000 u.i./ ml si se injecteaza i.m. profund intr-o masa musculara bine dezvoltata, folosind un ac gros si aspirand initial in seringa pentru a avea certitudinea ca nu se injecteaza intramuscular. Administrarea se face in functie de indicatie in ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile. Este contraindicata administrarea la copii sub 3 ani, sau chiarsi peste aceasta varsta daca masa musculara este redusa, in infectii grave care necesita niveluri inalte de penicilina si la cei cu alergie la penicilina sau cu teren alergie. Se obtine din penicilina G prin precipitare cu dibenziletilenamina.

Structura dibenziletilenaminei :
CH2

NH

CH2

CH2

NH

CH2

Are proprietatea de a se absorbi lent la locul infectiei intramusculare, obtinndu-se concentratii relativ mici, dar cu actiune prelungita (4 zile). Se foloseste dupa vindecarea bolnavului prin tratamente cu antibiotice. Procainpenicilina Contine solutie de penicilina G, sare de potasiu si clorhidrat de procaina avnd la o singura doza o concentratie terapeutica pentru 7 14 zile. Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezinta sub forma de comprimate a 400.000 u.i. pentru administrare orala. Este indicata in infectii usoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel, otite) sau pentru profilaxia reumatismului articular acut. Se administreaza 2-4 comprimate la fiecare 6 ore, de preferinta pe stomacul gol. Profilactic se administreaza 1 comprimat la 12 ore. Proprietati : pulbere alba cristalizata, fara miros, cu gust amar este insolubila in apa, solubila in alcool si solutii alkaline este singura penicilina care poate fi folosita in mediu acid si se administreaza sb forma de comprimate de 200.000 UI Obtinere :

36

Se obtine prin fermentatie din tulpina de penicillium chrysogenum Q 176 , adaugndu-se in faza de fermentatie ca precursor, acid fenoxiacetic. Separarea penicilinei V din masa de reactie se face prin extractie cu acetat de butil in doua etape datorita solubilitatii mari a penicilinei V. Penicilinele rezistente la penicilinaza Sunt un grup de peniciline sintetice indicate in infectii cu stafilococi penicilinazosecretori. Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redusa decat aceasta. Principalele substante sunt Oxacilina si Cloxacilina, care se pot administra atat oral cat si parenteral, in functie de gravitatea infectiei. Penicilinele cu spectru larg Sunt active fata de unii bacili gram-negativi care nu sunt sensibili la Penicilina G. Cea mai cunoscuta substanta este Ampicilina, activa in infectii respiratorii urinare, biliare. Este important de retinut ca spectrul de activitate al Ampicilinei nu include Stafilococii penicilinazo-secretori. Se administreaza oral sau injectabil, in functie de sensibilitatea germenilor si gravitatea infectiei. Produce aceleasi efecte adverse ca si Penicilina G, cu mentiunea ca manifestable alergice date de Ampicilina sunt mai frecvente, dar mai putin grave decat cele produse de Penicilina G. Poate aparea alergie incrucisata cu alte peniciline. Amoxicilina este asemanatoare Ampicilinei, dar are o absorbtie digestiva superioara. Carbenicilina este o penicilina cu spectru larg, activa la concentratii mari si fata de b. piocianic, care reprezinta principala indicatie terapeutica.Carbenicilina (Pyopen), penicilina semisintetica pt. administrare parenterala ( este inactivata de acizi ) nu este rezistenta la penicilinaza, dar are spectrul larg. Este folosita pt. tratamentul infectiilor severe ( meningite, infectii urinare ), dar contraindicata la bolnavii sensibilizati la late peniciline. Produce dureri dupa administrarea intramusculara.

2.2 CEFALOSPORINE SAU CEFEME


Cefalosporinele (CS) reprezinta o grupa de antibiotice betalactamice, cu actiune bactericida, modificand structura peretelui bacterian. Spectrul antibacterian de actiune este ,,ultralarg", variabil cu generatia apartina-toare. Prezinta o sensibilizare de grup si uneori si cu penicilinele.

37

Ele se clasifica in ,,generatii" pe criteriul proprietatilor antibac-teriene, farmacocinetice, precum si a ordinii cronologice a descoperirii lor. Cefalosporinele de generatia I, au un spectru de actiune limitat la cocci Gram-pozitivi, in special stafilococci meti-S, si la cativa bacili Gram-negativi. Ele patrund rau sau deloc in l.c.r. Au ca principale indicatii; infectiile O.R.L., respiratorii, urinare, cutanate sau recidivante. Cateva exemple de C.S. cu administrare orala; Cefaclor, Cefadroxil (Oracef). Cateva sunt produse pentru administrare parenterala (i.m., i.v.) Cephalexin, Cefalotin (Keflin), Cefapirin (Cefaloject). Cefalosporinele de generatia a II-a, cuprind in spectru si enterobacterii (cefamandol este activ fata de Proteus - indol pozitiv, cefoxitima fata de Bacteroides fragilis). Sunt prescrise in infectii cu germeni rezistenti la Cefalosporinele de generatia I (infectii ORL, bronhopulmonare, urinare inalte, septicemii), fie singure fie in asociere. Cateva dintre produsele apartinand acestei grupe: Cefamandol, Cefoxitim, Cefuroxim - se administreaza parenteral (i.v., i.m.) - ultimul Cefuroxim fiind prezentat si sub forma de comprimate de administrare orala sub denumirea de Zinnat. Cu exceptia ultimului exemplu, celelalte sunt de folosinta spitaliceasca. Patrunderea meningeana este slaba pentru intreaga grupa. Cefalosporinele de generatia a III-a, se caracterizeaza printr-un spectru mai extins de actiune, in special pe germeni multirezistenti, pe multi bacili Gram-negativi; B. Piocianic. Difuzeaza bine in meninge. Se prescriu in infectii severe, localizate sau generalizate cu germeni rezistenti la alte betalactamine (in special in infectiile intraspitalicesti). Majoritatea medicamentelor din aceasta grupa se administreaza parenteral Ex.: Ceftriaxon (Rocephin), Cefoperazon, Cefotaxim (Claforan), Ceftazidin (Fortum), Catamoxef (Moxalactam). Per os se administreaza Cefixim (Oroken). Cel mai des, produsele din aceasta grupa se administreaza in perfuzii intravenoase cu durata de 30-60 min. Cefalosporinele de generatia a IV-a nu sunt inca puse in comert. Li se recunoas_te o sporita activitate asupra Enterococului si a B. Pseudo-tnonas. Dintre efectele nedorite ale intregii clase, mentionam alergia incrucis.ata a penicilinelor cu cefalosporinele in 10-15% din cazuri: dureri la locul de inoculare; tromboflebite pe traseul perfuziilor (motivand recomandarea de folosire in perfuzii de scurta durata: 30-60 min.; tulburari de coagulare cu hemoragii prevenite prin administrarea de vitamina K de 1-2 ori pe saptamana in injectii intravenoase.

38

2.3 MACROLIDE
Eritromicina Este un AB cu spectru de activitate asemanator penicilinei G. Spre deosebire de penicilina, are actiune bacteriostatica si este rezistenta la aciditatea gastrica, putand fi administrate oral. Este indicata in infectii cu germeni sensibili sau in locul Penicilinei G, la bolnavi cu alergie la aceasta. Josamicina are aceleasi indicatii ca si eritromicina si este mai bine tolerata digestiv.

2.4 AMINOGLICOZIDELE
Sunt un grup de AB bactericide, active atat in perioada de multiplicare cat si in cea de repaus a germenilor. Principalii reprezentanti ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina s.a. Au structura chimica asemanatoare, ceea ce explica proprietatile farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului. Nici un AB din aceasta grupa nu se absoarbe dupa administrarea orala, nu patrunde cu us.urinta in LCR, toate sunt excretate prin urina si au un potential toxic ridicat, cu tropism particular fata de cea de a VHI-a pereche de nervi cranieni si fata de rinichi. Spectrul de activitate este relativ larg si include enterobacteriaceele (E. coli, Proteus etc.), stafilococii si Mycobacterium tuberculosis. Rezistenta germenilor se instaleaza rapid prin elaborarea unor enzime care inactiveaza AB. Instalarea rezistentei poate fi intarziata prin asocierea cu alte AB si CT, obligatorie in tratamentul tuberculozei. Reactiile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar difera din punct de vedere cantitativ. Frecventa si gravitatea reactiilor adverse limiteaza utilizarea lor terapeutica. Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor il constituie toxicitatea acusticovestibulara (hipoacuzie, surditate, tulburari de echilibru) si nefrotoxicitatea. In general, efectele toxice sunt in functie de nivelul seric, care depinde la randul lui de doza administrate si calitatea functiei renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu substante cu potential toxic, asema-nator (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine in doze mari), leziunile preexistente ale functiilor renale sau acustico-vestibulare reprezinta factori agravanti.

39

Datorita riscului reactiilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai in tratamentul unor infectii grave, rezistente la alte AB mai putin toxice. Streptomicina Se foloseste in tratamentul TBC in asociatie obligatorie cu alte AB antituberculoase, in doze de 1 g/zi la inceputul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe saptamana. Neomicina Are o toxicitate atat de ridicata incat utilizarea ei sistemica nu este posibila. Se administreaza oral (deoarece nu se absoarbe) in infectii digestive sau pentru sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizeaza de asemenea local intr-un numar mare de preparate. Administrarea prelungita pe suprafete mari poate produce manifestari toxice. Kanamicima Are spectru de activitate asemanator celorlalte AB aminoglicozidice si toxicitate mare. Se administreaza i.m. fractionat la 8 sau 12 ore interval, fara a depasi o doza maxima de 1,5 g/zi; durata tratamentului nu trebuie sa depaseasca 7-10 zile. Se poate administra oral in infectii digestive sau local in arsuri infectate. Gentamicina Este AB aminoglicozidic eel mai utilizat datorita activitatii anti-microbiene intense si toxicitatii ceva mai reduse decat a Kanamicinei. Este indicata in infectii grave - infectii respiratorii, urinare, hepato-biliare, osoase, arsuri infectate, in special cu piocianic si stafilococ, infectii cu proteus, coli etc. Asocierea cu peniciline si cefalosporine este avantajoasa. Diferentele mici intre nivelurile serice terapeutice si cele toxice impun individua-lizarea dozelor in functie de varsta, greutate si starea functionala renala. Se administreaza obisnuit 1 fiola de 80 mg, injectata i.m. la 8 sau 12 ore. Amikacina mai recent introdusa in terapeutica, poate fi utila in situatii in care germenii sunt rezistenti la celelalte aminoglicozide. Are aceleasi reactii adverse si presupune aceleasi precautii ca toate antibio-ticele din aceasta grupa.

2.5 TETRACICLINELE
Sunt un grup de AB inrudite structural si avand activitatea anti-microbiana asemanatoare. Diferentele dintre compusii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice si

40

intensitatea efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg care include, pe langa germenii gram-negativi si gram-pozitivi, unele protozoare (tricho-monas, amoeba) si virusuri mari. Nu sunt active fata de stafilococi, piocianic, proteus. Rezistenta se instaleaza lent, este incrucisata in cadrul grupului si, pentru unii bacili gram-negativi, si cu Cloramfenicolul. Datorita utilizarii abuzive, in prezent multe tulpini au devenit rezistente, mai ales germeni ,,de spital". Antibioticele din clasa tetraciclinelor se obtin prin fermentarea in profunzime a tulpinilor de streptomyces aureofacines. Structura : R1 R 2 OH R 3 N(CH3)2 OH CONH2 OH O OH O

tetraciclinele au structura hidronaftacenului, cuprinznd patru inele benzenice condensate Tipuri de tetracicline, in functie de radicalii R1 R2 si R3 Tabel 2.5.1 Denumire 7-Clortetraciclina (Aureomicina) Oxitetraciclina Tetraciclina 1-Dimetil tetraciclina 6-Dimetil clortetraciclina Tetraciclina Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai larga utilizare terapeutica. Absorbtia digestiva este buna dar poate fi mult redusa prin formarea unor compusi neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide, medicamentele cu fier sau alimentele lactate. -7R1 Cl H H H Cl CH3 CH3 CH3 H H R2 H OH H H H R3

41

Cantitatea de AB ramasa in intestin este activa din punct de vedere al efectului antibacterian si se elimina prin fecale modificand flora bacteriana locala. Tetraciclina difuzeaza bine in tesururi, cu exceptia SNC, globului ocular LCR. Se concentreaza in ficat, se elimina prin bila si reintra partial in circuitul entero-hepatic. Strabate bariera placentara si trece in laptele matern, se depoziteaza in oase si dinti prin complexele pe care le formeaza cu calciul. Se elimina renal; in insuficienta renala se acumuleaza, creste con-centratia plasmatica, si ca urmare pot aparea efecte toxice, mai ales hepatice. Ca efecte adverse, Tetraciclina produce frecvent tulburari digestive (anorexie, greturi, varsaturi) prin actiune iritativa directa asupra tubului digestiv si prin dismicrobisme. Tetraciclina modifica flora intestinala, crescand numarul microorganismelor rezistente (levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putand produce suprainfectii uneori foarte grave. Aceste dismicrobisme apar si in cazul administrarii injectabile, datorita eliminarii biliare sub forma activa. Tulburarile hepatice apar mai ales in caz de supradozare, admi-nistrare i.v., insuficienta renala sau afectiuni hepatice preexistente. Accidentele alergice sunt rare si in general lipsite de gravitate; sunt favorizate de aplicarea locala si terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice in perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide si la copii pana la 7 ani este contraindicata deoarece produce colorarea in galben a dintilor, ireversibila, insotita de hipoplazii dentare cu tendinta la carii. In doze mari pot intarzia cresterea, mai ales la prematuri si sugari. Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicata, din cauza antagonizarii actiunii bactericide a Penicilinei prin impiedicarea inmultirii germenilor. Tetraciclina este indicata in pneumonia atipica, infectiile biliare, tifos exantematic, holera, bruceloza, tularemie, trahom. Se administreaza oral 2-4 g/zi, fractional la 4 sau 6 ore. Se atrage atentia bolnavului ca minimum 2 ore si dupa administrarea Tetraciclinei sa nu manance alimente lactate sau sa ia medicamente continand fier, calciu, aluminiu sau magneziu, deoarece combinarea cu acesti ioni reduce mult absorbtia Tetraciclinei si creste riscul dismicrobismelor. laurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra in intervalele dintre prize, cu aproximativ 2 ore inainte sau dupa Tetraciclina. Doxicilina (Vibramicina)

42

Are un efect prelungit (24 ore) si absorbtia sa digestiva nu este influentata de alimente. Se elimina in cea mai mare parte prin scaun sub forma inactiva, influentand foarte putin flora intestinala. Este de ales in perioadele acute ale bronsitelor cronice. Se administreaza oral, sub forma de capsule de 100 mg, 2 capsule in prima zi, apoi cate 1 capsula pe zi.

2.6 CLORAMFENICOLUL
Structura si denumire :
H O2N C * NH C H * COCHCl2 CH2OH

OH

D (-) TREO 2 DICLOR ACETAMIDO 1 PARA NITROFENIL 1,3 PROPANDIOL ( CLOROMICETINA) Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentand multe aspecte utile terapeutic, dar considerat un AB de rezerva datorita toxicitatii sale mari. Clorarnfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infectiile intalnite frecvent in clinica, si are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele adverse, de o gravitate extrema, restrang insa mult utilizarea sa. Manifestarea cea mai grava este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natura toxica, aparand in cursul tratamentului si fiind de obicei reversibila la oprirea administrarii, sau prin mecanism imunoalergic, care apare la cateva saptamani sau luni de la oprirea tratamentului si care poate imbraca diferite forme: anemie aplastica, leucopenie, trombo-citopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizanti intervin tratamentele prelungite si repetate cu doze mari, sau asocierea cu alte substante medulotoxice. Tulburarile digestive constau mai ales in greata, varsaturi, colici, diaree; mai grave sunt tulburarile digestive produse prin dismicrobism -enterocolita stafilococica sau candidoza localizata sau generalizata. La nou-nascuti si mai ales la prematuri se produce un accident grav, denumit ,,sindromul cenusiu". El se datoreaza insuficientei functionale hepatice, care duce la acumularea unor metaboliti toxici ai Cloramfenicolului si se manifests prin tulburari digestive, respiratorii, circulatorii care pot fi letale daca tratamentul nu se intrerupe imediat.

43

Cloramfenicolul este indicat in meningitele purulente cu bacili gram-negativi, septicemii, salmoneloze sistemice, febra tifoida si in alte infectii grave cu germeni rezistenti la alte AB si sensibili la Cloram-fenicol. Este contraindicat la nou-nascuti si prematuri, in insuficienta hepatica, discrazii sangvine, in asociere cu substante medulo- sau hepatotoxice. Se administreaza in mod obisnuit oral, in doza de 1-4 g/zi, fractionat la 6 ore.

2.7 SULFAMIDELE
Sulfamidele sunt chimioterapice cu actiune bacteriostatica si cu spectru larg de actiune. Absorbtia lor digestiva este buna, cu exceptia celor neresorbabile ( formol ). Difuzeaza bine in tesuturi, concentrndu-se in ficat si rinichi. Difuzeaza bine in lichidul cefalorahidian. Sulfamidele solubile se elimina prin urina. Sunt active fata de : coci gram-pozitivi, gramnegativi, bacili gram-negativi. Sunt bine tolerate pe cale digestiva. Pot produce fenomene adverse ca: greturi, varsaturi, hemoliza. Principala indicatie a sulfamidelor o constituie infectiile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizati la sulfamide, infectii cu germeni rezistenti, insuficienta hepatica si renala acuta, sau la gravide. Neoxazolol (Sulfafurazol), prezentat in comprimate de 0,5g, este o sulfamida solubila in urina si putin toxica. Se foloseste pentru tratamentul infectiilor urinare, dupa alcalinizarea urinei. Doza zilnica pentru adult este de 3-6g, apoi 2-3g/zi ca doza de intretinere. Cotrimoxazolul ( Biseptol, Septrin) este o substanta bactericida, datorita actiunii sinergice a sulfametoxazolului si a trimetoprimului. Este prezentat sub forma de comprimate, care se absorb bine pe cale orala. Patrunde bine in tesuturi si in lichidul cefalorahidian. Se elimina pe cale urinara, lent, realiznd concentratii foarte mari in urina. Este activ fata de germenii gram-pozitivi si gram-negativi. Nu va fi administrat la bolnavii sensibili la sulfaminde. Doza zilnica la adult este de 2g (1g la 12h), timp de 7-10-14 zile. Sulfametinul, prezentat in comprimate de 0,5g, este o sulfamida de depozit, cu absorbtie digestiva buna, dar cu eliminare lenta. Este indicat pentru tratamentul infectiilor urinare: 1,5g in prima zi, 1g (2 comprimate) a doua zi, apoi 0,5g (un comprimat timp de 10-14 zile).

44

3. ANTIBIOTICE - MEDICAMENTE

Categorii : Tetracicline; Cloramfenicol; antibacteriene. Tetracicline: DOXYDAR, capsule TENUTAN, capsule 100 mg TETRACICLINA, capsule TETRACICLINA, capsule TETRACICLINA, capsule TETRACICLINA, capsule VIBRAMYCIN, capsule Cloramfenicol: CLORAMFENICOL HEMISUCCINAT DE SODIU, pulbere injectabila Peniciline cu spectru extins: AMOXICILINA - EPHAMOX, capsule AMOXIL, flacoane injectabile, capsule, sirop, picaturi AMPICILINA , capsule,pulbere,solutie injectabila AMPICILINA 500 mg , capsule AMPICILINA, capsule AMPICILINA, capsule, pulbere suspendabila Peniciline cu spectru larg; Alte antibiotice betalactamice; Sulfonamide si trimetoprim; Macrolide si lincozamide; Aminoglicozide; Chinolone; Alte

45

AMPICILINA; EPHICILIN, capsule AMPICLOX, capsule AMPIDAR, capsule AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila AZLOCILLINE, flacon injectabil CARBENICILINA, flacoane injectabile DUOMOX tablete (solubile) E-MOX, capsule, suspensie orala EPICOCILLIN, flacoane pulbere pentru solutie injectabila 500 mg; capsule a 250 mg FARCONCIL, granule suspensie orala,picaturi MOXILEN, capsule,comprimate,suspensie orala NOVAMOXIN , pulbere pentru suspensie orala NOVO-AMPICILLIN , pulbere pentru suspensie orala OSPAMOX, capsule,comprimate filmate,granule suspensie orala PAMECIL 250 mg, 500 mg, 1 g, solutie injectabila PIPRIL 2 g injectabil; PIPRIL 4 g perfuzabil, pulbere sterila STANDACILLIN, capsule,suspensie orala,fiole Peniciline sensibile la betalactamaza: EFITARD, flacon injectabil MOLDAMIN, flacoane a 1 200 000 UI MONAZOLE 7, crema vaginala 2% OSPEN, comprimate filmate PENHEXAL, sirop PENICILINA G POTASICA, flacon injectabil PENICILINA V, comprimate RETARPEN, flacon injectabil Peniciline rezistente la betalactmaza: OXACILINA 500 mg, capsule operculate OXACILINA, capsule OXACILINA, capsule OXACILINA, capsule, pulbere OXACILINA, OXALIN, capsule Peniciline in combinatii inclusiv inhibitori de betalactamaza:

46

AMOKSIKLAV, tablete, suspensie orala, flacoane injectabile AMOXICILINA SI CLAVULANAT DE POTASIU AUGMENTIN BIS ORAL, comprimate, suspensie orala AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila BIOCLAVID, pulbere pentru suspensie de uz intern 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml si comprimate filmate a 625 mg TAZOCIN injectabil, pudra sterila, liofilizata TIMENTIN, flacon injectabil TIMENTIN, pulbere sterila UNASYN, comprimate, pulbere pentru suspensie orala UNASYN, solutie sterila i.m./i.v. Cefalosporine BIODROXIL, capsule,comprimate,suspensie orala CEC forte, granule suspensie orala CECLODYNE, capsule, pulbere suspendabila CECLOR, capsule ,pulbere suspendabila CEDAX , capsule, pulbere pentru suspensie orala CEFALEXIN, capsule ,pulbere suspendabila CEFALEXINA 250 mg si 500 mg, capsule CEFALOTINA SODICA, flacon injectabil CEFAZOLIN "BIOCHEMIE", flacon injectabil CEFOBID, flacon injectabil CEFOTAX, pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g, 1 g CEFOTAXIM, pulbere injectabila CEFOTAXIME, pulbere pentru solutie injectabila CEFOZON, pulbere pentru solutie injectabila 0,5 g, 1 g CEFTRIAXON, flacon injectabil CEFUROXIM, capsule CEPHALEXIN; CEPHALIN, capsule CEXYL, capsule, pulbere suspendabila CLAFORAN 1,0 flacon injectabil CLORACEF, suspensie, capsule DURACEF, capsule, tablete dispersabile, suspensie orala

47

FORTUM, injectabil GLOBOCEF, comprimate filmate,pulbere suspendabila KEFADIM, solutie injectabila KEFLEX, capsule,suspensie orala,picaturi KEFUROX, flacon injectabil KEFZOL, flacon injectabil LENDACIN, pulbere pentru solutie injectabila LORABID, capsule,pulbere suspendabila MANDOL, flacon injectabil MEDOCEF, pulbere injectabila MEFOXIN, flacon injectabil OSPEXIN, capsule,comprimate,suspensie orala ROCEPHIN, pulbere injectabila SANTATRICIN, capsule SPIROSINE, flacon injectabil VEKFAZOLIN, flacon injectabil ZILISTEN, flacon injectabil ZINACEF, injectii ZINNAT, suspensie Monobactame AZACTAM, flacon inhjectabil Carbapeneme MERONEM, pentru administrare intravenoasa TIENAM, pulbere injectabila Sulfamide cu durata de actiune scurta NEOXAZOL, comprimate, solutie injectabila Combinatii de sulfamide cu trimetoprim inclusiv derivati BACTRIM, comprimate,sirop ,fiole BERLOCID 240, comprimate BERLOCID 960, comprimate BISEPTOL, comprimate BISEPTOL, suspensie BLEXON, comprimate

48

EPITRIM, suspensie LIDAPRIM, comprimate LIDAPRIM, comprimate forte filmate LIDAPRIM, solutie perfuzabila LIDAPRIM, suspensie orala pentru copii SEPTRIN, forme farmaceutice orale SUMETROLIM, comprimate,sirop TAGREMIN (Co-trimoxazole 480), comprimate TRIMIDAR M, comprimate,suspensie Macrolide DYNABAC, comprimate filmate ERITRO 200, pulbere suspendabila, comprimate ERITROMICINA 250 mg, comprimate ERITROMICINA ETILSUCCINAT, pulbere suspendabila ERITROMICINA PROPIONIL, comprimate ERYTHRODAR, comprimate FROMILID, comprimate filmate KLACID, tablete NOVO-RYTHRO ETHYLSUCCINATE, pulbere pentru suspensie orala PORPHYROCIN, comprimate ROVAMYCINE, comprimate SUMAMED, capsule,tablete,pulbere suspendabila WILPRAFEN, suspensie Lincomicine LINCOCIN, capsule,sirop,fiole LINCODAR, capsule NELOREN, fiole, capsule, sirop Alte aminoglicozide AMIKIN, fiole AMIKOZIT, flacoane injectabile BRULAMYCIN, colir, solutie oftalmologica GENTAMED, solutie injectabila

49

GENTAMICIN, fiole Gentamicin, solutie injectabila NEBCIN, fiole PIERAMI, solutie injectabila SEPTOPAL, perle Fluorochinolone ABAKTAL, tablete, fiole ARISTIN-C, fiole,comprimate filmate CICHINOL 250, 500, comprimate filmate CIPRINOL, drajeuri,fiole CIPRINOL, solutie perfuzabila CIPROBAY 100, solutie perfuzabila CIPROFLOXACIN 500 mg, comprimate filmate CIPROLET i.v.,solutie perfuzabila EPINOR, comprimate FLUSEMINAL, comprimate filmate LOMADAY, comprimate filmate MEDOCIPRIN, comprimate NORFLOXACIN, comprimate filmate OFLOXACIN, comprimate PEFLACINE, comprimate filmate,fiole SIFLOKS, comprimate filmate TARIVID, comprimate filmate,solutie perfuzabila

50

CONCLUZII
Penicilinele sunt antibiotice beta-lactamice eficiente, de certa valoare in terapeutica, prezinta siguranta in utilizare si sunt caracterizate de activitatea remarcabila pe un numar mare de germeni patogeni. Astazi, in terapia antibacteriana, sunt utilizate peste 50 de cefalosporine de semisinteza clasificate in patru generatii si se estimeaza ca numarul lor pe piata produselor farmaceutice este in continua crestere. Cefalosporinele de generatia a-III-a sunt considerate a fi printre cele mai eficiente antibiotice si sunt utilizate pe scara larga in tratamentul infectiilor moderate si severe. Numarul cefalosporinelor orale de pe piata a crescut rapid in ultimii ani si se estimeaza ca aceasta tendinta va continua. Noile produse ofera eficienta si spectrul larg al cefalosporinelor de generatia a-III-a parenterale si sunt, in multe cazuri, esteri pro-drug ale acestora. Cresterea numarului de pacienti cu imunitate compromisa si problemele cauzate de rezistenta bacteriana la antibiotice (in special proliferarea tulpinilor bacteriene producatoare de -lactamaze cu spectru larg) au determinat efectuarea unor cercetari intense pentru realizarea de noi compusi mai activi si mai siguri. In domeniul realizarii de noi structuri, cel mai important progres din ultimii ani a fost sintetizarea cefalosporinelor de generatia a-IV-a. Acestea difera fata de precedenta generatie indeosebi prin natura substituentului de la C3, prezinta spectru mai larg de activitate, penetreaza mai rapid peretele celular bacterian si au afinitate scazuta fata de -lactamazele de clasa 1. S-au sintetizat de asemenea mai multe serii de compusi ce contin in molecula catehol, cu activitate superioara cefalosporinelor de generatia a-III-a, in special pe coci Gram-pozitivi si Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporinele de generatia a-IV-a sunt relativ putin active pe Enterococi si alte bacterii care prezinta PBPs alterate (SAMR si Pneumococi penicilino- rezistenti). Cea de-aV-a generatie de cefalosporine se adreseaza acestor limitari.

51

Diversificarea structurala impusa de rezistenta bacteriana este dublata de progrese remarcabile in tehnologiile de fabricatie a cefalosporinelor deja utilizate clinic. Dezvoltarea tehnologiilor de acilare cu tioesteri si de modificare a pozitiei 3 prin intermediul 3-halometilcefemelor, in cazul cefalosporinelor din generatiile a- III-a si a-IV-a, au ca rezultat scaderea costurilor de fabricatie, imbunatatirea calitatii produselor si cresterea accesibilitatii acestor antibiotice pentru consumatorul obisnuit. .

BIBLIOGRAFIE
D. Oteleanu, V. Stanescu Prepararea medicamentelor in farmacie, Editura medicala Bucuresti, 1960 V. Oniscu Tehnologia fabricarii medicamentelor, Editura Didactica si Pedagogica Bucuresti,1988 M. Constantinidi; L. Panoiu; Z. Marinescu Farmacologie, editura Carol Davila 2005 *** Farmacopeea Romana, editia aX a, Ed. Medicala, Bucuresti 2008, ***Agenda Medicala, Ed.Medicala, Bucuresti 2009, *** Memomed, Editia aXV a, Ed.Minesan, Bucuresti 2009, *** MedEx, Ed.MedicArt, Bucuresti 2008 *** www.medicamente.ro *** www.farmaline.ro

52