Medicatia sistemica si cascada

inflamatorie
Inflamatia joaca un rol semnificativ in parodontitele induse de placa
bacteriana. Actiunea mediatorilor chimici asupra cascadei inflamatorii este
discutata in alt volum al Parodontologiei 2000.
Este cunoscut faptul ca
pacientii din zilele noastre au rata de viata mai lunga si ca astfel viata dintilor din
cavitatea orala este mai lunga,imbunatatrirea calitatii vietii si a duratei este
datorata intr-o anumita masura de imbunatatirea metodelor de diagnosticare si
de tratament a bolilor,in special multumita terapiei medicamentoase sistemice.
Variabilitatea medicamentelor sistemice este crescanda astfel exista
oportunitatea de a investiga efectele acestor droguri asupra tesutului parodontal
si influenta ce o au asupra mecanismelor inflamatorii ce duc la boala
parodontala. Natura si patogenia bolii parodontale poate fi afectata de o
variabilitate de medicamente,in special cele care interactioneaza cu imunitatea
si cu raspunsul inflamator,medicamente precum agenti antiinflamatori si
imunosupresoare.
Studii recente,despre care vom discuta mai incolo,au observat efectele ce le
au medicamentele sistemice asupra parodontiului si asupra raspunsului acestuia
la agresiunea bacteriana. Medicamentele antiinflamatorii nesteroide, care inhiba
sinteza eicosanoidului prin blocarea sistemului enzimatic ciclooxygenaza-1 ,sunt
in mod particular semnificative petru acest aspect,un studiu recent dovedeste ca
pacientii ce au luat AINS pe termen lung au luat masuri de protectie importiva
bolii parodontale. Acest lucru a indicat faptul ca eicosanoizii,in special
postaglandinele din seria E,pot fi importante in developarea si progresia bolii
parodontale. Cu alte cuvinte, medicamente precum AINS carora le este cunoscut
mecanismul de actiune,pot fi folosite ca unelte pentru a cunoaste mai bine
rolul mediatorilor din cascada inflamatorie ce duce la boala parodontala. In acest
caz terebuie luat in seama daca AINS nu au si un efect terapeutic semnificativ
pentru aceasta boala.
In acest studiu,urmatoarele categorii de medicamente vor fi descrise si se vor
analiza efectele lor asupra cascade inflamatorii si legatura acesteia cu boala
parodontala:
-

Corticosteroizi

Inhibitori de cyclooxigenaza-1 si cyclooxigenaza-2

Imunosupresori

Bifosfonati

Anti-cytokine

Statine

Omega-3

Totodata se vor lua in considerare si efectele secundare cauzate de aceste

droguri si beneficiul lor cost-risc.
1.CORTICOSTEROIZII
Corticosteroizii sunt un grup de medicamente ce sunt din punct de vedere
structural si farmacologic asemanatoare cu hormonal cortizol. Exista mai multe
clase de corticosteroizi,fiecare cu indicatii diferite(tabelul 1). Corticosteroizii sunt
foarte utilizati,in multe domenii ale medicine. Ei pot fi aplicati topic, sau prin
inhalare, administrati pe cale orala sau parenterala.
Proprietati farmacologice
Sunt folositi in mod terapeutic in principal datorita actiunii lor anti-inflamatoare si
imunosupresoare.
Table 1. Lista cu medicatie corticosteroida si utilizarea lor in practica medicala
Corticosteroizi
Indicatii
Hidrocortizon
Insuficenta adrenocorticala,soc,reactie de
hipersensitivitate,astm,inflamatory bowel
d,boli ale pielii,boli reumatice
Cortizon acetat
Terapia inlocuitoare de steroizi
Betametazona
Supresia reactiei de inflamatie si de alergie,
hiperplazie adenaliana congenitala,ulceratii
orale
Deflazacort
Supresia reactiei inflamatorii, in alergii
Dexametazona
Supresia reactiei inflamatorii si a alergiei,
edem cerebral,greata si voma cauzata de
chimioterapie
Prednison
Supresia reactiei inflamatorii si a
alergiei,astm,imunosupresie,reumatism
Metilprednison
Supresia reactiei inflamatorii si a
alergiei,tulburari biliare,reumatism
Treamcinolon

Supresia reactiei inflamatorii si a

alergiei,reactii ale pielii

Principala lor actiune antiinflamatorie este datorata abilitatii lor de a stimula

producerea unei proteine numite lipocortina-1. Lipocortina supreseaza enzima
propilofaza A2,care stimuleaza membranele celulare sa produca eicosanoizi.
Astfel,corticosteroizii, prin intermediul lipocortinei,blocheaza producerea de
postaglandine. In plus ,corticosteroizii de asemenea suprima enzimele
cyclooxigenaza-1 si cyclooxigenaza-2,astfel reducand sinteza de eicosanoid.
Imunosupresia indusa de corticosteroizi are multe indicatii si este folosita
pentru tratarea a numeroase boli. Corticosteroizii suprima celulele ce mediaza
raspunsul inflamator prin inhibarea genelor ce codifica citokinele interleukine de
la 1 la 6,interleukina 8 si interferonul alfa. Supresia acestor citokine duce la
reducerea proliferarii celulelor T. Imunitatea umorala este de asemenea
supresata de catre corticosteroizi,rezultand astfel reducerea celulelor B,a sintezei

interleukinelor-2 si a receptorilor acestora. Rezultatul acestei supresii este

reducerea de clonarii celulelor B si a sintezei de anticorpi si reducerea activitatii
limfocitelor T. Corticosteroizii de asemenea afecteaza apoptoza celulelor T,care
este mai accentuata in cadrul celulelor tinere din timus
Actiunile corticosteroizilo,atat cea antiinflamatoare cat si cea
imunosupresoare,sunt ambele mediate de activarea receptorilor glucocortioizi.
Odata activati, receptorii glucocorticoizi cresc producerea de proteine
antiinflamatorii si suprima mecanismul proteinelor proinflamatorii.
Corticosteroizii si tesutul parodontal
Studii facute pe animale au arata ca injectarea cortizonului pe cale sistemica a
avut un efect semnificativ asupra tesutului parodontal,inclusiv pirderea de tesut
osos si reducerea numarului de osteblaste si fibroblaste si a matricei
intracelulare. Aceasta conditie este virtual identica cu starea existenta in
osteoporoza si a fost confirmat,in alte studii pe animale,faptul ca medicatia
antiosteoporotica(calcitonina si alendronat) previn osteoporoza indusa de
corticosteroizi. Alte studii pe animale au aratat de asemenea administrarea
cortizolul pe cale sistemica ar putea atenua raspuntul inflamator al testului
parodontal datorat de placa bacteriana.
Studiile pe om ce arata efectele medicatiei coricosteroide asupra
periodontiului au fost,in mare parte,colecate de la pacienti ce au urmat terapia
steroida o perioada lunga de timp. Aceste studii au evidentiat cateva din efectele
antiinflmatorii ale corticosteroizilor asupra tesutuli gingival
Mai recent, a fost luat in considerare si rolul stresului si efectul sau asupra
sistemului adrenal-hipotalamo-hipofizar. Stresul ar putea avea un efect direct
asupra acestui complex glandular si ar putea fi mediat de producerea de cortizol.
Din nou,studiile pe animale aduc niste informatii privind relatia dintre factorul
stres,producerea cortizolului si boala parodontala. In acest studiu sobolanii ce au
aratat un raspuns scazut la factorul stress au dezvoltat in mod semnificativ mai
rar boala parodontala decat cei care au raspuns pozitiv la stres. Autorii au
concluzionat faptul ca hiperactiunea sistemului adrenal-hipotalamo-pituitar poate
fi unul din mecanismele ce duce la susceptibilitatea bolii parodontale. Aceasta
confirmare este sustinuta si de faptul ca hiperactiunea acestor glande a provenit
de la acelasi grup care a demonstrat ca antagonistii receptorilor glucocorticoizi
reduc imbolnavirea parodontiului . Au demonstrat de asemenea ca injectia
neonatala cu dexametazona, care scade actiunea sistemului adrenal-hipotalamopituitar, inhiba si progresia bolii parodontale. Autorii evidentiaza mai departe ca
raspunsul inflamator al sistemului nervos central la placa bacteriana poate
modula progresia sau evolutia bolii parodontale.
Studiile clinice au confirmat aceste descoperiri. Stresul si cortisolul din saliva
au fost determinat intr-o populatie de adulti ce sufera de parodontita. Nivelele
cortisolului salivar au fost pozitiv aspociate cu cresterea nivelului de stres si deci
cresterea severitatii bolii parodontale. Cu toate acestea este dificil de asociat ce

rol are cortisolul salivar asupra tesutului parodontal si asupra raspunsului la

placa bacteriana.
Un studiu si mai recent a confirmat efectele corticosteroizilor asupra
parodontiului si raspunsului sau la placa bacteriana. Alt studiu randomizat a
evaluat efectele de scurta durata ale unei combinatii dintre
dipyridamol(medicament antiagregant) si prednison asupra unor markeri
proinflamatorii din ser si influenta asupra semnelor clinice ale bolii parodontale.
Rezultatele arata ca acesta combinatie dintre cele doua medicamente a redus
concentrarea cytokinelor proinflamatorii,dar nu a a avut efect asupra sangerarii
parodontale sau formarii pungilor parodontale. Administarrea de scurta durata a
acestor medicamente a contribuit asupra bolii parodontale dar probabil cu un
efect minim.
Corticosteroizii sunt un grup foarte potent si valoros de medicamente folosite
in tratarea diferitor boli. Interesul lor asupra bolii parodontale intervine datorita
actiunii lor antiinflamator si datorita dorintei de a descoperi daca acesta actiune
poate oferi informatii despre gingivita indusa de placa bacteriana si despre
expresia bolii parodontale. Datorita acestui lucru,aceste medicamenete au fost
utilizate in scop farmaceutic pentru tratamentul altor boli,dar nu si a bolii
parodontale.

Efecte nedorite ale corticosteroizilor

Steroizii au o raza mare de efecte nedorite, prezentate in tabelul 2. Trebuie luat
in considerare in special inducerea osteoporozei si riscul supresie glandelor
adrenocorticale.
Tabelul 2. Efecte nedorite ale corticosteroizilor
Tinta

Efect

Metabolismul carbohidrat

Scaderea glucozei si cresterea

gluconeogenezei ce duce la cresterea
riscului diabetului
Scaderea sintezei proteice si
cresterea descompunerii
proteinelor,mai ales in muschi
Osteoporoza
Cresterea riscului de dezvoltare a ulcerului
peptic
Supresie ce duce la cresterea riscului
dezvoltarii cisturilor adrenocorticale
Redistribuirea grasimii ce cauzeaza
aspectul de fata de luna sau ceafa de
bizon
Subtierea pielii si cresterea riscului de
acnee
Imunosupresie, cresterea riscului de
infectii oportuniste

Proteine
Os
Mucoasa gastrica
Cortexul adrenal
Grasime
Piele
Sistem imun

Sistem cardiovascular
Neurologic
Vase sancvine

Hypertensiune
Schimbari de comportament si insomnie
Usoara lezare

Osteoporoza indusa de corticosteroizi

Corticosteroizii au un efect semnificativ asupra oaselor corpului si a
metabolismului osteoclastelor. Determina rezorbita osoasa, inhiba formarea de
os nou, scad absorbtia intestinala a ionilor de calciu si modifica metabolismul
vitaminei D, rezultatul fiind astfel cresterea riscului de osteoporoza, care este
considerata un factor de risc in boala parodontala, mai ales in determinarea
pierderii unitatilor dentare. A fost estimat ca 20-30% dintre pacientii ce sunt
supusi terapiei de lunga durata cu corticosteroizi vor dezvolta osteoporoza.
Riscul este mai crescut la pacientii peste 60 de ani si la femei. Osteoporoza
indusa de corticosteroizi poate fi tinuta sub control de catre o dieta bogata in
calciu(suplimete alimentare) si in vitamina D si de asemenea cu ajutorul
bifosfonatilor. Probleme determinate de folosirea bifosfonatilor vor fi discutate
mai tarziu.
Supresia glandei adrenale indusa de corticosteroizi
Producere cortizolului se afla sub controlul sistemului hipotalamo-hipofizar. In
conditii normale cortexul adrenal produce 25 mg de cortizol pe zi. Daca nivelele
acestui hormon cresc,fie datorita unei boli preexistente(boala Adison) sau
datorita medicatiei exogene steroide, atunci este activat mecanismul de feedback negativ. Consecintele activarii acestui sistem este reducerea eliberarii
factorului de eliberare corticotrofin de carte hipotalamus, care la radul sau
determina reducerea eliberarii de hormon adrenocorticotropic. Rezultatul finale
este o reducere in secretia cortizolului, si daca acest efect este mentinut mult
timp va determina atrofia cortexului adrenal. In acesta cauza pacientii vor fi
incapabili sa arate un raspuns la stress,sau raspunsul va fi unul minimal, ceea ce
poate duce la criza adrenocorticala. Asemenea criza este carecterizata prin
scaderea semnificativa a presiunii sancvine si netratata poate duce la colaps
cardiovascular. Extinderea gradului de atrofie corticala depinde de doza, de
durata si de potentialul steroizilor prescrisi. O criza adrenala este determinata fie
de cresterea doze medicamentoase de steroizi sau datorita administrarii
suplimentare de steroizi inainte de un eveniment stresant.
Studii au indentificat faputl ca stresul/anxietatea cauzata de vizita la medicul
stomatolog poate induce o criza adrenocorticala la pacientii supusi terapiei de
lunga durata cu costricosteroizi. Doua studii recente au aratat ca la pacientii cu
transplant de organe si pacientii ortopedici ce iau de mult timp corticosteroizi nu
a fost necesara cresterea dozei inainte de manopera chirurgicala. Cu mai multa
relevanta in medicina dentara este studiul cu medicatie placebo la pacientii cu
transplant de organ la care au fost necesare doua interventii chirurgicale asupra
gingiei . Presinea sancvina ri rata pulsului au fost masurate si comparate
,acestea fiid practic indentice de-a lungul procedurii medicale si dupa 2 ore de la
interventie cand pacientilor li s-a administrat fie 59 mg de hidrocortizon

intravenos sau placebo. In consecinta, centrul dentar a efectuat peste 3000 de

interventii variate, incluziv chirurgicale si extractii, pe un grup variat de pacienti
cu transplant de organ. In aceasta durata de timp nu a fost nici un singur episod
de hipotensiune care sa indice declansarea unei crize adenocorticale.
Putem sustine ca toti pacientii cu terapie de lunga durata cu corticosteroizi,
idiferent de boala pe care o au ce necesita acest tip de tratament, ar trebui sa
aiba tensiunea sancvina monitorizata inaintea,in timpul si 30 de minute
postoperator. Daca presiunea diastolica scade sub 30 mm Hg sau mai mult de
25% de cea normala, atunci 100 mg de hidrocortizon intravenos ar trebui
administrata.

2.INHIBITORI DE CICLOOXIGENAZA-1 SI CICLOOXIGENAZA-2

Asa cum sugereaza numele lor, aceste medicamente inhiba 2 enzime
importante implicate in cascada inflamatorie. Pe scurt, ciclooxigenaza-1 si
cilcooxigenaza-2 actioneaza asupra acidului arahidonic pentru a produce
eicosanoizi (postaglandine, tromboxan si prostacilina).
Sistemul ezimatic de ciclooxigenaze este gasit sub doua forme la oameni:
ciclooxigenza-1 ce este o enzima constitutiva ce este responsabila pentru
secretia mucusului gastrointestinal, si ciclooxigenaza-2 care este activata de
lezarile tisulare,fiind prezenta doar in acest timp.
Timp de multi ani,a fost cunoscut faptul ca medicamente precum aspirina si
alti agenti AINS inhiba sistemul enzimatic de cicoloxigenaza. Astfel de inhibitie
determina efecte nedorite precum iritarea mucoase gastrointestinale si ulcerarea
acesteia.
In anii 1990, atat ciclooxigenaza-1 cat si ciclooxigenaza-2 au fost
identificate,lucru ce a dus la evolutia unei noi ramuri de medicamente
intiinflamatorii nesteroide care blocheaza in mod selectiv ciclooxigenaza-2 dar
care au un efect nesemnificativ,sau nu au deloc efect asupra ciclooxigenazei-1.
Asemenea droguri,cunoscute sub numele de inhibitori de ciclooxigenaza-2, au,in
teorie, aceeasi eficacitate ca AINS dar fara efectele secundare nedorite.

Aspirina si AINS
Asa cum am mentionat mai sus,aspirina si AINS inhiba ambele ciclooxigenaze,
1 si 2,iar efectele lor farmaceutice sunt discutate in continuare.
Analgezice

Aspirina si AINS sunt antialgice eficace, in special daca durerea are o

componenta inflamatorie specifica. Tintind asupra ciclooxigenazai-2 , se reduce
producerea de postaglandine, in spelcial celor din seria E. Asemenea
postaglandine senzitivizeaza terminatiile nervoase libere asupra actiunii
nocioceptive determinate de alti mediatori ai inflamatiei, precum bradikinina si
histamina.
Antipiretice
Aspirina si AINS reduc temperatura corpului determinata de o infectie. Infectiile
virale sau bacteriene induc eliberarea de interleukina-1 din macroface.
Interleukina-1 stimuleaza eliberarea de postaglandine E2 in hipotalamus, lucru
ce rezulta in cresterea temperaturii corporale. ambele medicamente blocheaza
sinteza de postaglandine E2 si deci reduc temperatura. Aceste medicamente nu
scad temperatura corpului daca aceasta este ridicata datorita exercitiului fizic
sau al caldurii provenite din exterior.
Anti-inflamator
Din nou,aceasta actiune este mediata de inhibitorii de postaglandina E2 si
prostaciclina. Asemenea inhibitie are drept rezultat scaderea vasodilatatiei si a
edemului.
Antiagregant
Actiunea aspirinei asupra ciclooxigenazei-1 altereaza balanta dintre derivatul de
agregant tromboxane A2 ce determina agregare plachetara si prostacilina,ce
inhiba agregarea. Aceste actiuni reduc atat sinteza de tromboxina A2 in plachete
si sinteza de posacicline in celulele endoteliale. Actiunea aspirinei asupra
plachetelor este ireversibila si sinteza nu se recupereaza decat cand este
formata o noua populatie de plachete(de obicei dupa 7-10 zile). In contrast,multe
AINS sunt inhibitori reversibili si actiunea lor dureaza pana la 8 ore. Actiunea
antiagreganta a aspirinei este cauza pentru care aceasta este administrata in
prevenirea bolilor tromboembolice.
Inhibitorii de ciclooxigenaza-1 si siclooxigenaza-2 si parodontiul
Studii pe animale
Asemenea altor medicamente,dovezi pentru efectele antiinflamatorii
terapuetice ale acestor agenti provin de la studiile pe animale. Spre
exemplu,indometacina sistemica s-a dovedit a reduce raspunsul inflamator si de
asemenea inhiba pieredera osului alveolar in parodontite atat la cainii de rasa
beagle cat si la o anumita rasa de maimuta. Flurbiprofenul(administrat atat
sistemic prin aplicatie topica de gel) este un medicament antiinflamator
nesteroid ce a fost evaluat pentru efectul sau asupra bolii parodontale in studiile
animale. In timp ce au existat unele inconsistente in rezultatele acestor studii pe
animale, acest lucru poate fi atribuit faptului ca acest medicamnet a fost
administrat in mod diferit.

De asemenea s-au efectuat si studii pe sobolani care sa compare efectele

inhibitorilor ciclooxigenazei-1 si 2 asupra progresiei bolii parodontale.
Adimnistrare locala si sistemica a inhibitorului de ciclooxigenaza-2 a avut ca
rezultat reducerea semnificativa a pierderii de atasament si a pierderii de os.
Inhibitorul de ciclooxigenaza-1 a avut un rezultat similar aupra pierderii de
atasament,dar nu a avut nici un efect asupra pierderii de os alveolar. Rezultatul
sugereaza ca inhibitorii de ciclooxigenza-2 pot avea un ro mai semnificativ in
controlarea bolii parodontale.
Studii clinice
Faptul ca AINS pot atenua simtomele bolii parodontale a fost sugerat de un
studiu transerval asupra pacientilor ce luau aceste medicamente petru a controla
bolilor musculo-scheletale. Acestor pacienti le era administrat AINS de 12 luni
sau mai mult si au avut in cele din urma un nivel de inflamatie gingivala mai
scazut si adancimi ale pungii parodontale mai scazute decat grupul controlat.
Alte studii similare au confirmat de asemenea potentialul protectiv al AINS
asupra parodontiului. A fost de asemenea demonstrat, intr-un grup de pacienti cu
artrita reumatica ce luau agenti AINS, ca nivelul de interleukine beta si
interleukine-18 si ale elastinei in lichidul crevicular erau in mod semnificativ mai
scazute decat cele din grupul controlat. Din nou acest studiu ilustreaza efectul
acestor medicatii aspura unui grup de mediatori ai inflamatiei, ce pot influenta
raspunul tesutului parodontal la agresiune placii bacteriene.
Studiile pe animale deja au demostrat potentialul benefic al flurbiprofenului
asupra parodontiului. Primul studiu clinic a evalua eficacitatea flurbiprofenului
introdus sistemic (50mg, de doua ori pe zi, timp de 24 luni) in cadrul unui studiu
de cohorta cu pacienti ce sufereau de parodontita cronica. Dupa 12 si 18 luni de
medicatie, cei tratati sistemic cu flurbiprofen au prezentat cu o pierdere de os
semnificativ mai mica decat cei tratati cu placebo. Dupa 24 de luni insa nu a
mai existat nici o diferenta intre grupuri,lucru atribuit nesupunerii pacientilor.
Preparate variate de medicamente topice cu flurbiprofen au fost de asemenea
investigate pentru managmentul aspectelor clinice diferite ale bolii parodontale.
Spre exemplu, flurbiprofenul topic a fost aplicat printr-un sistem de irigare in
cadrul unui studiu depre gingivita. In acest studiu,randomizat s-a demonstrat ca
aceste irigatii nu au avut deloc efect asupra gingivitei preexistente. Cu toate
acestea, acest lucru a fost cauzat posibil datorita absorbiei sistemice a
flurbiprofenulu de la nivelul mucoasei orale. Un alt studiu a incorporat
flurbiporfenul intr-o pasta de dinti si aceasta pasta a fost folosita ca adjuvant al
terapiei nonchirurgicale a pacientilor cu parodontita cronica. Dupa 12 luni de
folosire, acesta a avut un efect benefic asupra pungilor parodontale.
Loxoprofenul,un inhibior al ciclooxigenazei-2,administrat sistemic, s-a dovedit a
fi un adjuvant folositor in tratamentul nonchirurgical al pacientilor cu parodontita
cronica. Loxoprofenul a fost folosit timp de 28 de zile,dupa sedinte de detartraj si
surfasaj. Pungile ce erau mai adanci de 7 mm au beneficiat cel mai mult in urma
acestrui tratament decat situsurile mai superficiale.

Acest grup de medicamente AINS au fost evaluate si in mangmentul

parodontitei agresive. O doza mica de etoricoxib(120 mg pe zi timp de 7 zile) s-a
dovedit ca nu a oferiti nici un benefiziu ca adjuvat dupa detartraj si surfasaj. Cu
toate acestea s-a observat o reducere a postaglandinelor E2 in lichidul crevicluar.
Acesta esuare a tratamentului este posibil corelata cu natura parodontitei si
faptul ca tratamentul a fost unul de scurta durata.
Un studiu pe sobolni arata ca o cominare intre inhibitorii de ciclooxigenaza1(celecoxib) s un acid gras omega 3 a inhibat in mod semnificativ expresia
metaloproteinazei-8. Cu atat mai mult,sobolani tratati cu omega-3 au aratat o
crestere tisulara a inhibitorilor de metaloproteinaza-1.
O combinatie similara (doza mica de aspirina cu o dieta cu suplimente de
omega 3) a fost utilizata ca adjuvant in terapia conventionala nonchirurgicala a
unui grup de pacienti cu parodontita cronica. Dupa 3 si 6 lni de la detartraj si
surfasaj, pacientii ce au primit terapie adjuvanta au arata o imbunatatire
semnificativa atat datorita scaderii adancimilor pungilor cat si a castigarii
tesutului de atasament in comparatie cu studiul control. Aplicarea agentilor duali
pentru s modifica raspunsul tesutului parodintal la placa bacteriana deschide noi
perspecitve asupra managmentul bolii parodontale.

3.IMUNOSUPRESOARELE
Medicamentele imunosupresoare,asa cum sugereaza si numele lor,sunt un
grup de compusi ce tintesc sistemul imun si suprima mecanisteme variate ale
acestuia.
Au trei mari indicatii in medicina:

Suprima rejectia unui organ la pacientii cu transplant

In tratamentul numeroaselor boli inflamatorii cronice, unde supresia

raspunului imunologic poate ajuta la scaderea simptomelor

In managmentul bolilor autoimune

Exista un numar de medicamente care au efect asupra sistemului imun si care

au indicatii terapeutice.
Tabel 3. Lista cu imunosupresoare folosite in practica medicala si indicatiile lor

Imunosupresorul

Indicatii

Azatrofina

Pacienti cu transplant,motilitate biliara

infamatorie, artita reumatica
Profilaxia rejectiei acute a transplanutuli
renal,hepatic si cardiac
Profilaxia rejectiei grefelor
Prevenirea rejectiei grefelor, tratamentul
bolii grefa contra gazda, colita ulcerativa
severa, artrita reumatica, boli severe ale

Microfenolat mofetil
Prednisolon
Ciclosporina

Sirolimus
Tacrolimus

pielii
Profilaxia pentru rejectie de organ in cadrul
cu alogrefarii renal
Profilaxia rejectiei alogrefelor in cadrul
operatiilor pe rinichi,ficat si inima, si pentru
rejectii ale alogrefelor la pacientii cu
rezistenta fata de alte imunosupresoare

Imunosupresori antiproliferare
Exemplele principale ale imunosupresoarelor din aceasta categorie sunt
azatiropina si micofenolatul mofetil.
Azatriopina
Azatriopina este un derivat pur,nu esti un imunosupresor direct,dar poate fi
considerat un promedicament. Azatriopina este mai intai metabolizata in 6mercaptopurina si mai departe metabolizata de catre enzima tiopurina
metiltransferaza in produsul farmacologic activ 6-toguanina nucleotid. Aceasta
produce supresia sistemului imun prin inhibarea sintezei ADN-ului limfocitar.
Cea mai comuna cale de administrare este calea orala,doza normala pentru
supresia respingerii de transplant este de 1-5 mg/ kg corp. Pentru boli
autoimune, dozajul este cu putin mai scazut(1-3 mg/ kg). Un preparat intravenos
de azatriopina exista, cu toate acestea aceasta este o solutie alcalina si este
iritanta pentru sistemul vascular,utilizarea ei fiind astfel in conditiile in care
administrarea orala este imposibila.
Efecte nedorite: azatioprina are o raza larga de efecte nedorite, dintre care un
interes particular pentru stomatologi este cel de natura dentara si anume
cresterea susceptibilitatii la infectii, in special infectii oportuniste, si supresia
activitatii maduvei spinarii. Acest lucru poate avea manifestari orale
semnificative sau poate produce leziuni ale pielii,care sunt identificate cu
usurinta. Plachetele sufera si ele la actuiunea supresanta a acestui
medicament,lucru ce poate duce la petesii hemoragice si deasemnea poate
produce sangerare gingivala, mai ales cand gingia este manipulata. Reducerea
numarul de celuele albe va creste riscul de aparitie a ulceratiilor orale de
imbolnavire a parodontiului. Exista un grup de pacienti susceptibili la
mielosupresia indusa de azatioprina si acesti indivizi au un deficit de tiopurina
metiltransferaza. In mod ideal, toti pacientii ce iau azatioprina ar trebui ca in
prealabil sa li se regleze nivelul sancvin de tiopurina metiltransferaza.
Mielosupresia indusa de azatioprina se manifesta de obicei la inceput si poate fi
menajata prin reducerea dozei.
Micofenolat mofetil
Ca si azatioprina, micofenolatul mofetil este considerat un promedicament si
este hidrolizat in acid micofenolic. Acidul micofenolic reduce atat proliferarea

celuleor B cat si a celulelor T prin inhibarea producerii de guanin nucelotid.

Datorita inhibarii celulelor B si T, a fost sugerat faptul ca micofenolatul mofetil
poate avea efect asupra respingerii acute si cronice a unui organ.
Micofenolat mofetil exista sub forma de preparat oral, si o doza de 1-1.5 g, de
doua ori pe zi este eficace pentru a preveni respingerea de transplant. De
asemenea exista si un preparat pentru administrare intravenoasa,folosit in
principiu in stadiile tinere ale respingerii transplantului de ficat.
La fel ca si azatioprina, cel mai semnificant efect nedorit este mielosupresia.
Plachetele sancvine sunt in mod specific sensibile la micofenolat mofetil si drept
consecinta a trombocitopeniei vor exista manifestari orale,la fel ca cele descrise
anterior. Pacientii ce primesc acest medicament vor fi monitorizati
regulat(hemoleucograma) iar daca urmeaza sa fie supusi unei manopere
chirurgicale este necesar screeningul hematologic atata preoperator cat si
postoperator, cu o atentie specifica acordata plachetelor sancvine.
Micofenoloatul mofetil este deasemneea asociat cu o prevalenta crescuta in
devoltarea simtomelor gastrointestinale, in special a vomei. Acest lucru poate
duce la eroziuni dentare astfel fiind necesare masuri preventive pentru a evita
acest efect.
Inhibitori de calcineurina
Calcineurina este o protein fosfataza care activeaza celulele T ale sistemului
imun. Acest lucru este tinta unor medicamenete precum ciclosporina si
tacrolimus.
Ciclosporina
Ciclosporina a avut un efect dramatic asupra pacientilor supusi transplantului
de organ si in cosecita asupra rezistentei grefelor si asupra imbunatatirii calitatii
vietii pacientilor cu transplant. Modul principal de actiune al ciclosporinei este
inhibarea selectiva a trascriptiei genei interleukinei-2. Drept consecinta a acestei
actiuni, are loc o descrestere a proliferarrii celulelor T si a celulelor citotixice
CD8+,precursorii celulelor T, reducerea functiei celulelor T si reducerea
numarului unor celule T dependente de raspunsul celuleor B.
Din punc de vedere parodontal, interesul principal este reprezentat de efectul
nedorit ce il cauzeaza ciclosporinele si anume hipercrestere gingivala. Acest
lucru a fost prima oara raportat in anii 1980 si de atunci este subiectul multor
studii de cercetare. Alte efecte nedorite determinate de ciclosporine includ
nefrotoxicitatea, hipertensiunea si cresterea ricului de dezvoltare a tumorilor
maligne de piele.
Tacrolimus
Tacrolimus este un antibiotic macrolid care de asemenea inhiba calcineurina.
Este mai potent decat ciclosporina, devenind un inlocuitor al acesteia in
tratamentul preventil al pacientilor cu transplant. Efecete secundare nedorite

inlud tulburare gastrointestinala, hipertensiune, nefrotoxicitate si tulburarea

metabolica.

Imunosupresorii si tesutul parodontal

Inainte de sosirea ciclosporinelor, a existat un interes in efectul
imunosupresoarelor asupra tesutului parodontal si raspunsului la placa. Aceste
studii vechi, din anii 1970 si 1980 arata ca pacientilor sunt supusi terapiei de
lunga durata cu imunosupresoare(de obicei azatiorpina si prednison) li s-a
acordat un anumit grad de protectie impotriva aparitiei bolii parodontale. In cazul
imunosupresorilor selectivi (ciclosporina si tacrolimus) nu este necesar acest
timp de protectie,cu toate ca hipercresterea gingivala determinata de
ciclosporina determina imposibilitatea de a elimina placa bacteriana astfel
creaza in mod indirect un teritoriu susceptibil la dezvoltarea bolii parodontale.
Studii pe animale au sugerat ca ciclosporina poate avea efect advers asupra
homeostaziei osului alveolar, reultat in osteoclazie(rezorbtie osoasa) si
suprimarea functiei de formare a osului.
Mecanismul ce cauzeaza asemenea
pierdere de os este neclar, dar poate fi mediat de capacitatea ciclosporinei de a
atenua unele aspecte ale raspunsului inflamator, ce poate duce la activarea
osteoclastelor. Cu toate ca acest efect advres determinat de ciclosporina nu a
fost studiat si asupra oamenilor, este demonstrat faptul ca terapia cu
simvastatina impiedica semnificativ pierderea osoasa determinata de
ciclosporina. Efectele benefice ale simvastatinei in acest caz sunt posibil mediate
de reglarea interleukinei beta si a producerii de postaglandina E2.
La fel ca si alte categorii de medicamente sistemice, exista putine sau deloc
indicatii pentru folosirea imunosupresoarelor in terapia bolilor parodontale. Ca si
alti agenti antiinflamatori, interesul principal asupra acestor medicamente este
farmacodinamia lor care ne poate spune lucruri despre patogenia bolii
parodontale. Efectele lor nedorite vor exclude folosirea lor in menajarea bolilor
parodontale.
4.MODULATORII DE CITOKINE
Un numar variat de medicamente sunt acum catalogate ca facand parte din
acest grup,ele sunt folosite pentru menajarea reumatismului articular si ale altor
boli imunologice. Aceste medicamente inhiba activitatea factorului de necroza
tumorala alfa, care este recunoscut ca fiind o citokina cu rol important in
patogenia bolii parodontale.
Studiile pe animale au aratat ca administrarea interleukinei-11 recombinata
reduce pieredera de os prezenta in parodontita la caine,reducand si inflamatia si
lezarea tisulara si de asemenea determina inflitrarea neutrofilelor la nivelul
tesutului gingivl al unui sobolan care de asemenea prezenta boala parodontala.
Studiile clinice care sa indice un posibil beneficiu al utilizarii acestor
medicamente provin de la investigatii ale statusului parodontal intr-un studiu de
cohorta in care pacientii au fost supusi acestui tip de medicatie pentru

menajarea artritei reumatologice. Studiul initial a aratat ca medicamentul

infliximab are tendinta de a exacerba inflamatia gingivala in cazul unei boli
parodontale preexistente, dar in mod parodoxal acest pacienti au avut o pierdere
de atasament mai mica in comparatie cu grupul control. Autorii sugereza ca
inhibitorii de TNF alfa pot fi utili in tratamentul bolii parodontale. Alte studii de
aceeasi similaritate au confirmat utilitatea inhibitorilor TNF alfa la pacientii cu
artrita reumatica ce sufera de asemenea de parodontita. Astfel de descoperiri
ofera mai multe informatii asupra factorului de necroza tumorala alfa si rolul ce
in joaca in patogenia bolii parodontale. Este putin probabil ca administrarea
sistemica a acestor medicamente sa aiba vreun efect in managmentul
parodontitei. Efecte secundare ale acestor mediamente includ cresterea riscului
la infectie, tulburari gastrointestinale, supresia functiei maduvei spinarii. La fel ca
si AINS, aplicarea topica,locala poate aduce beneficii.
5.BIFOSFONATII
Bifosfonatii sunt analogi sintetici ai pirofosfatului care se leaga de
hidroxiapatita din structura osului, acest medicament se prezinta sub forme de
preparate cu administrare parenterala si orala.
Aceste medicamente au un impact major asupra oaselor, pe scurt ei inhiba
resorbtia osoasa prin determinarea apoptozei osteoclastelor. Bifosfonatii sunt
utilizati in scara larga pentru terapia osteoporozei, a bolii Paget si in tratarea
metastazelor maligne osoase.
Bifosfonatii fara azot sunt metablizati in celule in compusi care inlocuiesc
legatura terminala de pirofosfat a adenozinei trifosfat formand o molecula
nefunctionala care face concurenta ATP ului pentru producerea energiei celulare.
Osteocalstele initiaza apoptoza ceea ce duce la o scadere a pierderii de os.
Bifosfonatii pe baza de azot actioneaza asupra metabolismului osos leganduse
de enzima farnesil difosfat si blocand sinteza acesteia din cadrul coenzimei A
reductaza. Blocajul acestei coenzime duce la moartea osteolastelor prin
inhibarea unei proteine.
Bifosfonatii si tesutul parodontal
Modul de actiune al bifosfonatilor indica faptul ca pot aduce beneficii in
tratamentul bolilor parodontale, in special a celor in care a avut loc resorbtie
osoasa. Unele studii au dovedit ca pacientii supusi terapiei cu bifosfonati au
prezentat in mod semnificativ o pierdere oasoasa mai scazuta in comparatie cu
pacientii din grupul control. Cu toate acestea, un review al acestor studii a
constatat ca nu se poate atinge o concluzie exacta referitoare la beneficiile
bifosfonatilor in managmentul parodontitei.
Un studiu mai recent asupra a 335 de pacienti carora li s-a administrat fie
alendronat sau placebo, a dovedit ca nu a existat nici o diferenta la nivelul
pierderii osului intre cele doua grupuri,dupa 2 ani de administrare a acestor
medicamente. Deci putem spune ca administrarea sistemica de bifosfonati
pentru prevenirea pierderii osului alveolar este limitata. Cu toate acestea,mai

semnificative sunt efectele nedorite cauzate de acetse medicamente, cum ar fi

inflamatia, eroziuni ale esofagului, si foarte important pentru practica medicala,
riscul osteonecrozei oaselor maxilare. Exista o serie de ghiduri profesionale ce
ofera informatii asupra prevenirii oteonecrozei maxilare cauzate de bifosfonati.
6. STATINELE
Statinele sunt un grup de medicamente utilizate pentru scaderea nivelului de
lipide prin inhibarea enzimei hidroximetilglutaril-coenzima A- reductaza care
joaca rol in producerea colesterolului din ficat. Un nivel de colesterol ridicat este
asociat cu prezenta bolilor vasculare, si deci statinele sunt astfel utilizate pentru
prevenirea astor de conditii. Mecanismul lor de actiune este multifactorial,
printre acestea se afla si modularea raspunsului inflamator. In plus fata de
capacitatea lor de a reduce numarul lipidelor, statinele moduleaza metabolismul
osos si scad activarea celulelor T. Statinele pot determina cresterea diferentierei
osteoblastelor, de asemenea exista unele dovezi ca aceastea pot inhiba
activitatea osteoclastelor si apoptoza osteoblastelor.
Abilitate de a avea un efect pozitiv asupra cascadei inflamatorii ca si
posibilitatea de a avea un efect anabolic asupra formarii osului a fost investigata
pentru a observa rolul pe care il poate avea asupra tesutul parodontal. Un studiu
a investigat efectul aplicatiei topice de simvastatina(scade concentratia de
colesterol) asupra oaului alveolar la rozatoare. Acest studiu ilustreaza abilitatea
simvastatinei aplicate topice de a reduce pierderea de os alveolar. In acelasi
studiu s-a dovedit ca mentinerea unui nivel ridicat de alcalin fosfataza are efect
benefic asupra osului si ca acest efect depinde si de doza, acest lucru
determinand totodata activitate crescuta a osteoblastelor. Intr-adevar,statinele
aplicate topic au potentialul de a reduce aparitia bolii parodontale la acesti
sobolani,in comparatie cu grupul control, chiar daca din punct de vedere statistic
nu exista rezultate importante.
Studii retrospective ce examineaza efectele statinelor asupra oamenilor au
avut rezultate pozitive. Un studiu ce examineaza 100 pacienti cu parodontita
cronica dintre care 21 luau medicatie cu statine, dintre acesti pacienti cei carora
li se administra statina au prezentat pungi parodontale mai putin aanci decat cei
care nu urmau aceasta medicatie. Autorii au determinat ca aceast lucru se
datoreaza efectului antiinflamator determinat de statine. Intr-un alt studiu
retrospectiv, realizat pe 1021 de pacienti, utilizarea statinei a fost atribuita cu o
rata scazuta a pierderii unitatilor dentare la pacientii cu parodontita cronica. In
contrast,alt studiu pe 12,631 de pacienti diagnosticati cu parodontita cronica
arata ca folosirea statinelor creste probabilitatea de pierere a unitatilor dentare.
Odata ce rezultatele au fost colectionate si ajustate, s-a ajuns la concluzia ca nu
exista o crestere sau o scadere intre probabilitatea pierderii dintilor la pacientii
cu medicatie pe baza de statine. Autorii sunt de parere ca este necesar un studiu
de scara larga si de lunga durata, un trial clinic randomizat este necesar pentru a
evindetia relatia dintre statine si boala parodontala. Un studiu randomizat
controlat,dublu orb realizat pe 38 de pacienti cu parodontita cronica
investigheaza efectul atrovastatinei asupra acestor pacienti. Acestora li s-a

administrat fie placebo, fie 20 mg de atrovastatina, in fiecare zi, timp de 3 luni,

tratamenul mecanic al parodontitei a fost efectuat la inceputul studiului,apoi
pacientii au fost evaluati peste 3 luni. In ciuda imunatatirii a majoritatii
pacientilor in ambele grupuri, imbunatatiri semnificative in grupul test au fost
legate de mobilitatea dentara si de distanta dintre creasta alveolara si jonctiunea
smalt-cement.
7.OMEGA 3
Uleiul de peste este sursa principala de accid gras Omega 3. la fel cum am
mentionat anterior, inhibitorii de ciclooxigenaza-2 reduc inflamatia prin
prevenirea sintezei acidului arahidonic prin intermediul caii ciclooxigenazei-2.
Acidul eicosapentaenoic si acidul docohexaenoic concureaza cu acidul arahidonic
pentru caile ciclooxigenazei si ale lipoxigenazei, lucru ce rezulta in reducerea
sintezei de metaboliti aia cidului arahidonic activ. Ca rezultata al acestei abilitati,
de a reduce sinteza metabolitilor acidului arahidonic, omega-3 are efecte
antiinflamatorii, antitrombolice si vasodilatatoare. Intr-adevar,un studiu
demonstreaza reducerea nivelului de acid arahidonic, de postaglandine E2 si
leukotrine la nivelul tesutului gingival a unor sobolani carora li s-au administrat o
dieta bogata in omega-3 si care aveau parodontita determinata experimental.
Rezultate similare au fost demonstrate si in cadrul studiilor pe oameni ce aveau
gingivita indusa experimental. Studiile pe animale ce au examinat efectele
omega-3 asupra parodontitei induse experimental a indicat o reducere a
nivelului de metaboliti aia acidului arahidonic in tesutul gingival in comparatie cu
tesutul sanatos. Cand sobolanii au fost infectati cu Porphyromonas gingivalis cei
carora li s-a administrat ulei de peste cu omega-3 au avut un nivel scazut de
mediatori proinflamatori in tesuturile gingivale. Aceasta observatie a fost
sustinuta si de faptul ca grupul experimental de sobolani sub actiunea uleicului
de peste cu omega-3 au avut o pierdere osoasa mai mica dupa infectarea cu
germeni patogeni.
Studii si mai recente indica rezultate favorabile si in cadrul parodontitelor la
oameni. Un studiu efectuat pe 80 de pacienti, impartiti intr-un grup control care a
urmat un tratamend de detartraj si surfasaj si un grup ce a avut medicatia
placebo substituita cu ulei de peste si aspirina, zilnic, timp de 26 de saptamani,
reducerea pungilor parodontale si castigarea atasamentului au fost inregistrate
dupa 3 si 6 luni. Aceste rezultate au fost sustinute si de alt studiu ce evalua
parametrii clinici pentru defecte de furcatie de clasa aIIa ce au fost tratate cu
alogrefe oasoase decalcifiate si uscate la rece. Un grup a primit placebo in timp
ce celalat grup a primit ulei de peste, zilnic, timp de 6 luni, dupa procedura
regenerativa. Grupul experimental a aratat o reducere a nivelului de mediatori
proinflamatori, reducere a adancimii pungilor si recastigarea nivelului de
atasament.

Concluzii
Acest reviw se axeaza in principiu pe acele medicamente ce afecteaza
cascada inflamatorie, si evaluaza daca datorita acestui mecanism medicamente

au efect si asupra inflamatie parodontiului ,si a bolii parodontale prorpiu zise. In

mare parte, unele categorii de medicamente au efect asupra progresiei bolii
parodontale si pot oferi pacientului un anumit grad de protectie. Singurul grup de
medicamente care s-a dezvoltat util din acest punct de vedere este grupul
antiinflamatorilor nesteroizi, dintre acestia inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza-2
s-au dovedit a fi cei cu rezultatul cel mai promitator in cadrul tratamentului
adjuvant.
O noua indicatie asupra medicamentelor implicate in managmentul bolii
parodontale ar trebui luata in considerare, aceasta constand in balanta dintre
potentialul benefic al medicamentului versus efectul advers determinat de
medicament. Ceea ce este clar pentru multi din agentii discutati este efectul lor
advers,nedorit care poate avea valoare mai mare decat efectul benefic. Cu toate
acestea, anatomia unica a parodontiului si modul de distructiei al acestuia
trebuie sa fie particularitatile pe care urmatoarele studii sa se axeze. Modul de
administrare trebuie de asemenea luat in considerare pentru viitoarele studii.
Poate o cale de urmat este de a utiliza medicamentele mentionate intr-un mod
local de aplicare. Acest lucru ne ofer oportuniti interesante pentru gestionarea
viitoarelor boli parodontale.