2

Articole originale

Studiul creterii solubilitii n ap a clotrimazolului

i metronidazolului prin cosolvatare, complexare
i solubilizare micelar
Study of water solubility enhancement of clotrimazole and
metronidazole by cosolvency, hydrotropy and micellar solubilization
Dr. Lavinia VLAIA1, Dr. Z. SZABADAI1, Dr. V. VLAIA1, Prof. Dr. Farm D. LUPULEASA2
1
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara
2
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
Clotrimazolul i metronidazolul sunt substane medicamentoase lipofile, utilizate frecvent ca antimicotice, antibacteriene
i antitrichomonazice n tratamentul local al infeciilor cutanate i al candidozelor bucale i vaginale. n consecin,
mrirea solubilitii lor n ap i implicit a vitezei de eliberare din preparatele farmaceutice este esenial pentru obinerea
unui efect terapeutic rapid. Obiectivul acestei lucrri a fost studiul efectului unor tehnici de solubilizare (cosolvatare,
hidrotropie i solubilizare micelar) asupra clotrimazolului i metronidazolului. S-a determinat solubilitatea clotrimazolului
i metronidazolului n prezena a diferii ageni solubilizani (propilenglicol, Kollidon 30, Tween 80 i Solutol HS 15).
Rezultatele au artat c cele mai mari valori ale solubilitii clotrimazolului n ap au fost obinute n prezen de Tween
80 i Kollidon 30, urmai de propilenglicol. n cazul metronidazolului, efectul solubilizant al celor patru ageni fie nu s-a
manifestat, fie nu a avut semnificaie practic. Studiul a furnizat un important set de date privind solubilizarea
clotrimazolului i metronidazolului prin diferite tehnici acceptate n domeniul farmaceutic, datele fiind utile pentru
formularea unor preparate lichide sau semisolide cu clotrimazol sau metronidazol.
Cuvinte cheie: clotrimazol, metronidazol, solubilizare, cosolvatare, hidrotropie, solubilizare micelar, surfactant

ABSTRACT
Clotrimazole and metronidazole are lipophilic drugs of antimicotic, antibacterian and antitrichomonazic action,
frecvently used in the local treatment of cutaneous infections and buccal and vaginal candidosis. Therefore, the increase
in solubility and rapid release of clotrimazole and metronidazole is essential for such topical preparations. The aim of the
present study was to study the eect of various solubilization techniques (cosolvency, hydrotropy and micellar
solubilization) on solubility of clotrimazole and metronidazole. Solubility of clotrimazole and metronidazole was
determined in presence of dierent solubilization agents, namely propyleneglycol, Kollidon 30, Tween 80 and Solutol HS
15. Results showed that highest solubility values of clotrimazole were achieved with use of Tween 80 and Kollidon 30,
followed by propyleneglycol. In the case of metronidazole, the eect of the four solubilization agents or not manifested
or not had practical significance. Finaly, the present study generated an important dataset for solubilization of clotrimazole
and metronidazole using various pharmaceutically accepted techniques, which could be useful while formulating liquid/
semisolid dosage forms containing clotrimazole or metronidazole.
Key words: clotrimazole, metronidazole, solubilization, cosolvency, hydrotropy, micellar solubilization, surfactant

Adres de coresponden:
Dr. Lavinia Vlaia, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Piaa E imie Murgu, Nr. 2, Timioara
e-mail: laviniav@um .ro

Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010 13

 Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010
INTRODUCERE
Clotrimazolul (Ctz) este un agent antimicotic,
antibacterian i antitrichomonazic, cu spectru larg
de aciune, utilizat n tratamentul local al infeciilor
cutanate cu etiologie mixt (bacterian i fungic)
i al candidozelor bucale i vulvovaginale. (1, 2)
Metronidazolul (Mtz), avnd aciune anti-
trichomonazic i antimicrobian cu efect bactericid
asupra germenilor anaerobi, se asociaz frecvent cu
clotrimazolul n preparatele cutanate, bucale i va-
ginale, pentru lrgirea spectrului de aciune al
acestuia. (1, 2)
Att clotrimazolul ct i metronidazolul sunt
substane lipofile, cu o solubilitate sczut n ap,
deci i n saliv i mucusul vaginal. (1, 2)
n general, preparatele topice coninnd clotri-
mazol i metronidazol, administrate pe mucoase
(bucal, vaginal), rmn un timp mai scurt n
contact cu zona de tratat. Prin urmare, creterea
solubilitii n ap i eliberarea rapid a clotri-
mazolului i metronidazolului este esenial pentru
realizarea unor concentraii medicamentoase ct
mai mari la nivelul mucoaselor dup administrarea
acestor preparate. (3, 4)
Pn n prezent, pentru substanele medica-
mentoase greu solubile n ap au fost studiate i
utilizate diferite tehnici de solubilizare, cum ar fi
cosolvatarea, hidrotropia i adugarea de surfactani
(solubilizarea micelar). (5, 6, 7, 8, 9, 10) n aceast
lucrare se studiaz utilitatea acestor tehnici n cazul
a doi compui nepolari din categoria antimicoticelor,
clotrimazolul i metronidazolul.
Cosolvatarea este o metod simpl i eficient,
utilizat frecvent pentru mrirea solubilitii unei
substane medicamentoase, implicnd reducerea
tensiunii interfaciale ntre substana hidrofob i
solventul hidrofil prin activarea unor legturi de
hidrogen. n practic, pentru a aproxima solubilitatea
compuilor n cosolveni, se utilizeaz teoria care
ine seama de cerinele dielectrice, conform creia
orice solut are o solubilitate maxim ntr-un amestec
de solveni dat, cu una sau mai multe constante
dielectrice specifice. (5, 7, 9, 10, 11)
Mrirea solubilitii n ap a substanelor nepolare
prin hidrotropie se realizeaz n prezena unor cantiti
mari de aditivi i se bazeaz pe activarea punilor de
hidrogen, pe formarea de compleci moleculari solubili
ntre moleculele substanei greu solubile i moleculele
de substan hidrotrop, precum i pe reducerea ten-
siunii interfaciale. (5, 6) Polividona (polivinilpiro-
lidona, PVP) este un agent hidrotrop mult utilizat, for-
mnd compleci solubili cu o mare varietate de
substane medicamentoase. (12)
14
Solubilizarea diferitelor substane medicamen-
toase n ap prin includerea lor n micelele formate
de o gam larg de surfactani, mai ales neionici, a
fost intens studiat ca modalitate de mbuntire att
a formulrii, ct i a biodisponibilitii preparatelor
farmaceutice topice. (5, 6, 7, 8, 12, 13, 14, 15)
Obiectivul acestui studiu a fost investigarea efec-
tului solubilizant al propilenglicolului (cosolvent),
PVP (complexant) i a doi surfactani neionici
(Tween 80 i Solutol HS 15) asupra clotrimazolului
i metronidazolului, avnd n vedere faptul c aceste
substane auxiliare fac parte din categoria celor ad-
mise n formulrile aplicate pe piele i pe mucoase.
MTERIALE I METODE
Materialele utilizate au fost: clotrimazol
(Siemsgluss&Sohn, Germania), metronidazol
(Siemsgluss&Sohn, Germania), propilenglicol (BASF
Chem Trade GmbH, Germania), polivinilpirolidon
(Kollidon 30, BASF Chem Trade GmbH, Germania),
polioxietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80,
Eigenmann&Veronelli, Italia), polioxietilen-660-
12-hidroxistearat (Solutol HS 15, BASF Chem
Trade GmbH, Germania), alcool etilic absolut
(Chimopar, Bucureti), ap distilat (FR X).
Toate substanele folosite au fost de uz far-
maceutic.
Aparatur
Spectrele de absorbie n UV au fost nregistrate cu
un spectrofotometru cu traseu optic dublu, model UV
300 (firma Spectronic Unicam, Anglia). Pentru
nregistrarea absorbiei soluiei s-a folosit cuva de cuar
cu drum optic de 1 cm sau 1 mm (firma Hellma).
Cntririle au fost efectuate la balana analitic,
model BP 210 S (firma Sartorius).
Metode
Estimarea compoziiei amestecului binar de
cosolveni ap: propilenglicol pe baza cerinei
dielectrice aproximative (metoda Moore)
Pentru determinarea cerinelor dielectrice ale clo-
trimazolului i metronidazolului s-au preparat,
iniial, 10 amestecuri de ap i alcool etilic (solventul
preferenial) de concentraii diferite, cuprinse ntre
10 i 100%; n fiecare amestec s-a adugat 1% clo-
trimazol, respectiv metronidazol, lichidele rezultate
s-au pstrat timp de 24 de ore la 8C, agitnd din
cnd n cnd, iar apoi s-a urmrit care este con-
centraia minim de etanol a amestecului hidro-
alcoolic, n care cele dou substane sunt solubile n
concentraie de 1%.
n continuare, pentru amestecul hidroalcoolic
respectiv, s-a calculat valoarea constantei dielectrice
aparente, folosind urmtoarea formul general:
 Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010
(% solvent1 e1 + % solvent 2 e 2 )
e=
100
n care este constanta dielectric a amestecului de
solveni, iar 1 i 2 reprezint constantele dielectrice
ale fiecrui solvent, component al amestecului.
Valorile obinute, reprezentnd de fapt cerinele
dielectrice ale clotrimazolului i metronidazolului,
au fost utilizate pentru calcularea, cu ajutorul
aceleiai ecuaii, a concentraiei minime de pro-
pilenglicol, care, n amestec cu apa, permite dizol-
varea celor dou substane medicamentoase n
concentraie de 1%.
Valorile constantelor dielectrice ale solvenilor
utilizai n aceast lucrare sunt: ap = 78,5, etanol=
24,3, propilenglicol =32,0.
Determinarea solubilitii clotrimazolului i
metronidazolului n ap, amestecuri binare de ap:
propilenglicol, ap: Kollidon 30, ap: Tween 80 i
ap: Solutol H15.
S-a aplicat metoda saturaiei prin agitarea flaco-
nului
S-au folosit aproximativ 10 g de solveni puri
(ap i propilenglicol), precum i amestecuri ale
acestora n proporie de 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:5,
3:6, 2:8, 1:9, preparate prin cntrirea celor doi
solveni la balana analitic, urmat de amestecarea
lor.
Polividona (Kollidon 30) a fost folosit n con-
centraii de 1, 2, 3, 5, 10 i 15%, iar cei doi surfactani
neionici (Tween 80 i Solutol HS 15) au fost utilizai
n concentraii de 1, 3, 5, 7 i 10%. Soluiile apoase
ale acestor solubilizani au fost preparate prin cn-
trirea componentelor la balana analitic, urmat
de dizolvare lor n ap distilat.
n continuare, n cte un flacon cu dop, peste
aproximativ 10 g ap sau amestec binar ap: solu-
bilizant, s-a adugat clotrimazol, respectiv metro-
nidazol, n exces, iar suspensiile obinute au fost
agitate mecanic timp de 48 de ore. Fiecare suspensie
de clotrimazol s-a filtrat prin membran filtrant
(diametrul porilor de 0,45 m), pentru a reine
particulele de substan nedizolvat, depus pe
fundul flaconului sau flotant. Din soluia filtrat
s-au prelevat cte 200 l care s-au diluat cu etanol
la 25 ml ntr-un balon cotat. Soluiile obinute au
fost supuse analizei spectrofotometrice ( = 261
nm) n cuv de cuar cu grosimea de 1 cm.
Din soluiile saturate de metronidazol s-au pre-
levat cte 200 l care s-au completat cu ap distilat
la 25 ml ntr-un balon cotat. Soluiile obinute s-au
analizat spectrofotometric ( = 319,5 nm) n cuv
de cuar cu grosimea de 1 mm.
Prepararea soluiilor etalon de clotrimazol
La balana analitic s-au cntrit 60,7 mg clo-
trimazol care s-a transferat cantitativ ntr-un balon
cotat de 25 ml. Dup dizolvarea complet a clotri-
mazolului n alcool etilic absolut, s-a adus la semn
coninutul balonului cotat cu alcool etilic absolut
(soluia 1Ctz). 2 ml din aceast soluie s-a introdus
ntr-un balon cotat de 25 ml i s-a diluat cu alcool
etilic absolut pn la volumul nominal al balonului
cotat (soluia 2Ctz). Amestecnd volume cresctoare
de soluie 2Ctz cu volume corespunztoare de alcool
etilic absolut, au fost preparate 5 soluii etalon cu
concentraii de clotrimazol cuprinse ntre 19,42 i
194,24 mg/l.
Prepararea soluiilor etalon de metronidazol
82,3 mg metronidazol, cntrite la balana ana-
litic, s-a dizolvat n ap distilat ntr-un balon cotat
de 25 ml. Dup dizolvarea complet a substanei s-a
completat coninutul balonului cotat pn la semn
cu ap distilat (soluia 1Mtz). 1 ml din soluia 1M
s-a introdus ntr-un balon cotat de 25 ml i s-a diluat
cu ap distilat pn la volumul nominal al balonului
cotat (soluia 2Mtz), obinndu-se o soluie cu
concentraia de 131,7 mg/l metronidazol. Prin diluii
succesive ale acestei soluii au fost preparate 5
soluii etalon avnd concentraii cuprinse ntre
26,34 i 131,7 mg/l.
Analiza spectrofotometric a soluiilor etalon de
clotrimazol i metronidazol s-a efectuat n aceleai
condiii ca i probele.
Toate rezultatele experimentale obinute repre-
zint media a trei determinri.
REULTATE I DICUII
Estimarea compoziiei amestecului binar de co-
solveni ap: propilenglicol pe baza cerinei dielec-
trice aproximative
Prin examinarea amestecurilor hidroalcoolice
coninnd 1% clotrimazol sau metronidazol, s-a
constat c pentru dizolvarea clotrimazolului este
necesar o concentraie de etanol de cel puin 70%,
iar pentru metronidazol de cel puin 40%.
Cerinele dielectrice ale clotrimazolului i metro-
nidazolului n amestecurile hidroalcoolice res-
pective, calculate cu ajutorul formulei prezentat n
partea de Materiale i metode, au fost apropiate:
40,56 pentru Ctz i 56,82 pentru Mtz.
Dei aceste valori sunt aproximative, datorit
interaciunilor posibile ntre solut i solveni, inte-
raciuni care pot crete sau reduce solubilitatea, ele au
fost utilizate pentru calcularea concentraiilor minime
de PG n amestec cu apa, necesare pentru dizolvarea a
1% Ctz sau Mtz. Valorile obinute (cel puin 81,6%
15
 Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010

PG n cazul clotrimazolului i cel puin 46,6% PG n 0.8

cazul metronidazolului) au fost, aa cum era de 0.7

Abs. (319.5 nm, 1mm)

ateptat, apropiate de cele ale concentraiilor minime 0.6
y = 0.0053x
2
R = 0.9999
ale etanolului n amestecurile cu apa. 0.5
Din analiza comparativ (fig. 1) se observ c 0.4
pentru dizolvarea clotrimazolului n amestecuri de 0.3
ap-et anol i ap-propilenglicol sunt necesare 0.2
concentraii mai mari de cosolvent dect n cazul 0.1
metronidazolului. De asemenea, proporia de pro- 0
pilenglicol este mai mare dect cea de etanol cu 0 20 40 60 80 100 120 140

aproximativ 11 uniti n cazul clotrimazolului i cu Conc. sol. etalon Mtz (mg/l)

doar 6 uniti n cazul metronidazolului. Diferenele
Figura 3. Dreapta de etalonare pentru metronidazol
existente ntre concentraiile minime de cosolvent
ale amestecurilor cu ap pentru Ctz i Mtz sunt
datorate att solubilitii diferite a celor dou sub- Concentraiile clotrimazolului i metronidazo-
stane n ap (clotrimazolul este practic insolubil, lului n probele analizate pentru determinarea solu-
iar metronidazolul este solubil 1g/100 ml), ct i po- bilitii acestora n prezen de propilenglicol,
laritii diferite a cosolvenilor (propilenglicolul Kollidon 30 i tensioactivi neionici (Tween 80 i
este mai polar dect etanolul). Solutol H15), s-au calculat cu ajutorul ecuaiilor
care descriu dreptele de etalonare:
90

A
% minim cosolvent in amestec cu apa

80
Alcool etilic cclotrimazol % (mg/l) =
70 Propilenglicol 0,0022
60 i
50
A
cmetronidazol % (mg/l) =
40
0,0053
30

20 Valorile solubilitii n ap a clotrimazolului i

10 metronidazolului, determinate n aceleai condiii
0 ( = 261 nm, 1 cm; = 319,5 nm, 1 mm;) au fost de
40.56 56.82
Clotrimazol Metronidazol
0,23084 mg/l, respectiv 78,3365 mg/l.
Cerinta dielectrica

Figura 1. Variaia concentraiei cosolventului (alcool e lic Solubilizarea clotrimazolului i metronidazolului

sau propilenglicol) n amestecurile cu apa, funcie de cerina prin cosolvatare
dielectric a clotrimazolului i metronidazolului.
Rezultatele determinrii spectrofotometrice a
concentraiei de Ctz i Mtz dizolvat n ap, PG i
Trasarea dreptelor de etalonare pentru clotri-
amestecuri ale acestora sunt prezentate n fig. 4.
mazol i metronidazol
Dreptele de etalonare pentru clotrimazol (fig. 2) 250

Ctz y = 0.0403e
0.084x 2
; R = 0.9923 (pt. domeniul 60-100%PG)
i pentru metronidazol (fig. 3) s-au trasat pe baza 200
Mtz
3 2 2
y = -0.4884x + 6.9681x - 12.406x + 97.289; R = 0.9925

valorilor absorbanelor soluiilor etalon, nregistrate

la lungimea de und 261 nm, respectiv 319,5 nm.
Solubilitate (mg/l)

150

100
0.45
0.4
50
Abs. (261 nm, 1 cm)

0.35
0.3
y = 0.0022x
2
R = 0.9909 0
0.25 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0.2
-50
0.15 % PG in amestecurile apa-PG (m/m)
0.1
0.05
Figura 4. Influena concentraiei de PG n amestec cu apa asu-
0
pra solubilitii clotrimazolului i metronidazolului.
0 50 100 150 200 250

Conc. sol. etalon Ctz (mg/l)

Din figura 4 se observ c n cazul clotrimazolu-
Figura 2. Dreapta de etalonare pentru clotrimazol. lui, creterea concentraiei de PG pn la 50% n

16
 Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010

amestec cu apa nu determin o cretere semnificativ solubilitii clotrimazolului de aproximativ 90-150

a solubilitii substanei medicamentoase, valorile de ori. Este de remarcat variaia liniar a solubilitii
absorbanei fiind foarte mici i apropiate. n schimb, clotrimazolului cu concentraia de Kollidon 30 (R2
la concentraii mai mari de propilenglicol (60-90%) > 0,98).
n amestec cu apa, solubilitatea clotrimazolului Spre deosebire de clotrimazol, solubilitatea me-
crete exponenial de aproximativ 15,3 ori (de la tronidazolului nu este influenat semnificativ de
5,55 mg/l la 85 mg/l), iar n propilengligol pur prezena polivinilpirolidonei, fiind chiar micorat
ajunge la valoarea de 155,5 mg/l. Solubilitatea me- la concentraii de Kollidon 30 cuprinse ntre 1-5%.
tronidazolului n ap (79,07 mg/l) crete liniar de Valorile solubilitii clotrimazolului i metronidazo-
aproximativ 1,8 ori n domeniul de concentraie lului n funcie de concentraiile surfactanilor, Tween
20-50% PG n amestec cu apa, iar n domeniul 80 i Solutol HS 15, sunt prezentate n figura 6.
50-90% PG crete aproximativ de 2,4 ori, aceast Indiferent de tipul de surfactant, solubilitatea clo-
cretere fiind descris de o ecuaie polinomial de trimazolului i metronidazolului a crescut liniar cu
gradul 2. mrirea concentraiei de surfactant, ca o consecin a
includerii substanelor medicamentoase n micele.
Solubilizarea clotrimazolului i metronidazolului Dup cum se poate observa din curbele de solu-
prin hidrotropie bilizare ale clotrimazolului n prezen de surfactani,
Figura 5 prezint modificrile solubilitii n ap polisorbatul 80, n concentraie de 1%, a determinat
a clotrimazolului i metronidazolului la adugarea o cretere a solubilitii clotrimazolului de 33 de
de Kollidon (agent hidrotrop) n concentraii cresc- ori, la concentraia de 5% solubilitatea a crescut de
toare. aproximativ 90 de ori, iar concentraia de 10% tween
Se observ c n prezen de Kollidon 30 n 80 a condus la o cretere a solubilitii de peste 150
concentraii ntre 1 i 5%, solubilitatea clotrima- de ori. Influena Solutolului HS 15 asupra solubilitii
zolului n ap crete de aproximativ 30 de ori (de la clotrimazolului a fost mai redus dect a polisor-
0,23 mg/l la 11,41 mg/l). Concentraiile de Kollidon batului 80, astfel: n concentraii de 1% i 10% a
cuprinse ntre 10 i 15% determin o mrire a determinat o cretere a solubilitii clotrimazolului

90.00
2
y = 0.5419x + 72.938; R = 0.9766
80.00

70.00
Solubilitate (mg/l)

60.00

50.00
40.00 2
y = 1.9509x + 2.8024; R = 0.9859
30.00

20.00
Clotrimazol
10.00
Metronidazol
0.00
0 2 4 6 8 10 12 14 16

Concentratie Kollidon 30 (% m/m)

Figura 5. Solubilitatea clotrimazolului i metronidazolului n

soluii apoase de 1, 2, 3, 5, 10 i 15% Kollidon 30.

100
2
y = 1.2908x + 75.582; R = 0.9887
90

80
2
y = 0.7433x + 73.882; R = 0.9995
Solubilitate (mg/l)

70

60 Clotrimazol - Tween 80
50 Clotrimazol - Solutol HS 15
2
40 Metronidazol - Tween 80 y = 2.9654x + 5.2802; R = 0.9964
Metronidazol - Solutol HS 15
30

20

10
2
y = 1.0263x + 2.0361; R = 0.9914
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Concentratie tensioactiv (% m/m)

Figura 6. Solubilitatea clotrimazolului i metronidazolului n soluii apoase

de 1, 3, 5, 7 i 10% tensioac vi neionici (Tween 80 i Solutol HS 15).

17
 Practica Farmaceutic Vol. 3, Nr. 1-2, An 2010
de aproximativ 16 respectiv 60 de ori, iar pentru
intervalul de concentraii 3-7%, creterea de solubi-
litate a fost de circa 40 de ori. Comparativ, Tween-
ul 80 (HLB=15), avnd un lan hidrocarbonat mai
lung dect Solutolul HS 15 (HLB=14-16), a mbu-
ntit n msur mai mare solubilitatea clotrima-
zolului n ap. Aceste date sugereaz c moleculele
de clotrimazol nepolare se localizeaz preferenial
n zona hidrofob a micelelor, situsul solubilizrii
fiind, prin urmare, nucleul lor hidrofob.
n cazul metronidazolului, curbele de solubilizare
n prezen de surfactant arat c solubilitatea sa n
ap nu este influenat favorabil de prezena aces-
tora, adic fie scade pentru concentraiile de 1 i 3%
polisorbat 80, respectiv 1, 3 i 5% Solutol HS 15,
fie crete nesemnificativ pentru concentraiile 5, 7 i
10% tween 80, respectiv 7 i 10% Solutol HS 15.
CONCLUZII
Acest studiu a evaluat creterea solubilitii n
ap a clotrimazolului i metronidazolului prin utili-
zarea a 3 tehnici de solubilizare diferite. Toi agenii
BIBLIOGRAFIE
1. Haieganu E, Dumitrescu D, Stecoza C, Moruciag L Chimie
terapeutic vol. 1, Ed. Medical, Bucureti, 2006, 194, 210.
2. Lupuiu G, Ghiran G Medicaia antiinfecioas. Chimioterapice cu
specificitate limitat, Sarmis, Cluj-Napoca, 1995, 39, 94.
3. Taneri F, Guneri T, Aigner Z, Ers IU, Kata M Improvement of the
Physicochemical Properties of Clotrimazole by Cyclodextrin
Complexation, J. Incl. Phenom.& Macro. Chem., 2003, 46, 1-13.
4. Ahmed MO, Gibaly I El, Ahmed SM Effect of cyclodextrins on the
physicochemical properties and antimycotic activity of clotrimazole, Int. J.
Pharm., 1998, 171, 111-121.
5. Popovici I, Lupuleasa D Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Bucureti, 2001, 226-238.
6. Myrdal PB, Yalkowsky SH Solubilization of Drugs in Aqueous Media,
n Swarbrick J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd edition,
Informa Healthcare, New York, 2007, 3311-3333.
7. Liu R Water insoluble drug formulation second edition, CRC Press,
Taylor&Francis Group, London, 2008, 5-113, 161-195.
8. Modi A, Tayade PA Comparative Solubility Enhancement Profile of
Valdecoxib with Different Solubilization Approaches, Indian Journal of
Pharmaceutical Sciences, 2007, 69(2), 274-278.
18
solubilizani utilizai n studiu s-au dovedit a fi mai
eficieni pentru clotrimazol dect pentru metro-
nidazol. Tween 80 i Kollidon 30 au fost cei mai
eficieni solubilizani pentru clotrimazol, mrindu-i
solubilitatea de aproximativ 30 de ori (la concen-
traii relativ mici, 1-3%) i 150 de ori (la concentraii
mari, 10% i respectiv 15%). De asemenea, propi-
lenglicolul n concentraii mari (70-90%) produce o
cretere de aproximativ 30 de ori a solubilitii clo-
trimazolului.
n plus, rezultatele obin ute n cazul surfactanilor
ca solubilizani pentru clotrimazol sugereaz c
solubilizarea acestuia se produce, n principal, prin
includerea sa n nucleul hidrofob al micelelor.
n acest context, se poate concluziona faptul c
studiul furnizeaz o serie de informaii referitoare
la solubilizarea clotrimazolului prin diferite metode
acceptate n domeniul farmaceutic, informaii care
pot fi utile n formularea unor preparate farmaceutice
lichide sau semisolide cu clotrimazol.
n cazul metronidazolului, efectul solubilizant al
celor patru ageni fie nu s-a manifestat, fie nu a avut
semnificaie practic.
9. Rubino JT Cosolvents and Cosolvency n Swarbrick J. Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology 3rd Edition, Informa Healthcare, New York,
2007, 806-819.
10. Augustijns P, Brewster ME Solvent Systems and Their Selection in
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Springer AAPS Press, 2007, 1-
151.
11. Chaudhari P, Sharma P, Barhate N, Kulkarni P, Mistry C Solubility
enhancement of hydrophobic drugs using synergistically interacting
cyclodextrins and cosolvent, Current Science, 2007, 92(11), 1586-1891.
12. Bhler V Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical
industry, 7th revised edition, BASF, Germania, 2003, 117-124.
13. Kawakami K, Oda N, Miyoshi K, Funaki T, Ida Y Solubilization
behavior of a poorly soluble drug under combined use of surfactants and
cosolvents, Eur. J. Pharm. Sci., 2006, 28, 7-14.
14. Tallury P, Randall MK, Thaw KL, Preisser JS, Kalachandra S Effects
of solubilizing surfactants and loading of antiviral, antimicrobial, and
antifungal drugs on their release rates from ethylene vinyl acetate
copolymer, Dental Materials, 2007, 23, 977-982.
15. Rangel-Yagui CO, Pessoa A jr., Tavares LC Micellar solubilization of
drugs, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2005, 8(2), 147-163.