Tratamentul remisiv ('de fond') al poliartritei reumatoide - stadiul actual

01.08.2007, 01:00
Afisari 14,686

Articol preluat din publicatia Medicina Moderna pentru sectiunea EMC medicina interna, luna august 2007.

St. Suteanu, D. Ivan, Carina Mihai

Prof. Dr. Stefan Suteanu, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie, U.M.F. "Carol Davila", Spitalul Clinic Dr.
I. Cantacuzino, Bucuresti.
Dr. D. Ivan, medic primar reumatolog, Sectia de Reumatologie, Spitalul Judetean Vrancea, Focsani.
Dr. Carina Mihai, asistent universitar, Doctor in Medicina, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie, U.M.F.
"Carol Davila", Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino, Bucuresti.

In tratamentul poliartritei reumatoide (PR) exista 2 clase de medicamente: medicamentele antiinflamatoare
(nesteroidiene si steroidiene) si tratamentul remisiv (de fond, DMARDs).
Tratamentul remisiv, la randul lui, este de 2 tipuri: clasic si biologic. Agentii remisivi clasici
sunt: metotrexatul, sulfasalazina, leflunomidul, sarurile de aur, antimalaricele de sinteza, D-
penicilamina, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida. Agentii biologici sunt: agentii anti-TNF-
alfa (infliximab, etanercept, adalimumab), agentii anti interleukina 1 (anakinra), rituximabul,
abataceptul.
Agentii anti-TNF-alfa sunt agentii biologici cel mai mult folositi in practica medicala, in
tratamentul PR; ei sunt indicati in forme active de PR, care nu au raspuns la tratamentul cu
metotrexat si cu un alt agent remisiv clasic.
Prin realizarea unui diagnostic precoce al PR (de preferinta in primele 3 luni de la debut), prin
administrarea prompta a unui tratament activ cu unul sau mai multi agenti remisivi clasici si prin
recurgerea, atunci cand este nevoie, la tratamentul cu agenti anti- TNF-alfa, se realizeaza o
ameliorare semnificativa a evolutiei si prognosticului pacientilor cu PR.
NOTIUNI INTRODUCTIVE
Poliartrita reumatoida (PR) este, de multa vreme, in atentia reumatologilor si a altor specialisti.
Aceasta situatie are mai multe explicatii: PR este prototipul reumatismelor inflamatoare cronice,
este o afectiune relativ frecventa (are o prevalenta care se apropie de 1%) si, in lipsa unui
diagostic precoce si a unui tratament adecvat, are adesea o evolutie invalidanta. Din cauza
suferintelor pe care le produce, PR deterioreaza calitatea vietii si - in egala masura este o cauza
de mortalitate; ea impune costuri mari nu numai celui bolnav, ci si comunitatii.
Etiologia PR este inca neclara, astfel incat in prezent nu dispunem de un tratament specific. In
ultima vreme, s-au realizat progrese insemnate in cunoasterea patogeniei ei, multe dintre ele cu
consecinte practice, privind imbogatirea arsenalului terapeutic.
Procesul morfopatologic specific PR este sinovita hipertrofica de la nivelul articulatiilor mobile,
caracterizandu-se prin foarte bogate infiltrate cu diferite celule (limfocite, monocite, neutrofile
etc.), prin proliferarea sinoviocitelor si prin neoangiogeneza. Ca urmare a acestor fenomene,
sinoviala se transforma intr-un tesut pseudotumoral, panusul, concomitent producandu-se si
leziunile cartilajului si osului. La generarea sinovitei participa numerosi factori, dar - in cadrul
acestora - un loc central ocupa factorul de necroza tumorala alfa (TNF-alfa), secretat de catre
macrofage si de catre limfocitele T CD4 pozitive.
TNF-alfa contribuie la aparitia inflamatiei, la autointretinerea si la accentuarea ei, prin mai multe
mecanisme. Stimuland macrofagele, el determina o crestere a productiei de citokine
proinflamatorii, in primul rand de interleukina 1 (IL-1), IL-6 si IL-8. Stimuland celulele
endoteliale, TNF-alfa mareste productia de molecule de adeziune, ceea ce favorizeaza trecerea
limfocitelor din sange in mediul sinovial. Prin stimularea fibroblastilor, macrofagelor si
osteoclastelor, el mareste secretia de metaloproteinaze, implicate, in aparitia leziunilor
osteocartilaginoase (1).
Progresele realizate in cunoasterea patogeniei PR au fost urmate de aparitia unor noi mijloace
terapeutice: agentii biologici, in primul rand agentii anti-TNF. Agentii biologici fac parte din
tratamentul de fond al PR.
In tratamentul PR dispunem de 2 clase mari de medicamente: A) medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene si steroidiene, care au un efect favorabil temporar asupra simptomelor PR (durerea
si inflamatia), dar nu opresc evolutia bolii si nu impiedica aparitia modificarilor structurale; B)
tratamentul remisiv (de fond, DMARDs Disease Modifying Antirheumatic Drugs). Agentii
remisivi au un efect terapeutic mai amplu decat cel al antiinflamatoarelor, intrucat ei influenteaza
insasi evolutia bolii, efectul lor nefiind prezent numai in timpul administrarii, ca cel al
antiinflamatoarelor, ci persistent, determinand adesea o adevarata remisiune clinica si biologica.
In ceea ce priveste tratamentul remisiv, trebuie sa aratam ca, in trecut, in urma cu mai multe
decenii, dispuneam de putine medicamente: sarurile de aur, D-penicilamina si antimalaricele de
sinteza. In anii 60, a fost introdusa ca agent remisiv sulfasalazina (in fapt, utilizarea ei pe scara
larga s-a facut mai tarziu), iar in anii 80 metotrexatul, care este probabil agentul remisiv cel mai
utilizat in prezent, considerat etalonul de aur al tratamentului PR.
In anii 90, a fost sintetizat leflunomidul, un nou agent remisiv. Tot in aceasta perioada, s-a
recurs si la tratamentul combinat, cu doi sau mai multi agenti remisivi in acelasi timp. Principalul
progres al anilor 90 l-au costituit, insa, agentii biologici.
In ultimii 15 ani, s-au realizat progrese mari si in ceea ce priveste strategia terapeutica; daca in
anii 80 era dominanta piramida terapeutica, agentii remisivi fiind folositi cu o mare intarziere
(de 1-2 ani), in anii 90 a avut loc o rasturnare a acesteia.
In acei ani, s-a vorbit mult despre necesitatea diagnosticului precoce si despre despre necesitatea
instituirii unui tratament activ, am putea spune chiar agresiv, cat mai aproape de debut, pentru a
preveni aparitia leziunilor ireversibile; ori este stiut ca eroziunile apar la un sfert din pacientii cu
PR in primele 3 luni de boala si la trei sferturi in primii 2 ani (2).
Este deci fireasca preocuparea actuala pentru diagnosticul precoce al PR; unul dintre mijloacele
pe care le avem la indemana este buna colaborare intre medicul de prim contact (in general
medicul de familie) si specialistul reumatolog. Intr-un studiu recent, se arata ca medicul de
familie trebuie sa suspecteze un debut de PR, in cazul unui pacient care prezinta unul sau mai
multe din urmatoarele elemente clinice:
1) prezenta a 3 sau mai multe articulatii tumefiate;
2) sensibilitate la presiune a articulatiilor metacarpofalangiene sau metatarsofalangiene;
3) redoarea matinala cu o durata de peste 30 de minute (2).
Medicul specialist reumatolog, pe baza experientei clinice si a mijloacelor de investigatie de care
dispune, are misiunea de a formula cu promptitudine diagnosticul cert de PR si de a institui cat
mai aproape de debut tratamentul remisiv. Unele studii au demonstrat fara echivoc beneficiul
unui diagnostic precoce si al unui tratament remisiv initiat cu promptitudine, in comparatie cu
pacientii diagnosticati si tratati cu intarziere (3, 4).
In literatura medicala de specialitate, se vorbeste despre PR precoce sau timpurie (early
rheumatoid arthritis, early RA), ori de cate ori boala este diagnosticata si tratata in primii 3 ani de
la debut. Avand in vedere insa precocitatea eroziunilor osului articular, se vorbeste din ce in ce
mai mult de very early RA, atunci cand diagnosticul este precizat in primele 3 luni de la debut
si de late early RA, atunci cand diagnosticul este stabilit in intervalul de 6 luni- 3 ani (4).
Orientarea actuala este aceea de a preciza diagnosticul de PR in primele 3 luni de la debut si de a
incepe un tratament activ cu unul sau mai multi agenti remisivi, in doze suficient de mari (doze
eficace) in acest interval (window of opportunity) (1).
Ne propunem sa prezentam, in continuare, agentii remisivi clasici, inclusiv tratamentul combinat,
apoi agentii biologici mai precis, agentii anti-TNF-alfa, singurii agenti biologici folositi pe
scara larga in practica medicala; vom face si unele comparatii intre agentii remisivi clasici si
agentii biologici si vom schita unele date privind orientarea actuala in terapia PR si unele
concluzii.
AGENTII REMISIVI CLASICI
Principalii agenti remisivi clasici sunt: metotrexatul, sulfasalazina, leflunomidul, sarurile de aur,
antimalaricele de sinteza, D-penicilamina, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida (le-am
enumerat in ordinea importanti lor pentru medicul practician si nu in ordinea cronologica, legata
de momentul aparitiei lor).
Metotrexatul. Metotrexatul actioneaza ca un antimetabolit (interfera metabolismul acidului
folic, prin inhibarea dihidrofolat reductazei), ca antiinflamator (diminua sinteza leucotrienelor
B4, actioneaza asupra celulelor responsabile de inflamatie, asupra unor citokine) si, de
asemenea, are efect imunodepresiv.
Daca in trecut metotrexatul era folosit numai in formele severe de PR, care nu raspundeau la
saruri de aur, la antimalarice de sinteza sau la D-penicilamina, sau care erau corticodependente,
astazi el este recomandat ca tratament de fond de prima linie, mai ales in formele intens
inflamatorii, cu factori de prognostic defavorabil. Manifestarile extraarticulare ale bolii si mai
ales vascularita nu beneficiaza de tratamentul cu metotrexat.
Conditionat in comprimate de 2,5 mg, metotrexatul se administreaza per os, in doza de 7,5
mg/saptamana (3 x 1 cpr, la intervale de 12 ore); in caz de lipsa de raspuns, se poate mari doza
saptamanala pana la 20 mg. Unii reumatologi prefera administrarea dozei saptamanale intr-o
singura priza, iar altii prefera forma injectabila (fiole de 5 sau de 10 mg), utilizand doze similare
celor din administrarea orala.
Reactiile adverse, care sunt relativ frecvente, dar numai putine dintre ele sunt grave apar mai ales
in primul an de tratament. Cele mai frecvente sunt reactiile adverse digestive (greata, varsaturi,
diaree, dureri abdominale, anorexie) si scadere in greutate. Tulburarile digestive pot fi atenuate
prin micsorarea dozei, prin administrarea intramusculara a medicamentului sau prin asociere de
acid folic. Stomatita poate impune oprirea tratamentului. Afectarea hepatica se poate traduce prin
cresterea transaminazelor, mai ales in cazul dozelor mari, impunand oprirea tratamentului la 5%
dintre pacientii tratati cu metotrexat. Cea mai temuta reactie adversa hepatica o constituie
fibroza.
Reactiile adverse hematologice nu sunt prea frecvente, (leucopenie cu neutropenie,
trombocitopenie si mai rar dintr-o anemie macrocitara). Foarte rar, au fost semnalate
pancitopenii, cu evolutie fatala; acestea pot aparea in orice moment al tratamentului, uneori dupa
primele prize. Citopeniile usoare se pot corecta prin reducerea dozelor sau prin administrarea de
acid folic, dar accentuarea lor impune renuntarea definitiva la metotrexat.
Reactiile adverse respiratorii sunt relativ rare si imprevizibile, nedepinzand nici de doza, nici de
durata tratamentului. Principala reactie adversa o constituie pneumopatia interstitiala fibrozanta,
care se exprima clinic prin tuse, dispnee si febra, radiologic prin aspectul reticulonodular al
desenului pulmonar si functional prin sindrom restrictiv, tulburari de difuziune si hipoxemie.
Reactiile adverse infectioase sunt o consecinta a deprimarii mecanismelor de aparare ale
organismului. La pacientii tratati cu metotrexat se intalnesc, mai frecvent decat la pacientii
netratati, herpesul zoster si alte infectii virale, infectii pulmonare, cutanate, articulare sau ale
partilor moi, infectii cu germeni oportunisti (Pneumocystis carinii, Nocardia etc.). Reactiile
adverse cutanate si ale fanerelor constau din leziuni cutanate si caderea parului, alopecia fiind de
regula moderata. La un numar restrans de pacienti s-a semnalat aparitia, sub tratamentul cu
metotrexat, a nodulilor reumatoizi, sau accentuarea celor preexistenti. Reactiile adverse osoase
sunt provocate de actiunea metotrexatului de a inhiba osteoblastele, ceea ce, cu timpul, poate
determina aparitia osteoporozei, sau agravarea unei osteoporoze preexistente.
Riscul teratogen impune oprirea tratamentului cu metotrexat, cu 3 luni inaintea procreerii, atat in
cazul femeilor cat si al barbatilor. Riscul oncogen nu poate fi important, desi s-au citat unele
limfoame aparute la pacienti tratati cu MTX.
In cazul aparitiei unor reactii adverse, mai ales a celor digestive, hematologice sau hepatice, se
recomanda administrarea de acid folic, cate un cpr de 5 mg, la pranz, in ziua care urmeaza celei
in care a fost administrat metotrexatul.
Pacientii tratati cu metotrexat trebuie supravegheati clinic si biologic la fiecare 3-4 saptamani,
efectuandu-se hemograma completa si dozarea creatininei serice, a transaminazelor, a fosfatazei
alcaline si a albuminemiei.
Am prezentat pe larg metotrexatul, inclusiv reactiile lui adverse, intrucat este medicamentul cel
mai folosit in tratamentul PR, fie ca monoterapie, fie in asociere cu alti agenti remisivi clasici, fie
in asociere cu agentii biologici.
Sulfasalazina. Desi a fost propusa ca mijloc terapeutic in PR de catre Nana Svartz in urma cu
peste 50 de ani, sulfasalazina este utilizata in practica medicala numai de cca 20 de ani.
Conditionata in drajeuri enterosolubile de 500 mg, sulfasalazina se administreaza in doza initiala
de 500 mg/zi si la fiecare 7 zile se creste doza cu un drajeu, ajungandu-se la doza zilnica de 2
000-3 000 mg (4-6 drajeuri, administrate in 2, respectiv, 3 prize).
Reactii adverse. Sulfasalazina provoaca relativ frecvent tulburari digestive, eruptii cutanate,
tulburari hematologice, tulburari neuropsihice, alterarea testelor hepatice, infiltrate pulmonare
(foarte rare), Reactiile adverse severe ale sulfasalazinei sunt mai putin frecvente decat cele ale
altor medicamente integrate in tratamentul de fond al PR; adesea ele pot fi inlaturate prin
diminuarea dozei zilnice, facand posibila continuarea tratamentului.
Leflunomidul. Agent remisiv introdus in tratamentul PR in ultimul deceniu al secolului trecut,
leflunomidul inhiba proliferarea limfocitelor prin inhibitia enzimei dihidroorotat dehidrogenaza,
implicata in sinteza de novo a pirimidinelor. Prin aceasta scadere a sintezei pirimidinelor,
leflunomidul determina blocarea ciclului celular pentru celulele susceptibile; el are un efect
terapeutic si prin inhibitia factorului nuclear kB si prin inhibitia eliberarii radicalilor liberi ai
oxigenului de catre monocite (6).
Eficacitatea leflunomidului in PR a fost demonstrata prin mai multe studii placebo-controlate, in
dublu-orb, randomizate; in alte studii, agentul comparator a fost metotrexatul sau sulfasalazina.
Tratamentul cu leflunomid incepe cu o doza de incarcare (100 mg/zi, timp de 3 zile), urmata de
tratamentul de intretinere cu doza de 20 mg/zi, timp indelungat. Efectul terapeutic se manifesta
prin scaderea numarului de articulatii tumefiate, prin scaderea intensitatii durerii, prin scaderea
reactantilor de faza acuta (VSH, proteina C reactiva) si prin imbunatatirea aprecierii globale a
activitatii bolii de catre medic si de catre pacient.
Efectele favorabile din punct de vedere clinic apar dupa 4-6 saptamani si se accentueaza in lunile
urmatoare. Aceste efecte sunt superioare celor obtinute cu sulfasalazina si aproximativ egale cu
cele ale metotrexatului. Unele studii au demonstrat prin examenul radiografic si mai ales prin
rezonanta magnetica nucleara ca leflunomidul incetineste, intr-o oarecare masura, progresia
modificarilor structurale la nivelul articulatiilor afectate.
Leflunomidul are si unele reactii adverse: diaree, cresteri ale transaminazelor, greata, cefalee,
eruptii cutanate, caderea parului, stare de astenie. De obicei, reactiile adverse nu sunt severe si de
cele mai multe ori ele nu impun intreruperea tratamentului.
Sarurile de aur. Introduse in tratamentul PR in urma cu peste 70 de ani, sarurile de aur se mai
folosesc si astazi, intrucat determina rezultate favorabile la peste 50% dintre pacienti. Se
administreaza fie pe cale intramusculara (aurotiomalatul de sodiu, fiole de 10, 20 si 50 mg, 1
fiola pe saptamana, in doze progresive), fie pe cale orala (auranofin, drajeuri de 3 mg, 1-2
drajeuri/zi).
Reactiile adverse apar la cca 30% dintre bolnavi, la jumatate dintre ei impunand intreruperea
temporara sau chiar abandonarea tratamentului. Principalele reactii adverse sunt cele
cutaneomucoase (dermatita, stomatita), hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie) si
renale (proteinurie, cilindrurie, hematurie, sindrom nefrotic). Efectuarea periodica (la cel mult 3-
4 saptamani, mai ales in primele 6 luni) a examenului hematologic si a celui de urina permite
evitarea accidentelor severe.
Antimalaricele de sinteza. Sunt indicate in formele lent evolutive de PR si - ca tratament
asociat chiar in formele medii sau severe.
Hidroxiclorochina, conditionata in comprimate de 200 mg, este administrata in doza zilnica de
400 mg, timp de 6-8 saptamani, dupa care se reduce doza la 200 mg/zi, timp de 20 de zile pe
luna (sau timp de 4 zile pe saptamana). Hidroxiclorochina are un efect terapeutic favorabil numai
la o parte dintre pacienti, mai ales la cei cu forme incipiente de boala. Principala reactie adversa
a hidroxiclorochinei este retinopatia, care poate fi evitata prin controlul oftalmologic periodic si
prin intreruperea prompta a administrarii, in cazul unor modificari retiniene incipiente.
D-penicilamina se administreaza mult mai rar decat in trecut, atunci cand constituia o
alternativa la sarurile de aur si la antimalaricele de sinteza, in cazul bolnavilor care nu
raspundeau la acestea sau care prezentau contraindicatii pentru ele. Conditionata in drajeuri de
125 sau de 250 mg, D-penicilamina se administreaza la inceput in doza mica zilnica si se creste
doza la fiecare 6-8 saptamani, fara a depasi 500-750 mg/zi. Reactiile adverse, relativ frecvente,
sunt similare celor ale sarurilor de aur: reactii adverse cutanate, hematologice si renale; se
adauga: tulburari digestive (greata, varsaturi, pierderea simtului gustativ ageuzie) si inducerea
unor sindroame autoimune (miastenia gravis, polimiozita, lupus eritematos sistemic, sindrom
Goodpasture).
Azatioprina. Conditionata in drajeuri de 50 mg, azatioprina se administreaza in doza zilnica de
1-2 mg/kg; se foloseste ca alternativa la metotrexat, atunci cand acesta nu este tolerat, in cazul
pacientilor la care se intrevede necesitatea unui tratament imunosupresor.
Ciclofosfamida. Conditionata in comprimate de 50 mg, ciclofosfamida se administreaza in doza
zilnica de 1-2 mg/kg; ea este indicata in formele severe de PR, mai ales in cele insotite de
vasculita. Unii reumatologi prefera administrarea ciclofosfamidei in puls-terapie, sub forma unor
perfuzii intravenoase lente de 1 000 mg (in decursul unei dimineti), o data pe luna.
Reactiile adverse ale ciclofosfamidei (si intr-o masura mai mica, ale azatioprinei) sunt: supresie
medulara, greturi, varsaturi, stomatita, caderea parului, pneumopatie interstitiala, susceptibilitate
la infectii, risc oncogen. Ciclofosfamida poate fi urmata, la unii pacienti, de cistita hemoragica;
aceasta poate deschide calea unui cancer vezical; in cazul administrarii orale a medicamentului,
cistita hemoragica poate fi evitata prin administrarea intregii doze dimineata, urmata de ingestia
unei cantitati mari de lichide si de mictiuni frecvente.
Tratamentul combinat.
Agentii remisivi clasici pot fi utilizati ca monoterapie sau ca tratament combinat. La acesta din
urma, recurgem mai ales in cazul pacientilor cu forme active de PR, care nu raspund suficient la
un singur agent remisiv, administrat la doze maximale (7, 8, 9, 10).
Tratamentul combinat se poate realiza sub 3 forme:
1) tratamentul combinat obisnuit: se administreaza de la inceput 2 sau 3 agenti remisivi si se
continua timp indelungat cu acesti agenti;
2) tratamentul combinat step-down: se incepe tratamentul cu 2, 3 sau 4 agenti remisivi si -
dupa obtinerea efectului dorit se renunta treptat la cate unul dintre ei, pana se realizeaza,
eventual, o monoterapie;
3) tratamentul combinat step-up: se incepe tratamentul cu un singur agent remisiv si se
adauga, pe parcurs, cate un nou agent, ajungandu-se la 3-4 medicamente, cu care se continua
tratamentul.
In cadrul asocierilor medicamentoase, metotrexatul ocupa un loc privilegiat, el fiind inclus in cea
mai mare parte a acestor asocieri.
Principalele asocieri medicamentoase sunt:
- metotrexat + sulfasalazina;
- metotrexat + hidroxiclorochina;
- metotrexat + sulfasalazina + hidroxiclorochina;
- metotrexat + ciclosporina;
- metotrexat + azatioprina.
Asocierile de agenti remisivi dau rezultate superioare monoterapiei, efectele lor terapeutice fiind
aditive, adesea sinergice, in timp ce reactiile adverse nu numai ca nu sunt mai mari, dar pot fi
chiar mai mici, dozele agentilor remisivi folositi in tratamentul combinat fiind inferioare celor
utilizate in monoterapie.
AGENTII BIOLOGICI
Tratamentul biologic al PR, folosit in ultimii 10 ani, si-a fixat drept tinta atat unele celule
(limfocitul T, limfocitul B, macrofagul, celula dendritica, sinoviocitul etc.), cat si unii mediatori
ai inflamatiei, in primul rand factorul de necroza tumorala alfa (TNF-alfa) si interleukina 1 (IL-
1). Aceasta alegere a fost determinata de faptul ca citokinele amintite (mai ales TNF-alfa) au un
rol esential in aparitia si accentuarea inflamatiei din PR, asa cum am amintit in introducere.
Principalii agenti biologici sunt:
1) agentii anti-TNF-alfa: infliximabul, etanerceptul si adalimumabul;
2) agentii anti-IL-1: anakinra;
3) altii (recent aparuti): rituximabul, abataceptul.
In continuare, ne propunem sa prezentam agentii anti-TNF-alfa.
Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric (uman 75% si murin 25%), care neutralizeaza
atat TNF-alfa seric, cat si pe cel legat de receptorii membranari (de pe macrofage, limfocite etc.).
Infliximabul se administreaza sub forma de perfuzii, in doza de 3 mg/kg. In tratamentul de
inductie perfuziile se realizeaza in saptamanile 0, 2 si 6, ulterior, in tratamentul de intretinere, la
intervale de 8 saptamani (11, 12, 13).
Etanerceptul, o proteina de fuziune, care asociaza un receptor recombinant de TNF-alfa si un
fragment Fc imunoglobulinic, capteaza numai varietatea solubila a TNF-alfa, nu si pe cea legata
de receptorii membranari. Se administreaza sub forma de injectii subcutanate; fiolele de 25 mg
se administreaza de 2 ori pe saptamana (14, 15, 16).
Adalimumabul, un anticorp monoclonal 100% uman, se administreaza sub forma de injectii
subcutanate, cate 40 mg la 2 saptamani (17, 18, 19).
Efectul terapeutic al agentilor anti-TNF-alfa a fost demonstrat prin numeroase studii, aparute in
ultimii 8-9 ani. Trebuie sa remarcam ca efectul favorabil se instaleaza in plan clinic relativ
repede, adesea dupa numai 1-2 saptamani de la initierea tratamentului.
Se constata o reducere semnificativa a durerii si inflamatiei, studiile clinice demonstrand rate de
raspuns la tratament conform criteriilor ACR20, ACR50 si ACR70 de 60%, respectiv, 40% si
20%. In cazul acestor pacienti se constata, evident, si o imbunatatire functionala, precum si o
ameliorare semnificativa a calitatii vietii. Agentii anti-TNF-alfa au determinat, de asemenea, o
mentinere a capacitatii de munca si chiar redobandirea acesteia, in cazul pacientilor care isi
pierdusera aceasta capacitate.
Numeroase lucrari au demonstrat incetinirea sau chiar oprirea modificarilor structurale. Astfel,
unele studii, efectuate pe pacienti cu forme evoluate de PR, au aratat ca tratamentul cu agenti
anti-TNF-alfa are un efect favorabil atat asupra eroziunilor, cat si asupra pensarii spatiului
articular, ceea ce se exprima prin mentinerea sau chiar ameliorarea scorului Sharp, modificat de
Dsire van der Heijde (12, 13).
Indicatii. Tratamentul cu agenti anti-TNF-alfa se realizeaza in conformitate cu ghidurile
formulate la consfatuirile internationale de consens, care au loc anual (20, 21).
La noi in tara, in momentul de fata pot fi utilizati in tratamentul PR toti cei 3 agenti anti-TNF-
alfa: infliximab, etanercept si adalimumab. De acest tratament beneficiaza numai o parte dintre
pacientii cu PR, si anume cei care nu au raspuns semnificativ la un tratament agresiv cu agenti
remisivi clasici. Acesta din urma trebuie sa includa cel putin 2 medicamente, dintre care unul,
obligatoriu, este metotrexatul, administrat in doze maximale (20 mg/saptamana), iar celalalt
poate fi sulfasalazina (3 g/zi), leflunomidul (20 mg/zi) sau azatioprina (100 mg/zi). Durata
tratamentului cu fiecare dintre aceste medicamente trebuie sa fie de minimum 3 luni. In cazul in
care un pacient cu PR nu raspunde la aceste masuri terapeutice si deci continua sa aiba o forma
activa de boala, poate fi avut in vedere tratamentul biologic, cu unul dintre cei 3 agenti anti-
TNF-alfa. Daca se instituie acest tratament, metotrexatul trebuie administrat in continuare,
intrucat s-a demonstrat ca asocierea agent anti-TNF-alfa + metotrexat determina efecte
terapeutice superioare celor obtinute cu agentul biologic administrat singur.
In cazul in care tratamentul cu un singur agent anti-TNF-alfa nu este tolerat sau nu da rezultatul
dorit, poate fi utilizat un altul, fara insa a avea certitudinea ca acesta va fi mai eficace.
Reactii adverse. Ca toate medicamentele active, agentii biologici sunt grevati de anumite reactii
adverse. Au fost semnalate numeroase asemenea reactii, care se traduc prin riscul pacientilor
tratati cu agenti biologici de a face mai frecvent anumite boli, in comparatie cu cei netratati, si
anume: infectii, limfoame maligne nehodgkiniene, sindroame lupoide, afectiuni demielinizante,
afectiuni hematologice, afectiuni cardiovasculare, hepatite, afectiuni autoimune, reactii locale.
Riscul infectiilor este de departe cel mai important, in primul rand fiind vorba de infectia
tuberculoasa, intrucat agentii anti-TNF-alfa maresc susceptibilitatea pentru boala si reactiveaza
tuberculoza latenta; aceasta reactie adversa este mai frecventa in zonele geografice in care
prevalenta tuberculozei este relativ mare, asa cum este cazul si pentru tara noastra. De aceea,
vom insista asupra acestei probleme.
Este bine stabilit ca, in cazul unui pacient tratat cu agenti anti-TNF-alfa, aparitia tuberculozei (fie
pulmonara, fie mai ales extrapulmonara) impune oprirea tratamentului biologic anti-TNF si
efectuarea unui tratament antituberculos energic.
O preocupare a medicilor care intentioneaza sa administreze unui pacient cu PR un tratament cu
agenti biologici anti-TNF-alfa (indiferent despre care agent este vorba) este aceea de a depista
tuberculoza latenta sau tuberculoza activa, dar nediagnosticata. Pentru realizarea acestui obiectiv,
ei trebuie sa foloseasca: anamneza (pentru a vedea daca pacientul provine dintr-o familie in care
s-au semnalat cazuri de tuberculoza sau daca a avut contact cu un bolnav la locul de munca),
examenul fizic (pentru a depista o afectiune pulmonara, care ar putea avea etiologie bacilara),
radiografia pulmonara si intradermoreactia la PPD.
In cazul depistarii unei tuberculoze latente, pacientul trebuie indrumat catre pneumolog, in
vederea administrarii unui tratament specific, administrarea tratamentului biologic fiind
temporizata. Efectul de a favoriza infectia tuberculoasa este comun pentru toti agentii anti-TNF-
alfa.
Infectiile oportuniste (listerioza, histoplasmoza etc.) sunt relativ rare, iar infectiile bacteriene nu
apar, daca pacientul este examinat cu atentie inaintea inceperii tratamentului biologic.
Bineinteles, daca un pacient candidat la un asemenea tratament prezinta o infectie, aceasta
trebuie tratata corect si numai dupa eradicarea ei poate fi inceput tratamentul biologic.
Riscul pacientilor cu PR de a dezvolta limfoame maligne nehodgkiniene este cunoscut de multa
vreme. Acest risc pare sa nu creasca suplimentar, daca pacientii primesc tratament biologic anti-
TNF-alfa, ramanand recomandabila urmarirea atenta a acestor pacienti. Pana in prezent, nu s-a
semnalat un risc mai mare la pacientii cu PR, tratati cu agenti anti-TNF-alfa de a dezvolta
cancere solide, cum ar fi cancerul de san sau cel de colon (21).
Reactiile adverse hematologice (pancitopenia, anemia aplastica) sunt extrem de rare, iar aparitia
lor nu a putut fi pusa cu certitudine pe seama tratamentului biologic, ea putand fi determinata fie
de comorbiditate, fie de tratamentul medicamentos concomitent.
Insuficienta cardiaca severa (clasele III si IV NYHA) poate fi accentuata de tratamentul cu
agenti anti-TNF-alfa, dar acestia nu par sa influenteze insuficienta cardiaca usoara. In fata unui
asemenea pacient, medicul trebuie sa ia o decizie, tinand seama de raportul risc-beneficiu.
Hepatitele cronice cu virus C si mai ales cele cu virus B reprezinta o contraindicatie pentru
tratamentul biologic anti-TNF.
Desi nu se stie cu certitudine daca tratamentul cu agenti anti-TNF-alfa ar avea o influenta
negativa asupra sarcinii, acest tratament se opreste in momentul in care o pacienta ramane
insarcinata.
Sindroamele autoimune, cum sunt cele lupus-like, sunt relativ rare, iar aparitia anticorpilor
antinucleari la pacientii tratati cu agenti anti-TNF-alfa nu are semnificatie clinica si nu impune
oprirea tratamentului.
Raportul cost/eficienta. O problema mult dezbatuta in ultima vreme este cea a raportului
cost/eficienta, tinand seama de faptul ca agentii biologici sunt medicamente relativ scumpe.
Unele studii au demonstrat un raport cost/eficienta favorabil pentru agentii biologici, tinand
seama de faptul ca acestia determina: o diminuare a suferintelor bolnavului si o ameliorare a
capacitatii de munca (prin ambele se realizeaza o ameliorare a calitatii vietii); o diminuare a
eroziunilor si a celorlalte leziuni articulare, evitand evolutia invalidanta a PR, ceea ce se traduce,
printre altele, prin diminuarea numarului de pacienti care necesita proteze articulare. Efectul
favorabil al agentilor biologici se traduce si prin diminuarea costurilor generate de consulturile
medicale, de investigatiile de laborator, de spitalizarile repetate.
Agentii anti-TNF-alfa diminua, de asemenea, costurile indirecte ale PR, costuri generate de
numarul mare de zile de incapacitate temporara de munca, de proportia mare de bolnavi care se
pensioneaza inainte de vreme, de scaderea capacitatii productive a acestor bolnavi (22).
ASPECTE COMPARATIVE. ORIENTAREA ACTUALA. CONCLUZII
Dupa ce am prezentat atat agentii remisivi, clasici, cat si agentii anti-TNF-alfa, putem face in
mod succint o comparatie intre cele 2 grupe de medicamente.
In timp ce agentii remisivi clasici au un efect terapeutic intarziat, un procent mare de pacienti
care nu raspund la tratament, o toxicitate mare si o lipsa de efect (sau cel mult un efect slab)
privind preventia modificarilor structurale, agentii biologici au un efect terapeutic prompt, care
se manifesta la o mare proportie dintre bolanvi; reactiile lor adverse sunt rare, daca se tine seama
de contraindicatii si daca se realizeaza o monitorizare atenta a pacientilor supusi unui asemenea
tratament. In sfarsit, un merit deosebit al agentilor anti-TNF-alfa este cel de a preveni aparitia (in
cadrul tratamentului precoce) si agravarea (in cazul celor cu forme evoluate de PR) a
modificarilor structurale.
Astazi, una dintre principalele preocupari ale reumatologilor este aceea de a formula un
diagnostic de PR cat mai aproape de debut. La realizarea acestui obiectiv, pot contribui atat
unele mijloace educative (pacientii sa fie indemnati sa se adreseze medicului la primele semne
ale bolii, evitand automedicatia), cat si buna colaborare dintre medicul de prim contact (medicul
de familie) si specialistul reumatolog.
Diagnosticul precoce al PR este cel formulat in primele 3 luni de la debut (acesta este un ideal
catre care trebuie sa tindem). In cazul in care se formuleaza un diagnostic cert de PR, specialistul
reumatolog recomanda, in mod logic, continuarea tratamentului cu antiinflamatoare
nesteroidiene (recomandat de medicul de prim contact), eventual, la nevoie, corticoterapie in
doze mici (prednison 5-10 mg/zi) si inceperea imediata a tratamentului de fond, cu unul din
agentii remisivi clasici: in formele blande de PR se pot utiliza sulfasalazina sau
hidroxiclorochina, iar in formele medii sau severe se impune administrarea metotrexatului,
eventual a leflunomidului. Agentul remisiv trebuie administrat in doze crescande, ajungandu-se
in timp scurt la cele maximale (sulfasalazina: 3 g/zi, metotrexat: 20 mg/saptamana). In formele
severe, poate fi avuta in vedere si utilizarea, de la inceput, a unui tratament combinat, fie clasic,
fie de tip step-down, fie de tip step up.
Supravegherea atenta a pacientilor trebuie sa fie urmata de adaptarea schemei terapeutice, in
functie de evolutia fiecarui pacient in parte. Astfel, in cazul bolnavilor care nu raspund nici la
sulfasalazina, nici la metotrexat, administrate in doze maximale timp de 3 luni (fiecare), se poate
avea in vedere inceperea tratamentului biologic, cu unul dintre cei 3 agenti anti-TNF-alfa
infliximab, etanercept sau adalimumab. In acest mod, se poate vorbi despre un tratament biologic
precoce, cu conditia ca diagnosticul de PR sa fie formulat, el insusi, cat mai aproape de debut. Sa
dam un exemplu: un pacient cu o forma severa de PR este diagnosticat dupa 2-3 luni de la debut
(diagnostic de certitudine de PR, pe baza criteriilor ACR); tratamentul cu agenti remisivi clasici
(sulfasalazina, metotrexat sau leflonomid) poate sa necesite o perioada de 7-8 luni; in cazul
esecului acestui tratament se poate incepe tratamentul biologic, la mai putin de 12 luni de la
debutul bolii. Inaintea inceperii acestui tratament este necesar un atent control clinic si
paraclinic, pentru a identifica eventualele contraindicatii (atentie la tuberculoza!), iar ulterior
pacientii trebuie monitorizati cu multa atentie.
Daca vom voi sa punem in practica cele de mai sus, vom contribui la ameliorarea evolutiei si a
prognosticului pacientilor cu PR