CAPITOL 1

SULFONAMIDE, PREZENT I VIITOR

1 Istoricul sulfonamidelor
n anul 1908, Gelmo a sintetizat para-aminobenzensulfamida pornind de
la colorantul textil rou denumit crisoidin. Pe de alt parte n 1932 Klarer i
Mietzsch sintetizeaz sulfamidocrisoidina, pentru ca n 1935 Domag s o
utilizeze cu succes ca i chimioterapic, la animale de experiene. Ulterior s-a
stabilit c sulfamidocrisoidina i datoreaz aciunea para-
aminobenzensulfamidei (sulfanilamidei).
Mai trziu, prin nlocuirea la gruparea sulfamidic (-SO2-NH2) cu
radicali alchilici i arilici, s-au obinut alte sulfamide, mai eficiente, mai puin
toxice i mai solubile n ap.
Astzi sunt aproximativ 15.000 de sulfamide, sinteza loc chimic
pornind de la anilin (benzil amin).
Sulfamidele sunt, n general, pulberi albe ori glbui, inodore, insipide.
Nu sunt solubile n ap dect sub form de sruri sodice, sau n mediu alcalin.
Ele au caracter amfoter (acid, prin gruparea sulfamidic i bazic, graie gruprii
aminice). Cele mai multe suflamide se absorb uor din intestin, absorbie
favorizat de pH-ul alcalin i de cantiti mari de lichide.
n cazul administrrii parentale (de obicei intravenoase) se obine o
sulfamidemie nalt i rapid, dar concentraia seric terapeutic se menine
mai puin timp dect n cazul administrrii orale, deoarece i eliminarea este
mai rapid.
Consecutiv absorbiei sulfamidele sufer n organism transformri, cele
mai importante fiind combinarea lor cu proteinele serice i acetilarea.
2) Clorosulfonarea
3) Condensarea sulfoclorurii obinute n faza a 2-a cu amoniac sau cu o
amin cu formarea sulfamidei corespunztoare la care gruparea aminic este
nc protejat:
4) Hidroliza grupei de protecie a aminei aromatice (acetil, formil,
carboetoxi) cu soluie diluat de acizi sau de alcalii, cu formarea sulfonamidei
respective:
Metoda descris este cel mai frecvent utilizat. S-a constatat, ns, c la
ultima faz, cea de hidroliz, frecvent are loc i hidroliza gruprii sulfamoil (-
SO
2
NH R cu formarea acidului sulfanilic), ceea ce determin scderea
randamentului n produsul finit scontat:
Fig. 2.1 Mecanismul de aciune al sulfonamidelor
2.3 Utilizri terapeutice
Suflonamidele antimicrobiene sunt active n multe infecii provocate de
microorganisme Gram-pozitiv, unele Gram-negativ, Chlamidii, infecii
provocate Taxoplasma gandii, ocazional n malaria produs de Plasmodium
falciparum clorochino-rezistent, infecii provocate de fungi; n asociere cu
agentul chimioterapic trimetoprim, n infecii produse de Pneumocystis carinii.
Trebuie menionat c utilizarea ndelungat i uneori nejudicioas a
sulfamidelor a dus la creterea numrului de tulpini devenite rezistente. Astfel,
un numr mare de tulpini de stafilococi, enterococi, gonococi, meningococi,
iniial foarte sensibili au devenit treptat rezisteni. Au rmas multe tulpini de
Escherichia coli, Proteus, microplasme, toxoplasme, Nocardia.
Sulfamidoterapia se recomand n infecii necomplicate acute ale
tractului urinar, provocate de Escherichia coli i ali germeni patogeni sensibili
(acetia rspunznd prompt la sulfamide cu durat scurt de aciune).
Se mai utilizeaz n tratamentul meningitei, amigdalitei, faringitei
streptococice, pneumoniilor toate acestea cu condiia ca germenii s fie
sensibili; n trahom, limfogranulomatoz, toxoplasmoz, shigeloz. Unele au
rol nsemnat n profilaxia infeciilor reumatice care sunt responsabile pentru
reumatismul acut la pacieni alergici la penicilin.
Fig.3.3 Prepararea sulfatiazolului din 2-amino-tiazol n condiii alcaline
Rentabilizarea metodei presupune recuperarea cantitilor de CAS i
amonotiazol din compusul disulfonilat intermediar format, ceea ce implic o
soluie de amoniac 25%, la 95C (n autoclav).
O alt metod de obinere a sulfatiazolului const n condensarea
sulfatiocarbamidei (acetilate la N
4
) cu cloracetaldehid:
Fig.3.4 Prepararea sulfatiazolului prin condensarea sulfatiocarbamidei cu cloracetaldehida
Sulfatiazolul se prezint sub form de pulbere cristalin, fr miros, cu
gust slab amar, p.t. = 200-204C (desc.), fotosensibil, foarte greu solubil n
ap, puin solubil n alcool, aceton, insolubil n eter, cloroform. Se dizolv
n hidroxizi alcalini, carbonai alcalini, acizi minerali diluai.
Sulfatiazolul a fost introdus n terapia antiifecioas (mpotriva pneumo-,
gono-, stafilo- i strepto-cocilor) n 1940, avnd bun indice terapeutic i fiind
frecvent utilizat; astzi rar se recomand pe cale sistemic, datorit incidenei
crescute a cristaluriei i apariiei de ali compui i mai eficieni. Este de
remarcat ns utilizarea sa n asociere cu ali ageni chimioterapici n tratamente
topice n infecii vaginale.
Produse farmaceutice:
OVESTROL (Biofarm) ovule vaginale cu: hexestrol acetat, sulfatiazol,
acid lactic trofic al mucoasei vaginale, antibacterian n vaginite, vulvite,
leucoree nespecific.
Prin acest tratament se evit apariia micozelor din antibioticoterapie.
CIBAZOL (Elveia) cpr.
THIAZOMIDE (Frana) cpr.
Fig.3.3 Prepararea sulfatiazolului din 2-amino-tiazol n condiii alcaline
Rentabilizarea metodei presupune recuperarea cantitilor de CAS i
amonotiazol din compusul disulfonilat intermediar format, ceea ce implic o
soluie de amoniac 25%, la 95C (n autoclav).
O alt metod de obinere a sulfatiazolului const n condensarea
sulfatiocarbamidei (acetilate la N
4
) cu cloracetaldehid:
Fig.3.4 Prepararea sulfatiazolului prin condensarea sulfatiocarbamidei cu cloracetaldehida
Sulfatiazolul se prezint sub form de pulbere cristalin, fr miros, cu
gust slab amar, p.t. = 200-204C (desc.), fotosensibil, foarte greu solubil n
ap, puin solubil n alcool, aceton, insolubil n eter, cloroform. Se dizolv
n hidroxizi alcalini, carbonai alcalini, acizi minerali diluai.
Sulfatiazolul a fost introdus n terapia antiifecioas (mpotriva pneumo-,
gono-, stafilo- i strepto-cocilor) n 1940, avnd bun indice terapeutic i fiind
frecvent utilizat; astzi rar se recomand pe cale sistemic, datorit incidenei
crescute a cristaluriei i apariiei de ali compui i mai eficieni. Este de
remarcat ns utilizarea sa n asociere cu ali ageni chimioterapici n tratamente
topice n infecii vaginale.
Produse farmaceutice:
OVESTROL (Biofarm) ovule vaginale cu: hexestrol acetat, sulfatiazol,
acid lactic trofic al mucoasei vaginale, antibacterian n vaginite, vulvite,
leucoree nespecific.
Prin acest tratament se evit apariia micozelor din antibioticoterapie.
CIBAZOL (Elveia) cpr.
THIAZOMIDE (Frana) cpr.

CAPITOL 5
TESTAREA FARMACOTOXICITII COTRIMOXAZOLULUI
5.1 MODEL EXPERIMENTAL
Modelul experimentului pe care s-a bazat aceast lucrare cuprinde dou
loturi de oricei albi de laborator (Mus musculus, clasa Mammalia, ordinul
Rodentia, subordinul Myomorpha, familia Muridae, subfamilia Murinae).
Primul lot, alctuit din 5 oricei, a constituit lotul martor. Al doilea lot, alctuit
din 5 animale, a constituit lotul care furnizeaz informaii despre
farmacotoxicitatea biseptolului. n acest scop lotul a fost tratat cu cotrimoxazol
n doz pro die de 2,29 mg/100g mas ponderal.
Animalele experimentului au fost tratate conform schemei din modelul
experimental (tabel 5.1) timp de 10 zile, iar la sfritul experimentului
animalele au fost sacrificate, iar sngele recoltat a fost folosit pentru investigaii
biochimice. Cunoscut fiind efectul hepatotoxic exercitat de cotrimoxazol se
impune investigarea unor amitransferaze, enzime cu valoare diagnostic pentru
FLAMMAZIN (sulfadiazina argentic) unguent de uz dermatologic
ADIAZINE (Belgia)
DIAZYLDULCET (Australia).
3.4 Sulfonamide pirazinice
3.4.1 Sulfalenul
Kelfizin, Sulfametoxipirazin, 2-sulfanilamido-3-metoxipirazin (p.t. =
176C). sulfamid cu mare difuzabilitatea n organism, foarte activ n infeciile
cu pneumococi, streptococi, stafilococi, salmonele, shigele. Are eliminare lent
i toxicitate redus. Spre deosebire de celelalte sulfamide depozit, poate fi
administrat n doz unic de 2,5g o dat pe sptmn.
Este prima sulfamid la care s-a observat importana prezenei grupei
metoxil pe nucleul heterociclic, care determin, n mare parte, aciunea de
foarte lung durat.
CAPITOLUL 4
SULFONAMIDE N
1
SUBSTITUITE, N
4
ACILATE
4.1 Caracteristici generale