Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 1 / 20

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal __ din __
ef de catedr, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Substane medicamentoase, derivai de antimicotice, antivirale

Indicaii metodice pentru studenii anului III

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 2 / 20

CHIINU 2016
INTRODUCERE
Studierea substanelor medicamentoase antimicotice, antivirale i fluorochinolone permite de
a evidenia legiti comune i selective a proprietilor fizice, chimice i a metodelor de analiz.
Scopul lucrrii: De a putea efectua analiza substanelor medicamentoase antimicotice,
antivirale i fluorochinolone n funcie de structura chimic, ce determin
metoda de obinere, metodele de analiz, condiii de conservare i
ntrebuinare.
1.
2.

Scopurile determinate
Pe baza consultrii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui analiza
substanelor medicamentoase din grupul studiat prin aprecierea comparativ a
proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.
De a deprinde aprecierea calitii substanelor medicamentoase antimicotice,
antivirale i fluorochinolone n corespundere cu prevederile DAN.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acord 1 lucrare de laborator:
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru efectuarea sarcinilor din scop.
Lucrare practic de laborator.
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
I.

Antimicotice

Preparatele antimicotice (antifungice) sunt medicamente din diverse grupe farmacologice

destinate pentru combaterea infeciilor sistemice sau locale produse de ciuperci prin aciune
fungicid i/sau fungistatic.
Din remediile antimicotice fac parte:
1) antibioticele nistatina, natamicina, levorina, grizeofulvina, amfotericina B;
2) preparatele sintetice ketoconazol, mekonazol, clotrimazol, fluconazol, itraconzol,
terbinafina, fluomilida, flucitazina, tolnaftat, tolciclat, ciclopiroxalamina etc;
3) preparate combinate micozalon, triderm, micodecil, travcart, primafucart, macriror etc;
4) preparate cu afeciune nespecific antisepticele (halogenii, fenolii, coloranii, etc.).
Dup modul de administrare antimicoticele sunt subdivizate n:
1) preparatele utilizate local n tratamentul micozelor pielii i mucoaselor clotimazol,
izoconazol, bifonazol, nistatina, natamicina, naftifina, tolnaftat, fluonilida, tolciclat,
ciclopiroxolamina, acidul undecilenic, antisepticele etc.
2) preparatele utilizate n tratamentul micozelor sistemice amfotericina B, flucitozina,
grizeofulvina, itraconazol, fluconazol.
3) Preparatele utilizate local i sistemic- ketoconazol, terbinatina, miconazol.
2

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 3 / 20

Antifungicele se caracterizeau prin aciuni specifice asupra fungilor mecanismele crora se

reduc la:
1) cuplarea ireversibil cu ergosterolul i ali steroli specifici din membrana celulelor fungia cu
dereglarea permeabilitii membranei citoplasmatice i pierderea de ioni, macromolecule cu
consecine toxice amfotericina B, nistatina, natamicina, levorina;
2) mpiedicarea formrii ergosterolului prin inhibiia unor enzime specifice celule fungilor
ketoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol, terbinatina etc;
3) inhibarea sintezei acizilor nucleici grizeofulvina, flucitozina;
4) inhibiia permiabilitii membranare pentri ioni (K+), fosfaii, aminoacizi, proteine
indispensabile metabolismului fungic ciclopiroxolamina.
Substanele medicamentoase din grupul grisanilor
La baza structurii chimice a griseofulvinei st sistemul heterociclic grisan:

Tabelul 1
Proprietile fizico-chimice ale preparatelor din grupul grisanilor
Denumirea romn, latin i chimic. Formula de
structur
Griseofulvinum
Griseofulvin
H3 CO

OCH 3
O

H3 CO
Cl

CH3

7-clor-2',4,6-trimetoxi-6'-metilgrizen-2'-dion-3,4'

Descrierea, solubilitatea
Pulbere fin alb sau alb cu
nuane bej cu miros specific slab,
cu gust uor amrui.
Practic insolubil n ap, putin
solubil n alcool, aceton, usor
solubil n dimetilforamid i
clorur de metilen. P.top. 2182240.
20D de la +3550 pna la +3660 la
recalculare n substana uscat
(soluie 1% n dimetilforamid)
r =352,76

Identificarea griseofulvinei poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda

spectrofotometric n IR i fotocolorimetric n UV, precum i utilizarea metodelor
cromatografice cromatografia pe strat subire (CSS) i cromatografia lichid de nalt
performan (HPLC).
Sunt utilizate i metode chimice. Soluia griseofulvinei n acid sulfuric concentrat la
interaciunea cu bicromat de potasiu se coloreaz n rou. Se determin i prezena ionului de
clor legat covalent.
Determinarea cantitativ a griseofulvinei se efectueaz spectrofotometric n mediul
alcoolului absolut. Dozarea griseofulvinei se poate efectua la fel cu ajutorul metodei HPLC.
Mecanismul de aciune i utilizarea griseofulvinei
3

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 4 / 20

Griseofulvina acioneaz prin inhibarea diviziunii celulare interfernd cu structura i

funcia microtubulilor fiind indicat n tratamentul dermatofiiilor cutanate. Grizeofulvin
antibiotic antifungic se recomand intern n comprimate a cte 0,125 sau extern n form de
liniment (suspensie) 2% pentru tratarea infeciilor pielii, prului sau unghiilor, produse de
ciupercile patogene.
Substane medicamentoase din grupul macrolidelor polienice
Tabelul 2
Proprietile fizico-chimice ale preparatelor din grupul macrolidelor polienice
Denumirea romn, latin i chimic.
Formula de structur

Descrierea, solubilitatea

Nistatinum
Nistatin

Pulbere alb sau alb cu nuan

bej. Este solubil n formamid,
moderat solubil n metanol, puin
solubil n etanol i practic
insolubil n ap. Se dizolv foarte
bine n soluie de hidroxid de
sodiu.

Nistatin este un antibiotic polienic activ fa de specii de Candida, fr a fi activ asupra

dermatofiilor. Nistatina se indic pentru tratamentul candidozelor locale cutanate, vaginale,
orale.
Mecanismul de aciune se datoreaz legrii de ergosterol din membrana celular fungic,
urmate de alterarea i permeabilizarea acesteia.
Nistatinul nu se absoarbe sistemic. Se gsete sub form de comprimate, drajeuri,
pulbere, creme, ovule, suspenzie buvabil.
Mod de administrare: pentru tratamentul candidozei orofaringiene la aduli se folosesc 46 ml suspensie de 4 ori/zi. E necesar ca pacientul s in un timp lichidul n gur, apoi s-l
nghit pentru a trata eventual infecie a faringelui posterior i esofagului. Nistatina se poate
prescrie i sub form de comprimate bucale a 100.000 sau 500.000 UA la fiecare 6 ore timp cel
puin 2 sptmni.
Contraindicaii: hipersensibilitate la preparat.
Reacii adverse: grea, vom, diaree, discomfort gastro-intestinal, uneori febr, frisoane.
Fenomene de iritare la locul aplicrii.
Substane medicamentoase derivai de imidazol
Imidazol heterociclu pentagonal cu doi heteroatomi de azot n poziia 1,3:
N

N
N
H

N
H

N
N

4H

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 5 / 20

Tabelul 3
Proprietile fizico-chimice ale preparatelor derivai de imidazol
Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Clotrimazolum
N
Clotrimazol

Descriere i solubilitate
Pulbere alb, practic insolubil n ap,
bine solubil n etanol, metanol, aceton
i cloroform.
r = 344,8

N
C
Cl

difenil-(2-clorfenil)-1-imidazolil metan
Identificarea clotrimazolului poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric n UV i n IR.
Sunt utilizate i metode chimice. Clotrimazolul reprezint n mare parte baz azotoas.
Prezena grupei amine teriare se confirm prin reaciile cu reactivii comuni de precipitare.
Clotrimazolul formeaz cu acid sulfuric concentrat coloraie galben, care la adugarea
de oxid de mercur (II) i nitrit de sodiu devine oranj.
Se determin i prezena ionului de clor legat covalent.
Clotrimazolul se determin cantitativ prin metoda de neutralizare n mediu anhidru cu
solveni protogeni. Dozarea clotrimazolului se poate efectua la fel cu ajutorul metodei HPLC.
Mecanismul aciunii clotrimazolului const n inhibiia sintezei ergosterinei, parte
component a membranei celulare fungice, ce conduce la modificarea permeabilitii membranei
i liza celulei fungice.
Spectrul de aciune: clotrimazolul este un remediu antimicotic cu un spectru larg de
aciune. Posed aciune antimicotic, antibacterian i antiprotozoic. Este activ fa de
dermatofii (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum,
Microsporum canis), levuri (genul Candida, Torulopsis glabrata, genul Rhodotorula), bacterii
grampozitive (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) i gramnegative (Bacteroides,
Gardnerella vaginalis), precum i fa de Trichomonas vaginalis, Malassezia furfur,
Corynebacterium minutissimum.
Farmacocinetic: clotrimazolul se absoarbe foarte puin prin mucoase i practic nu
manifest aciune sistemic. La administrarea intravaginal se absoarbe doar circa 3-10% din
doz. n ficat are loc biotransformarea rapid n metabolii neactivi. Concentraii sporite de
clotrimazol n secretul vaginal se menin timp de 48-72 ore.
Indicaii: Se indic n candidoze oro-faringiene, vaginale, cutanate; profilaxia
candidozelor bucale.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 6 / 20

Substane medicamentoase derivai de 1,2,4 triazol

1,2,4-triazolul heterociclu pentagonal cu trei heteroatomi de azot n poziiile 1,2 i 4.
Poate exista n 2 forme: 4H-forma i 1H-forma:
H N4
5

3
1 2

N
H

1,2,4-triazol
(4 -forma)

1,2,4-triazol
(1 -forma)
Tabelul 4

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor derivai de 1,2,4 triazol

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Fluconazolum
Fluconazol
OH
N

CH2

CH2

Descriere i solubilitate
Pulbere alb, cristalin. Uor solubil n
metanol, solubil n etanol i aceton,
moderat solubil n izopropanol i
cloroform, puin solubil n ap.

N
N

2-(2,4-difluorfenil)-1,3-bis-(1-1,2,4 triazol-1-il)2-propanol
Identificarea fluconazolului poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric n UV i n IR. Sunt utilizate i metode chimice. Se determin i prezena
ionului de flor legat covalent.
Fluconazolul se determin cantitativ prin metoda de neutralizare n mediu anhidru cu
solveni protogeni. Dozarea fluconazolului se poate efectua la fel cu ajutorul metodei HPLC.
Fluconazolul fost sintetizat n a. 1990, fiind indicat n infeciile produse de Cryptococcus,
Candida, Blastomyces, Coccidiodes, Histoplasma i Aspergillus.
Indicaii: candidoza digestiv superioar (oro-faringian i esofagian); candidoz orofaringian la bolnavii cu SIDA; candidoze i micose sistemice; candidoze cutanate, vaginale,
dermatomicoze, onicomicoze.
Contraindicaii: hipersensibilitate la preparat, afeciuni hepatice i renale; lactaie, copii
sub 2 ani.
Reacii adverse: grea, vom, diaree, flatulen, dereglri ale funciilor hepatice i
renale, cefalee, trombocitopenie, sindrom Stevens-Johnson.
Relaii structur chimic activitate antifungic n grupul imidazolilor i triazolilor

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 7 / 20

Analizndu-se activitatea antimicotic a Clormidazolului s-a constzatat c imidazolul

reprezint entitatea esenial pentru pstrarea activitii antifungice. Cercetrile efectuate au
condus la introducerea n terapie a primilor imidazoli cu aciune antifungic : Clotrimazolul i
Miconazolul.
Din punct de vedere structural, azolii introdui n terapie sunt compui ce conin n
molecul un ciclu imidazolic sau un ciclu 1,2,4-triazolic.
Studiul relaiilor structur cimic-activitate antimicotic n grupul imidazolilor a artat c:
- ciclul imidazolic este important pentru activitatea antimicotic.
nlocuirea cu alte structuri similare (benzimidazol) conduce la dispariia N N
N
activitii antimicotice. nlocuirea ciclului imidazolic cu ciclul 1,2,4-triazolic
conduce la compui activi cu stabilitate metabolic superioar;
N
N N
H
- activitatea antimicotic este crescut dac se pstreaz structura fenil-etilicH H legat
de heterociclul imidazolic sau triazolic;
- nlocuirea gruprii eterice a derivaiilor imidazolici cu o grupare aminic (derivai de
menzilamin) conduce la creterea potenialului antidermatofitic;
- nlocuirea gruprilor eterice, tioeterice, oximice, aminice cu o structur cetalic (derivai
dioxolanici) conduce la obinerea unor compui cu biodisponibilitate crescut dup
administrare oral;
- cele mai bune rezultate se obin cnd se utilizeaz ca i componente de condensare glicil-eteri
aromatici (derivai de clorfenezin);
- nlocuirea clorului din poziia para a clorfenezinei cu ali substitueni (brom, para-fenil) a
condus la obinerea unor compui cu activitate antimicotic i toxicitate superioar
miconazolului;
- para-substituirea fenilului clorfenezinic cu un ciclu imidazolic sau alt heterociclu aromatic a
condus la obinerea unor compui activi, dar foarte toxici. Substituirea cu heterocicli
(pirolidin, morfolin, piperazin) conduce la obinerea unor compui ce pstreaz spectrul de
activitate al imidazolilor din gen. I dar care sunt mult mai solubili, putnd fi administrai pe
cale oral. Cea mai favorabil substituire s-a dovedit a fi cea cu piperazin.
- substituirea piperazinei este favorabil. Pentru obinerea unor compui cu biodisponsibilitate
crescut, activi n micoze sistemice, dac se utilizeaz substitueni polari (acetil
Ketoconazol) sau substitueni voluminoi (fenil-1,3,4-triazol-2-one-Intraconazol);
- prezena ciclului pentaatomic 1,3-dioxolanic conduce la apariia izomerilor geometrici. S-a
observat c izomerii cis prezent in vitro i in vivo activitate net superioar izomerilor trans.
-

Conazolii din generaia a II-a prezint o serie de dezavantaje:

eficacitatea mpotriva tulpinilor de Aspergillus este limitat (excepie Intraconazolul);
prin prezena n structur a unui ciclu imidazolic i/sau triazolic, continu s fie metabolic
vulnerabili (se metabolizeaz rapid n proporie de 95 %);
se leag de proteinele plasmatice n proporie de 95-99 %;
penetreaz puin prin bariera hemato-encefalic;
absorbia gastric este crescut n condiii de pH foarte acid ceea ce mpiedic utilizarea
antiacidelor n acelai timp cu ketoconazolul;
administrai sistemic inhib puternic o serie de izoenzime de tip CytP 450,
interfernd astfel cu biosinteza hormonilor steroidieni umani. Cea mai afectat este biosinteza
testosteronului i a hormonilor corticosteroizi, consecina fiind apariia unor efecte secundare
endrocrinologice de tip: ginecomastie, oligospermie, reducerea libidoului, probleme
menstruale. De asemenea datoritefectului inhibitor enzimatic interfer cu alte substane
medicamentoase al cror metabolism este citocrom-dependent (antihistaminice H1,
7

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 8 / 20

carbamazepin, ciclosporin, fenitoin, etc.). Derivatul triazolic Intraconazol, este mai stabil
metabolic i este un inhibitor CyP 450 mai puin potent dect derivaii imidazolici (are n
structur dou cicluri triazolice).
Azoli de generaia a III-a (triazoli, conazoli)
OH R 1
N

H2C - C - CH - R2

Fluconazol: R1 H; R2

N
F

Voriconazol: R1 H; R2

N
N

n ncercarea de obinere a unor azoli antimicotici cu aciune sistematic, cu spectru larg

de aciune, stabili metabolic i cu proprieti farmacocinetice corespunztoare, cercettorii de la
Pfizer au ajuns la concluzia c ciclul imidazolic este responsabil de instabilitatea metabolic.
De asemenea s-a constatat c alcoolii teriari reprezint inte interesante, mai hidrofile
dect eterii. Din vechile structuri s-a pstrat restul 2,4-diclorofenilic pe care s-a grefat un rest de
alcool teriar (1-N-imidazolil-2-hidroxi-propan), variat substituit n poziia 3 a restului propanic.
n vederea creterii stabilitii metabolice, ciclul imidazolic a fost ulterior nlocuit cu ali
heterocicli aromatici. Dintre heterociclii testai numai ciclul 1,2,4-triazolic s-a dovedit a pstra
activitatea antimicotic neschimbat.
n comparaie cu imidazolii, compuii triazolici au prezentat activitate redus in vitro
dar o activitate considerabil in vivo, rmnnd nc relativ instabili metabolic.
Introducerea n poziia 3 a restului 2-propanolic a unui al doilea ciclu 1,2,4-triazolic a
condus la obinerea unor derivai bis-triazolic cu activitate antimicotic crescut i cu stabilitate
metabolic superioar.
nlocuirea restului 2,4-dicloro-fenilic (teratogen, hepatotoxic) cu compusul semilar
diflorurat a condus la obinerea primului azol din generaia a III-a Fluconazolul (figura 1).
Din punct de vedere structural azolii generaiei a III-a sunt derivai triazolici ai 2propanolului i sunt reprezentai de Fluconazol i Voriconazol.
imidazol

2-propanol

1,2,4-triazol
OH

OH
N

1,3-bistriazolo-2-propanol

H2C - C - CH2R

N
N

Cl

OH
N

H2C - C - CH2R

Cl
OH
N

Cl

Cl
N

H2C - C - CH2 - N

H2C - C - CH2 - N

Cl

Cl

Figura 1.
Schema de dezvoltare a Fluconazolului

F
Fluconazol

Studiul relaiilor structur chimic-activitate antimicotic n grupul triazolilor au

artat c:
- activitatea antimicotic este dependent de prezena n structur a unei grupri hidroxilice
teriare i a unuia sau a doi heterocicli aromatici electrono-deficitari (tabel 2.);
8

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 9 / 20

- prezena unui heterociclu 1,2,4-triazolic conduce la obinerea unor compui ce prezint o

afinitate pentru lanosterol-demetilaza fungic de 10000 ori mai mare comparativ cu enzimele
corespunztoare umane (toxicitate sczut, interaciuni reduse);
- compuii bis-1,2,4-triazolici prezint o stabilitate metabolic crescut (ex.fluconazolul se
elimin n proporie de 90 % nemetabolizat);
- gruparea hidroxilic teriar asigur o hidrofilie corespunztoare pentru obinerea unor
formulri orale i parenterale;
- cei mai activi compui sunt cei care n poziia 2 a restului propan-2-olic prezint un fenil
substituit cu unul sau doi halogeni, cele mai favorabile fiind poziiile 2 sau/i 4;
- derivaii 2,4-difluorurai sunt solubili n ap (administrare parenteral) i prezint o toxicitate
redus (hepatotoxicitate i teratogenicitate) comparativ cu cei 2,4-diclorurai;
- nlocuirea unui ciclu 1,2,4-triazolic cu piridina conduce la obinerea unor compui cu
activitate crescut pe tulpinile de Aspergillus, dar instabili metabolic;
- nlocuirea piridinei cu un heterociclu puternic deficitar n electroni (fluoropirimidin) conduce
la obinerea unor compui cu activitate crescut pe Aspergillus i stabil metabolic
(Voriconazol) (figura 2.);
- introducerea n poziia 3 a restului 2-propanolic a unei grupri metilice crete potena
antimicotic i creeaz un centru steric, respectiv 4 posibili enanteomeri. Spre deosebire de
ketoconazol, compuii activi sunt izomerii anti-(R,S). Se pare c acest metil suplimentar
mimeaz gruparea metilic din poziia 13- a lanosterolului, fiind astfel implicat n creterea
afinitii fa de lanosterol-demetilaz. Prin aceast orientare ciclul 2,4-difluoro-fenilic se va
suprapune peste ciclurile A i B ale steroizilor, n timp ce heterociclul lateral (triazol,
OH CH3
pirimidin) se orienteaz de-a lungul catenei laterale sterolice.
H2C - C - CH
Ar
OH CH3

OH CH3
N

N
N

Fluconazol

H2C - C - CH

N
N

H2C - C - CH

F
activitate anti-Aspergillus
instabi metabolic

F
syn + anti
potenta crescuta
OH CH3

OH CH3
N

N
N

H2C - C - CH
* *
F

F
N
N

F
anti-(R,S)-Voriconazol

H2C - C - CH

activitate anti-Aspergillus,stabil metabolic

separare cromatografica a diastereoizomerilor separarea enantiomerilor R.S cu acid
camforosulfonic

Figura 2. Schema de dezvoltare a Voriconazolului

9

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 10 / 20

II. Antivirale
Virusul este un agent submicroscopic care cauzeaz o infecie n organism. Acesta deine
material genetic de tip ADN - ARN, pe care l reproduce. Pentru ca un virus s supravietuiasc
trebuie s invadeze i s se ataeze de o celul vie (celula gazd), unde se va multiplica, dnd
natere altor virusuri. Prin ataarea la celula gazd, virusul poate distruge sau modifica funciile
celulei, astfel sunt eliberate noi tipuri de virusuri i sunt infectate alte celule. Practic, acesta este
mecanismul prin care virusurile provoac boli. De regul, virusul infecteaz un singur tip de
celul. De exemplu, virusul care provoac rceal infecteaz numai celulele tractului respirator
superior. Virusurile pot fi transmise prin: contactul cu o persoan infectat, ingestie, inhalare sau
sex neprotejat. Igiena deficitar i obiceiurile alimentare neadecvate pot crete riscul de a
contacta o infecie viral.
Tipuri de virusuri
Virusurile pot afecta orice parte a corpului sau orice sistem din corp i pot provoca
infecii cum ar fi: rceala, gripa, gastroenterita, varicela sau herpesul. Cel mai comun tip de
infecii virale implic tractul respirator.
Rceala este o infecie viral care apare frecvent i se manifest prin: strnut, nas
nfundat, dureri de gt i tuse. Dei rcelile sunt infecii minore ale gtului i nasului, pot dura de
la dou zile pn la dou sptmni. Boala este contagioas i se rspndete prin fluidele
infecioase rspndite prin strnut sau tuse.
Gripa este o infecie respiratorie cauzat de virusuri, care se manifest prin: frisoane,
febr, dureri de gt i disconfort muscular. Spre doesebire de alte infecii virale respiratorii, gripa
poate provoca complicaii care ar putea pune viaa n pericol. Se transmite prin aer, asemeni
rcelii.
Sistemul gastrointestinal este o alt cale de patrundere a virusurilor n organism. In
aceast situaie, simptomele specifice sunt diareea i voma. Virusurile care afecteaz stomacul
pot fi contactate din alimentele sau apa contaminate i pot provoca gastroenterita viral
(inflamaie a stomacului i intestinelor). Muli oameni numesc gastroenterita, rceala la stomac,
cu toate c acest virus nu este unul specific rcelilor.
i pielea poate fi afectat de o infecie viral, cum ar fi verucile sau chiar varicela.
Varicela este o boal infecioas cu inciden ridicat n rndul copiilor cu vrsta mai mic de 15
ani. Boala se poate manifesta i la adolesceni i aduli. Gradul de contagiune este ridicat.
Transmiterea se face prin contact uman. Simptomele includ erupii pruriginoase, febr i dureri
de cap. Erupiile cutanate sunt localizate pe fa, pielea capului i a trunchiului. De obicei, boala
este uoar i dureaz 5-10 zile. Varicela este un virus care rmne pentru totdeauna n organism
i, n majoritatea cazurilor, o peroan care a manifestat virusul, nu va mai contacta boala
vreodat.
Herpesul este cauzat de virusul herpes simplex (HSV). Aceast infecie apare la nivelul
gurii (herpesul oral) sau la nivelul organelor genitale, feselor i anusului (herpesul genital).
Herpesul genital este o boal cu transmitere sexual. Acest virus se poate rspndi chiar i atunci
cnd leziunile nu sunt prezente. Ca i varicela, virusul va rmne inactiv n organism pentru
totdeauna. Cu toate acestea, o persoan cu herpes poate manifesta o recurenta a bolii sau focare
pe parcursul ntregii viei.
Hepatita este boala ficatului este provocat de mai muli virui. Hepatitele virale sunt boli
silenioase, cu evoluie foarte lent, dar care pot provoca grave dereglri ale funciei hepatice.
Virusuri responsabile: virusurile hepatotrope, care ating aproape exclusiv ficatul, i cele pentru
care atingerea hepatic nu constituie un element al bolii. Printre primele, cele hepatotrope, se
deosebesc virusurile A, B, C, D i E.
10

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 20

HIV reprezint prescurtarea n limba englez a Human Immunodeficiency Virus (Virusul

Imunodeficienei Umane). De fapt, acest termen denumete dou virusuri nrudite, din categoria
retrovirusurilor, HIV-1 i HIV-2, care cauzeaz la om sindromul imunodeficienei dobndite
(SIDA). Aparinnd retrovirusurilor, nu poate fi ndeprtat complet din organism pentru c acest
tip de virusuri are capacitatea de a-i nscrie codul n codul genetic al celulei gazd. O infectare
cu HIV duce dup o perioad lung de incubare, de ani, chiar zeci de ani, la declanarea bolii
SIDA. Virusul HIV se transmite prin snge, sperm, secreii genitale, lichid cefalo-rahidian
(LCR) i lapte matern. Porile de intrare cele mai frecvente sunt rnile proaspete, sngernde din
mucoas (ocular, bucal, vaginal, anal) sau rnile nevindecate sau insuficient protejate de pe
oricare parte a pielii corpului.
Clasificarea substanelor medicamentoase cu aciune antiviral
Clasificarea substanelor medicamentoase antivirale se poate f dup mai multe criterii
u n vedere structura chimic compuilor, mecanismul de aciune sau indicaiile terapeutice
majore.
A. Din punct de vedere chimic, antiviralele se clasific n:
I. Analogi structurali ai nucleozidelor i nucleotidelor
Analogi nucleozidici purinici - analogi ai nucleozidelor naturale
(adenozina i guanozina), obinui prin modificarea componentei glucidice
(-D-riboza) i/sau ciclului purinic.

Analogi nucleozidici ai adeninei - vidarabina, ciclaradina (obinui prin

modificarea ribozei)
Analogi nucleozidici ai guaninei - entecavir (modificarea ribozei)
Analogi guanozinici aciclici (obinui prin deciclizarea i segmentarea ribozei) aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, famciclovir, penciclovir
Derivai i inozinei - isoprinozina
Ali analogi - maribavir, ribavirina
Analogi nucleozidici pirimidinici - analogi ai nucleozidelor naturale (uridina,
timidina, citidina) obinui prin modificarea bazei pirimidinice i componentei glucidice:
Analogi nucleozidici ai uracilului - idoxuridina, epervudin, brivudin

Analogi nucleozidici ai timinei - trifluridina

Analogi nucleotidici purinici i pirimidinici - analogi fosforilai i nucleozidelor
purinice i pirimidinice:
Analogi nucleotidici aciclici i citozinei - cidofovir
Analogi nucleotidici aciclici ai adeninei - adefovir, tenofovir
Oligonucleotide anti-sens - fomivirsen
II. Derivai de adamantan - amantadina, rimantadina
III. Analogi ai acidului pirofosforic - foscarnet
IV. Analogi ai acidului N-acetil-neuramic (sialic) - zanamivir, oseltamivir
V. Structuri varia - moroxidina, imiquimod, pleconaril, docosanol, etc.
VI. Interferoni
VII.Anticorpi monoclonali umani - palivizumab
VII. Vaccinuri i imunoglobuline
B. Un alt criteriu de clasificare ia n considerare mecanismul de aciune antiviral:

11

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 12 / 20

Inhibitori i atarii i penetrrii virale - gama-globulinele, anticorpii

monoclonali, docosanol, oligonucleotidele anti-sens;
Inhibitori i decapsidrii - derivai de adamantan, pleconaril, analogi ai
acidului sialic;
Inhibitori i sintezei acizilor nucleici virali - analogi nucleozidici i
nucleotidici, analogi i acidului pirofosforic;
Inhibitori i maturrii i eliberarii noilor virusuri - inhibitori i
neuraminidazelor virale - analogi ai acidului sialic.
Substane medicamentoase derivai de adamantan

Adamantul este o hidrocarbur cu structur ciclic dur, care const din patru inele ciclohexanice
condensate:

adamantan
Tabelul 5

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor din grupul adamantanului

Denumirea preparatului,
structura chimic
Rimatadinum
Rimantadin

Denumirea preparatului, structura chimic

Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust amar. Greu
solubil n alcool. Mr=215,77.

CH - CH3 . HCl
NH2

n medicin se aplic rimantadina, care prezint pulbere cristalin alb cu gust amar, greu
solubil n ap (tabelul 5).
Identificarea se stabilete dup reaciile de culoare cu 2-nitroindandion-1,3 (mindantan) i
nitroprusiat de natriu.
Dozarea derivailor adamantanului se efectueaz prin metoda acido-bazic n mediu
anhidru. Preparatul se dizolv n acid acetic glacial, se adaug acetat de mercur i se titreaz cu
soluie de acid percloric 0,1 mol/l pn la schimbarea culorii violete n albastru (indicator
cristalinul violet).
CH - CH3 . HCl
NH2
CH - CH3 . HCl
NH2

12

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 13 / 20

Amantadina i Rimantadina acioneaz doar asupra virusurilor gripale de tip Aj. Blocheaz
replicarea virusului imediat ce a penetrat intracelular, practic impiedicnd infectarea celulei.
Rimantadina se dovedete de 4-l0 ori mai activ dect Amantadina.
Ca reacii adverse au fost semnalate epigastrii, adinamie, ameeli sau hiperexciilitate
nervoas.
Substane medicamentoase active fa de virui: Nucleozide de generaia I
Uracilul i omologul su timina snt baze nucleice, care intr n componena acizilor
nucleinici n form de nucleozide i nucleotide:
H

HO

OH

OH

N
N

uracil (2,4-dihidroxipirimidin)

HO

CH3

CH3

OH

OH

H
O

CH3

N
N

timina (2,4-dihidroxi-5-metilpirimidin sau 5-metiluracil)

NH2

NH2
N

N
HO

citozina (4-amino-2-hidroxipirimidin)
Pe baza uracilului, timinei i citozinei, prin metoda modificrii structurii lor, s-a sintetizat
un ir de substane medicamentoase.

13

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 14 / 20

Tabelul 6

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor din grupul pirimidinelor

Denumirea preparatului, structura chimic

Denumirea preparatului, structura

chimic

Idoxuridinum
Idoxuridin

Pulbere cristalin alb, fr miros. Puin

solubil n ap i alcool, practic insolubil
n cloroform i eter.

1-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5(hidroximetil)oxolan-2-il]-5-iodo-1,2,3,4tetrahidropirimidin-2,4-dion
Zidovudinum
Zidovudin

Pulbere cristalin alb,

fr miros.
Solubil n ap, insolubil n alcool i
cloroform.
.top. 120-1230.
Putere rotatorie +58 pn la +620 (sol.1%
de n-metanol).
r = 267,2

HN
N

O
HO - H2C

CH3

N3

1-(3'-azido-2'-dezoxiribozil)-timidin
Lamivudinum
Lamivudin

Pulbere cristalin alb. Solubil n ap.

NH2
N
O

HO - H2C

O
S

(-)-[1-(2-hidroxilmetil)-1,3-oxatiolan-5-il)]
citozin

14

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 15 / 20

Identificarea idoxuridinei, zidovudinei i lamivudinei poate fi efectuat prin metode

fizico-chimice: metoda spectrofotometric n UV i n IR.
Sunt utilizate i metode chimice.
Partea zaharoas a idoxuridinei: 2-dexoxiriboza se identific dup hidroliz cu orcina i
clorura de fier (III), apare coloraie verde. n idoxuridin se determin i prezena ionului de iod
legat covalent.
Lamivudina se identific prin reacia cu hidroxid de sodiu, n urma creia se degaj
amoniac i acidul sulfhidric: H2S.
Zidovudina i idoxuridina se determin cantitativ prin metoda HPLC.
Idoxuridina este activ pe virusurile herpetice, simplex mai ales. Deosebit de toxic, nu
poate fi administrat dect local, n colire sau unguente oftalmice, 0,1% respectiv 0,5% cu
aplicare la fiecare 1-2 ore, pentru tratamentul keratitelor herpetice. Cura nu trebuie sa depaeasc
2-3 sptmni, datorit toxicitii locale.
Zidovudina este utilizat n faza grav i tardiv a infeciei cu virusul imunodeficienei
umane (H.I.V.1 si H.I.V.2).
Lamivudina este un antiviral activ contra virusului hepatitic B i antiretroviral n HIV. Se
administreaz n hepatita cronic 100 mg o dat pe zi, iar in infecii cu HIV 150 mg de 2 ori/zi.
Substane medicamentoase antivirale, analogi nucleozidici ai guanidinei
Aciclovirul este un analog nucleozidic al guanozinei, substituit lateral cu rest glicozidic:

Forme tautomere ale guanidinei (2-amino-6-oxipurin)

Tabelul 6

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor utilizate n SIDA, compui non-nucleozidice

Denumirea preparatului, structura chimic

Denumirea preparatului, structura

chimic

Aciclovirum
Aciclovir

Pulbere alb, cristalin; foarte puin

solubil n ap i alcool, eter, solubil n
soluii de acizi i baze.

2-amino-1,9-diidro-9-[(2-idrosietosi)metil]-6Hpurin-6-on
Identificarea aciclovirului poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric UV, IR i HPLC.
15

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 16 / 20

Aciclovirul se determin cantitativ prin metoda HPLC.

Aciune terapeutic: Aciclovir este un agent antiviral deosebit de activ fa de virusurile
herpes simplex de tip I i II i varicella zoster. Odat intrat n celula infectat de virus, aciclovir
se transform n produsul activ aciclovir-trifosfat. Acesta actioneaz ca inhibitor al sintezei
ADN-ului viral (impiedicnd replicarea virusului), fr s influeneze procesele celulelor
normale.
Indicai:i tratamentul infeciilor pielii i mucoaselor cu herpes simplex, inclusiv herpesul
genital, primar sau avansat i n revenirile ulterioare. Aciclovir nu omoar virusurile latente.
Dup tratament, bolnavul rmne deci expus la aceeai frecven de recidivare ca nainte;
prevenirea infeciilor cu virusul herpes simplex la subiectii imunodepresivi; tratamentul
infeciilor cu virusul herpes zoster.
Substane medicamentoase utilizate n SIDA, compui non-nucleozidice
Tabelul 7

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor utilizate n SIDA, compui non-nucleozidice

Denumirea preparatului, structura chimic

Denumirea preparatului, structura

chimic

Nevirapinum
Nevirapin

Pulbere cristalin alb, fr miros. Puin

solubil n alcool, practic insolubil n
ap.

11-cyclopropyl-4-methyl-5,11-dihydro-6Hdipyrido[3,2-b:2,3-e][1,4]diazepin-6-one
Identificarea nevirapinei poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric n UV, IR i HPLC.
Nevirapina se determin cantitativ prin metoda HPLC.
Spre deosebire de inhibitorii nucleozidici, inhibitorii non-nucleozidici
inhib non-competitiv i reversibil revers-transcriptaza prin legare de un loc alturat centrului
activ al enzimei, denumit centru alosteric.
Indicaia principal a nevirapinei este terapia iniial infectiei u HIV-1 n
asociere u inhibitori de proteaz.
Substane medicamentoase utilizate n terapia hepatitelor B i C
Tabelul 8

Proprietile fizico-chimice ale preparatelor utilizate n terapia hepatitelor B i C

Denumirea preparatului, structura chimic

Denumirea preparatului, structura

chimic
16

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

Ribavirinum
Ribavirin

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 17 / 20

Pulbere cristalin alb, uor solubil n

, puin solubil n alcool absolut.

l--D- ribofuranozil-1-1,2,4-tiazl-carboxamida
Identificarea ribavirinei poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric n UV, IR i HPLC.
Ribavirina se determin cantitativ prin metoda HPLC.
Mecanism de aciune: ribavirinul este un inhibitor specific l sintezei ARN-ului mesager
viral i un inhibitor nespecific al biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral.
Spectru de activitate: spectru larg de aciune unele virusuri ADN (HSV-l, HSV-2,
CMV) i majoritatea virusurilor ARN, incluznd picoma- (entero i rhinovirusurile), toga(virusul encefalitei), flavi- (virusurile febrei galbene i febrei dengue), arena- (virusul febrei
Lassa) i hantavirusurile (virusurile febrei hemoragice u sindrom renal i sindromului
pulmonar).
Indicaii terapeutice:
Dei prezint un spectru larg de activitate, ribavirinul este utilizat
medicament de elecie n: bronite i pneumonii produse de virusul respirator sinciial (RSV) l
copii i pacieni imunocompromii; hepatit cronic de tip n sociere u interferonul-,
ribavirinul dublnd rata de succes tratamentului u interferon. P cale intravenoas, ribavirinul
diminueaz rata de mortalitate n cazul febrei Lassa i febrei hemoragice u sindrom renal
produse de hantavirusuri. Se poate utiliza altemativ n terapia infeciilor gripale i
paragripale la pacieni imunocompromii.
LUCRUL PRACTIC
Sarcina 1: De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii:
Descriere i Solubilitate.
Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici
indicai mai sus.
Adnotare: Solvenii se aleg corespunztor prevederile DAN.
Sarcina 2. De efectuat analiza substanelor medicamentoase.
1. Griseofulvin
1.Determinarea calitativ:
. O pictur de soluie substanei n aceton (1%) se aplic pe hrtie de filtru i se usuc. La
iradiere cu lampa de mercur se observ spoturi de culoare albastru-liliachiu.
17

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 18 / 20

. 5 mg substan se dizolv n 1 ml acid sulfuric concentrat i se adaug 5 mg bicromat de

potasiu; soluia obinut se coloreaz n rou-nchis.
2.Determinarea cantitativ:
. Circ 0,1 g substan (mas exact) se iau n balonul cotat cu volumul 200 ml, se dizolv
n alcool absolut, se aduce pn la cot i se amestec.
2 ml soluie obinut se trece n balonul cotat cu volumul 100 ml, se aduce volumul soluiei
cu alcool absolut pn la cot, se amestec i se citete absorbana soluiei la spectrofotometru la
lungimea de und 291 nm n cuva cu grosimea stratului 1 cm.
1%
A1cm
grizeofulvinei la lungimea de und 291 nm 686.
Coninutul 1717lO6 la recalculare n substana uscat trebuie s fie nu mai puin de
97,0%.
2. Clotrimazol
1.Determinarea calitativ:
. Spectrul IR al lotrimazolului trebuie s corespund cu spectrul probei standard n
dispersie cu bromur de potasiu.
. Spectrul UV al soluiei 0,02% preparat n metanol are un maximum de absorbie la
259 nm.
. 0,005 g preparat se dizolv n amestec, compus din 1ml ap i 1ml acid clorhidric
diluat i se adaug 1ml acid silicicovolframic; se formeaz precipitat alb.
D.0,050 g preparat se topete cu 0,5 g carbonat de sodiu, hrtia de turnesol rou, umed,
se nlbstrete. Topitura obinut se dizolv, la temperatura de circa 500 n 5 ml ap. Apoi se
aciduleaz cu acid azotic diluat i se filtreaz. La filtrat se adaug 0,15 ml soluie nitrat de argint;
se formeaz precipitat alb cazeos, solubil n soluie de amoniac.
2.Determinarea cantitativ:
. Metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,4 g (mas exact) preparat se dizolv n
30 ml ap, se adaug 0,1 ml galben de metilen n dioxan i se titreaz cu soluie acid percloric
0,1 mol/l n dioxan pn la coloraie rou-violet.
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric n dioxan corespunde la 0,03448 g 2217lN2, care
n preparat trebuie s fie cel puin 98,5% i cel mult 101,5%.
3. Nistatin
1.Determinarea calitativ:
. 30 mg nistatin se suspend n 5 ml ap i se adaug 2 ml soluie
molibdofosfowolframat de sodiu (soluia prob). n paralel se prepar o soluie martor din 5 ml
ap i 2 ml soluie molibdofosfowolframat de sodiu. Ambele amestecuri se las n repaus timp de
1 or. Coloraia verde a soluiei prob trebuie s fie mai intens dect coloraia soluiei martor.
. La 2 mg nistatin se adaug 0,1 ml soluie acid clorhidric (R), apare o coloraie brun.
C. La 2 mg nistatin se adaug 0,1 ml soluie acid sulfuric (R), apare o coloraie brun,
care n timp devine violet.
4. Idoxuridin
1.Determinarea calitativ:
. 2 mg idoxuridin se dizolv n 1 ml ap i apoi se adaug 2 ml soluie difenilamin. Se
nclzete la baia de ap timp de 10 minute. Apare o coloraie albastr.
18

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 19 / 20

Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat n tabel:

Denumirea
substanelor
medicamentoase n
limba latin,romn;
denumirea raional;
formula de structur;
descriere
(pentru
substane analizate)

1.
2.

Identificarea substanelor
medicamentoase- tehnica de
lucru (condiii, efectul analitic);
chimismul reaciilor (pentru
substane analizate)

Determinarea cantitativ: medoda

de lucru, chimismul reaciilor pentru
metode chimice de analiz sau
postulate principale pentru metode
fizico-chimice; formula de calcul
pentru determinarea coninutului
substanei active; concluzia despre
calitatea substanei analizate n baza
rezultatelor obinute.

Controlul general
Verificarea pregtirii teoretice a cunotinelor.
Controlul ndeplinirii lucrrii de control de ctre studeni.

Bibliografie:
Conspectul leciei.
abilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.-p 675p
Farmacopea romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315p.
Ghid farmacoterapeutic. Ch.: F.E.-P. Tipografia central, 2006. 1424 p.
Haieganu E., Stecoza C. Chimie terapeutic. Vol. II. Bucureti: Editura Medical, 20062008. 253 p.
6. .. .- .: -, 2007. 624 .
7. . .
.. .: , 2001. 384 .
1.
2.
3.
4.
5.

Aparataj i reactivii folosii la tema Substane medicamentoase, derivai de

antimicotice, antivirale i fluorochinolone
Substane medicamentoase:
1. Griseofulvin
2. Nistatin
3. Clotrimazol
4. Fluconazol
5. Rimantadin
6. Idoxuridin
7. Zidovudin
Reactivi:
1.
2.
3.
4.

8. Lamivudin
9. Aciclovir
10. Nevirapin
11. Ribavirin
12. Ciprofloxacin

Aceton
Alcool absolut
Soluie acid sulfuric concentrat
Soluie bicromat de potasiu

5. Soluie acid azotic diluat

6. Soluie nitrat de argint
7. Soluie de amoniac
19

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

8. Soluie galben de metilen n

dioxan
9. Soluie acid percloric 0,1 mol/l n
dioxan

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 20 / 20

10. Soluie molibdofosfowolframat

de sodiu
11. Soluie acid clorhidric 10%
12. Soluie acid sulfuric 10%
13. Soluie difenilamin

Vesel, aparatura:
1. Lampa de mercur
2. Spectrofotometru
3. Balon cotat 50 ml
4. Balon cotat 100 ml
5. Balon cotat 200 ml
6. Hrtie de turnesol
7. Baie de ap

8. Eprubete
9. Hrtie de filtru
10. Balon cotat 200 ml
11. Hrtie de turnesol
12. Baie de ap
13. Eprubete
14. Hrtie de filtru

20