-termenul a fost introdus de Ehrlich n 1909

-sunt medicamente cu aciune toxic specific asupra microorganismelor patogene ca bacterii (regnul
vegetal), fungi, protozoare (animale monocelulare), spirochete virui i helmini;

-se consider un medicament valoros acela la care raportul ntre toxicitatea fa de microorganism i
toxicitatea fa de organismul gazd;

CHIMIOTERAPIE
se ia in considerare toxicitatea care afecteaza 50% din lotul respectiv
I
c
= DL
50
/ DC
50
C (doza letal pentru 50% din animale/doza curativ care vindec 50% din animale)
Cei mai rspndii ageni patogeni:
Stafilococii i streptococii dau natere proceselor inflamatorii purulente ,locale (abcese, flegmoane)
sau generale (meningite, endocardite, septicemii)
Pneumococul, agentul frecvent al pneumoniei, dar d i endocardite, meningite etc.
Enterobacteriile care unele sunt saprofite iar altele apar ca agenti patogeni Colibacilul (Escherichia
coli; cistite , colecistite); salmonela (tulburari intestinale, urinare)
Spirochete (plasate ntre bacterii i protozoare) dau diferite infecii ca sifilisul framboesia
Protozoarele produc diferite infecii ca: malaria, boala somnului,dizenteria amoebian
Riketsiile sunt micoorganisme care produc diferite rikettsiose ca de exemplu tifosul exantematic
Ciupercile patogene produc diferite micoze
Virusurile (pojar, gripa, poliomielita, variola, turbarea)

Microorganismele pot fi colorate cu diveri colorani organici care sunt fixai de proteinele lor; Koch a fost
cel care a constatat afinitatea variabil a acestor bacterii
Gram a mprit bacteriile n 2 grupe dup comportarea la tratarea cu amestecul violet de geniana;
bacteriile gram-pozitive rmn colorate dup splarea cu alcool sau aceton n timp ce bacteriile gram-
negative nu rein colorantul respectiv (meningococul, gonococul)
Bacterile gram pozitive sunt mai sensibile la detergeni, chimioterapice (ex. stafilococi, streptococi,
pneumococi)

Chimioterapicele se impart dup activitate n:
Sulfamide
Antituberculoase
Antibiotice
Antimalarice
Antivirale
Antifungice
Citostatice

Aciunea antimicrobian poate fi de tip bactericid sau
bacteriostatic.

Aciunea bactericid const n intoxicarea
ireversibil letal a germenilor microbieni
Aciunea bacteriostatic const n inhibarea
multiplicrii germenilor, iar acetia pot fi omori cu
timpul prin mecanismele de aprare ale organismului

SULFAMIDE

Precursorul medicamentelor din clasa sulfamidelor a fost un colorant 2,4-diamino-4-sulfamilazobenzenul (prontosilul rou)
sintetizat de Domagk i colab.(1934)
-introducerea restului sulfamil cu scopul de a crete afinitatea pentru proteinele din bacterii
-s-a observat c nu este activ in vitro ci doar in vivo pentru c responsabil cu aciunea antimicrobian este un produs de
metabolizare al acestuia:

H
2
N SO
2
NH
2
Fuller (1937)
Se disting 3 categorii de medicamente din clasa sulfamidelor:
agenti antibacterieni
ageni hipoglicemiani
ageni diuretici

H
2
N SO
2
H
2
N SO
2
NH
Sulfanilil- Sulfanilamido-
H
3
CHN SO
2
NH
2
N
4
-metilsulfanilamida
1
4
pentru prepararea sulfamidelor, se folosesc urmtoarele metode:
a.utilizarea p-acetilamino-benzensulfoclorurii (CAS)

AcHN
AcHN SO
2
Cl AcHN SO
2
NHR
H
2
NR
H
2
N SO
2
NHR
ClSO
3
H
Hidroliza
CAS
0
0
C
NO
2
Cl
NO
2
S
O
2
N
S
Na
2
S
O
2
N
SO
2
NO
2
+
O
2
N
SO
2
Cl
O
2
N
S
NO
2
Cl
2
,AcOH
+
separare prin tratare cu solvent nepolar
H
2
N R
O
2
N
SO
2
NH R
H
2
N
SO
2
NH R
H
2
/cat
b.utilizarea p-nitro-benzensulfoclorurii

c.utilizarea feniluretanului

NH
2
NHCOOEt
ClCOOEt ClSO
3
H
NHCOOEt
SO
2
Cl
0
0
C
NHCOOEt
SO
2
NHR
H
2
NR
H
2
O,HO
-
NH
2
SO
2
NHR
d.utilizarea sulfamidei

NH
2
SO
2
NH
2
NaOH
NH
2
SO
2
NH]Na
R X
RO SO
2
Ar
R NMe
3
]Cl
ArSO
3
H
NMe
3
,NaCl
-
-
NH
2
SO
2
NHR
NaX
- n cazul sintezelor care necesit condiii anhidre,se protejeaz amina prin carboxietilare
Sulfamide heterociclice
Sulfapiridina (Sulfidin)

N
NH
2
1) CAS
2)hidroliza
N
NH
NH
2
O
2
S
Sulfapiridina
Sulfatiazolul (2-sulfanilamidotiazol)

1) CAS
2)H
2
O/HO
Sulfatiazol
N
S
NH
2
NH
2
O
2
S
N
S
NH
o alt variant utilizat n industrie

CAS
2)H
2
O/HO
N
S
NH
2
NH
2
O
2
S
N
S
N
NH
2
O
2
S
NH
2
O
2
S
N
S
NH
SO
2
NH
2
H
2
N
+
NHAc O
2
S
N
S
NH
+
NaHCO
3
1)NH
3
25%
sinteza 2-aminotiazolului

HC
Cl
C
OH
H
C
NH
HS
NH
2
N
S
NH
2
.HCl
+
N
n
NHAc
NHAc
NHAc
NaCl
CO
2
50
0
C
Sulfametoxazol (N1-(5-metil-3-izoxazolil)sulfanilamida
este eficace n infeciile cu bacterii G
-
;el se asociaz cu un alt batericid derivat al pirimidinei, Trimetoprim
Combinaia lor, 5 pri sulfametoxazol cu 1 parte trimetroprim Cotrimoxazol (Biseptol, Sumetrolim) este
indicat n salmoneloze, febr tifoid, infecii urinare, gonoree, alergici la peniciline

CH
3
C O
CH
3
COOEt
COOEt
EtONa
CH
2
C O
CH
3
C
O
COOEt
NH
2
OH
CH
2
C O
CH
3
C
N
COOEt
OH
N
O
H
3
C
COOEt
H
2
O
-
N
O
H
3
C
CONH
2
1
.H
2
O/ H
+
2
.SOCl
2
3
.NH
3
N
O
H
3
C
NH
2
NaOBr
H
2
N SO
2
NH
O
N
CH
3
CAS
hidroliza
1.
2.
N
N H
2
N
NH
2
CH
2
OMe
OMe
OMe
Trimetroprim
C
NH
2
HN NH
2
C
C
CH
CH
2
OEt
N
OMe
OMe
OMe
+
EtOH -
OMe
OMe
OMe
OHC + NCCH
2
CH
2
OEt
Trimetoprim (2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)pirimidina
Sulfaguanidina

H
2
N
SO
2
NH
2
CH
3
CONH
SO
2
Cl
H
2
N
SO
2
NH C
NH
NH
2

CH
3
CONH
SO
2
NHCN
NH
3
H
2
N-CN
C
NH
NH
2
H
2
N
200 C
o
N-acetilsulfacianamida
sulfaguanidina
Sulfadiazina

NH
2

NH
C
H
H
2
N
OCH
EtO
O
CH
2
C
+
EtO
-
Na
+
N
N
O
H
2
N
N
N
OH
H
2
N
N
N
Cl
H
2
N
N
N
H
2
N
POCl
3
H
2
cat.
N
N
NH
2

N
N
NH SO
2
NH
2
CAS
H
2
O/HO
-
Sulfadiazina
Relaii ntre structur i activitatea biologic

Sulfamidele acioneaz bacteriostatic n concentraiile obinuite, dar n concentraii mai mari pot fi bactericide
Molecula sulfamidic prezint asemnri structurale cu acidul p-aminobenzoic pe care l antagonizeaz competitiv
Acidul p-amino benzoic este indispensabil pentru metabolismul bacteriilor pentru c el intervine n sinteza acidului folic;
-forma biologic activ al acidului folic (acidul pteroilglutamic) este acidul tetrahidrofolic, obinut prin reducerea in organism
a acidului folic

CH
2
NH CO NH CH
COOH
CH
2
CH
2
COOH
N
N
N
N
OH
H
2
N
H
H
Acizii tetrahidrofolici particip la sinteza unor aminoacizi, a bazelor pirimidinice (timina) i purinice (adenina, guanina)
compui necesari sintezelor acizilor nucleici
Sinteza acidului folic are loc n prezena unei enzime specifice care posed centri activi, la care ac.p-aminobezoic se
fixeaz perfect; sulfamidele avnd o structur asemantoare pot ocupa aceti centrii si astfel sinteza acidului folic este
ntrerupt
N
C
H H
O
O
N
S
H H
N
O
O
R
6.7A
0
6.9A
0
2.4A
0
2.3A
0
forma activ n organism a sulfamidelor este cea disociat
s-au stabilit urmtoarele relaii structura-activitate:

-poziia para a grupelor amino i sulfanilamido este indispensabil pentru activitatea biologic
-izomerii orto i meta sunt inactivi
-substituirea la N
4
cu radicali acil sau carbamil scade activitatea; un rest alchil reduce activitatea, dar mrete timpul de
aciune iar cei alchil superiori sau benzil o suprim
-substituirea la N
1
modific activitatea; radicalii heterociclici o mresc, radicalii arilsulfonil i acetil o micoreaz, iar cei
alchil sau fenil o suprim;
-d.p.d.v. structural substituentul R de la N
1
prin efectul atragtor pe care l exercit asupra acestuia influeneaz
aciditatea sulfamidelor; dac este prea puternic determin o diminuare a electronegativitii grupei SO
2
i atunci
asemnarea cu grupa carboxil se va reduce;
-corelarea activitii bacteriostatice cu aciditatea sulfamidei a artat c maxim de aciditate este Ka = 10
-7
astfel
sulfatiazolul,sulfamerazina cu pKa = 7.0-7.04 sunt mai active dect sulfanilamida (pKa = 10.5), sulfanilacetamida (pKa =
5.4) sau sulfaguanidina (pKa>11)

Rezistena este atribuit urmtoarelor mecanisme:

-modificarea enzimei bacteriene obinuite, derminat cromozomial, care devine insensibil;
-substituirea cii metabolice a acidului folic (germenii devin dependeni de aportul exogen de timin i metionin)
-sinteza bacterian a unei cantiti sporite de acid p-aminobenzoic
Chinolone
Acid nalidixic Acid oxolinic Acid azolinic
Cinoxacin
Mecanismul de aciunii antibacteriene este de tip bactericid i const n inhibarea ADN-topoizomerazelor, enzime
denumite i giraze, care au rol n procesul de supraspiralizare a cromozomului ADN bacterian.
Acid Nalidixic, Negram, acid 1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic
2-amino-6-metilpiridina dietil etoximetilenmalonat
Acid 4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-carboxilic
Acid Nalidixic
Aciunea bactericid sau bacteriostatic depinde de sensibilitatea microorganismului i de concentraie
Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii G
-
.

Este activ fa de coci G
-
gonococ, meningococ, bacili G- Colibacil,
Salmonella, Brucella, Friedlander, Proteus (infecii ale tractului intestinal, pielonefrite, cistite, uretrite)
Fluorochinolone
Spectrul antimicrobian este larg i cuprinde:
-coci gram pozitiv: Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis
-coci gram negativ: gonococ, meningococ
-bacili gram negativi: E. Coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa
-chlamidii: Chlamidia trachomatis
-mycloplasme: Mycoplasma pneumoniae
-micobacterii: Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii
Sunt indicate n tratamentul infeciilor cu germeni sensibili:
-infecii urinare
-protatit bacterian
-profilaxia cistitei recurente
-infecii gastrointestinale
-infecii pulmonare
-osteomielit cronic
-infecii ale pielii cu bacili gram negativ

Ciprofloxacin Enoxacin
Ofloxacin
Norfloxacina, acid 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazil)-3-chinolincarboxilic
Norfloxacina
Norfloxacina are un spectru antimicrobian larg; este activ fa de microorganisme
gram negative i pozitive, utilizat n tratamentul infeciilor urinare,ale prostatei,
digestive (diareea cltorilor)
Nitrofurani

Mecanismul antibacterian este imcomplet precizat, totui s-a constatat c inhib mai multe enzime ale
bacteriilor (de ex acetilcoenzima A)
Spectrul antimicrobian cuprinde:
-coci gram pozitiv: Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis
-bacili gram negativi: E. Coli, Salmonella, Shigella
-protozoare: Trichomonas vaginalis
Nitrofurazona
Nitrofurantoina

Furazolidona
Nitrofurantoina, 1-(5-nitrofurfurilidenamino) hidantoina
Acid hidrazinoacetic
Acid semicarbazidoacetic
1-aminoidantoina
5-nitrofurfurol diacetal
Nitrofurantoina
Acioneaz asupra unor microorganisme gram pozitive i negative (stafilococi, streptococi, bacili).
Este prima folosit n tratamentul infeciilor tractului urinar (pielonefrite, cistite, uretrite)
Nitrofurazona, semicarbazona5-nitrofurfurolului

Se folosete intern pentru tratarea disenteriei bacteriale i extern pentru tratarea proceselor pionflamatorii
Furazolidona, 3-(5-nitrofurfuriliden)amino-2-oxazolidinona
2-hidrazinoetanol
3-amino-2-oxazolidona
5-nitrofurfurol
Furazolidona
Spectrul antimicrobian cuprinde:
-coci gram pozitiv: streptococi
-bacili gram negativi: E. Coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Enterococ
-protozoare: Trichomonas, Giardia, Entamoeba

Antibiotice

Sunt chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizate dup modelul compuilor
naturali
Cele mai multe dintre antibioticele folosite terapeutic provin din mucegaiuri Penicilium,
Streptomyces

Principale grupe chimice de antibiotice sunt:

-antibiotice -lactamice (peniciline i cefalosporine)
-tetracicline
-aminoglicozide (streptomicina, gentamicina ,tobramicina, kanamicina)
-polipeptide (polimixinele,bacitracina)
-macrolide antibacteriene de tipul eritromicinei, nistatinei
-cloramfenicolul, vancomicina, lincomicina

Ca mecanism, aciunea antimicrobian
poate fi datorit:
-Inhibrii procesului de sintez a
peretelui celulelor microbiene
(penicilinele, cefalosporinele, vancomicina,
bacitracina inhib biosinteza peretelui
celular interfernd diferite etape ale
formrii unui polimer glicopeptidic din
structura acestuia. Consecutiv, bacterile nu
mai pot face fa variaiilor mediului
ambiant, rezultnd liza i moartea celular)

-Inhibrii sintezei proteinelor (prin interferarea formrii acizilor nucleici sau
direct)

Tetraciclinele, cloramfenicolul, aminoglicozidele, macrolidele inhib sinteza
proteinelor la nivelul ribozomilor, modificnd reacia de transfer a aminoacizilor i
mpiedicnd formarea de polizomi din ribozomi i ARNm
Sulfamidele iTrimetoprimul acioneaz ca antimetabolii n procesul de formare al
acidului folic (factor esenial pentru sinteza acizilor nucleici ai microorganismelor)
-Modificrii permeabilitii sau lezrii membranei citoplasmatice

Polimixinele, care au proprieti detergente, lezeaz membrana unor bacterii.
Consecutiv acestea pierd constitueni citoplasmatici i mor

Antibioticele polienice (nistatina) formeaz combinaii complexe cu anumii
steroizi din structura membranei unor ciuperci. Rezult permeabilizarea
membranei, cu pierdere de ioni, amino acizi i alte componente. In final la
concentraii mari, ciuperca este distrus)

Germenii microbieni pot prezenta rezisten natural sau pot deveni resisteni la
chimioterapice
Rezistena natural, care caracterizeaz bacteriile din afara spectrului de aciune a
chimioterapicului, este un fenomen genetic aparinnd anumitor tulpini sau specii microbiene
Rezistena dobndit se datorete unor mutaii cromozomiale sau achiziiei de plasmide
Mutaiile cromozomiale au loc n mod spontan cu o frecven de 10
-5
-10
-9
per celul i per
generaie
Chimioterapicele pot contribui la selecionarea mutanilor rezisteni
Rezistena poate aprea brusc (single step): streptomicin, eritromicin, izoniazid

lent (multiple step) care necesit mutaii succesive: peniciline,
cefalosporine, cloramfenicol
Plasmidele sunt elemente extracromozomialede ADN care cuprind factori R, responsabili de
rezisten
Rezistena plasmidic se transmite frecvent ntre germenii aparinnd aceleiai tulpini i f rar
ntre specii diferite pri diferite mecanisme: conjugare, traducere prin intermediul
bacteriofagilor (plasmide de dimensiuni mici), transfer direct de ADN (se produce n cazul
infeciilor plurimicrobiene)

Incapacitatea chimioterapicelor de a-i exercita aciunea toxic asupra germenilor rezisteni se
produce prin mai multe mecanisme:
Inactivarea de ctre enzime produse de bacteriile resistente
Penicilinele i cefalosporinele sunt inactivate de b-lactamaze
Aminoglicozidele pot fi inactivate de O-nucleotidaza
O-fosforilaza
O-acetilaza
Cloramfenicolul este inactivat de acetiltransferaza
Modificarea permeabilitii i transportului membranar la nivelul celulei bacteriene fac ca
unele antibiotice s nu mai ajung la locul de aciune
Alterarea locului de aciune prin modificarea celulelor bacteriene ceea ce nu permite o interaciune
eficace
chimioterapicul pH-ul optimal de
aciune
ampicilina 5.5-6
eritromicina 8-8.5
cloramfenicol 2-9
gentamicina 7.8
kanamicina 7.6-8
tetraciclina 5.5-7.3
Penicilina G 6-6.5
-Penicilina G descoperit de Al. Fleming n 1929, a fost primul antibiotic utilizat ca medicament de ctre
H.W. Florey; premiul Nobel pentru medicin n 1945
- este sintetizat de o specie de Penicillium notatum
-d.p.d.v. structural fac parte din clasa antibioticelor -lactamice; au un inel tiazolidinic condensat cu un
ciclu -propiolactamic

Peniciline


N
S
C
HOOC
H
3
C
H
3
C
O
NHCOR
1
2
3
4
5 6
7

N
S
C
HOOC
H
3
C
H
3
C
O
NHCO R
1
2
3
4
5
6
7 NH
S
C
HOOC
H
3
C
H
3
C
NHCO R
HO
O
1
2
3
4 5
6
7
H
+
dil.
la rece
acid peniciloic
1
2
3
4
5
N
S
HOOC
H
3
C
H
3
C
N
R
COOH
acid penilic
H
2
O HO
-
(penicilaze)
1
2
3
4
penicilamina
NH
2
SH
HOOC
H
3
C
H
3
C
+
CH
NHCOR
COOH
OHC
CH
2
NHCOR
OHC
CO
2
acid penaldic penilaldehida
Structura penicilinei a fost stabilit prin reacii de degradare
Metoda biochimic
-mediul de cultur conine proteine i zaharuri (extract de porumb, lactoz, glucoz), sruri
minerale (NaNO
3
, MgSO
4
, ZnSO
4
, MnSO
4
)
-mediul conine i precursori (0.02-0.1%) care pot determina care s fie produsul majoritar
(pentru penicilina V se adaug acid fenoxiacetic, pentru G acid fenilacetic)
-dup sterilizarea mediului, se adaug microorganismele Penicillinum Chrysogenum care ncep
s se multiplice n amestecul nutritiv, se oxigeneaz cu aer sterilizat la 24
0
C si se menine un
pH= 5.5-5.7
-se filtreaz miceliul i din filtrat se obine penicilina prin extracie cu solveni sau prin liofilizare


Metode de semisintez
Constau n obinerea unui intermediar comun -acidul 6- aminopenicilanic (6-APA); el
rezult prin hidroliza enzimatic a penicilinelor naturale G sau V, n prezena penicilazelor

1
2
3
4
5 6
7
N
S
C
HOOC
H
3
C
H
3
C
O
NH
2
6-APA

1
2
3
4
5 6
7
N
S
C
HOOC
H
3
C
H
3
C
O
NH
2
6-APA
C
6
H
5
CH
NH
2
COCl
SOCl
2
C
6
H
5
CH
NH
2
COOH
+ Ampicilina
N
O
CH
3
COCl C
6
H
5 +
Oxiciclina
Ampicilina se prepar prin tratarea acidului 6-APA cu clorura fenilglicinei (clorhidrat)
Are un spectru larg de aciune i este utilizat pentru bacili intestinali, salmonella, enterococi, listeria
-este mai rezistent dect penicilina G de zece ori; se elimin prin organism nemodificat pe cile urinare,
de aceea este folosit pentru a trata infeciile renale

Oxaciclina este folosit pentru stafilococi rezisteni la aciunea benzilpenicilinei (G) i
fenoximetilpenicilinei (V)
(septicemie, pneumonie, abcese, osteomielite, arsuri i rni infectate etc)
Clorura acidului 5-metil-3-fenil-4-izoxazolcarboxilic
Oxaciclin
Oxiciclina este de 250 de ori mai activ dect penicilina; se administreaz n
doze mari pentru c este parial hidrolizat de penicilaze
Acidul clavulanic se folosete alturi de peniciline, pentru c el intr in competiie cu penicilinele pentru
penicilaze (enzimele utilizate de germenii rezisteni pentru a inactiva penicilinele; astfel acest acid protejeaz
penicilinele contra atacului germenilor)

Inhibitori ai b-lactamazei
Acidul clavulanic Sulbactam
Au proprieti antimicrobiale extrem de mici, dar acioneaz prin formarea unor compleci cu b-lactamaza,
inactivnd astfel enzima mrind timpul de aciune al antibioticelor asupra microorganismelor
Amoxicilin cu acid clavulanic
Amoxiplus
Clavumox
Augmentin (amoxicilin cu clavulanat de potasiu)
Sulbactam este un inhibitor de betalactamaz determinnd n asociere cu ampicilina, o lrgire a spectrului
acesteia (stafilococ auriu rezistent la peniciline, tulpini de gonococ i hemofili productori de b-lactamaze)
Este indicat n infecii urinare i urogenitali, respiratorii, ORL, digestive, infecii cu germeni rezisteni la ampicilin
i amoxicilin
Ampilus (Antibiotice Iai), Unasyn (Pfizer)
Cefalosporine


-sunt antibiotice izolate din culturile de mucegaiuri de Cephalosporium
-acioneaz ca i penicilinele prin mpiedicarea legturilor transversale la nivelul polimerului pepto-
glicanic din structura peretelui celular

-d.p.d.v. structural au un inel 1,3-tiazinic condensat cu un ciclu -propiolactamic


N
S
CO
NHCO(CH
2
)
3
CHCOOH
NH
2
COOH
AcOCH
2
1
2
3
4
5
6
7
8
Cefalosporina C
Prin biosintez nedirijat se obine numai Cefalosporina C care are activitate bactericid mai redus dect
penicilinele, dar i toxicitatea mai mic dect acestea

Avantaje:
-sunt mai bine tolerate
-prezint rezisten n mediu acid i fa de -lactamaze (penicilaze)
-spectru larg de activitate
Dezavantaje:
-absorbie redus (se administreaz parenteral) unele pot fi administrate oral (Cefalexin)
-pot cauza reacii alergice, intolerana la alcool i sngerri (antagoniti ai vitaminei K)

Generaia I-a
CEFAZOLINA
CEFAPIRINA
CEFALOTINA
Generaia II-a
CEFAMANDOL
CEFUROXIM
CEFOXITIN
CEFOETAN

Generaia III-a
CEFOTAXIM
CEFTRIAXONA
CEFTAZIDIMA
CEFOPERAZONA
MOXALACTAM
FLOMOXEF


Generaia IV-a
CEFEPIM

spectrul de activitate corespunztor asocierii ampicilin + oxacilin
spectrul de activitate corespunztor asocierii ampicilin + oxacilin + gentamicin
+metronidazol

spectrul de activitate corespunztor asocierii ampicilin + oxacilin + ticarcilin +metronidazol


Sunt hidrolizate de multe b-lactame produse de bacterii gramnegative
Se trateaz infecii cu stafilococi i noneterococi
Au un spectru de aciune mai larg, au rezisten betalactamic mai bun , dar nu au efect asupra enterococilor
Spectru ultralarg, foarte active pe bacili gramnegatici i piocianic, germeni de spital polirezisteni
Nu sunt active pe piocianic i enterococ dar sunt foarte eficace pe Citrobacter freundii i Enterobacter cloacae
Sintezele cefalosporinelor pornesc de la acidul 7-amino-cefalosporanic (7-ACA) care se obine din
cefalosporina C prin eliminarea moleculei de acid 2-amoinoadipic

Generaia I-a
Cefalotina (Keforal)


N
S
CO
NH
2
COOH
AcOCH
2
7-ACA
S
CH
2
COCl
+
S
CH
2
C
N
S
CO
NH
COOH
AcOCH
2
O
Cefalotin (Ceporacin, Keflin)
Cefapirin Cefazolina
Cefradina
Generaia II-a
CEFUROXIM
CEFAMANDOL
CEFOETAN
CEFOXITIN
CEFAMANDOL
MOXALACTAM
Este reziztenta la aciunea b-lactamazei, penicilazei, cefalosporinazei, produse de bacterii grampozitive i
gramnegative
Generaia III-a
CEFOTAXIM CEFTRIAXONA
CEFTAZIDIMA
CEFOPERAZONA
Generaia IV-a
CEFEPIMA

CEFEPIROM

Au un spectru larg de aciune; sunt active mpotriva microorganismelor aerobice i anaerobice
grampozitive i gramnegative; sunt foarte eficace pe Citrobacter freundii i Enterobacter cloacae
Sunt stabile la aciunea betalactamazelor chiar i la cele care inactiveaz cefalosporinele de
generaia III
Tetracicline

-antibiotice orale cu spectru larg de aciune, obinute din culturile Streptomyces aureofaciens
scheletul lor are la baz octahidronaftacenul; substituenii de deasupra planului sunt numii (R
6
) i cei de sub
plan , sunt numii (R
5
)

R
7
OH O
R
6
R'
6
R
5
NMe
2
OH
CONH
2
O OH
HO
A B
C D
1
2
3
4
5 6
7
8
9
10 11 12
a a 4 5
Prin biosintez se obin clortetraciclina, tetraciclina i oxiclortetraciclina
-mediul de cultur conine:amidon, mlai, carbonat de calciu, clorur de sodiu, proteine utilizate n general la
dezvoltarea actinomicetelor; pH=7, temperatura 25
0
C; fermentaia dureaz 100-130 de ore; substana se
separ prin absorbie pe coloane cu crbune activ i apoi se recupereaz prin eluare cu solveni polari


OH O
HO
Me
NMe
2
OH
CONH
2
O OH
HO
Cl
A B C D
1
2
3
4
5
6
7
10 11
12
Clortetraciclina
OH O
HO
Me
NMe
2
OH
CONH
2
O OH
HO
A B C D
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12
Tetraciclina
OH O
HO
Me
NMe
2
OH
CONH
2
O OH
HO
OH
A B C D
1
2
3
4 5 6
7
8
9
10 11
12
Oxitetraciclina

Macrolide
Sunt antibiotice care conin un ciclu lactonic mare cu 14-16 de atomi n ciclu
Eritromicina conine un macrociclu lactonic cu 14 atomi numit eritrolid legat de 2 monozaharide in
poziiile C
3
i C
5
D-desozamina i 3-D-metilmicaroza


1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
O
CH
3
(CH
3
)
2
N
RO
O
O
O
O
CH
3
H
3
C
HO
CH
3
C
2
H
5
O
CH
3
O
CH
3
OH
CH
3
OH
OCH
3
CH
3
OH
CH
3
R= CH
3
CH
3
CO
-
propionat de eritromicina
R= EtO
2
C(CH
2
)
2
CO
-
etilsuccinatul de eritromicina
-activitatea antimicrobian a eritromicinei poate fi bactericid sau bacteriostatic funcie de
concentraie

-intr cu usurin in celulele bacteriilor gram-pozitive i inhib sinteza proteinelor bacteriene

Claritromicin

Azitromicin
Antibiotice aminoglicozidice
Sunt antibiotice cu structur aminociclitol- aminoglicozidic care
prezinta asemanari structurale cu unele polizaharide din capsula
si peretelr celelor bacteriene
Cuprind o grup de substane nrudite cu streptomicina,
care conin n molecul un rest de streptidin
(1,3-diguanidino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexan) sau
D-2-dezoxistreptamina (1,3-diamino-4,5,6-trihidroxiciclohexan)

R
1
=R
2
=R
3
=H
2-dezoxistreptamina





R1= neozamina
R2= neobizamina
R3= H
Neomicina
se folosete n tratarea infeciilor cu bacili gram negativi
R1= 6-glucozamina
R2=H
R3= kanozamina
Kanamicin
-este activ contra bacililor gram pozitivi; are proprietti
bacteriostatice contra stafilococilor


1
2 3
4
5
6
OR
1
H NH
2
H
H
OR
3 H
OR
2
H NH
2
H
H
Streptomicina

O
HO
H
OH
H
NH
2
H
OH
CH
2
NH
2
H
H
OH
O
HO
H
OH
H
H
OH
CH
2
NH
2
H
H
Neozamina





6-Glucozamina
-D-6-deoxi-6-amino-glucopiranoz




Neomicina sulfat se obine prin biosintez din Streptomyces fradiae
-conine n molecul deoxistreptamina legat la C
4
i C
5

n poziia C
4
cu -D-2,6-dideoxi-2,6-diamino-glucopiranoz (Neozamina)
n poziia C
5
se leag de hidroxilul glicozidic al unei -dizaharide, neobiozamina
Tobramicina
-se obine din culturile de Streptomyces tenebrarium
-d.p.d.v. structural 2-deoxistreptamina este legat glicozidic cu 2,3,6-trideoxi-2,6-diamino-glucopiranoz
si la C6 cu kanozamin
-este utilizat in oftalmologie petru tratarea unor stafilococi

Gentamicina
-se obine prin biosintez n prezen de Micromonospora purpurea
-d.p.d.v. structural deoxistreptamina este legat cu 2-glucozamina la C4 si la C6 cu -D-3-deoxi-3-
metilamino-xilopiranoz

O
O
H
H
OH
H
NHCH
3
H
OH
H
H
O
HO
H
H
NH
2
H
OH
CH
2
OH
H
O
H NH
2
H
H
H
OH
H NH
2
H
H
H
Gentamicina
4
6
1
Cloramfenicol
-a fost izolat din culturile de Streptomyces venezuelae
-este un antibiotic cu spectru larg de aciune, activ contra bacilor G
-
i G
+
, a ricketsiilor
i a viruilor
-acioneaz prin inhibarea sintezei proteinelor microbiene


C O
2
N C
OH
H
H
NH
CH
2
OH
CO CH
Cl
Cl
* *
se administreaz sub forma de ester, clororamfenicol palmitat (admin. oral)sau
clororamfenicol sodiu succinat (admin intravenos)
CH
2
CH
3
CH
2
CH
3
NO
2
HNO
3
H
2
SO
4
CH
2
CH
3
NO
2
COCH
3
NO
2
COCH
2
Br
NO
2
Br
2
,AcOH O
2
,MnO
2
CCH
3
NO
2
TsON COCH
2
NH
2
HCl
NO
2
(CH
2
)
6
N
4
EtOH,HCl
CCH
3
NO
2
HON
TsCl
EtONa
EtOH/HCl
EtONO
HO
-
1
.
2
.
C O
2
N CH
2
O
NH
2
HCl
C O
2
N CH
2
O
NHCO CH
3
CH O
2
N CH
OH
NH
3
]Cl
-
CH
2
OH CH O
2
N CH
OH
NH
CH
2
OH
CO CH
3
Ac
2
O
NaHCO
3
C O
2
N CH
O
NHCO CH
3
CH
2
OH
CH
2
O
NaHCO
3
+
C O
2
N C
OH
H
H
NH
CH
2
OH
CO CH
Cl
Cl
Separare
MeO
2
CCHCl
2
HCl
(MeCHO)
2
AlCl
Cloramfenicol
iPr
(Pr
i
O)
3
Al


CCH
3
NO
2
TsON C
NO
2
N
CH
2
TsO
C
NO
2
N
CH
2
C
NO
2
O
CH
2
NH
2
H
2
O
TsO
-
- HO
-
H
2
O
-
Transpozitia Neber
aziridina
Antituberculoase



Medicaia antituberculoas cuprinde chimioterapice de sintez i antibiotice
-n 1944 s-a reuit tratarea tuberculozei cu streptomicin
Agentul patogen Mycobacterium tuberculosis a fost descopertit de Koch (1882); este un bacil
gram pozitiv care ptrunde n organism pe calea aerului i se localizeaz n plmni.
Organismul se apr prin izolarea acestor bacili n nite tuberculi
Se folosesc in general amestecuri de doua sau trei medicamente cu structuri diferite pentru c
aceti bacili capt uor rezisten la medicamente

Alte medicamente antitubeculoase sunt derivai ai piridinei, acidul p-amino salicilic


N
CONHNH
2
Izoniazida
N
N
CONH
2
Pirazinamida
HOOC
OH
NH
2
ac. p-amino-salicilic

Izoniazida
N
CH
3
-picolina
N
HOOC
H
2
NNH
2
.H
2
O
N
C
OO
-
]H
3
NNH
2
N
CONHNH
2
130
0
C
HNO
3
,O
2
H
2
SO
4
,VO
4
-3
ac. izonicotinic
70
0
C
Sinteza izoniazidei

-se folosete n toate formele de tuberculoz fiind foarte eficace
sinteza pirazinamidei
amida acidului pirazincarboxilic are o aciune mai puternic dect PAS-ul, dar are toxicitate relativ
mare i bacilul capt rezisten destul de rapid


Pirazinamida
NH
2
NH
2
N
N
CH
CH O
O
NaHSO
3
(NaS
2
O
5
)
N
N
COOH
COOH
N
N
COOH
xilen
reflux
80
0
C
KMnO
4
HO
-
-
CO
2
N
N
COOMe
N
N
CONH
2
MeOH,H
+
NH
3
Sinteza acidului-p-amino salicilic

HOOC
OH
NH
2
ac. p-amino-salicilic
HOOC
OH
NH
2
ac. p-amino-salicilic
OH
NH
2
m-amino-fenol
NaHCO
3
115
0
C, 10 atm