GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE" - Anexa 1 EMITENT:

MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. Introducere Scopul tratamentului Evaluare clinic i factori care influeneaz decizia terapeutic Recomandrile de tratament EULAR Recomandrile EULAR privind managementul artritei precoce Metode de tratament 6.1. Farmacologic: 6.1.1. Terapia remisiv clasic: A. Generaliti B. Metotrexat C. Leflunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sintez F. Ciclosporina G. Sruri de Aur H. D- penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha i IL6 A.1. Criterii de includere A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea rspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice B.3.Evaluarea rspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarearspunsului la tratament C.4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatic A. Antinflamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare i reeducare funcional 7. Monitorizarea activitii bolii precum i a eficienei toleranei programului terapeutic 8. Terapia poliartritei reumatoide n sarcin 1. INTRODUCERE Poliartrita reumatoid (PR) este o artropatie cronic, cu caracter progresiv, distructiv i deformant, nsoit de multiple manifestri sistemice. PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalen de aproximativ 1% n populaia general, putndu-se estima un minim de 200.000 bolnavi n ara noastr. Incidena anual a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei i 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru brbai. Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a esutului conjunctiv, de etiologie necunoscut, caracterizat prin sinovit eroziv simetric (genernd leziuni articulare severe) i afectare polisistemic. Majoritatea pacienilor 1. 2. 3. 4. 5. 6.

prezint o evoluie cronic fluctuant a bolii, care netratat conduce la distrucie articular progresiv, ireversibil, cu deformri articulare permanente, nsoite de deficit funcional i reducerea speranei de via. Severitatea bolii rezult din faptul c peste 50% din pacieni i nceteaz activitatea profesional n primii 5 ani de boal, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate grav n primii 2 ani de evoluie. Apariia unor leziuni viscerale este responsabil de scurtarea duratei medii de via cu 5 pn la 10 ani. Poliartrita reumatoid reprezint astfel nu numai o important problem medical ci i o problem social, de sntate public. Costurile socio-economice pe care le genereaz boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitar au demonstrat c dimensiunea cheltuielilor generate de complicaiile PR, spitalizare, intervenii chirurgicale i reducerea veniturilor prin incapacitate de munc depesc cu mult costurile determinate de consultaiile medicale i tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniaz eficiena economic a profilaxiei i tratamentul precoce, fa de cel tardiv. 2. SCOPUL TRATAMENTULUI n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pn n prezent nu se cunoate nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, precum i utilizarea la timp a agenilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesar precizarea corect a diagnosticului de PR (uneori dificil n stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activitii bolii, a eficienei programului terapeutic i a toxicitii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament n functie de rezultatul acestor evaluri. Este demonstrat c pacientii cu PR activ, poliarticular i seropozitiv, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate s amelioreze evoluia n timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniaz n prezent pentru o schem terapeutic precoce i agresiv. Dei scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este dect rareori posibil. Remisiunea se definete ca fiind absena: durerii de tip inflamator i a simptomelor de inflamaie sinovial redorii matinale asteniei modificrii reactanilor de faza acut (VSH si PCR) progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate. n cazul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul tratamentului este acela de a: controla activitatea bolii reduce durerea i simptomele inflamaiei sinoviale menine capacitatea funcional de gestic uzual i munc menine calitatea vieii ncetini evoluia leziunilor articulare 3. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR: 1) redoare matinal: la nivelul i n jurul articulaiilor, cu durat de minim o or nainte de momentul ameliorrii maxime; 2) artrit n cel puin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentnd simultan tumefacie de esuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observat de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stnga; 3) artrit a articulaiilor minilor: cel puin o zon articular tumefiat (conform definiiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP; 4) artrite simetrice: afectarea simultan bilateral a acelorai arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilateral a IFP, MCF, MTF este acceptabil fr simetrie absolut;

5) noduli reumatoizi: subcutanai, dispui deasupra proeminenelor osoase, suprafeelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observai de un medic; 6) factor reumatoid (FR) seric: evidenierea unei cantiti anormale de FR seric, prin orice metod care d rezultate pozitive la mai puin de 5% dintr-o populaie martor de subieci sntoi; 7) modificri radiologice: leziuni tipice pentru PR evideniate pe radiografia posteroanterioar de mini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoz clar localizat la sau mai evident n jurul articulaiilor afectate (modificrile izolate artrozice nu satisfac acest criteriu). Criteriile 1-4 trebuie s fie prezentate pe o perioad de minim 6 sptmni. Pentru diagnosticul PR este necesar prezena a minim 4 din cele 7 criterii. Pentru fiecare caz de PR este necesar stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat n detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opiunilor terapeutice: n alegerea terapiei de fond se va ine cont de particularitile farmacodinamice ale fiecrui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reaciilor adverse i monitorizarea lor, de costul terapiei precum i de preferinele bolnavului. Educarea pacientului este esenial pentru stabilirea unui parteneriat ntre medic i bolnav, care va contribui semnificativ la reuita tratamentului. Momentul aplicrii i agresivitatea programului de tratament necesit aprecierea corect a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este n general determinat de: vrsta tnar la debut, un titru nalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanilor de faz acut (PCR sau VSH), numrul mare de articulaii tumefiate, status funcional alterat (apreciat prin HAQ), prezena manifestrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi). 4. RECOMANDRILE EULAR n anul 2009, Liga European mpotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandrile EULAR n managementul AR Aceste recomandri prezint ntr-o form integrativ cele mai noi cunotine privind terapia bolii, prezentate sistematic ntr-o perspectiv strategic i folosind ca fundamentare nivele de eviden unanim recunoscute de medicina bazat pe dovezi, respectiv: - 1a/1b: studii clinice controlate de calitate nalt - 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joas, studii cohort - 3a/3b: studii case-control - 4: serii de cazuri - 5: opinia experilor. Pornind de la nivelele de eviden disponibile pentru fiecare abordare terapeutic, grupul a clasificat gradele de recomandare n urmtoarele 4 categorii: - A: studii consistente de nivel 1 - B: studii consistente de nivel 2-3 - C: studii consistente de nivel 4 - D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. Grupul a formulat un numr de 4 principii universale i 15 recomandri, toate privite dintr-o perspectiv tiinific (metodologic) dar i dintr-o perspectiv economic (de cost-eficien). Cele 4 principii universale sunt reprezentate de: - Tratamentul PR trebuie fcut astfel nct s ofere pacientului cea mai bun ngrijire disponibil - Reumatologii sunt specialitii care trebuie s ofere ngrijirea de baz pentru pacienii cu PR - Terapia PR trebuie s se bazeze pe o decizie comun luat de pacient i reumatolog - PR este o boal costisitoare, att din punct de vedere medical ct i social (dpdv al pierderii capacitii de munc), ambele aspecte trebuie luate n consideraie de reumatologul curant. - Recomandarea 1 "iniierea terapiei": terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie iniiat de ndat ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden neprecizat) - Recomandarea 2 "treat to target": la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel nct s se obin remisia sau activitatea joas a bolii, ct mai devreme n cursul evoluiei acesteia. Pn cnd acest obiectiv nu a fost atins,

ajustarea terapiei trebuie facut prin monitorizare strict i frecvent la fiecare 1-3 luni (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspective economic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A). - Recomandarea 3 "primul remisiv": methotrexatul trebuie s fac parte din PRIMA strategie terapeutic la pacienii cu AR activ (perspective tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B) - Recomandarea 4 "prime remisive alternative": numai n caz de contraindicaie sau intoleran la MTX, urmtoarele remisive pot fi luate n considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspective economic: nivel de eviden I sau IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 5 "monoterapie versus terapia combinat": la pacienii naivi la remisive se recomand monoterapia cu remisive sintetice, mai mult dect terapia combinat (perspectiva tiinific: nivel de eviden la, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 6 "glucocorticoizii": glucocorticoizii pot fi utili ca terapie iniial de scurt durat n combinaie cu remisive sintetice (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 7 "terapia biologic": dac inta terapeutic nu este atins cu prima strategie remisiv, adugarea unui remisiv biologic este necesar n prezena unor factori individuali de prognostic nefavorabil; n absena acestora se va lua n considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 8 "terapia biologic": La pacienii care rspund insuficient la MTX i/sau alte remisive sintetice, trebuie nceput terapia biologic. Practica curent este de a ncepe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). - Recomandarea 9 "dup eecul unui blocant de TNF": la pacienii care au prezentat eec la primul blocant TNF se vor ncerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B) - Recomandarea 10 "AR refractar": n caz de AR refractar sever sau de contraindicaii la ageni biologici sau remisivele sintetice menionate anterior, urmtoarele remisive sintetice pot fi luate n consideraie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menionate anterior (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ia, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate). - Recomandarea 11 "strategii terapeutice": o strategie terapeutic intensiv trebuie aplicat la fiecare pacient, cu meniunea c beneficiul maxim al acestei abordri se va nregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva tiinific: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate). - Recomandarea 12 "oprirea terapiei": la pacienii n remisie persistent glucocorticoizii pot fi oprii i se poate lua n calcul oprirea remisivelor biologice, n special dac sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva tiinific: nivel de eviden 3b, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 13 "oprirea terapiei": la pacienii n remisie persistent pe termen lung, reducerea progresiv, cu pruden a remisivelor sintetice poate fi luat n calcul, ca o decizie comun a medicului i pacientului (perspectiva tiinific: nivel de eviden neprecizat, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). - Recomandarea 14: n cazul pacienilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua n consideraie o terapie iniial combinat cu MTX i un biologic (intervenia nu este cost - eficient, dar este considerat medical justificat) (perspectiva tiinific: nivel de eviden IIb, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A) - Recomandarea 15 "ali factori": n ajustarea terapiei, n afar de activitatea bolii, trebuie luai n calcul i ali factori, precum progresia

leziunilor structurale, co-morbiditi i problemele de siguran a tratamentului (perspectiva tiinific: nivel de eviden 3b, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate) *T* *Font 9* Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide Terapia de prima linie Methotrexat LeflunomidSulfasalazinaHydroxychloroquinaCiclosporina 3-5 mg/kgc/zi 7,5-20mg/spt 20mg/zi 2 g/zi 400mg/zi Azathioprina 100mg/zi Terapia de linia a-IIa - P.R. activ(DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinal >1h - Utilizarea a cel puin 2 soluii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, cu boala activ n continuare Terapia anti TNF : Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite ncercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF ) Non responderi la unul sau mai muli blocanti TNF : Rituximab Abatacept,Tocilizumab *ST* 5. RECOMANDRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE Recunoscnd semnificaia major a diagnosticului precoce i a iniierii terapiei ct mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandri privind managementul artritei precoce, definit ca o artrit precoce nedifereniat, ce are capacitatea de a deveni persistent i eroziv: 1) artrita se caracterizeaz prin tumefacie articular, nsoit de durere sau redoare. Pacienii cu artrit a mai mult de o articulaie trebuie trimii i consultai de medicul reumatolog n primele 6 sptmni de la debutul simptomelor. 2) examinarea clinic este metoda de elecie pentru diagnosticarea sinovitei. n caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.

3) excluderea altor boli dect PR necesit o anamnez i un examen clinic detaliate, precum i examene de laborator care s includ cel puin: hemograma, examenul de urin, transaminazele i Ac antinucleari. 4) la fiecare pacient cu artrit precoce consultat de reumatolog vor fi msurai urmtorii factori ce indic o boal persistent i eroziv: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR i Ac anti CCP, eroziunile radiologice 5) pacienii aflai la risc de a dezvolta o artrit persistent i eroziv vor fi tratai ct mai devreme cu ageni remisivi, chiar dac nu ndeplinesc nc criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii 6) informarea pacienilor privind boala, tratamentul i evoluia acesteia este important, putnd fi folosite programe educaionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilitii i pstrrii capacitii de munc. 7) AINS pot fi prescrise la pacienii simptomatici, dup evaluarea statusului gastro-intestinal, renal i cardio-vascular 8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea i inflamaia articular, putnd fi administrai, temporar, ca adjuvani n cadrul terapiei remisive. Administrarea local poate fi utilizat pentru ameliorarea simptomatic local. 9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de baz i trebuie utilizat de prim intenie la pacienii cu risc de artrit persistent. 10) Obiectivul principal al terapiei remisive este obinerea remisiei; monitorizarea regulat a evoluiei bolii i a reaciilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutic de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice 11) Interveniile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaional, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologic 12) Monitorizarea activitii bolii trebuie s includ: NAD, NAT, evaluarea global a activitii bolii (de ctre pacient i medic), VSH i CRP. Evaluarea activitii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atta timp ct nu a fost obinut remisia. Leziunile structurale se evalueaz prin radiografii de mini i antepicioare la fiecare 6-12 luni n primii ani de evoluie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcional, de exemplu prin HAQ. 6. METODE DE TRATAMENT 6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie ncadrat ntr-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru meninerea funciei articulare ct mai complete a bolnavului. Medicina fizic, recuperarea i reeducarea, terapia ocupaional, metodele psihologice sunt menite s contribuie la conservarea integritii funcionale a aparatului locomotor. n functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), i terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii. 6.1.1. Terapia remisiv a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influena pe termen lung evoluia clinic a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au n comun faptul c dei rareori determin o remisie real a PR, au adesea un efect benefic, mpiedicnd progresia leziunilor osteoarticulare i pierderea funciilor articulare. Se consider n prezent c toi pacienii cu PR care prezint o form activ/agresiv de boal necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar n primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS i CS dei poate ameliora simptomele bolii nu mpiedic progresia modificrilor articulare. Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaz ncet n timp, cu un interval liber de 1-6 luni pn la evidenierea eficienei clinice. Eficacitatea fiecrui preparat nu poate fi prezis la un individ anume, dar n general 2/3 din bolnavi rspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specific care necesit monitorizare atent. Principalele preparate remisive clasice utilizate n tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazin. n condiii speciale, de obicei legate de lipsa la rspuns la terapiile de prim alegere, n tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, srurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reaciilor toxice severe i uneori grave administrarea acestor preparate impune o atent monitorizare. De obicei medicamentele ce aparin terapiilor de fond se administreaz secvenial (schema numita switch), este ns posibil i tehnica utilizrii

aditive. Astfel, este descris tehnica iniierii tratamentul cu o combinaie de produse, care se retrag progresiv pe msur ce se realizeaz controlul bolii (schema numita step-down). n majoritatea cazurilor ns terapia combinat este utilizat la acei bolnavi care au prezentat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror boal a fost refractar la diverse tratamente de fond i la care pe lng preparatul remisiv n uz se adaug un altul (schema numit step-up). Cele mai frecvente combinaii sunt: MTX/sulfasalazin, MTX/sulfasalazin/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochin, MTX/ageni biologici Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate n terapia poliartritei reumatoide *T* *Font 9* Medicament Doza uzual Latena Toxicitate Obs. pn la instalarea Methotrexat 7,5 - 25 mg. 4-6 Intoleran digestiv, stomatit,standardul sptmn, sptmni hepato-toxicitate, alopecie, de aur i oral, im, sc urticarie, rash, mielosupresie prima (leucopenie cu creterea optiune riscului de infecii, trombon terapia citopenie, anemie megaloblastic)remisiv pneumopatie fibrozant (potenial fatal), teratogen, cefalee, depresie Leflunomid 10-20 mg/zi, 4-6 hepato-toxicitate, toxicitate Persist oral, sptmni medular cu creterea riscului n orga- la infecii, rash, intoleran nism o digestiv: diaree, vrsturi, perioad grea, teratogen, hipertensiune lung de arterial, rash, alopecie de timp (pn la 2 ani) Sulfasalazin 2000-3000 mg/zi 4-6 rash, intoleran digestiv, sptmni mielosupresie (rar), heatocitoliz, oligospermie Hidroxiclorochin200-400 mg/zi 2-4 luni rash, diaree, toxicitate retinian, neuropatie, crize de hemoliz la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenaz

 Sruri aur 50 mg/ 3-6 luni rash, stomatit, proteinurie, Utilizare (i.m.) sptmn mielosupresie, trombocitopenie exterm de rar Sruri aur 3-6 mg/zi 4-6 luni diaree (frecvent) + cele de la Practic (oral) sruri aur (i.m.) nu se mai folosesc Azathioprina 50-150 mg/zi 2-3 luni mielosupresie, hepatotoxicitate, intoleran digestiv, limfom, rash D-penicilamin 250-750 mg/zi 3-6 luni rash, stomatit, disgeuzie, Nu se mai proteinurie, mielosupresie, boli folosete autoimune Ciclosporina A 2,5-5 mg/kg/zi 1-2 luni hipertensiune arterial, nefrotoxicitate, hepatocitoliz, rash, hirsutism, ginecomastie, crize epileptiforme Ciclofosfamid 1,5-2,5 mg/kg/zi1-2 luni mielosupresie, cistit hemoragic (p.o.) intoleran digestiv, infecii 10-15 mg/kg/zi oportunistice, infertilitate, (PEV la 4-6 creterea riscului de neoplazii saptamani) genitourinare, alopecie, secreie inadecvat de ADH *ST* Terapiile de fond pot controla evoluia PR, dar de obicei nu vindec boala. Din acest motiv, dac la un anume preparat de fond se obine remisia sau un control satisfctor al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de ntreinere, practic nedefinit sau n orice caz att timp ct lipsa toxicitii o permite. ntreruperea prematur a terapiei de fond expune la riscul apariiei unei recderi (a unui puseu evolutiv), neexistnd nici o garanie c boala va putea fi din nou controlat la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS i a CS poate fi oprit atunci cnd boala este sub control. 6.1.1. A. Methotrexatul Se accept n prezent c MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient i cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezint un nivel de meninere terapeutic extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), nsoindu-se de o ameliorare semnificativ a parametrilor clinici i a statusului funcional.

Debutul aciunii MTX se face la 4-6 sptmni dup iniierea terapiei i efectul su este n general complet dup 6 luni de tratament.

MTX se administreaz o dat pe sptmn (toat doza odat sau divizat n 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; exist ns persoane la care absorbia digestiv a MTX este deficitar i din acest motiv, dac se constat o eficien redus a terapiei se poate trece la administrarea injectabil: i.m. (plecnd de la 10 mg/sptmn) sau s.c. Doza utilizat variaz ntre 7,5 i 25 mg/sptmn; de obicei se ncepe cu o doz de 7,5 mg/sptmn care se ajusteaz funcie de rspunsul individual. n cazul unor intervenii chirurgicale programate la bolnavii tratai cu MTX acest tratament va fi ntrerupt cu 7 zile nainte de actul operator i va fi reluat la 10-14 zile dup acesta. n cazul unor infecii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienii cu PR tratai cu MTX, acesta va fi temporar ntrerupt, pe o perioad de 1-2 sptmni, i se va administra un tratament antiinfecios adecvat. Principalele reacii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatic, pulmonar i hematologic. Toxicitatea hepatic se manifest prin apariia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice. Prevenirea acestor complicaii se face prin evitarea administrrii MTX la pacienii care prezint factori de risc favorizani: consumul cronic de alcool, obezitatea sever, diabetul zaharat, infecia cronic cu virus hepatitic B si C. Precautiile impuse de monitorizarea toleranei hepatice la pacienii tratai cu MTX includ: A. La inierea tratamentului: 1) pentru toi pacienii: teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfataz alcalin, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) si C (VHC). n cazul infeciilor virale ar fi util i determinarea viremiei VHB sau VHC. alte teste standard: hemograma complet, creatinina seric; 2) indicarea punciei bioptice hepatice se face n urmtoarele situaii (n care se dorete totui prescrierea MTX): istoric de consum exagerat de alcool; cretere persistent a valorilor ALAT; infecie cronic cu VHB sau VHC (eventual numai dup demonstrarea prezenei viremiei) B. Monitorizarea la 2-4 sptmni n primele 6 luni de tratament sau la creterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT. Creteri de < X2 normalul impun repetarea la 2-3 sptmni, creteri moderate (ntre X 2-3normalul) necesit reducerea dozelor iar creteri peste X3 normalul impun ntreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice. C. Biopsia hepatic este recomandat numai dac: 1) dup o ntrerupere a MTX de trei sptmni, dup nc trei sptmni titrul ALAT nu se normalizeaz 2) ntr-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinri ALAT (sau 9 din 12, n cazul evalurii lunare) sunt anormale D. Conduita funcie de rezultatul biopsiei hepatice: 1) grad inflamaie cu scor necroinflamator egal sau mai mic dect 6 i/sau fibroz stadiul 0 sau I (ISHAK) -> se reia MTX i se monitorizeaz ca la punctele B, C1 i C2; 2) grad inflamaie cu scor peste 6 i/sau fibroz stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se ntrerupe MTX. E. Pacieni cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 i C2) persistente, dar care refuz biopsia hepatic -> se ntrerupe MTX. Este demonstrat c asocierea de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX) contribuie la reducerea toxicitii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinal, exprimate prin: anorexie, grea, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit, ulceraii i eroziuni bucale. Aceste reacii toxice sunt n general uoare, apar

devreme dup iniierea terapiei i se amelioreaz dup: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenteral i/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). Toxicitatea hematologic include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastic, pancitopenie, i apare la mai puin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentai de: utilizarea de antifolai (ex.: trimetoprim), deficitul de folai, insuficiena renal. Monitorizarea hematologic a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 sptmni a unei hemograme complete (inclusiv numrtoare de trombocite). Evidenierea unui volum corpuscular mediu > 100 ^3 indic prezena deficitului de folai i poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reaciilor adverse hematologice se recomand suplimentarea de rutin cu acid folic; n cazul intoxicaiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifest) se va administra de urgen acid folinic (leucovorin), n doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, pn cnd nivelul seric al MTX nu mai este detectabil Pentru c rinichiul este principala cale de excreie a MTX, insuficiena renal poate s determine nivele mielosupresive de MTX. Din aceast cauz se impune monitorizarea funciei renale prin msurarea creatininei serice la fiecare 4-8 sptmni. n cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficien renal acut prin precipitare n tubii renali. Toxicitatea pulmonar, att acut ct i cronic, este rar, dar foarte important pentru c este potenial fatal. Factori de risc pentru apariia acesteia sunt reprezentai de boli pulmonare preexistente, n special de tip fibroza interstiial. Afectarea pulmonar determinat de MTX este asemntoare unei pneumopatii interstiiale fibrozante i poate apare oricnd n cursul terapiei precum i la orice doze. Se recomand efectuarea radiografiei pumonare la iniierea terapiei i ulterior dac survin manifestri clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcionale pulmonare sau periodic la un an n lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au fost menionate dupa terapia cu MTX. n ciuda ameliorrii manifestrilor articulare ale bolii, s-a constatat o cretere att a numrului ct i a mrimii nodulilor subcutanai. MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzis, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomand ntreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni nainte de conceptie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie Exist de asemenea precizat n literatur un risc crescut de apariie al limfoamelor nonHodgkiniene. Este preferabil s fie exclui de la administrarea MTX: - pacienii cu insuficien renal cronic; - deficit netratat de folat; - boal hepatic activ; - consum excesiv de alcool;. - boli severe concomitente; - noncomplian fa de programul terapeutic i de monitorizare. Pentru evitarea reaciilor adverse se recomand asocierea la MTX, de la nceput, de acid folic (5 mg/sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX). n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Datorit profilului de eficacitate, toleranei i nivelului de meninere terapeutic, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul i prima opiune n tratamentul remisiv al PR. 6.1.1 B) Leflunomidul Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al crui metabolit activ (A771726) inhib dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocnd astfel proliferarea i activarea limfocitelor T. Se poate folosi n monoterapie sau n asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocani ai TNF . Conform indicaiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau ca alternativ la pacienii care nu rspund adecvat sau nu tolereaz MTX.

Efectele benefice pe reducerea activitii bolii, pstrarea funciei articulare i ntrzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel nct Leflunomid este considerat la fel de eficace ca i MTX n ncetinirea progresiei leziunilor articulare, n timp ce sulfasalazina poate fi inferioar pe termen lung fa de MTX i LEF. Tratamentul cu leflunomid se face cu o doz de 10-20 mg o dat pe zi, n funcie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, dup 4-6 sptmni i atinge un maximum pn la 4-6 luni. Toxicitatea hepatic a leflunomidului se poate manifesta prin creteri uoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citat apariia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicat n aceleai condiii ca i pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX crete mult riscul toxicitii hepatice (creteri ale ALAT la 60% din cazuri). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar n primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dac se constat creteri ale titrului ALAT se recomand urmtoarele: - creteri sub 2xN - urmrire, se normalizeaz de obicei dup 2-3 sptmni - creteri ntre 2-3xN - se reduce doza de leflunomid - creteri peste 3xN sau creteri mai mici dar persistente - se oprete terapia. Uneori, dup oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorit persistenei medicamentului n circuitul enterohepatic, situaie n care se recomand administrarea de colestiramin. Leflunomid este contraindicat la pacienii cu funcie medular semnificativ deprimat, controlul hemogramei fiind obligatoriu nainte de nceperea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmeaz acelai protocol ca MTX. Are o laten foarte mare n organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitnd metode contraceptive sigure (n timpul tratamentului precum i dup acesta, mergnd la femeile fertile pn la 2 ani de la ntreruperea tratamentului; o sarcin dorit mai devreme impune msuri de wash-out cu msurarea n snge a metaboliilor activi ai produsului). naintea nceperii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclus eventualitatea existenei unei sarcini. 6.1.1 C) Sulfasalazina n prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR, datorit latenei scurte pn la instalarea efectului i toleranei relativ bune. SSZ este fiind recomandat n primul rnd pacienilor care prezint contraindicaii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosit la femeile n perioada de procreere, precum i n cursul sarcinii. SSZ influeneaz n sens favorabil toi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinnd reducerea semnificativ a acestora la peste jumtate din pacienii tratai. Administrat precoce, SSZ poate ncetini progresia radiologic a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab dect MTX sau leflunomidul. Efectul se instaleaz n 4-6sptmni. Tolerana SSZ este n general bun, spectrul reaciilor adverse cuprinznd mai ales intolerana gastrointestinal (grea, vrsturi, dureri abdominale, dispepsie) i erupii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medular (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoz) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemntor MTX i Leflunomide. nainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar brbaii trebuie avertizai asupra riscului apariiei oligospermiei (chiar dac aceasta este tranzitorie). Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescnd n paliere sptmnale cu cte 500 mg/zi, pn se ajunge la doza de ntreinere de 2000 mg/zi. n caz de ineficien aceasta poate fi crescut pn la 3000 mg/zi. 6.1.1 D) Antimalaricele de sintez Hidroxiclorochina, n doz de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, n doz de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate n formele uoare de PR. Aceste preparate sunt n general bine tolerate (dei pot produce o varietate de reacii adverse minore) i nu necesit monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodic oftalmologic (la iniierea terapiei i apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicitii retiniene (maculopatie manifestat

prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacieni poate fi benefic pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant i antiagregant. 6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evideniaz eficacitatea CsA n tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienilor cu afeciune sever i activ, care nu au rspuns la terapiile convenionale. Doza zilnic cu care se ncepe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. n funcie de rspunsul clinic, doza poate fi crescut la intervale de 1-2 luni, n trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, pn la o doz maxim de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creterii dozei este de a stabili doza minim eficace, care asigur un raport risc/beneficiu acceptabil. n cazul n care dup 3 luni de tratament cu doz maxim tolerat nu se obine un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX). Principalele reacii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterial i toxicitatea renal (potenial sever i ireversibil). 6.1.1. F) Srurile de aur Efectul terapeutic se instaleaz lent, intervalul de laten fiind cuprins ntre 3 i 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dac se dorete o intervenie terapeutic precoce. Srurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoz) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este n general urmtoarea: 10 mg i 20 mg i.m. la interval de o sptmn, urmate de 50 mg sptmnal, pn la o doz cumulat de 1 g, dup care urmeaz o perioad de ntreinere n care se administreaz 25-50 mg la fiecare 2-4 sptmni. Frecvena mare a reaciilor adverse impune o monitorizare frecvent i atent (n special pentru proteinurie, trombocitopenie i neutropenie). Indicele de meninere terapeutic este din aceast cauz modest. Principalele reacii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastic (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, n orice moment al terapiei i se crede c au la baz un mecanism idiosincrazic. Principala reacie toxic renal i care impune monitorizarea este nefropatia membranoas, anunat n general de apariia proteinuriei i a hematuriei. n cazul constatrii unei proteinurii, aceasta va trebui dozat, iar n cazul n care depete 500 mg/24 ore, tratamentul va fi ntrerupt. Monitorizarea toxicitii hematologice i renale se face prin determinarea lunar a: - hemogramei complete; - sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a proteinuriei. Alte reacii toxice includ: ulceraii bucale, rash, prurit, reacii vasomotorii (n special dup aurothiomalat). Srurile de aur cu administrare oral prezint eficien clinic mai mic dect forma parenteral, riscul toxicitii hematologice i renale este redus, n schimb prezint foarte frecvent ca reacie advers diaree. 6.1.1. G) D-penicillamina Este eficient n tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitat de frecvena mare a reaciilor adverse, unele dintre acestea severe. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatit, disgeuzie, mielosupresie (n special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficiena renal i inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozit, sindrom Goodpasture. Schema de administrare este dificil de manevrat i presupune nceperea tratamentului cu o doz de 125-250 mg/zi, care va fi crescut n paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 sptmni, pn cnd se ajunge la doza care determin un rspuns clinic pozitiv, dar fr a depi 1000 mg/zi. n cazul apariiei unor reacii toxice medicaia trebuie ntrerupt imediat. 6.1.1. H) Azathioprina

Se folosete n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a rspuns la schemele clasice, n doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaie n care poate aduce beneficii clinice. La dozele utilizate n PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaii septice; trombocitopenie, cu sngerri; anemie sever), care necesit ntreruperea administrrii preparatului. Alte reacii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) i de hipersensibilitate. Este discutat potenialul oncogen al azathioprinei, n special pentru bolile limfoproliferative. Monitorizarea pacienilor tratai presupune determinarea lunar a: - hemogramei complete; - testelor hepatice; - nivelului creatininei. 6.1.1. I) Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprieti antiinflamatorii i imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (n doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau n perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 sptmni, permind utilizarea de doze cumulative mai mici). Este indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri extraarticulare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la schemele uzuale de tratament. Reaciile adverse sunt foarte frecvente: intolerana digestiv, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medular), cistit hemoragic, infecii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculin este aproape inevitabil; infertilitatea i amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetic, n special pentru esutul limforeticular i piele. Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea: - hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului); - examenului sumar de urin la 6-12 luni 6.1.2.Terapia biologic A.Terapia anti-TNF i anti IL-6 A.1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu blocani de TNF (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocani IL-6 (Tocilizumabum) Este necesar ndeplinirea cumulativ a urmtoarelor criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987); 2. Pacieni cu poliartrit reumatoid sever, activ (DAS > 5,1), n ciuda tratamentului administrat, prezentnd cel puin: 5 sau mai multe articulaii cu sinovit activ (articulaii dureroase i tumefiate) + 2 din urmtoarele 3 criterii: 2.1. redoare matinal peste 60 minute 2.2. VSH > 28 mm la o or 2.3. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). 3. Numai la cazurile de poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia remisiv standard a bolii, corect administrat (att ca doze, ct i ca durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 soluii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentat de Methotrexatum, cu excepia cazurilor cu contraindicaie la acest preparat, a cazurilor care nu tolereaz acest tratament sau cnd acesta nu este disponibil pe piaa farmaceutic. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistena criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim uzual recomandat i tolerat din preparatul remisiv respectiv. 4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit reumatoid de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic,

radiografie pulmonar, IDR la PPD i teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienii cu IDR > 5mm sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice se impune la iniierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs i Ac VHC. A.2. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani de TNF La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care l consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel: 1. Infliximabum: se utilizeaz de regul asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic), n doze de 3 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 si 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns insuficient se poate crete treptat doza de infliximabum pn la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). 3. Adalimumabum: 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se folosete asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dat pe lun, n aceeai dat a fiecrei luni. Se administreaz concomitent cu MTX. 5. Certolizumab pegol: 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat n spt 0,2, 4 apoi doza de ntreinere 200mg inj sc la fiecare 2 spt. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic) A 2a. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani IL-6 Tocilizumabum poate fi administrat pacienilor cu rspuns insuficient la DMARDs, sau ali ageni biologici n terapie combinat asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). Produsul poate fi administrat i n monoterapie la pacienii cu intoleran la Methotrexatum. Doza recomandat este de 8mg/kgc dar nu mai mic de 480 mg o dat la fiecare 4 sptmni. Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aflau n tratament cu tocilizumabum i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical). A.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF i anti IL-6 Tratamentul biologic anti TNF i anti IL-6 poate fi continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Medicul curant are obligaia de a evalua rspunsul la tratament i sigurana produsului la cel puin 12 sptmni. Dosarul de continuare a tratamentului se face dup 24 sptmni. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de articulaii tumefiate i/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum i a reactanilor de faz acut a inflamaiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia respectrii (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoid) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare. Pentru Golimumab datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze).La pacienii a cror greutate depete 100 kg i la care nu se obine un rspuns clinic adecvat dup 3

sau 4 doze, poate fi luat n considerare creterea dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun. Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile: 1. NAD: numrul articulaiilor dureroase; 2. NAT: numrul articulaiilor tumefiate; 3. VAS: scala analog vizual (mm) pentru evaluarea global a activitii bolii, de ctre pacient ; 4. VSH la 1h DAS 28 calculat conform fiei de evaluare, are urmtoarele semnificaii: DAS 28 2,6 = remisiune DAS 28 3,2 = activitate sczut DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 5,1 = activitate intens. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Cazul este considerat ca non responder/parial responder dac dup 24 sptmni de tratament DAS 28 rmne 5,1 sau scade cu mai puin de 1,2 fa de evaluarea anterioar. O valoare a DAS 28 3,2 este echivalent cu responder, semnificnd boala cu activitate sczut. n condiiile de non responder, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se crete treptat doza cu reevaluare ulterioar. La pacienii non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF (pe care pacientul nu l-a mai ncercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate. Complexitatea i riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul curant n centre de specialitate reumatologie. A.4. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF i anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza activ, infecii oportuniste; 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum, adalimumab, golimumab, certolizumab); 8. afeciuni maligne; 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicii recunoscute ale blocanilor de TNF ; 11. infecii virale cronice VHB datorit posibilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29) 1. pacieni cu infecii active, grave; 2. antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii produsului folosit B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum)

B.1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu Rituximabum: Pacieni cu poliartrit reumatoid activ, cu rspuns inadecvat sau intoleran la unul sau mai muli ageni anti TNF- (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat dup criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aflau n tratament cu Rituximabum i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical). Produsul se va administra conform indicaiei nregistrate. B.2. Schema terapeutic n tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administreaz intravenos ca dou perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 sptmni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente. B.3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu Rituximabum Evaluarea rspunsului la tratament se face n intervalul 4 - 6 luni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 4 luni a sczut cu > 1,2. Repetarea tratamentului se va face dup cel puin 6 luni doar la responderi, n condiiile n care: - exist o boal activ rezidual (DAS 28 3,2), sau - se produce o reactivare a bolii (creterea DAS28 cu 1,2). B.4. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu Rituximabum: 1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine, 2. infecii severe precum: stri septice, abcese, tuberculoza activ, infecii cu germeni oportuniti, 3. insuficiena cardiac sever (clasa III,IV NYHA), 4. sarcina i alptarea, 5. administrarea concomitent a vaccinurilor vii, atenuate. C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienilor n tratamentul cu Abataceptum Pacienii cu poliartrit reumatoid activ moderat sau sever cu rspuns inadecvat sau intoleran la cel puin un inhibitor al TNFsau alt agent biologic C2. Schema de utilizare: Abataceptum se administreaz n perfuzie intravenoas pe o perioad de 30 de minute. Tratamentul se repet la 2 si 4 sptmni dup prima administrare, iar apoi la fiecare 4 sptmni. Doza de Abataceptum de administrat se calculeaz funcie de greutatea corporal a pacientului, dup cum urmeaz: sub 60 kg --- 500 mg, 60-100kg --- 750 mg, iar peste 100 kg --- 1000 mg C3. Evaluarea rspunsului Evaluarea rspunsului la tratament se face la 24 sptmni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 6 luni a sczut cu > 1,2, aceasta permind continuarea tratamentului. C4. Criterii de excludere: - antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; - infecii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia i infeciile oportuniste; - pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); - administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; - sarcina/alptarea; - copii cu vrst ntre 0-17 ani 6.1.3 Terapia simptomatic Terapia simptomatic, frecvent utilizat n tratamentul PR, are cteva caracteristici generale: controleaz semnele i simptomele bolii, amelioreaz sindromul inflamator nespecific i nsoete frecvent terapia remisiv; nu influeneaz rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare i nici evoluia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatic are un risc important de reacii adverse (n special digestive) care determin o morbiditate asociat semnificativ. a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) AINS constituie baza terapiei simptomatice n PR, ele reducnd durerea i inflamaia articular caracterstic bolii. AINS nu previn distrucia articular i

nu modific istoria natural a bolii.AINS se indic n toate formele de boal activ (medii, moderate, severe). Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul si etoricoxib. Coxibii au eficacitate similar cu AINS clasice. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor, complianei, toleranei. Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pna n sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS a) vrsta peste 65 ani b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active. Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicitii gastrointestinale se recomand a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pn la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte 4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficiena cardiac,boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale. b. Hormonii glucocorticoizi (GC) Administrarea oral de CS (n doze 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum i a injeciilor locale de CS este foarte eficient pentru a ameliora simptomatologia pacienilor cu PR activ. Administrarea local (intra- i periarticular) a GC se dovedete eficient i lipsit de riscuri majore cnd este facut de un medic experimentat i cu precauiile corespunztoare. Injectarea cu GC a uneia sau a ctorva articulaii afectate precoce n cursul evoluiei bolii determin beneficii att locale ct i generale. Ameliorarea prompt dup administrare crete ncrederea bolnavului n eficiena programului terapeutic i permite participarea mai activ a pacientului la programul de reabilitare, n vederea recuperrii funciei articulare compromise.

Frecvent, un puseu inflamator ce intereseaz 1-2 articulaii poate fi eficient tratat prin GC administrai local, fr a fi necesar modificarea ntregului program terapeutic. Nu toate tumefaciile articulare din PR reflect un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauz nainte de administrarea local a unui CS trebuie eliminat suspiciunea infeciei articulare. n general, aceeai articulaie nu trebuie infiltrat mai des dect o dat la 3 luni. Necesitatea repetrii infiltraiilor n aceeai articulaie sau a infiltrrii de multiple articulaii atrage de fapt atenia asupra necesitii revizuirii ntregului program terapeutic. Administrarea CS orali n doze mici, poate fi benefic n perioada de laten,pn la instalarea efectului medicaiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci cnd boala este suficient de activ pentru a compromite funciile articulare, capacitatea de munc sau somnul. Numeroasele reacii adverse pe care le induc CS sistemici, n special atunci cnd sunt administrai perioade lungi de timp n doze mari, le limiteaz major utilizarea. Deoarece frecvena reaciilor adverse crete att cu doza ct i cu durata administrrii, pentru forma de boal necomplicat dozele de prednison nu vor depi 10 mg/zi. GC sunt de asemenea utilizai n PR refractare, la care utilizarea AINS i a medicaiei de fond nu au dat rezultate, precum i n formele visceralizate de PR, n care prezena "vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivaleni) sau mari (mergnd pn la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivaleni). Pentru reducerea riscului de reacii adverse postcorticoterapie se impune ca regul general utilizarea dozelor minime, pe perioade ct mai scurte, precum i respectarea atent a contraindicaiilor (absolute i relative). O variant avantajoas de administrare a corticoterapiei este reprezentat de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicndu-se n faza iniial de debut acut al bolii precum i n perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii. Multiple contraindicaii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA sever, DZ, insuficiena cardiac congestiv) trebuiesc evaluate anterior iniierii tratamentului cu GC Terapia cu GC n PR impune i o evaluare precoce a riscului de osteoporoz, corticoterapia inducnd pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regul tratamentul pacienilor este suplimentat cu calciu i vitamina D. 6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienii cu PR pot beneficia n cursul evoluiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. n fazele timpurii ale bolii i n formele monoarticulare sau cu afectare preponderent a unei articulaii mari (genunchi) este posibil efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasic sau artroscopic) are certe efecte asupra durerii, inflamaiei articulare i deficitului funcional, chiar dac nu poate opri evoluia procesului reumatoid. Chirurgia ortopedic, n primul rnd prin aplicarea protezelor articulare totale, a obinut progrese remarcabile n refacerea funciei articulare compromise ca urmare a unor distrucii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practic la old i genunchi, dei metoda este aplicabil la multe alte articulaii: degete, cot, umr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecii, transplante tendinoase. Reuita oricrui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiionat de un susinut program de reeducare postoperatorie. 6.3 Recuperarea i reeducarea funcional n poliartrita reumatoid Recuperarea i reeducarea funcional fac parte integrant din abordarea terapeutic complex a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformrilor articulare, de a menine un bun tonus muscular i o mobilitate articular normal, de a menine echilibrul psihologic i social al pacientului, iar n stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcional la handicap. Deoarece deformrile articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, ntr-o oarecare msur, prevenirea i tratamentul simptomatic al acestor deformri.

Reeducarea funcional utilizeaz n principal tehnicile kinetoterapiei i ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicat n toate stadiile bolii, trebuie nceput precoce i pemanent adaptat stadiului evolutiv i inflamator al bolii, fiind contraindicat n cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functional trebuie strict individualizat i presupune o bun cooperare ntre pacient i echipa de tratament. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICIENEI I TOLERANEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC Monitorizarea evoluiei PR i a rspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii i de schema terapeutic utilizat, toi pacienii trebuind s fie urmrii practic nedefinit. Cei aflai n perioad de remisie vor fi examinai la fiecare 6 luni, frecvena controalelor de laborator fiind funcie de programul de tratament. Tabel II. Monitorizarea activitii poliartritei reumatoide *T* *Font 9* La fiecare consultaie evaluarea existenei semnelor subiective i obiective de boal activ: durerea articular redoarea matinal semne inflamatorii articulare deficit funcional astenie Periodic evaluarea progresiei bolii: clinic: apariia deformrilor articulare, a pierderii de mobilitate i a instabilitii laborator: reactanii de faz acut (CRP/VSH) radiologie: progresia leziunilor Rx Ali parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament: numrul articulaiilor dureroase i tumefiate evaluarea durerii evaluarea statusului funcional evaluarea global efectuat de medic i de pacient *ST* Pacienii aflai n perioada iniial a bolii, n puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesit controale mai frecvente (la fiecare 4-8 sptmni), pn cnd maladia poate fi temperat. La fiecare consultaie ntrebarea esenial la care trebuie rspuns este dac boala este nc activ. Persistena semnelor de inflamaie articular, sinovita activ (identificabil clinic), redoarea matinal prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de boal. Examinarea articulaiilor nu reflect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al afeciunii i dimensiunea modificrilor structurale. Din acest motiv se impune msurarea periodic a nivelului reactanilor de faz acut (CRP i/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) i explorarea radiologic a articulaiilor afectate. Cei mai importani parametri luai in calcul pentru evaluarea gradului de activitate curent ai bolii sunt: numrul de articulaii dureroase (NAD), numrul de articulaii tumefiate (NAT), evaluarea funcional (HAQ), durerea, evaluarea global a activitii bolii (de catre pacient i medic), evaluarea funcional, reactanii de faz acut (VSH, PCR). Rezultatele multor studii i practica curent au confirmat valoarea monitorizrii pentru durere i tumefactie (utiliznd scala 0: absent -1: prezent) a

celor 28 articulaii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral). Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analog (SVA 100 mm) sau numeric (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate i pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient i evaluator. n ncercarea de a include mai muli parametri de activitate ntr-o singur evaluare care s furnizeze date ct mai complexe, s-a recurs la indici combinai (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit n practica curent este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaii precizate mai sus) i include: numrul de articulaii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), numr de articulaii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/or) sau proteina C reactiva(PCR, n mg/dl), starea general de sntate (GH) apreciat pe scal vizual analog (SVA). Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activitii bolii. Boala este considerat: ~ intens activ dac DAS28 > 5.1, ~ cu activitate moderat pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1 ~ cu activitate redus dac DAS28 este < 3.2 ~ n remisie dac DAS28 este < 2.6. Criteriile EULAR apreciaz evoluia n funcie de scderea DAS28 cu > 1.2 (rspuns bun), ntre 0.6-1.2 (rspuns moderat), < 0.6 (fr rspuns). Criteriile ACR de rspuns (ACR20/ACR50/ACR70) apreciaz dac exist ameliorare de [ ] 20% / 50% / 70% n cel puin 3 din urmtorii 5 parametri: evaluarea global a activitii bolii - pacient, evaluarea global a activitii bolii - medic, durere, reactanii de faz acut (VSH, CRP), evaluare funcional (HAQ). Poliartrita este considerat in remisie dac: ~ DAS28 este < 2.6 sau ~ dac conform criteriilor ACR [ ] 5 din urmtoarele criterii sunt ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv: redoare matinal < 15 minute, nu acuz astenie, dureri articulare sau tumefiere articular, valoarea VSH este < 30mm/h la brbai i < 20mm/h la femei. n cazul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect i complet, boala rmne activ i prezint semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri: [ ] n cazul unei evoluii severe poliarticulare trebuie avut n vedere creterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, ntr-o schem combinat, utilizare terapiei biologice [ ] n formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemic (oral); [ ] dac evoluia PR se rezuma la 1-2 articulaii, administrarea local intraarticular de corticosteroizi poate rezolva problema. Deoarece formele active de boal sunt agravate de exerciiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaiei, oprirea temporar sau definitiv a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluiile chirurgicale. La acestea se adaug monitorizarea toleranei programului terapeutic, difereniat funcie de preparatele utilizate. 8. TERAPIA PR N SARCIN Autoritatea nord-american de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat urmtoarele categorii de risc pentru sarcin: *T* Categoriile de risc pentru Interpretare medicaie A Fr risc B Fr dovezi de risc pentru subiecii umani C Riscul nu poate fi exclus

D dovezi pozitive de risc X Contraindicat n sarcin Medicaia poliartritei i expunerea la risc a ftului este detaliat n tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate: AINS Categoriile de risc pentru Comentarii medicaie (FDA) Aspirina, Ibuprofen, B (trimestrul 1 i 2 de diclofenac, piroxicam,sarcin), D (trimestrul 3 de ketorolac sarcin) Celecoxib C (trimestrul 1 i 2 de sarcin), D (trimestru 3 de sarcin) Corticosteroizi Prednison B Metilprednisolon, C Dexametazona, Betametazona Terapie de fond Sulfasalazina B Hidroxiclorochina C Azatioprina D Metotrexat X La femeie oprit cu 4-6 luni anterior concepiei, la brbat cu 3 luni Leflunomida X Dup oprirea terapiei meta- bolitul activ rmne n ser pn la 2 ani Ciclosporina C Clorambucil D Ciclofosfamida D Micofenolat D Terapii biologice Infliximab B Etanercept B Adalimumab B

Golimumab Anakinra C Lips de informaii consistente pe subieci umani Rituximab C Lips de informaii consistente pe subieci umani *ST* BIBLIOGRAFIE 1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 3. Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:45967. 6. Mutru O, Laakso M, Isomaki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7. 7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51. 8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7. 9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94. 10. Mutru O, Koota K, Isomaki HA. Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40. 11. Isomaki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8 12. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285 13. Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis.7 Rheumatol 1984; 11: 117-9. 14. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14. 15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-285 16. Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285286 (1992). 17. Wilske, K. R. & Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4-7 (1990). 18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author's experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11-18 (1993) 19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for

International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818-22. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060-8. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885-94. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492-8. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD, Ronald L. Wilder, MD PhD, Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 - 324. 26. RCP Remicade http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf 27. RCP Enbrel http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-ro1.pdf 28. RCP Humira http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf 29. RCP RoActemra http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-ro1.pdf 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99. 31. RCP Mabthera http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf 32. RCP Orencia http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-ro1.pdf 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis i tratament. Comisia de reumatologie, Bucureti, 2002. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis. 35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu -------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N SPONDILITA ANCHILOZANT" - Anexa 2 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. INTRODUCERE EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC SCOPUL TRATAMENTULUI RECOMANDRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGIC 5.1.1. Exerciiul fizic 5.1.2. Terapia balnear 5.1.3. Msuri educative 5.1.4. Modificarea stilului de via 5.2.TERAPIA FARMACOLOGIC 5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene 5.2.2. Analgezice 5.2.3. Corticoterapia 5.2.4. DMARD`s A. Sulfasalazin B. Metotrexat C. Ciclosporin, Azatioprin, Leflunomide, Ciclofosfamid, Hidroxiclorochin D. Pamidronat E. Talidomid 5.2.5.Terapia biologic - Inhibitorii de TNFalpha A. Scheme terapeutice B. Indicaii C. Contraindicaii D. Monitorizarea eficacitii E. Dovezi de eficacitate F. Reacii adverse G. Criterii de intrerupere 5.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL 6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI 1. INTRODUCERE Spondilita anchilozant este o boala inflamatoare cronic care intereseaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica major a bolii fiind afectarea precoce a articulaiilor sacroiliace. Deseori pacienii cu spondilit dezvolt i manifestri extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovascular, pulmonar sau renal. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de: 1. prevalen (1%), debutul la vrste tinere (18-30 ani), n perioada cea mai productiv a vieii; 2. evoluie rapid progresiv spre anchiloz i invaliditate ce determin pensionarea in primul an dup diagnostic a 5% dintre pacieni, iar 80% dintre pacieni devin invalizi dup 10 ani; sperana de viat a pacienilor este redus cu 5-10 ani 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare naintea limitei de vrst, invaliditate sever ce nu le permite autongrijirea, pacienii avnd frecvent nevoie de nsoitor 2. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate New YorK 1984 1. 2. 3. 4. 5.

a. durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus, b. limitarea micrii coloanei lombare n plan sagital i frontal, c. limitarea expansiunii cutiei toracice, d.1. sacroiliita unilateral grad 3-4, d.2. sacroiliita bilateral grad 2-4 Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puin unui criteriu clinic Factori de prognostic sever sunt considerai: afectarea coxofemural, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilitii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament trebuie ghidate n funcie de nivelele de eviden bazate pe studii clinice sau pe opinia experilor[1,2]. *T* Terapie Nivel de eviden Fizioterapie Ib Exerciiu fizic IIa AINS clasice, COX 2 selective Ib SSZ Ia MTX Ib Ciclosporin IV Azatioprin IV Sruri de aur IV Hidroxiclorochin Ciclofosfamid IV Leflunomide Ib Dpenicilamina Ib Pamidonate III Talidomid III Metilprednisolon IV Infliximab Ib Etanercept Ib Adalimumab Ib Anakinra III Artroplastie de old IV Terapia chirurgical a coloanei IV *ST*

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS i exerciiul fizic. Apariia terapiei biologice a revoluionat optica tratamentului pacienilor cu spondilit; innd cont de efectele secundare i de costurile semnificative ale acestor terapii, n epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioas elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obine raportul risc/beneficiu maxim. Managementul optim al pacienilor cu spondilit const n combinaia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariia ankilozelor, pentru a ameliora durerea i a imbunti calitatea vieii, reducnd morbiditatea i mortalitatea. 4. RECOMANDRILE ASAS/EULAR 1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat n funcie de[1,2]: a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare) b. Simptomatologia pacientului i factori de prognostic - activitatea bolii/inflamaie - durerea - nivel de funcionalitate/dizabilitate - afectarea articulaiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei c. factori individuali (sex, vrsta, comorbiditi, medicaie concomitent) d. dorinele si expectativele pacientului 2. Monitorizarea activitii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice n funcie de prezentarea clinic conform setului de recomandri ASAS. Frecvena monitorizrilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament. 3. Managmentul optimal impune o combinaie a msurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice. 4. Metodele nonfarmacologice includ: educaia pacientului, exerciii fizice regulate, terapie fizical individual sau n grup. 5. AINS sunt medicamentele de prim linie pentru ameliorarea durerii, a redorii.La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice 6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivailor de opioizi vor fi luate in considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate. 7. Nu se recomand folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi n structurile articulare inflamate poate aduce beneficii. 8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandat pentru tratamentul artritelor periferice. 9. Terapia anti TNFalpha este recomandat pacienilor cu activitate intens persistent a bolii n pofida tratamentelor convenionale menionate anterior. 10. Artroplastia de old trebuie luat n considerare la pacieni cu durere refractar, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vrst. Terapia chirurgical la nivelul coloanei trebuie luat n considerare n cazuri selecionate. ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIAL *T* AINS clasic sau COX2 selective Eficacitate i siguran comparabile Terapie fizic, ntre AINS clasice msuri educative, AINS COX2 selective - eficacitate corectare stilului

comparabil, profil de siguran GI mai bun, costuri mai mari Eec la 2 AINS clesice/COX2 selective diferite folosite de 3 luni Ageni Anti-TNF Etanercept 25 mg scX2/sapt Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2, 6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt Golimumab 50 mg 1 data/luna

de via

ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERIC AINS clasic sau COX2 selective Eficacitate i siguran comparabile Terapie fizic, ntre AINS clasice msuri educative, AINS COX2 selective - eficacitate corectare stilului comparabil, profil de siguran GI de via mai bun, costuri mai mari Eec la 2 AINS clesice/COX2 selective diferite folosite de 3 luni DMARDs De selecie sulfasalazina Ageni Anti-TNF Etanercept 25 mg scX2/sapt Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2, 6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt Golimumab 50 mg 1 data/luna *ST* n opinia experilor n cazul artritelor, entezitelor poate fi util adminstrarea local a corticosteroizilor conform celor menionate mai sus5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGIC cuprinde msuri educative i terapia fizical 5.1.1. Exercitul fizic (nivel de indicaie IIa) Revizuirea a ase studii clinice randomizate arat c exerciiul fizic la domiciliu (nivel de eviden IIa) amelioreaz funcionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricrei intervenii terapeutice[1,2]:. Sunt recomandate meninerea unei posturi corecte, micri frecvente ale capului i gtului, dormitul pe pat tare, statul pe burt timp de 20 min inainte de culcare i la trezire. Exerciiile fizice trebuie s nsumeze 2-3 ore/saptamn, notul fiind considerat cel mai util[16]. Exerciiile fizice cu ndrumtor nu au determinat ameliorare semnificativ a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup amelioreaz evaluarea global[1,2] 5.1.2. Terapia balnear (nivel de indicaie Ib) determin ameliorri pe termen scurt, fiind cost-eficient[1,2]. Este greu de comparat eficiena diferitelor msuri terapeutice, studiile avnd criterii diferite de evaluare.

5.1.3. Msurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind ns considerate cost-eficiente[1,2]. 5.1.4.Nu exist consens asupra msurilor de modificare a stilului de via, cu excepia opririi fumatului[1,2]. 5.2. TERAPIA FARMACOLOGIC 5.2.1. Antiinflamatoarele non-steroidiene Indicaie AINS au fost primele i pentru mult timp singurele medicamente folosite n tratamentul pacietilor cu spondilit. Administrate pe termen scurt amelioreaz durerea lombar, articular i funcionalitatea (nivel de eviden Ib)[1,2]. Ce tip de AINS alegem? Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte[1,2,16]. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul i etoricoxib.[3,4]. Coxibii au eficacitate similar AINS clasice pe durerea vertebral, neexistnd studii clinice randomizate specifice pe manifestrile periferice[1,4]. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) Cum se administreaz AINS? AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 saptamni a dozelor, complianei, toleranei[16] Ct timp se administreaz AINS? Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au artat ncetinerea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005) [39]. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul[16] 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc[1,5] pentru efectele secundare digestive ale AINS a) vrsta peste 65 ani b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestic active[5,17]. Pentru diminuarea riscului aparitei toxicittaii gastrointestinale se recomand a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS[2,5,17]. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea aspirinei n doz antiagregant scade acest risc[6,7,11]. Studii recente

(MEDALdiclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc[9]. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia[14,17]. Pn la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte[13,15] 4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficient cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale[2,17] 5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate n considerare pentru ameliorarea simptomatologiei la pacieni la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandat evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorit riscului de dependent. Opioidele slabe sau combinaia opioide-paracetamol nu i-a dovedit superioritatea fa de paracetamol, fiind n plus grefat de multe efecte secundare[1,2,16]. 5.2.3. Corticoterapia - nu exist studii clinice randomizate care s evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor[1,2]. n opinia experilor, administrarea local a corticosteroizilor poate fi util pentru remiterea entezitelor (nivel de eviden Ib)[1,2]. De asemenea administrarea sub forma injectrilor intra sau periarticular n articulaiile sacroiliace sau periferice poate fi benefic[18]. Pentru articulaiile mici sunt preferate hidrocortizonul i prednisolonul, pentru articulaiile mari sunt de preferat triamcinolonul i metilprednisolonul. Trebuie luat n considerare riscul de ruptur tendinoas[16,18]. Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi util n cazurile severe, refractare (nivel de eviden IV)[16,19]. 5.2.4. Medicamentele ce modific evoluia bolilor reumatice-DMARDs Puine dintre DMARDs folosite n poliartrita reumatoid i-au dovedit cu adevrat eficacitatea n tratamentul spondilitei anchilozante. A. Sulfasalazina Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaie Ia n tratamentul formei periferice. Nu influeneaz evoluia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaie IV[1,2] Unele studii raporteaz o inciden redus a recurenei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade ndelungate[19,20]. Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniiat cu 500mg/zi i crescut progresiv pn la doza eficient. Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse care pot aprea sunt: intolerana digestiv (great,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliza-subiecii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze la interval de 2-4 saptamni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni. B. Metotrexatul Studiile nu au artat un beneficiu semnificativ la pacienii tratai cu metotrexat AINS fa de grupul control[21]. Poate fi considerat o a doua opiune, dup sulfasalazin, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de eviden IIb)[1,2] Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucal, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroz pulmonar) i renale (la doze mari poate determina insuficien renal acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, hemogram i creatinin n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiografie pulmonar la initierea terapiei apoi la un an/n funcie de simptomatologia pacienilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr Metotrexat, scade toxicitatea acestuia. C. Alte DMARDs Pentru Ciclosporin, Azatioprin, Ciclofosfamid rezultatele studiilor nu au fost concludente, avnd nivel de eviden IV dup recomandrile ASAS[1,2,23]

Hidroxicloroquina nu are studii n ceea ce privete eficiena asupra afectrii articulare, dei exist studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienii cu uveit[2]. Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea perifericp fr a dovedi un beneficiu semnificativ fa de placebo[25]. D. Bisfosfonai - Pamidronatul Studii comparative relateaz ameliorarea statusului funcional i a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg iv) - nivel de eviden III[2]. Beneficiul la nivelul articulaiilor periferice nu a fost dovedit[23]. E. Talidomida Exist doua studii ce au evideniat o ameliorare semnificativ a statusului funcional i durerii axiale, fr nsa a inregistra beneficii i la nivelul afectarii periferice - nivel de eviden III[2]. Balana ntre beneficiu i toxicitate (ameeal, cefalee, grea, neuropatie potenial ireversibil, potenial teratogen) face ca talidomida s nu fie o opiune uzual[24]. 5.2.5. Terapia biologic - Inhibitorii de TNF Studii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntreine procesul inflamator cronic n spondilit este TNF, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti TNF i la pacienii cu spondilit. n baza studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare rapid, semnificativ i de durat a simptomatologiei i statusului funcional, patru tipuri de inhibitori de TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii cu spondilit (nivel de eviden Ib): Infliximab i Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006[1,2,32], Golimumab - 2009[41] A. Scheme terapeutice Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lent la 0,2,6, apoi 6-8 sptmni Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe sptmn sau 50mg sc o dat /spt Adalimumab 40mg sc la 2 sptmni. Golimumab 50mg sc o dat/lun Efectele clinice se instaleaz rapid (2 sptmni).. ntreruperea terapiei este urmat frecvent de recderi. Nu exist nca date suficiente care s precizeze durata optim a tratamentului[1,2,9]. Pentru Golimumab: datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). Este cunoscut faptul c n poliartrita reumatoid asocierea unui DMARDs (de regul metotrexat) crete eficacitatea terapiei biologice. La pacienii cu spondilit studiile nu au artat nici un beneficiu al acestei asocieri[1,2,9]. B. Indicaiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia in SA[1,9] 1. Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New - York 1984 a) durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus b) limitarea micrii coloanei n plan sagital i frontal c) limitarea expansiunii cutiei toracice d) sacroiliita unilateral gradul 3-4 sau bilateral gr 2-4 Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puin unui criteriu clinic 2. Boala activ i sever a. BASDAI 6 de cel puin 4 sptmni, b. VSH > 28mm/h, c. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). 3. Eecul terapiilor tradiionale: a. cel puin 2 AINS administrate continuu cel puin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienii cu forme axiale. Pacienii cu afectare axial nu au nevoie de DMARD (sulfasalazin) inainte de terapia biologic

b. AINS i sulfasalazin n formele periferice, cel puin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi) c. rspuns ineficient la cel puin o administrare de corticosteroid injectabil local n artritele periferice i/sau entezitele active, dac este indicat. 4. Prezena afectrilor articulaiilor coxofemurale i a manifestrilor extraarticulare reprezint factori adiionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI 4 C. Contraindicaiile terapiei biologice[1,9]: 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza activ, infecii oportuniste; artrite septice pe o articulaie nativ sau protezat n ultimele 12 luni 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrst ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum si DCI adalimumabum); 8. afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular i neoplazii diagnosticate i tratate cu peste 10 ani n urm; avizul oncologului este obligatoriu. 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF ; 11. Blocanii TNF se evit la pacienii cu infecie cronic VHB datorit posibilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. D. Monitorizarea eficacitii[1,2,9] Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul raspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament se face iniial la 12 sptmni de tratament efectiv i ulterior la 24 sptmni. Continuarea tratamentului se face dac: A) se inregistreaz ameliorare de peste 50% a BASDAI fa de momentul iniierii terapiei sau o scdere cu cel puin 2 uniti i reducerea pe scala VAS (pentru durerea axial) cu cel puin 2 cm. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebri privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozant 1. Oboseala 2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare 3. Durerea /tumefacia articulaiilor periferice 4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor 5. Redoare matinal: severitate/durata Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 - 10, n care se noteaz cu 0 = absena durerii, oboselii i 10 = durere sau oboseala foarte sever. Se face scorul total adunnd intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 si 6, iar rezultatul se mparte la 5 (vezi Anexa 1). B) se inregistreaz o scadere a valorile VSH i/sau CRP cu peste 50 % fa de valoarea de la iniierea tratamentului Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Se consider cazul ca non responder/responder parial dac dup 12 sptmni de tratament nu s-a inregistrat o scdere a BASDAI i VSH i/sau CRP >50% fa de momentul iniierii tratamentului. n aceste conditii, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se poate crete doza cu reevaluare ulterioar. n aceast situaie o nou evaluare se va face la 12 sptmni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunate duce la oprirea tratamentului.

E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha: Afectarea axial: admistrarea inhibitorilor de TNF determin ameliorare rapid a durerii vertebrale (rspuns ASAS 20 la 6-12 sptmni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) i a statusului funcional (ameliorare BASDAI cu 50% la 6 sptmni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab)[9,26,27,28,29,30], Golimumab: Rspuns asas 20 i basdai Afectarea periferic: studiile efectuate pn n prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacitii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii[1,2,9]. Afectarea ocular: unele studii raporteaz scderea incidenei i recuretei uveitei la pacienii cu spondilit mai ales ca efect al utilizrii Infliximab i Adalimumab.De asemenea terapiile antiTNF alpha determin regresia modificrilor cutanate i gastrointestinale adminstrare[1,2,9,33]. Efectul pe densitatea osoas: ncetinirea procesului inflamator determin cretere semnificativ statistic a DMO la nivelul coloanei i soldului. n paralel cu creterea densitii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creterea nivelului seric al osteocalcinei fr o modificare corespunztoare a markerilor de resorbie osoas[2,9]. Efectul pe progresia radiologic: evaluarea procesului inflamator prin RMN nainte i dup iniierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid (la 48 de ore) i semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (att asupra markerilor de inflamaie activ-edemul maduvei osoase-, ct i asupra leziunilor cronice)[2,9]. Efectul asupra markerilor histologici de inflamaie: biopsia sinovial efectuat nainte de tratament, la 2 i ulterior 12 sptmni a evideniat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaiei, scderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numrului de neutrofile i macrofage CD68+, precum i scderea nivelului de IFNgamma i TNFa secretate de limfocitele T[2,9]. F. Reacii adverse ale terapiei anti TNFa[1,2,9] reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii fenomene autoimune, inclusiv lupus-like fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii, tromboflebite) fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale) fenomene neurologice (sindrome deielinizante) fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative) Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legat de reactivarea tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impune la iniierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente: - istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc), - examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni) - IDR la PPD i/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate n colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. 1. Pacienii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ vor fi investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure complete de tratament eficient[37,39] 2.a) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizai periodic prin radiografii pulmonare i culturi din sput la fiecare 3 luni[37,39] b) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluai riguros

pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea iniierii terapiei biologice[37,39]. 3. La pacienii fr modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD[37,39] Clasificarea reaciilor cutanate la tuberculin[37,39] - induraie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv: persoanele infectate cu HIV un contact recent cu o persoan bolnav de TBC persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare pacieni transplantai persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a > 15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniti de TNF-alfa) - induraie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalen mare a TBC utilizatorii de droguri injectabile rezideni i angajai ai instituiilor cu risc nalt personalul de laborator mycobacteriologic persoane cu condiii clinice care-i plaseaza la risc nalt copiii < 5 ani copiii i adolescenii expui adulilor din categoriile cu risc nalt - induraie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan, inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC. Pentru pacienii cu IDR la PPD >5mm i/sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs i Ac.antiVHC G. Criterii de ntrerupere a terapiei biologice[1,2,9] dezvoltarea unor reacii adverse severe absena rspunsului susinut la 12 sptmni 5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL Eecul terapiei farmacologice i nonfarmacologice la pacietii cu boal agresiv impune corectarea chirurgical a ankilozelor osoase, complicaiilor. Artroplastia total de old -nivel de eviden IV-are ca indicaie durerea intens, refractar, la nivelul oldului, asociind impotena funcional marcat i distrucii severe la acest nivel, evideniate radiologic[1,2]. Terapia chirurgical la nivelul coloanei vertebrale are urmtoarele indicaii[1,2,35,36]: Deformarea cifotic cu alterare important a statusului funcional Pseudoartroza dureroas la nivelul coloanei vertebrale Fracturi vertebrale cu instabilitate funcional Complicaii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coad de cal. n funcie de simptomatologia i modificrile specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenie chirurgical: - metode de realiniere osoas pentru corecia deformrii (osteotomie de nchidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixat) - decompresie chirurgical a rdcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale[35.36] 6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE 1) Afectarea ocular Uveita anterioar este una dintre cele mai frecvente manifestri extrascheletale, aprnd la pn la 40% dintre pacieni. Tratamentul corect se face n colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitnd repaus, midriatice i corticoterapie local. Anterior au fost menionate efectele DMARDs i ale terapiei biologice asupra incidenei i recurenei uveitei[16,33].

2) Afectarea cardiovascular Este rar i de regul apare la pacienii cu o lung durat de evoluie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficiena aortic i tulburrile de conducere care pot merge pn la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odat decelate aceste complicaii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie i chirurgie cardiovascular pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker) [16,40]. 3) Afectarea pulmonar Este de asemenea consecina unei evoluii ndelungate i se exprim prin fibroza lobilor superiori cu creterea riscului de aspergiloz i insuficien respiratorie cronic de tip restrictiv. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de pneumologie[16,40]. 4) Afectarea renal poate fi consecina glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de nefrologie. Exist studii izolate care raporteaz eficacitatea terapiei biologice n tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator)[16,40]. 5) Afectarea neurologic (fracturi, subluxaie atlantoaxial, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie i neurochirurgie[16,40]. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI[9,16] se face n funcie de a. criterii clinice (durere, redoare matinal, oboseala) b. indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracic, indicele occiput perete) c. teste de laborator (teste de inflamaie) d. criterii imagistice (radiografii, RMN) *T* Criteriu Instrument Funcionalitate BASDAI,BASFI Durere VAS n ultima saptmn Mobilitate spinal Expansiunea toracic, Schober, indice occiput perete Evaluarea global pacient VAS n ultima sptmn Redoare Redoarea matinal Articulaii dureroase/ Nr. Articulaii dureroase/tumefiate tumefiate Reactani de faz acut VSH Oboseal VAS cuprins n BASDAI Imagistic Radiografie de coloan cervical/lombar fa/profil i bazin *ST* Recomandrile ASAS pentru monitorizarea pacienilor evaluare radiologic nu este recomandat la intervale mai mici de 2 ani dei RMN este mult mai fidel n evaluarea procesului inflamator articular, nu este nc incorporat n criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrab folosit pentru diagnosticul precoce i n studii clinice

Bibliografie 1. J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432 2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52 3. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional 4. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563-7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180-5 5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924-36. 6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9 7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80 8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528 9. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771-1781. 10. Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88-90 11.EMEA (2006) Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 12. Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324(7349), 1287-1288 13. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332(7553), 1302-1308 14. NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health 15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines 16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005, accesed 30.aug 2007-09-01 17. Prodigy guidelines - Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug 2007 18. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177-83 19. Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985 20. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27 21. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD004524.

22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1018-20. 23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000; 24. Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627-31 25. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124-6 26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-75. 27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600. 28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93. 29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91. 30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S217. 31. van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146 32. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology 33. Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451 34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:2968.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid= 64/2/296 35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862-6 36. Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:161219.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED 37. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF- treatment Thorax 2005;60:800-805 38. Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610 39. Wanders A, van der Heijde D, Landew R, Bhier J - M, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:1756-6 40. R.Ionescu - Spondilita Ankilozant, Esenialul n reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, pg281-291 41.Golimumab RCP, www.emea.eu ANEXA 1 Modalitate de completare chestionar BASDAI VERSIUNEA ROMNEASCA A INDEXULUI BASDAI

(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX) V rugm marcai cu un X pe urmtoarele scale (0-10cm). Dac simptomele dvs. (durere, oboseal) au avut variaii, marcai numrul care indic media severitii acestora. Cum au fost n ultima sptmn ? 1. Care a fost gradul oboselii pe care ai resimit-o? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] absent Foarte sever

2. Cum ai descrie durerea de coloan cervical, toracal sau lombar? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] absent Foarte sever

3. Cum au fost per ansamblu durerile i tumefaciile pe care le-ai avut la nivelul articulaiilor periferice? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] absent Foarte sever

4. Cum ai resimit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] absent Foarte sever

5. Cum ai resimit redoarea (nepeneala) de diminea, dup ce va trezeai? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] absent Foarte sever

6. Ct timp apreciai c dureaz redoarea (nepeneala), diminea? [0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] 0 ore 1 or 2 ore sau peste

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N ARTROPATIA PSORIAZIC" - Anexa 3 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. 1. 2. 3. 4. 5. DATE GENERALE EVALUARE CLINIC I FACTORI CE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC SCOPUL TRATAMENTULUI RECOMANDRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC METODE DE TRATAMENT 5.1 Terapia non-farmacologic 5.2 Terapia farmacologic A. Antiiflamatoare nonsteroidiene B. Corticoterapia C. DMARDs I. Metotrexat II. Leflunomide III. Sulfasalazina IV. Ciclosporina V. Hidroxiclorochina.Sruri de aur VI. Psoraleni VII. Derivati de acid retinoic VIII. Terapia biologic Criterii de includere Scheme terapeutice Evaluarea rspunsului la tratament Criterii de excludere Precaui. Reacii adverse 5.3. Tratamentul chirugical 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII 1. DATE GENERALE Artropatia psoriazic (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalen cuprins ntre 0,1 si 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectai de psoriazis, avnd o distribuie egal ntre sexe. Artropatia psoriazic este recunoscut a avea potenial eroziv i distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacieni [1], cu o evoluie progresiv nc din primul an de la diagnostic. Asemntor cu artrita reumatoid, artropatia psoriazic poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcional i un exces de mortalitate, cu costuri medicale i sociale semnificative [2]. 2. EVALUARE PROGNOSTIC. FACTORI CE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Pentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomand folosirea criteriile CASPAR, avnd o specificitate de 98,7% i sensibilitate de 91,4%. Artropatia psoriazic este definit dac sunt cumulate 3 puncte prin sumarea urmtoarelor: 1. leziuni cutanate de psoriazis a) diagnosticate n prezent de dermatolog, reumatolog b) identificate n istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie, dermatolog, reumatolog c) istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II 2. psoriazis unghial: onicoliz, pitting, hiperkeratoz 3. factor reumatoid negativ (printr-o alt metod dect latex, de preferat ELISA sau nefelometrie) 4. dactilita - tumefacia unui deget in ntregime a) n prezent diagnosticat de reumatolog b) n istoric obiectivat de reumatolog

5. obiectivarea radiologic a formrii juxtaarticulare de os nou cu excepia osteofitelor Criteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct. Factorii de risc pentru prognosticul rezervat al bolii (boala cu potenial distructiv eroziv articular) sunt [3]: - numrul mare de articulaii tumefiate - VSH cu valori crescute - eecul la terapii de fond anterioare - prezena leziunilor distructive articulare (clinic i radiologic) - pierderea functionalitii (evaluate prin scorul HAQ) - scderea calitii vieii 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Este reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel puin inducerea unei actvitii minime a bolii i ameliorarea calitii vieii. Remisiunea bolii apare la un numr mic de pacieni (18%) n absena terapiei continue, aceasta avnd o durata medie de 2,6 ani urmat de obicei de perioade de recdere [4] Morbiditatea i mortalitatea - Pacienii cu artropatie psoriazic au risc crescut pentru apariia de afeciuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de miocard)[5] cu creterea mortalitii [6-8]. Managmentul optim al pacienilor cu artropatie psoriazic const n combinaia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie complementare. Tratamentul trebuie ghidat n funcie de [9,10]: a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice) b. Simptomatologia pacientului i factori de prognostic - activitatea bolii/inflamaie - durere - nivel de funcionalitate/dizabilitate - prezena i gradul de extensie al leziunilor cutanate c. factori individuali (sex, vrst, comorbiditi, medicaie concomitent) d. dorinele i expectativele pacientului Schemele terapeutice trebuie s aib n vedere att afectarea articular ct i cea cutanat, ori de cte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic, fiind cunoscut faptul c anumite terapii utilizate n tratamentul artritei pot agrava leziunile cutanate[11]. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament in cont de nivelele de eviden rezultate din studii clinice i /sau bazate pe opinia experilor: Nivel eviden Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib - studii clinice control randomizate, IIa - studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor Pe baza acestora se stabilesc gradele de recomandare terapeutic dupa cum urmeaz: A = categoria I de eviden B = categoria II de eviden sau extrapolare din I C = categoria III de eviden sau extrapolare din I sau II D = categoria IV de eviden sau extrapolare din II sau III 4. RECOMANDRILE GRAPPA (Group for research and assessment of Psoriasis and psoriatic athritis) GRAPPA recomand alegerea tratamentului optimal n funcie de severitatea bolii. *T* Forma uoar Forma moderat Forma sever Artrite periferice < 5articulaii > 5articulaii > 5articulaii

 afectate afectate afectate Fr leziuni Prezena leziunilor Leziuni radiologice radiologice radiologice severe Fr afectare Afectare funcionalAfectare funcional moderat funcional sever Impact minim pe Impact moderat pe Impact sever pe calitatea vieii calitatea vieii calitatea vieii Evaluarea pacient Evaluarea pacient Evaluarea pacient - forma uoar - forma moderat - forma sever Afectarea < 5% din S < 10% din S > 10% din S cutanat corporal corporal corporal PASI < 5 PASI, DQLI < 10 PASI > 10, asimptomatic Fr rspuns la DLQI > 10 terapia topic Fr rspuns la terapia topic Afectarea axial Durere uoar, BASDAI > 4, Afectare fr afectare afectare funcional funcionala funcional Entezite 1-2 locuri fr > 2 locuri, afectare> 2 locuri, afec- afectare funcional tare funcional funcional sau absena rspunsului Dactilita Durere absent Forme erozive sau Absena uoar fr afectare rspunsului afectare funcional funcional *ST* PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality index Recomandri de tratament *T* FORME DE BOAL TRATAMENT NIVEL DE RECOMANDARE Forme periferice Uoare AINS A Corticosteroizi D intraarticular Sulfasalazin A Moderate Severe Leflunomide A Metotrexat B Ciclosporin B Inhibitori TNF alpha A

 Forme axiale Uoare AINS A Moderate Kinetoterapie A Analgezice A Msuri educaionale A Injectare A intraarticular corticosteroizi Inhibitori TNF alpha A Moderate Severe Entezite AINS D Uoare Fizioterapie D Corticosteroizi D DMARDs D Moderate Inhibitori TNF alpha A Severe Dactilite AINS D Corticosteroizi D DMARDs D RezistenteInhibitori TNF alpha A (Infliximab) RECOMANDRI GRAPPA

 ARTRITA AFECTARE AFECTARE PERIFERIC CUTANAT I AXIAL DACTILITA ENTESITA UNGHIAL AINS PUVA/UVB FIZIOTERA AINS AINS STEROIZI TERAPIE PIE BIOLOGICE FIZIOTERA IA SISTEMA BIOLOGICE PIE DMARDURI TICA BIOLOGICE MTX, CSA, (MTX,CSA) SZS, LEF BIOLOGICE BIOLOGICE *ST* 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Terapia non-farmacologic cuprinde msuri educative i terapia fizical Exerciiul fizic (grad de recomandare A n afectarea axial i D n entezite) Msurile educative (grad de recomandare n afectarea axial) au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind ns considerate costeficiente. 5.2. Terapia farmacologic A. Antiinflamatoarele non-steroidiene (grad de recomandare A n afectarea periferic uoar, axial uoar i entesita uoar, D n dactilit) Indicaie AINS reprezint prima alegere n formele uoare de boal i n special n afectarea de tip spondilit secundar[9,10]. Exist cteva semnale legate de posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitent administrrii acestora, fapt care ns nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo controlate[11,12]. Tipul de AINS ales Nu exist niciun studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13]. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n saptamna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS a) vrsta peste 65 ani b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active. Pentru diminuarea riscului apariiei toxicitii gastrointestinale se recomand a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente), niciunul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pna la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte 4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficien cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale. B. Corticoterapia - Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie s fie evitat la pacienii cu artropatie psoriazic deoarece poate duce la apariia psoriazisului pustular. n ceea ce privete administrarea intraarticular (grad de recomandare A n afectarea sacroiliac uoar, D n afectarea articular periferic uoar, dactilit, entezite) trebuie evitat injectarea prin placa psoriazic[11,12]. C. Medicamentele ce modific evoluia bolilor reumatice- DMARDs Pacienii cu forme moderate sau severe de boal necesit de la nceput medicaie remisiv. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu n toate formele active ale bolii i trebuie nceput ct mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal n primele 6 sptmni de la diagnostic). I) Metotrexatul (grad de recomandare B n artrit, D n entesita moderat/sever, A n psoriazisul cutanat) n pofida faptului c exist foarte puine studii clinice randomizate care s ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rmne alegerea de prim intenie n tratarea artropatiei psoriazice, fiind util n egal msur n controlul afectrii cutanate[14-17]. Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil[18]. Pacienii care nu rspund la dozele de 25 mg/sptmn administrate timp de 6 pn la 8 sptmni este puin probabil s rspund ulterior la aceast schem terapeutic. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice[19], anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoz bucal, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroz pulmonar) i renale (la doze mari poate determina insuficien renal acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, hemograma si creatinina n primele 6 luni, apoi la 12 luni, radiografie pulmonar la iniierea terapiei apoi la un an/n funcie de simptomatologia pacienilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr metotrexat scade toxicitatea acestuia. n ceea ce privete biopsia hepatic anterioar administrrii metotrexatului, nu exist un consens general; Academia Americana de Dermatologie (AAD) i Fundaia Naional de Psoriazis nu recomand n mod curent biopsia hepatic[20,21], n timp ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomand la pacienii cu istoric de consum de alcool, cretere persistent a transaminazelor, infecie cronic cu virusul hepatitic B sau C[22]. II) Leflunomide (grad de recomandare A n artrita moderat/sever, psoriazisul cutanat i D n entesita moderat) Poate fi utilizat inclusiv ca prim alegere, fiind o alternativ la metotrexat sau cnd metotrexatul este contraindicat. Exist cteva studii clinice randomizate care atest eficacitatea acestei terapii n controlul att al afectrii articulare ct si cutanate[23,24]. Se folosesc doze de 20 mg/zi

Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv (diaree), creterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni. III) Sulfasalazina (grad de recomandare A n artrita moderat/sever, psoriazisul cutanat i D n entesita moderat) Utilitatea ei n artropatia psoriazic a fost dovedit, ameliornd de asemenea i leziunile cutanate de psoriazis[25-30]. Nu influeneaz evoluia formelor axiale, Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniiat cu 500mg/zi i crescut progresiv pn la doza eficient. Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse care pot aprea sunt: intolerana digestiv (grea,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliza-subiecii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze la interval de 2-4 sptmni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni. IV) Ciclosporina (grad de recomandare Bin artrita moderat/sever, D n entesita moderat, A n psoriazisul cutanat i C n cel unghial) Datele de eficien terapeutic sunt obinute din 2 studii clinice randomizate, dublu orb, controlate[31,32]. Doza eficient este de 3-5 mg/kc/zi Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: toxicitate renal, HTA, manifestri neurologice diverse. Se recomand anterior instituirii terapiei evaluarea riguroas a funciei renale precum i monitorizare lunar a creatininei n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni V) Alte DMARDs Hidroxicloroquina - exist studii izolate referitor la utilizarea ei n doze de 400 mg/zi la pacienii cu artropatie psoriazic. Se poate utiliza de asemenea cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Exist ns cteva raportri legate de exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrrii acesteia. Srurile de aur - n special forma injectabil pot fi o alternativ terapeutic n doza de 50 mg/sptmn [34] sub control hematologic (supresie medular) i renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase) Azatioprina - beneficiaz de un singur studiu clinic controlat care dovedete eficien att articular ct i cutanat la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesit monitorizare hematologic, hepatic i renal VI) Psoralen i lumina ultraviolet (PUVA) Sugestii legate de eficiena PUVA n tratamentul artropatiei psoriazice survin n urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei n special la pacienii care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este recomandat pacienilor cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza n combinaie cu DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia i terapiile topice vor fi recomandate n colaborare cu servicii de dermatologie. VII) Derivaii de acid retinoic Dozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea rspunsului terapeutic este lent (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever i hiperlipemie. Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe pia datorit toxicitii sale. Eficiena terapiei cu acitretin (alt derivat) este nesigur n artropatia psoriazic. VIII. Terapia biologic Inhibitorii de TNF (grad de recomandare A n psoriazisul cutanat, unghial, artrita periferic, afectarea axial, entesita i dactilita severe) Studii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntreine procesul inflamator cronic este TNF, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti TNF i la pacienii cu artropatie psoriazic. n baza studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare rapid, semnificativ i de durat a simptomatologiei i statusului funcional, trei tipuri de inhibitori de TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii cu artropatie psoriazic: Infliximab i Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006. Ei i-au dovedit eficiena att asupra manifestrilor articulare ct i cutanate ale bolii [39-54).

Criterii de includere a pacienilor cu artropatie psoriazic n tratamentul cu blocani de TNF (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumabum) 1. Diagnostic cert de artropatie psoriazic. 2. Pacieni cu artropatie psoriazic sever, activ, non responsiv la tratamentul remisiv clasic corect administrat, att ca doze ct i durat a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazic poate fi considerat ca non responder la terapia remisiv clasic n cazul persistenei semnelor i simptomelor de artropatie psoriazic activ, n ciuda a cel puin 2 cure terapeutice cu cte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/sptmn pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puin 12 sptmni fiecare; 3. Forma activ de artropatie psoriazic se definete ca prezena a cel puin 5 articulaii dureroase i tumefiate (evaluarea articular la artropatia psoriazic se face pentru 78 articulaii dureroase i 76 articulaii tumefiate; prezena dactilitei sau a entezitei se cuantific ca o articulaie), n cel puin 2 ocazii diferite, separate ntre ele printr-un interval de cel puin o lun, mpreun cu cel puin 2 criterii din urmtoarele 4: a. VSH > 28 mm la o or; b. proteina C reactiv > 20 mg/l (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative); c. evaluarea global a pacientului privind evoluia bolii (pe o scal de 0 10, care noteaz cu 0 = boala inactiv i 10 = boala foarte activ), cu un scor ntre 6 i 10; d. evaluarea global a medicului privind evoluia bolii (pe o scal de 0 - 10, care noteaz cu 0 = boala inactiv i 10 = boala foarte activ), cu un scor ntre 6 i 10. 4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita psoriazic de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonar, IDR la PPD i /sau teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienii cu IDR la PPD > 5mm i sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice se impune la iniierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs i Ac VHC. Scheme terapeutice cu blocani de TNF La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care l consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel: 1. Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic), n doze de 5 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 i 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns insuficient se poate crete treptat doza de infliximabum pn la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptamn sau 50 mg o dat pe sptmn, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). 3. Adalimumabum: 40 mg o data la 2 sptmni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se folosete asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic. 4. Golimimabum: 50 mg administrat subcutanat o dat pe lun, n aceeai dat a fiecrei luni, singur sau in asociere cu Metotrexatum Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocani de TNF

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament se face la fiecare 24 sptmni de tratament efectiv. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de articulaii tumefiate i/sau dureroase, a reactanilor de faz acut a inflamaiei, a evalurii globale a pacientului i a medicului. Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia existenei unui rspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puin 2 parametri din cei 4 urmrii (ntre care cel puin un scor articular), n lipsa nrutirii oricrui parametru urmrit. Pentru Golimumab: Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). La pacienii a cror greutate depete 100 kg i la care nu se obine un rspuns clinic adecvat dup 3 sau 4 doze, poate fi luat n considerare creterea dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun. 1. Ameliorarea se definete prin: 1.1. scderea cu cel puin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaii dureroase, nr. articulaii tumefiate); 1.2. scderea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS) (pacient i medic); 2. Inrutairea se definete prin: 2.1. creterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaii dureroase, nr. articulaii tumefiate); 2.2. creterea cu o unitate sau mai mult a evalurilor globale (VAS) (pacient i medic). Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Se consider cazul ca non responder/responder parial dac dup 24 sptmni de tratament nu indeplinete criteriile de ameliorare menionate anterior sau prezint un criteriu de nrutire. n aceste condiii, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se crete doza cu reevaluare ulterioar. La pacienii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai ncercat). n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate. Complexitatea i riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul curant ntru-un centru de specialitate reumatologie. Criterii de excludere din tratamentul cu blocani de TNF a pacienilor: 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste; 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum i DCI golimumabum); 8. afeciuni maligne; 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF 11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.

Precauii pentru tratamentul cu blocani de TNF a pacienilor: Blocanii TNF se evit la pacienii cu infecie cronic VHB datorit posibilitii reactivrii infeciei virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. Algoritm de tratament artropatie psoriazic *T*

Terapii de fond Methotrexatum 20 mg/sapt. Leflunomidum 20 mg/zi Sulfasalazinum 2000 mg/zi Ciclosporinum 3- 5 mg/kg Boala activ dup minim 2 cure DMARD la doze maxime recomandate/tolerate minim 12 spt.: 5 articulaii dureroase i tumefiate 2 din urmtoarele 4 VSH > 28 mm/h 2 evaluri repetate la interval de minim o lun CRP > 20 mg/l VAS pacient > 6 VAS medic > 6 Iniiere anti TNF alpha: Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 spt. Etanerceptum 25 mg sc X2/spt. sau 50 mg/spt.asociate cu MTX Adalimumabum 40 mg sc X2/lun Golimumabum 50mg sc X1/lun Reevaluare la 24 spt. Ameliorarea se definete: scderea cu cel puin 30% a scorurilor articulare; scderea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS)

*ST*

nrutirea se definete: creterea cu cel puin 30% a scorurilor articulare; creterea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS)

Reacii adverse ale terapiei anti TNFa reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii fenomene autoimune, inclusiv lupus-like fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii, tromboflebite) fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale) fenomene neurologice (sindrome demielinizante) fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative) Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legat de reactivarea tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impune la iniierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente: - istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc), - examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni) - IDR la PPD i/sau teste de tip IGRA - Quantiferon TBGold efectuate n colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.. 1. Pacienii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ vor fi investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure complete de tratament eficient 2. a) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare i culturi din sput la fiecare 3 luni b) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluai riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea iniierii terapiei biologice. 3. La pacieni fr modificri radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD Clasificarea reaciilor cutanate la tuberculin - induraie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv: persoanele infectate cu HIV un contact recent cu o persoan bolnav de TBC persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare pacieni transplantai persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniti de TNF-alfa) - induraie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalen mare a TBC utilizatorii de droguri injectabile rezideni i angajai ai instituiilor cu risc nalt personalul de laborator mycobacteriologic persoane cu condiii clinice care-i plaseaz la risc nalt copiii < 5 ani

 copiii i adolescenii expui adulilor din categoriile cu risc nalt - induraie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan, inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC. Pentru pacienii cu IDR la PPD > 5mm i/sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs i Ac antiVHC 5.3. Tratamentul chirurgical Eecul terapiei farmacologice i nonfarmacologice la pacienii cu boal agresiv impune corectarea chirurgicala a complicaiilor. Probabilitatea interveniei chirurgicale crete o dat cu durata bolii[68]. Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]: - artroplastie de genunchi sau old - artroplastia articulaiilor mici - chirurgia reconstructiv a minii sau piciorului 6. Evaluarea rspunsului la tratament Sunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]: - rspunsul ACR 20, 50, 70 - indicele compozit DAS 28, mai puin eficient dect n PR deoarece nu evalueaz articulaiile piciorului, frecvent afectate n artropatia psoriazic Recomandrile OMERACT vizeaz evaluarea activitii bolii pe urmtoarele domenii: - Articulaiile periferice (NAD, NAT) - de preferat evaluare a 66/68 articulaii - Evaluare severitii distruciei articulare (limitarea micrilor, anchiloza) - Evaluarea mobilitii spinale (unde este cazul) - Dactilita evaluare clinic, echografic, RMN - Tendinita evaluare clinic, echografic, RMN - Entezita evaluare clinic, echografic, RMN - Evaluarea afectrii cutanate (PASI) - Evaluarea funcional, impactul asupra calitii vieii (SF36, PsAQoL, DLQI) - Scalele VAS pentru durere, activitatea bolii Bibliografie 1. Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127. 2. Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14. 3. Ritchlin, CT, Kavanaugh, A, Gladman, DD, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387. 4. Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045. 5. Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131. 6. Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival in psoriatic arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708. 7. Gladman, DD. Mortality in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S62. 8. Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247. 9. Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management. BioDrugs 1998; 9:271. 10. Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483. 11. Goodfield, M. Skin lesions in psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:295. 12. Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007. 13. Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:S17.

14. Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:376. 15. Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995; 22:241. 16. Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422. 17. Chandran, V, Schentag, CT, Gladman, DD. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort. J Rheumatol 2008; 35:469. 18. Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86. 19. Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569. 20. Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824. 21. Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:451. 22. Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316. 23. Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286. 24. Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939. 25. Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618. 26. Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995; 22:894. 27. Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325. 28. Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013. 29. Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine in psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957. 30. Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;:CD000212. 31. Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br J Dermatol 1996; 135:752. 32. Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, doubleblind, placebo controlled, multi- centre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004. 33. Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724. 34. Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280. 35. Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment in the rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116.

36. Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of azathioprine in patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160. 37. Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717. 38. Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789. 39. Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008; 35:883. 40. Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385. 41. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264. 42. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712. 43. de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement in clinical measures of psoriatic arthritis in etanercept: 3-year results in an inception cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525. 44. Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506. 45. Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis 2004; 63:156. 46. Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541. 47. Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769. 48. Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227. 49. Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005; 64:1150. 50. Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038. 51. Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety of Infliximab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol 2008; 35:869. 52. Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279. 53. Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476. 54. Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2007; 34:1040. 55. Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777. 56. McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:826. 57. Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.

58. Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic arthritis in a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J Rheumatol 1991; 18:611. 59. de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037. 60. Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2000; 42:835. 61. Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment in psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population in peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776. 62. Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept in combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54:1638. 63. Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57. 64. Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008; 58:1796. 65. Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, doubleblind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633. 66. Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004; 50:24. 67. Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (In press). 68. Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725. 69. Lambert, JR, Wright, V. Surgery in patients with psoriasis and arthritis. Rheumatol Rehabil 1979; 18:35. 70. Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:967. 71. RCP Golimumab (www.ema.europa.eu) -------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICE" - Anexa 4 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. Vasculitele primare sistemice produc inflamaii ale vaselor de snge determinnd modificri ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la evenimente ischemice sau hemoragice. n funcie de calibrul vasului afectat, vasculitele sunt clasificatein vasculite ale vaselor mari i vasculite ale vaselor mici i medii. Prezena sau absena anticorpilor anti citoplasm neutrofile (ANCA) reprezint un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite ANCA asociate). Recomandrile de ngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii i mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate n 2009 (Ann Rheum Dis 2009 68), UptoDate versiunea 2010 i baza de date PubMed reprezint principalele surse de documentaie ale acestui ghid de tratament. A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI 1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC 5.1.1. Corticoterapia 5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologic 5.1.3. Antiagregante 5.2.TRATAMENTUL CHIRURGICAL 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI 1. INTRODUCERE Vasculitele vaselor mari (aorta i ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante i arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita temporal este cea mai frecvent vasculit primar a vrstei mature, prevalena sa n rndul populaiei cu vrste peste 50 de ani fiind estimat la 1caz la 500 de indivizi. Mult mai rar, arterita Takayasu debuteaz la vrsta tnr (ntre 10 i 40 ani) i afecteaz cu predilecie sexul feminin (80-90% din pacieni sunt femei). Ea nregistreaz cea mai crescut prevalen n Asia, n Europa i SUA incidena bolii fiind estimat la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori. Dac examenul histopatologic reprezint standardul de aur n diagnosticul arteritei cu celule gigante, n arterita Takayasu biopsia este dificil avnd n vedere localizarea central a bolii. n caz de suspiciune a bolii Takayasu se recomand n scop diagnostic evaluarea clinic i imagistic a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenional n absena acestora). 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Arterita gigantocelular este diagnosticat dac sunt ndeplinite 3 din urmtoarele 5 criterii: 1) pacieni vrstnici, 2) cefalee recent instalat 3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale 4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h) 5) confirmarea bioptic a vasculitei Polimialgia reumatic este o form particular a arteritei gigantocelulare care afecteaz arterele mari de la nivelul centurii scapulare i pelvine i se manifest ca durere i redoare n regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare ndeplinirea urmtoarelor criterii: 1) vrsta>50ani

2) durere i redoare> o or care afecteaz centura scapular, pelvin, ceafa 3) VSH > 40mm/h 5) excluderea altor afeciuni cu excepia arteritei gigantocelulare 6) rspuns rapid la corticoterapie n cazul pacienilor cu arterit gigantocelular n afara identificrii simptomelor constituionale este extrem de important evaluarea oftalmologic (deoarece odat instalate modificrile oculare sunt de regul ireversibile). neurologic (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) i cea cardiovascular (cazuri rare de disecie de aort). Explorrile paraclinice cele mai uzitate sunt cele ce vizeaz identificarea sindromul biologic inflamator, biopsia vascular i cnd aceasta nu e disponibil, metode imagistice (angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul histopatologic rmne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterit gigantocelular de aceea se va ncerca ori de cte ori este posibil obinerea acesteia. ntruct leziunile sunt segmentare se recomand obinerea unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorit posibilitii unor rezultate fals negative (15% cazuri) i a riscului de afectare ocular ireversibil se poate ncepe corticoterapia chiar naintea biopsiei, dar nu se recomand temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 sptmni. Arterita Takayasu -criterii clasificare: 1) vrsta de debut < 40ani 2) claudicaia membrelor 3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial 4) asimetria TA (>10mmHg) 5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie 6) aspect angiografic cu stenoze i ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremitilor. Arterita Takayasu este definit dac sunt ndeplinite 3 din cele 6 criterii menionate. Nu exist teste de laborator specifice pentru confirmarea arteritei gigantocelulare, dar 80% dintre pacieni au sindrom biologic inflamator. De importan deosebit sunt evalurile imagistice de elecie angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni. Ele nu sunt ns disponibile pe scar larg i rmn operatordependente. n absena acestora se poate apela la angiografie convenional. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Arterita gigantocelular i arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce afecteaz dou grupe de vrst diferite dar cu acelai risc de ischemie critic a diverselor organe i sisteme. Complicaiile cele mai de temut sunt cele neurooftalmologice consecin a recunoaterii tardive a bolii datorit tabloului clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific i iniierii tardive a tratamentului. Datorit acestor riscuri se recomand terapie intensiv precoce. Durata tratamentului va fi adaptat individual avnd ca scop atingerea remisiunii bolii i meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat. Dozele mari de corticosteroizi i folosirea pe termen ndelungat impun pruden n monitorizarea efectelor secundare a acestora. 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice trebuie bazate pe nivelele de eviden: I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, II a studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor Recomandrile bazate pe nivele de eviden sunt: A - categoria 1 B - categoria II sau extrapolri din categoria I C - categoria III sau extrapolri din categoria II D - categoria IV sau extrapolri din categoria III 1. Suspiciunea de arterit Takayasu impune o evaluare detaliat clinic i imagistic a sistemului arterial (nivel de eviden III, grad de recomandare C) 2. Suspiciunea de arterit gigantocelular impune biopsie de arter temporal; aceasta nu ar trebui ns s ntrzie tratamentul; o biopsie din artera

contralateral nu este indicat de rutin (nivel de eviden III, grad de recomandare C) 3. Se recomand iniierea corticoterapiei n doze mari pentru inducerea remisiunii n vasculitele de vase mari (nivel de eviden III, grad de recomandare C). 4. Terapia imunosupresoare este recomandat ca terapie adjuvant n tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de eviden 1A, grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de eviden III, grad de recomandare C) 5. Monitorizarea tratamentului se bazeaz pe evaluare clinic i a markerilor de inflamaie (nivel de eviden III, grad de recomandare C) 6. Folosirea aspirinei n doz mic este recomandat tuturor pacienilor cu arterit cu celule gigante (nivel de eviden III, grad de recomandare C) 7. Chirurgia reconstructiv cardiovascular la pacienii cu arterit Takayasu trebuie luat n considerare n perioade de minim activitate a bolii, n centre specializate. (nivel de eviden III, grad de recomandare C). ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULAR *T* TRATAMENT DE INDUCTIE 1. Boala fr complicaii: Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lun 2. Boala cu complicaii oculare, neurologice: corticoterapie oral n doze mari sau pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile AMELIORARE BOALA CORTICOREZISTENT RECDERE Scderea progresiv a dozelor Prednisolon 1mg/kg/zi Cretere a dozei de prednisolon + MTX 10-15mg//spt de prednisolon cu (durat nedeterminat: luni 5-10mg/zi sau ani) Reluarea dozelor * monitorizarea activitii de inducie n bolii se face prin examen caz de complicaii clinic i VSH, PCR oculare sau neurologice ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU BOALA TAKAYASU Tratamentul de inducie prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun) AMELIORARE BOALA CORTICOREZISTENT Scderea progresiv a dozelor sau de glucocorticoizi RECDERE

 REMISIUNE ntreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucie vascular n caz de sechechele *ST*

Prednisolon : 1mg//kg/zi n asociere cu MTX : 20-25MG/spt (3ani?) Sau AZA 2mg/kg/zi (1an)

5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Tratamentul farmacologic. 5.1.1. Glucocorticoizii reprezint tratamentul standard al vasculitelor vaselor mari. Se recomand iniierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1). n cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boal este suficient pentru nceperea rapid a tratamentului cu glucocorticoizi chiar nainte de efectuarea biopsiei (2,3). Doza iniial de prednisolon este 1mg/kg/zi (ntre 4060mg/zi, maximum 60mg/zi) administrat zilnic, ntr-o singur priz dimineaa (fracionarea dozelor crete riscul reaciilor adverse i nu s-a dovedit mai eficient dect doza unic zilnic). n arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon n doze de 0,5-1mg/kg/zi) se administreaz n prezena criteriile de boal activ : (1) febr sau alte manifestri sistemice (n absena altor cauze), (2) creterea VSH, (3) simptome sau semne de ischemie vascular sau inflamaie (claudicaie, absena pulsului, carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4). Terapia de inducie trebuie meninut timp de o lun (2-4sptmni) (5,6) pn la ameliorarea simptomelor i a testelor biologice de inflamaie. Scderea dozelor se face treptat, doza zilnic administrat dup 3 luni de tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea n zile alterne favorizeaz recurenele procesului vasculitic (11). Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefic pentru unii pacieni cu arterit temporal i tulburri de vedere instalate recent (12,1317) dar nu se recomand n cazurile de boala necomplicat. Durata tratamentului cu glucocorticoizi este variabil i se poate extinde pe o perioada de mai muli ani. Glucocorticoizii pot fi ntrerupi dac boala intr n remisie sau dozele zilnice pot fi crescute dac apar exacerbri ale bolii. n unele cazuri apariia recurenelor sau insuficiena suprarenal secundar nu permite ntreruperea corticoterapiei (18). Prevenia farmacologic a osteoporozei este recomandat la toi pacienii avnd n vedere dozele mari de glucocorticoizi (19). n polimialgia reumatic se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi. Rspunsul terapeutic este prompt i spectaculos, diminuarea simptomatologiei i normalizarea probelor biologice aprnd dup primele zile de tratament. i n acest caz reducerea dozelor se face treptat, durata tratamentului este de 1-2 ani chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare. 5.1.2. Terapia imunosupresiv trebuie avut n vedere ca terapie adjuvant n tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scdea durata i dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi i de a preveni recurenele bolii dup ntreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresiv reprezint deasemeni o soluie pentru formele de boal care nu rspund la glucocorticoizi, situaie ntlnit destul de frecvent n arterita Takayasu. n arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresiv recomandat este reprezentat de metotrexat dei rolul metotrexatului (10-15mg/sptmn) n reducerea riscului de recuren sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este modest (26). n boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (20-25mg/sptmn) sau azatioprina (2mg/kg/zi) mbuntete controlul activitii bolii i permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Exist o experien limitat n ceea ce privete ciclofosfamida (29) i doar cteva raportri de caz pentru micofenolatul mofetil (30) i leflunomid (31) n tratamentul bolii Takayasu.

Terapia biologic nu s-a dovedit eficicient n arterita cu celule gigante (infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluie de viitor n tratamentul arteritei Takayasu. (32) 5.1.3. Aspirina n doze mici (75-150mg/zi) este recomandat pacienilor cu arterit temporal datorit riscului crescut de evenimente trombotice cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1) 5.2. Tratamentul chirurgical Interveniile chirurgicale reconstructive n arterita Takayasu trebuie efectuate n perioadele de inactivitate ale bolii datorit riscului mare de restenozare n centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacieni (pn la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar n fazele tardive ale bolii. Angioplastia i implantarea stenturilor au o rat mai mare de restenozare dect chirurgia reconstructiv. 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI Monitorizarea pacienilor cu vasculite ale vaselor mari implic observaia clinic i determinarea probelor biologice de inflamaie. (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1). n cazul pacienilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociat cu creterea VSH i a proteinei C reactive (n mod particular aceasta poate prezice recderile). Pentru cei care sunt nc n tratament cortizonic o cretere a dozei zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficient pentru a controla recurena bolii (8). Reluarea dozelor iniiale de inducie (prednisolon 1mg/kg/corp) se impune doar n cazul reapariiei manifestrilor oculare sau neurologice. Pacienii cu boal Takayasu necesit monitorizare pe termen lung. Dei modalitile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) i tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea activitii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient documentat (23-25). GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI I MEDII 1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA FARMACOLOGIC I. Terapia de inducie 5.1.1. Corticoterapia 5.1.2. Ciclofosfamida 5.1.3. Metotrexat 5.1.4. Plasmafereza II. Terapia de meninere a remisiunii 5.1.1. Azatioprina 5.1.2. Metotrexat 5.1.3. Leflunomide 5.1.4. Corticoterapia 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol III. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente 5.1.1. Imunoglobuline iv 5.1.2. Mycophenolat 5.1.3. Terapia biologic IV. Tratamentul PAN asociat cu hepatita cu VHB V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte eseniale nonvirale 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI 1. INTRODUCERE Actualul ghid de tratament se adreseaz vasculitelor primare ale vaselor mici i medii, fiind incluse n aceast categorie granulomatoza Wegener (GW),

poliangeita microscopic (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita crioglobulinemic eseniala i poliarterita nodoas (PAN). Incidena acestor boli este redus variind de la 2.4 cazuri la un million de locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopic (36) i la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37). Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorf, dificultatea de a diferenia manifestrile bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor proceduri investigaionale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament agresiv ca i posibilitatea de nrolare n trialuri clinice a pacienilor cu boala refractar, recomand existena unor centre de expertiz specializate pentru ngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35). Pacienii cu vasculit necesit urmrire pe termen lung, recurenele fiind oricnd posibile ca i complicaiile care impun intervenii urgente de specialitate. 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Suspiciunea clinic de vasculit a vaselor mici sau medii reprezint o recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescen indirect sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA asociate sunt reprezentate de granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss dar n formele uoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi abseni (38,39). Biopsia rmne standardul de aur n diagnosticul vasculitelor, fiind util mai ales n formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandat unui pacient suspect de vasculit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) att pentru susinerea diagnosticului ct i pentru evaluarea bolii, preciznd gradul de activitate, rspunsul la tratament, recidiva sau prezena leziunilor cicatriceale ireversibile. Monitorizarea pacientului este obligatorie i include examenul clinic complet, examenul urinei i o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcionale hepatice, creatinin, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ, rspunsul la tratament, complicaiile infecioase, reaciile adverse medicamentoase sau recidiva bolii. Este util i recomandat utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc). 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Diagnosticul precoce i instituirea prompt a terapiei reprezint primul deziderat n cazul vasculitelor dat fiind afectarea multiorgan i evoluia potenial amenintoare de via. Tratamentul se stabilete n funcie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA asociat), extensia bolii (localizat, generalizat), activitatea i severitatea ei (determinri amenintoare de via sau nu). Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei i prevenirea recidivelor de boal. Se recomand un tratament difereniat al vasculitelor ANCA asociate n funcie de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B) (35) clasificat dup criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia i activitatea bolii trebuie deasemenea determinate nainte de alegerea schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabilete prin examene interdisciplinare standardizate i se exprim prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index) (tabel 2) care ntrunete maximum 21 de puncte. Este recomandat deasemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnific remisiunea complet a bolii. Remisiunea pariala este ns mai dificil de definit. Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate *T* Categoria Definiie

Localizat Afectare a tractului respirator superior i/sau inferior fr implicare sistemic sau simptome generale Sistemic precoce Oricare, fr afectare de organ sau neamenintoare de via Generalizat Afectare renal sau de alt organ, creatinina seric <500mol/l (5,6mg/dl) Sever Insuficiena renal sau de alt organ, creatinin seric >500mol/l (5,6mg/dl) Refractar Boala progresiv care nu rspunde la glucocorticoizi i ciclofosfamid *ST* Tabel 2 Evaluarea interdisciplinar standardizat a pacienilor cu vasculite ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener) *T* Organ/sistem Scor de Examinare standard extensie Tract respirator superior (incluznd 2 O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie) compartimentul oral i subglotic) Plmn 2 Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie, inclusiv LBA, biopsie) Rinichi 2 Analize urinare, creatinin seric, echografie (biopsie) Afectare inflamatorie 2 Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu a ochiului fluorescen) Inim 2 EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie cu thallium, angiografie coronarian, biopsie de miocard) Cutanat 2 Dermatolog (biopsie) Tract gastrointestinal 2 Echografie (endoscopie,inclusiv biopsie, angiografie) Sistem nervos periferic 2 Neurolog; EMG, ENG (RMN muchi, biopsie) Sistem nervos central 2 Neurolog; RMN de cap (analiz LCR, angiografie, echografie a vaselor intra i extra craniane) Afectare Radiografie, echografie articular, scintigrafie reumatologic 2 (puncie articular, EMG, RMN de muchi, biopsie) Simptome Febr>38C, scdere n greutate >10%, constituionale 1 fatigabilitate, transpiraii nocturne *ST* Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea 3) Nume: Evaluator: Data naterii: Data evalurii: Scor total:

*T* Bifai o singur csu dac este atribut Dac toate anomaliile sunt

vasculitei active. datorate bolii persistente Dac nu sunt anomalii n seciunea respectiv(vasculit activ care nu este v rugm s bifai "Fr" pentru acel nou/nrutit n primele 4 organ-sistem. sptmni), v rugm s bifai "BOAL PERSISTENT" n dreapta jos. Este prima evaluare a pacientului? Da [] Nu [] Fr Boal Fr Boal activ activ 1. Manifestri generale [] 6. Cardiovascular [] Mialgii [] Lipsa pulsului [] Artralgii/artrite [] Boal valvular [] Febr38C [] Pericardit [] Scdere n greutate 2kg [] Dureri cardiace ischemice [] Cardiomiopatie [] Insuficien cardiac congestiv [] 2. Manifestri cutanate [] 7. Abdominal [] Infarct [] Peritonit [] Purpur [] Diaree cu sngerare [] Ulcer [] Durere abdominal Gangrene [] ischemic [] Alte vasculite cutanate [] 3. Mucoase/Ochii [] 8. Renal [] Ulcere bucale [] Hipertensiune [] Ulcere genitale [] Proteinurie >1+ [] Anexite [] Hematurie 10/ [] Exoftalmie semnificativ [] Creatinin seric Sclerit/Episclerit [] 125-249 mol/L [] Conjunctivit/Blefarit/ Creatinin seric Keratite [] 250-499 mol/L [] Vedere nceoat [] Creatinin seric Orbire brusc [] 500 mol/L [] Afeciuni retiniene Creterea creati- (vasculit/tromboz/ ninei serice >30% exsudat/hemoragii) [] sau scderea clearanceului la creatinin >25% [] 4. ORL [] 9. Sistem nervos [] Sngerri nazale/cruste/ Cefalee [] ulcere/granuloame [] Meningit [] Afectarea suinusurilor Stare confuzional [] paranazale [] Convulsii Stenoz subglotic [] (nedatorate Surditate de transmisie [] hipertensiunii) [] Surditate neurosenzorial [] Accident vascular cerebral [] Leziuni ale mduvei spinrii [] Paralizie de nervi cranieni [] Neuropatie senzorial periferic [] Mononevrita multiplex []

5. Respirator [] 10. Altele [] Wheezing [] a. [] Noduli sau caviti [] b. [] Pleurezie [] c. [] Infiltrate [] d. [] Afectare endobronic [] Hemoptizie [] BOAL PERSISTENT (bifai masiv/hemoragie alveolar aici dac toate Insuficien respiratorie [] anomaliile sunt din cauza [] bolii persistente) *ST* 4. RECOMANDRILE EULAR *T* Recomandare Nivelul Grad de dovezii redomandare 1. Recomandm ca pacienii cu vasculit primara a vaselor mici i mijlocii s fie gestionati n colaborare cu, sau la centrele de expertiz 3 D 2. Recomandm ca determinarea anticorpilor anticitoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescen indirect i ELISA) ar trebui s fie efectuat n cadru clinic adecvat 1A A 3. O biopsie pozitiv susine puternic diagnosticul de vasculit i v recomandm s nsoeasc procedura de diagnostic i evaluarea suplimentar pentru pacienii suspectai de a avea vasculit 3 C 4. Recomandm utilizarea unei evaluri clinice structurate, analiza de urin i alte teste de laborator de baz la fiecare vizit clinic, la pacienii cu vasculit 3 C 5. Recomandm ca decizia terapeutic la pacienii cu vasculite ANCA asociate s ina cont de clasificarea acestora n funcie de gradul de severitate 2B B 6. Recomandm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) 1A pentru A pentru cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei GW i MPA GW i MPA vasculitelor primare generalizate de vase mici i medii 1B pentru A pentru PAN i CSS PAN i CSS 7. Recomandm asocierea metotrexatului (oral sau 1B B parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fr afectare organic i neamenintoare de via 8. Recomandm folosirea glucocorticoizilor n doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia 3 C 9. Recomandm plasmafereza la pacienii selectai cu boala renal sever rapid progresiv pentru a mbuntai restantul renal 1B A 10. Recomandm ca terapie pentru meninerea remisiei, 1B pentru A pentru terapia combinat ntre doze mici de glucocorticoid i AZA AZA unul dintre urmtoarele medicamente: azatioprina, 1B pentru B pentru leflunomid sau metotrexat LEF LEF 2B pentru B pentru MTX MTX 11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru

evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice 3 C 12. Recomandm terapia imunosupresoare pacienilor cu vasculit crioglobulinemic esenial mixt (non-viral) 4 D 13. Recomandm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatit C asociat 1B B 14. Recomandm terapie combinat antiviral, plasmaferez i glucocorticoizi pentru PAN cu hepatit B asociat 3 C 15. Recomandm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienii cu expunere pentru prima dat la ciclofosfamid 2B C Vasculitele sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS) Sistemice precoce Generalizat Severa Refractara (fara afectare de (amenintoare de (insuficienta de (boala evolutiva organ amenintatoare via, creatininaorgan creatinina nonresponsiva de viata: < 5,6 mg/dl) > 5,6mg/dl) la GC si creatinina<1,7mg/dl, ciclofosfamida) presiunea partiala aTerapia de Terapia de O2>70%, DLCO>70%) inducie:(3-6luni)inductie: prednisolon* (3-6luni) Terapie de inductie:1mg/kg (1lun) (6luni) + ciclofosfamida Prednisolon* Prednisolon* 1mg/kg 1mg/kc (1luna)+ (1luna) ciclofosfamida+ + MTX** 20-25mg/spt plasmafereza sau pulsterapie cu metilprednisolon +ciclofosfamida Terapia de Terapia de Terapia de Imunoglobuline intretinere intretinere intretinere IV: (18-24luni) (18-24luni (18-24luni) 2g/Kg, 5zile Micofenolat Prednisolon Prednisolon Prednisolon mofetil: 10mg/zi+MTX ** 10mg/zi+AZA(2mg/ 10mg/zi+AZA(2mg/ 2g/zi kg/zi, 6luni, kg/zi, 6 luni, Infliximab * 15mg la 3 luni, apoi 1,5mg/kg/zi) apoi 1,5mg/kg/ Rituximab 10mg/zi la 6 luni, sau zi) 15-deoxyspe 7,5 la 15 luni, sau rgualin mentinut cel putin Prednisolon10mg/ Prednisolon10mg/Globulina inca 3 luni zi +MTX** (20-25mg zi +MTX** antitimocit /spt) (20-25mg/spt) **valori ale Sau Sau creatininei <1,5mg/dl Prednisolon10mg/ Prednisolon10mg/ zi+LEF(20-30mg/zi) zi +LEF (20-30mg/zi)

 Vasculitele sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS) Sistemice precoce Generalizat Sever Refractara (fr afectare de (amenintoare de (insuficiena de (boala evolutiva organ amenintoarevia,creatinina <organ creatinina >nonresponsiva la de via: 5,6 mg/dl) 5,6mg/dl) GC si ciclo creatinina<1,7mg/ fosfamida) dl, presiunea Terapia de Terapia de parial a O2>70%, inducie: inducie: DLCO>70%) (3-6luni) (3-6luni) prednisolon* 1mg/ Terapie de kg (1lun)+ Prednisolon*1mg/kc inducie: ciclofosfamid (1luna)+ ciclo 6luni) fosfamid + Prednisolon* 1mg/kg plasmaferez (1lun)+ MTX** sau 20-25mg/spt pulsterapie cu metilprednisolon + ciclofosfamid Terapia de Terapia de Terapia de Imunoglobuline IV intretinere intretinere(18-24 intretinere :2g/Kg, 5 zile (18-24luni) luni) Prednisolon (18-24 luni) Mycofenolat Prednisolon 10mg/zi +AZA(2mg Prednisolon mofetil: 2g/zi 10mg/zi /kg/zi,6luni,apoi10mg/zi+AZA(2mg/ Infliximab MTX** 1,5mg/kg/zi) kg/zi, 6 luni, Rituximab sau apoi 1,5mg/kg/zi) 15-deoxys * 15mg la 3 luni, Prednisolon sau pergualin 10mg/zi la 6 10mg/zi+ MTX** Prednisolon 10mg/ Globulina luni, 7,5 la 15 (20-25mg/spt) zi+MTX** (20-25mg/ antitimocit luni, mentinut Sau spt) cel puin nc Sau 3 luni Prednisolon 10mg/zi+LEF Prednisolon 10mg/ **valori ale (20-30mg/zi) zi +LEF (20-30 creatininei mg/zi) <1,5mg/dl *ST* 5. METODE DE TRATAMENT *T* Vasculitele sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS) Sistemice precoce Generalizat Sever Refractara (fr afectare de (amenintoare de (insuficiena de (boala evolutiva organ amenintoarevia,creatinina <organ creatinina >nonresponsiva la de via: 5,6 mg/dl) 5,6mg/dl) GC si ciclo

creatinina<1,7mg/ fosfamida) dl, presiunea Terapia de Terapia de parial a O2>70%, inducie: inducie: DLCO>70%) (3-6luni) (3-6luni) prednisolon* 1mg/ Terapie de kg (1 lun)+ Prednisolon*1mg/kc inducie: 6 luni) ciclofosfamid (1 luna)+ ciclo- fosfamid + Prednisolon* 1mg/kg plasmaferez (1lun)+ MTX** sau 20-25mg/spt pulsterapie cu metilprednisolon + ciclofosfamid Terapia de Terapia de Terapia de Imunoglobuline IV intretinere intretinere(18-24 intretinere :2g/Kg, 5 zile (18-24luni) luni) Prednisolon (18-24 luni) Mycofenolat Prednisolon 10mg/zi +AZA(2 mgPrednisolon mofetil: 2g/zi 10mg/zi /kg/zi,6 luni,apoi10mg/zi+AZA(2mg/ Infliximab MTX** 1,5mg/kg/zi) kg/zi, 6 luni, Rituximab sau apoi 1,5mg/kg/zi) 15-deoxys * 15mg la 3 luni, Prednisolon sau pergualin 10mg/zi la 6 10mg/zi+ MTX** Prednisolon 10mg/ Globulina luni, 7,5 la 15 (20-25mg/spt) zi+MTX** (20-25mg/ antitimocit luni, mentinut Sau spt) cel puin nc Sau 3 luni Prednisolon 10mg/zi+LEF Prednisolon 10mg/ **valori ale (20-30mg/zi) zi +LEF (20-30 creatininei mg/zi) <1,5mg/dl *ST* 5.1. Tratamentul farmacologic Tratamentul de inducie: glucocorticoizii n doze mari, ciclofosfamid, metotrexatul, plasmaferez. Terapia de inducie trebuie ntrerupt dup instalarea remisiunii (n medie 3-6 luni). 5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii n doze mari, singuri sau n combinaie cu terapia imunosupresiv, fac parte din toate schemele tratamentului de inducie aplicat n cazul vasculitelor de vase medii i mici. Se administreaz prednison sau metilprednisolon n doze 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare iniial trebuie meninut timp de 1 lun i nu trebuie redus la mai puin de 15mg/zi n urmtoarele 3 luni (40, 41). n perioadele de remisie sunt necesare doze 10 mg/zi (42). Renunarea lent progresiv la prednison se poate ncerca dup 15 luni de la iniierea terapiei (72). Decizia de a iniia corticoterapia cu puls terapia intravenoas cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi continuat cu administrarea oral a glucocorticoidului n doze de 1mg/kg/zi. Ghidurile locale de prevenie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc urmrite la toi pacienii. 5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandat n terapia de inducie a vasculitelor primare generalizate (intravenos sau oral) n asociere cu dozele mari de glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW i MPA, gradul de recomandare A; nivel de dovezi 1B pentru PAN i CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida oral 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) i prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi) pot induce remisia n vasculitele ANCA asociate. Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamid poate fi mai eficient i mai sigur dect terapia oral, dar pare a fi asociat cu un risc mai mare de recidiv a bolii (43). Terapia de inducie trebuie continuat pn la obinerea unei remisii stabile care se obine de obicei dup 3-6 luni. Exist mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamid, inclusiv un protocol al Institutului Naional de Sntate American utilizat de regul i n vasculitele generalizate. (tabel 4). Grupul EUVAS recomand un regim de

administrare intravenoas a ciclofosfamidei n doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 sptmni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 sptmni pentru urmtoarele 3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt n ateptare. La pacienii cu PAN i CSS, asocierea de ciclofosfamid i glucocorticoizi determin un control mai bun al bolii dect glucocorticoizii n terapie unic, dar supravieuirea pe termen lung rmne neschimbat (40). Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamid ele trebuie asociate cu medicaie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu), consum crescut de lichide i/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna este benefic i la pacienii care primesc ciclofosfamid oral continuu (46,47,48). Reducerea dozelor de ciclofosfamid se impune la persoanele vrstnice (<60ani) i la cei cu funcie renal alterat. n cazul administrrii orale continue de ciclofosfamid doza a fost redus cu 25 % la pacienii >60 ani i cu 50% la pacienii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n funcie de vrst i funcia renal este recomandat i n cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea ciclofosfamidei trebuie s se fac conform protocoalelor standard. n ambele ci de administrare, este necesar modificarea dozelor sau ntreruperea ciclofosfamidei dac apare leucopenie acut sau dac leucopenia este progresiv. n caz de leucopenie stabil, se poate menine un nivel de imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este ncurajat profilaxia mpotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca Pneumocystis carinii) la toi pacienii tratai cu ciclofosfamid; cnd nu exist contraindicaii, cu trimethoprim/sulfametazon (800/160mg in zile alternative sau 400/80mg zilnic). Folosirea pentamidinei n caz de reacie advers sau contraindicaie la trimethoprim/sulfametazon nu este cost eficient. *T* Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard Calculai suprafaa corpului (m): SC = h (cm) x G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <1500/L, descretei urmtoarea doz cu 25% Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului [i ideal i a anti-ADNdc], i fr activitate sau cu activitate minim extrarenal). Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza

total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic Antiemetice (uzual administrate oral) Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni *ST* 5.1.3. Metotrexatul. Metotrexatul (oral sau parenteral), n asociere cu glucocorticoizii reprezint o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei n vasculitele ANCA asociate fr afectare organic i neamenintoare de via (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B) (35). Doza iniiala, de 15mg/spt, dac este bine tolerat, va fi crescut n urmtoarele 1-2 luni pn la 20-25 mg/spt. La pacienii cu afectare pulmonar, poate dura mai mult pn la obinerea remisiei cu metotrexat dect cu ciclofosfamid (49). Pacienii tratai cu metotrexat trebuie s beneficieze de suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat conform protocoalelor standard (57). 5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandat pacienilor selectai cu boal renal sever rapid progresiv (creatinina seric >500mol/l sau 5,65mg/dl) ca adjuvant n terapia oral zilnic cu ciclofosfamid i prednisolon pentru ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35). Nu a fost demonstrat o imbuntire a supravieuirii globale i nu se cunosc beneficiile la pacienii cu o boal renal mai puin sever (59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasm asupra manifestrilor extra-renale. 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de remisiune standard poate reduce riscul de recdere al pacienilor cu Wegener; studiile randomizate au demonstrat c singur nu este eficient n meninerea remisiunii. II. Tratamentul de meninere a remisiei: glucocorticoizii n doze mici, azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprin, gradul de recomandare A; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de

recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamid nu o recomand ca terapie de meninere a remisiei. 5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigur dect ciclofosfamida oral, dar la fel de eficace n prevenirea recderii timp de 18 luni (42,61). 5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/spt) a fost folosit eficient ca terapie de meninere dup obinerea remisiei cu ciclofosfamid (dac creatinina seric <130mol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63). 5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient dect metotrexatul n meninerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64). 5.1.4. Glucocorticoizii n doze mici, de obicei n doze zilnice 10mg (dozele minime necesare care controleaz simptomele sistemice), pentru o perioad de 6-18 luni. Terapia care menine remisia trebuie continuat cel puin 18 luni (42) Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomand terapie pentru nc cel puin 24 de luni. ntreruperea precoce a terapiei se asociaz cu creterea riscului de recdere (49). Rolul testrilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au artat c pacienii la care titrurile de ANCA persist, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o inciden mai mare a recderilor (61,65), pe cnd alte studii nu au artat aceste asocieri (67). III. Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau persistent (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard; aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C). (35) 5.1.1. Imunoglobuline intravenos: 2g/kg timp de 5zile. naintea administrrii lor, concentraiile serice ale imunoglobulinelor trebuie s fie determinate, deoarece pacienii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacie anafilactic la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper--globulinemie preexistent se poate agrava care va duce la o stare de hipervscozitate 5.1.2. Mycofenolat mofetil: 2g/zi Utilizat n studii ce vizau meninerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil este una din opiunile terapiei remisive alternative n boala refractar. 5.1.3. Terapia biologic (infliximab, rituximab) poate reprezenta o soluie pentru boala refractar sau recidivant. *T* Medicament Doz Referin Imunoglobulin intravenos 2g/kg timp de 5 zile Muso et al, Jayne et al 15-Deoxyspergualin 0,5mg/kg/zi pn cnd Burke et al valoarea cea mai mic a leucocitelor este de 3000/l, apoi se va atepta pn cnd leucocitele ajung la 4000/ l i repetai doza 6 cicluri Globulina anti-timocite 2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, Schmitt et al doz ajustat n funcie de numrul leucocitelor: fr globulina antitimocite dac L<150/ l, 1,5mg/kg/zi daca L=150-300/ l i doza maxim dac L>300/ l Infliximab 3-5mg/kg/perfuzie la fiecare Booth et al 1-2 luni

Mycophenolat mofetil 2g/zi Koukoulaki et al Stassen et al Rituximab 375mg/m SC sptmnal Keogh et al, Keogh et pentru 4 sptmni al, Stasi et al, Brihaye et al, Eriksson et al *ST* IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociat Glucocorticoizii, terapia antiviral i plasmafereza reprezint terapia combinat recomandat n PAN i infecie viral B asociat capabil s induc remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C) (35). Exist date limitate privind utilizarea rituximab n cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor afeciuni trebuie s fie stabilit mpreun cu un medic hepatolog. V. Tratamentul n vasculita crioglobulinemic esenial mixt (non-viral) Nu beneficiaz de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este c aceast boal ar trebui s fie tratat n acelai mod ca i celelalte vasculite ale vaselor mici, discutate n aceste recomandri (GW, MPA i CSS), cu ageni imunomodulatori i glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D) (35). Rituximabul utilizat la pacienii cu vasculit crioglobulinemic cu hepatit C asociat ar putea fi deasemenea util n vasculitele eseniale crioglobulinemice non-viral asociate. (71) 1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318-323. 2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the management of temporal arteritis? QJM 2006;99:33-6. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM, 3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497-504. 4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al: Takayasu arteritis. Ann Intern Med 120:919,1994) 5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:1000-9. 6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and outcomes of Takayasu's arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005;34:284-92. 7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310-8. 8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309-18. 9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621-30. 10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:106-14. 11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med 1975;82:613-8. 12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098-103. 13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:355-67.

14. Chan CC, Paine M, O'Day J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2001;85:1061-4. 15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, DaneshMeyer H, et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:539-42. 16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:550-5. 17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell arteritis: a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:1145-9. 18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, O'Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:703-8. 19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:214-9. 20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634-42. 21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasu's arteritis: assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175:505-11. 22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:627-34. 23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in Takayasu's arteritis. Angiology 1997;48:9-20. 24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in Takayasu's arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:371-8. 25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI, et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in Takayasu's arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:56-61. 26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789-97. 27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasu's arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793-8. 28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:578-82. 29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS. Takayasu's arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121-6. 30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422. 31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:477 32. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:22960. 33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306-9. 34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Lowdose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:1332-7. 35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 68: 310-317 36. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)

37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener's granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from populationbased data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92) 38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener'sgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643. 39. Stone JH. Limited versus severe Wegener's granulomatosis: baseline data on patients in the Wegener's granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299-309. 40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567-74. 41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 2003;30:80-8. 42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36-44. 43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener's granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:953-60. 44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401-9. 45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA-associated vasculitis - preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:64-8. 46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488-98. 47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43:1021-32. 48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary bladder cancer in Wegener's granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:1183-5. 49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461-9. 50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegener's granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992;35:13229. 51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608-13. 52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener's granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999;26:1134-9. 53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000;43:1836-40. 54. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61. 55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of remission in Wegener's granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:492-5. 56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. Churg-Strauss syndrome - successful induction of remission with methotrexate and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S52-61.

57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in consultation with the British Association of Dermatologists. Rheumatology (Oxford) 2008;47:924-5. 58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180-8. 59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998;9:1258-63. 60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208-15. 61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:269-73. 62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener's granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:463-9. 63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:326-32. 64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1087-91. 65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000;43:2025-33. 66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCAassociated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:15-23. 67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-9 68. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2006;102:c100-7. 69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2004;51:278-83. 70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis andmicroscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:1965-71. 71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827-34. ------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT AL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC" - Anexa 5 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. 1. INTRODUCERE 2. EVALUARE DIAGNOSTIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRI EULAR 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Msuri generale 5.2. Tratament farmacologic 5.2.1. Antinflamatoare nonsteroidiene 5.2.2. Corticoterapia 5.2.3. Antimalarice de sintez 5.2.4. Imunosupresoare a) Ciclofosfamida b) Azatioprina c) Mycophenolat d) Ciclosporina e) Metotrexat.Leflunomide 5.2.5. Terapii biologice 5.2.6. Plasmafereza 5.2.7. Imunoglobuline iv 5.2.8. Terapia hormonal 5.2.9. Terapia anticoagulant 6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN A) Simptomele constituionale B) Afectarea cutanat C) Afectarea articular D) Afectarea hematologic E) Afectarea cardiopulmonar F) Afectarea neuropsihiatric G) Afectarea renal 7. LUPUSUL I SARCINA 8. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII 1. INTRODUCERE L.E.S. este o afeciune cronic inflamatorie cronic, cu afectare multisistemic caracterizat prin pierderea pasager a toleranei la self i apariia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune ntlnite n evoluia bolii sunt responsabile de apariia unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestrile clinice i biologice sunt urmarea distruciilor celulare i tisulare induse de autoanticorpi prin reacia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscut. Apariia anomaliilor imunologice este consecina interaciunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumii factori de mediu (raze ultraviolete, infecii, medicamente, factori nutriionali). Prevalena n populaie variaz n funcie de zona geografic, ras, sex, vrst. Prevalena global este estimat la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consider c este o boal a crei prevalena s-a triplat n ultimii 30 ani. Afecteaz n principal grupa de vrst 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 810: 1. Este o boal cu evoluie cronic cu perioade de exacerbri i remisiuni. ~25% ating remisiune sustinu, pe de alta parte ~50% dezvolt leziuni ireversibile de organ. Gravitatea bolii rezult din posibilitatea afectrii multiorganice: cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, ocular i

mai ales din afectarea renal i neuropsihiatric. Datorit mbuntirii metodelor paraclinice, diagnosticrii formelor uoare, apariiei unor medicamente noi supravieuirea pacientelor a crescut de la 50% n 1950 la 90%. Totui mortalitatea rmne de 3-5 ori mai mare fa de populaia general. Exist un risc mare de complicaii att legate de boal ct i de tratamentul urmat (corticoterapia i imunosupresoare). Decesele precoce sunt datorate activitii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus), trombozelor i infeciilor, cele tardive sunt legate de complicaiile cardiovasculare, boala renal terminal i neoplazii (limfoame nonHodgkiniene i neoplazii genitourinare). 2. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Diagnosticul pozitiv al LES impune prezena succesiv a cel puin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite n 1997) 1. Rash malar - eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminenelor malare cu respectarea anului nazolabial 2. Lupus discoid - plci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucie folicular; posibil cicatrici atrofice 3. Fotosensibilitate - rash cutanat dup expunere la radiaii ultraviolete 4. Ulceraii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic 5. Artrite simetrice neerozive, afectnd cel puin dou articulaii periferice caracterizate prin durere, tumefacie, exudat 6. Serozita; (a) pleurit - istoric de durere pleural, frectur pleural auscultat de medic sau revrsat pleural sau (b) pericardit - frecatur pericardic, semne EKG sau evideniere lichid pericardic 7. Afectarea renal: (a) proteinurie persistent >0,5g/zi sau >+++ dac nu se poate determina cantitativ sau (b) clindrii hematici, granuloi, tubulari sau micti 8. Afectarea neurologic: (a) convulsii sau (b) psihoz n absena unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbri electrolitice 9. Afectarea hematologic: (a) anemie hemolitic cu reticulocitoz sau (b) leucopenia<4000/mmc la 2 determinri sau (c) limfopenie<1500/mmc la 2 determinri sau (d) trombocitopenie<100000/mmc n absena unor medicamente care le-ar putea induce 10. Anomalii imunologice (a) Ac antiADNdc (b) Ac antiSm (c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide 1. Ac anticardiolipin de tip IgG, IgM 2. test pozitiv pentru anticoagulant lupic 3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbie 11. Ac antinucleari: titru anormal de ANA detectai prin imunofluorescen sau metode echivalente n absena medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos Tratamentul trebuie ghidat n funcie de activitatea i severitatea bolii. Manifestrile clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinic iniiala trebuie fcut atent cuprinznd un istoric detaliat, examen fizic atent i explorri paraclinice adecvate pentru a stabili numrul de organe afectate, severitatea leziunilor i rata de deteriorare. Evaluare clinic iniial: - simptome constituionale (febr, astenie, scdere ponderal), examen clinic intit pe aparate i sisteme,inclusiv neurologic

- HLG, test Coombs, funcie renal, hepatic - Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipin, antibeta2glicoprotein 1, anticoagulant lupic, n masura posibilului antiRNp, antiproteina P ribozomal, antineuronali i antiC1q - VSH, CRP (CRP nu se coreleaz cu VSH avnd valori nomale sau doar uor crescute chiar n forme active de boal; crete mai ales n infecii supradaugate), nivel seric C3, C4 - Sumar urin, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renal n masura n care e necesar - Radioscopie/radiografie pulmonar; echografie cardiac, EKG - n funcie de manifestrile clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncie lombar Evaluarea pacienilor trebuie s cuprind de asemenea i identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boal: infecii, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc. Exist mai multe instrumente/indicatori compozii de evaluare a activitii bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), n practic fiind recomanadat folosirea a cel puin unuia, de regul cel mai folosit este SLEDAI. Sunt considerai factori de prognostic negativ pentru LES: - statutul socioeconomic precar - afectarea de organ: renal (n special formele proliferative, dar i cele cu index mare de cronicitate), neuropsihic, afectarea pulmonar - trombocitopenia - asocierea sindromului antifosfolipidic - asociereea hipertensiunii arteriale 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Avnd n vedere riscul de afectare polivisceral scopul este diagnosticarea precoce a pacienilor, monitorizarea regulat, detaliat, iniierea tratamentului adecvat cu inducerea remisunii i meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat i prevenirea efectelor secundare ale terapiilor. 4. RECOMANDRILE EULAR Recomandrile de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii bazate pe dovezi lund n considerare cele 4 nivele de eviden respectiv: I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor Pornind de la nivelele de eviden disponibile pentru fiecare abordare terapeutic, au fost clasificate gradele de recomandare n urmatoarele 4 categorii: A: studii consistente de nivel 1 B: studii consistente de nivel 2-3 C: studii consistente de nivel 4 D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. 1. Prognostic: la pacienii cu LES manifestrile clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestrile neurologice i convulsiile/psihoza), teste de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urin), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informaii importante despre prognosticul general i afectarea major de organ de aceea se recomand evaluarea acestora la fiecare pacient. n cazuri selecionate se recomand RMN cerebral i biopsie renal 2. Monitorizare: manifestri clinice noi ca numrul i tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestri neurologice (convulsii/psihoza), teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) i indicatorii globali de activitate sunt corelai cu activitatea bolii, au valoare predictiv pentru puseele bolii de aceea se recomand folosirea de rutin a acestora. Cele menionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activitii clinice a bolii dei nu se cunoate nc pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificri terapeutice i nici valoarea prognostic a acestora 3. Comorbiditi: pacienii cu LES au risc crescut datorit bolii sau tratamentelor de: infecii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerat,

hipertensiune arterial, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoz, necroza avascular, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atent i intit. 4. Tratament: n tratamentul LES fr manifestri organice majore, antimalaricele de sintez i -sau glucocorticoizii sunt recomandai. AINS pot fi folosite judicios la pacienii cu risc redus de complicaii. La pacienii nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua n considerare agenii imunosupresivi ca azathioprine, mycophenolate mofetil i methotrexat (dei nu exist multe studii clinice randomizate i utilizarea trebuie fcut judicios innd cont de efectele secundare). 5. Terapia adjuvant: fotoprotecia, modificarea stilului de via, exerciii, abandonarea fumatului, controlul greutii aduc beneficii pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor (mai ales dac exist factori de risc cardiovasculari). n funcie de situaia clinic i tratamentul pacienilor vor fi luate n considerare: aspirin n doz antiagregant, calciu, vitamina D, bisphosphonai, statine, antihipertensive (de elecie inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituie hormonal pot fi folosite dup evaluarea judicioas a riscurilor. Este recomandat folosirea de rutin a Aspirinei n asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide i dac exist cel puin un factor de risc pentru ateroscleroz. Dei exist nc dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES, 2 studii controlate randomizate au artat c estrogenii nu cresc riscul puseelor de boal. Terapia de substituie hormonal poate fi indicat dup evaluarea riguroas a riscului tromboembolic. 6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologic) al manifestrilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu difer de cel al unui pacient nonlupic 7. Tratamentul neurolupusului: manifestrile neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optic, stare confuzional acut, mielita transvers, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza) pot beneficia de tratament imunosupresor 8. Sarcina: (a) mama: nu exist diferene de fertilitate fa de populaia normal; sarcina poate crete activitatea bolii, dar puseele sunt de regul uoare; mamele cu nefrit lupic i sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie i necesit monitorizare atent (b) ft: mai ales dac mama are afectare renal/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa exist risc crescut de avort, natere prematur, retard de cretere intrauterin i bloc atrioventricular congenital Prednisolonul i ali glucocorticoizi nonfluorinai, Azatioprina, Ciclosporina, Aspirina n doze mici sunt permise n tratamentului gravidei lupice dei eficacitatea lor nu a fost dovedit n studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochin exist un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate MTX, MMF i Ciclofosfamida. 9. Sindromul antifosfolipidic: prezena anticorpilor antifosfolipidice se trateaz cu Aspirin n doze mici; asocierea unui istoric de tromboze necesit tratament cu anticoagulante orale. De regul se recomand meninerea unui INR ntre 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauie asupra riscului de sngerare. La gravide (la care folosirea anticoagulantelor cumarinice e contraindicat) se vor folosi Aspirina n doze mici i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic. 10. Nefrita lupic- monitorizare: biopsia renal, sumarul de urin, proteinuria, funcia renal au valoare predictiv independent de aceea se vor interpreta n asociere. Modificrile imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitat de predicie a rspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informaii suplimentare celor menionate anterior. Biopsia renal este important pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului i alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandat de rutin. Nu exist studii randomizate care s stabileasc un protocol specific de monitorizare.

11. Nefrita lupic - tratament: formele proliferative beneficiaz de tratament cortizonic i imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida amelioreaz prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul amelioreaz prognosticul asemntor Ciclofosfamidei pe termen scurt i mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absena rspunsului la o shem iniial necesit intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avut n vedere posibilitatea recderilor. Ciclofosfamida asociat corticoterapiei ncetinete progresia leziunilor renale mai mult dect corticoterapia izolat, dar nu influeneaz mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamid are profil de toxicitate mai mic dect administrarea oral. Azatioprina asociat corticoterapiei reduce mortalitatea fa de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influeneaz prognosticul afectrii renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrat n pulsuri este mai mic dect al preparatelor orale. Insuficiena gonadal este un efect secundar important dependent de doz i vrst.Prevenirea ei prin folosirea derivailor de GnRH necesit evaluare n studii randomizate Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inducie n cazuri selecionate. Exist 4 studii clinice randomizare care atest eficacitatea MMF n inducia remisiunii n procente asemntoare Ciclofosfamidei, cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un risc mai mare de recderi. Eecul unui rspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funciei renale) necesit intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru meninerea remisiunii indus de Ciclofosfamid (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similar Azatioprinei, cu un profil risc-beneficii asemntor tratamentului de ntreinere cu Ciclofosfamid. Rituximabul poate fi o alternativ la cei nonresponsivi la Ciclofosfamid (dei exist doar un singur studiu nerandomizat) n ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad. 12. Nefrita lupic - boala renal terminal: pacienii dializai/transplantai au acela prognostic pe termen lung ca pacienii dializai/transplantai nonlupici, nondiabetici. Transplantul este considerat metoda de tratament de elecie (studii retrospective). Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociat cu risc crescut de evenimente trombotice i rejet de gref. *T* Recomandri Nivel de eviden 1. Pronostic Rash B Artrita B Serozita B Convulsii/Psihoza C Anemie sever B Leucopenie/limfopenie C Trombocitopenie B Creatinina B Sumar urin/proteinuria C3/C4 B AcantiADNdc B AcantiRo B AcantiLa C AcantiRNP B Ac antifosfolipidici B Imagistica - RMN B Biopsia renal B 2. Monitorizare

 Rash C Anemie B Limfopenie B Trombocitopenie C C3/C4 B AcantiC1q B AcantiADNdc B 3. Comorbiditi Infecii C Ateroscleroza B Hipertensiune B Dislipidemie B Diabet zaharat C Osteoporoza C Necroza avascular C Neoplazii B 4. Tratamentul formelor necompliate Hidroxiclorochina A AINS D Corticosteroizi A Azatioprina B Mycophenolat D Metotrexat A 5. Terapii adjuvante Fotoprotecie B Renunare la fumat D Controlul greutii D Exerciiu fizic D Aspirina n doz mic D Calciu/vitamina D A Bisfosfonai A Statine D Antihipertensive D Contraceptive orale A Terapie de substituie hormonal A 6. Diagnostic lupus neuropsihic Cefalee A Anxietate C Depresie C Disfuncie cognitiv B EEG B Acantiprotein P ribozomal B Testare neuropsihic B CT B RMN B PET B SPECT C Alte explorri (MTI, DWI, MRS, T2 C relaxing time) 7. Tratament neurolupus neuropsihic A cu corticosteroizi i imunosupresie

 8. Sarcina Fertilitate neafectat C activitatea lupusului B riscul de eclampsie B risc de natere prematur B risc de retard de cretere intrauterin C risc de BAV congenital B Prednisolon D Azatioprina D Hidroxiclorochina A Aspirina n doze mici D 9. Sindromul antifosfolipidic Prevenia primar - Aspirina n doze A mici Prevenie secundar - Anticoagulante A orale; la gravide: aspirina n doze mici+ Heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic 10. Nefrita lupic - monitorizare Biopsia renal repetat B Sumar de urin B Proteinurie B Creatinina B AcantiADNdc B C3 B 11. Nefrita lupic - tratament Corticoterapia + imunosupresie previn A apariia bolii renale terminale Ciclofosfamida amelioreaz A prognosticul pe termen lung Mycophenolatul amelioreaz A prognosticul pe termen scurt i mediu 12. Boala renal terminal Dializa B Transplant B Transplant superior dializei C *ST* 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Recomandri generale: 1) evitarea expunerii la radiaiile ultraviolete; se recomand folosirea cremelor de fotoprotecie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 3060minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore 2) nici un tip de dieta nu modific semnificativ evoluia bolii; se recomand o diet echilibrat adaptat greutii corporale, activitii bolii (ex: perioade de activitate aport caloric uor crescut); pacienilor dislipidemici li se recomand regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriionale, cu excepia vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi i Calciu 1500mg/zi, eventual asociate cu bisfosfonai la cei cu consum cronic de corticosteroizi i femeilor postmenopauz 3) sarcina este contraindicat n perioada de activitate a bolii

4) dei vaccinurile au fost implicate n reactivarea bolii, datorit imunosupresiei se recomand vaccinare antigripal i antipneumococic a pacienilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola) 5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide, peniciline) i a celor implicate n producerea lupusului medicamentos, precum i a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (ptrunjel, elin) 5.2. Tratament farmacologic 5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene AINS sunt indicate n formele uoare de boal pentru afectarea articular (anterior folosirii corticosteroizilor i asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei i tratamentul serozitei. De asemenea se pot folosi pe perioada retragerii corticosteroizilor. Folosirea lor la pacienii cu lupus are o serie de probleme particulare: - inducerea meningitei aseptice (ibuprofen) - determin frecvent hepatocitoliz (mimnd afectarea hepatic din cadrul bolii) - efectele secundare renale (nefrita interstisial, necroza tubulara acut, sindrom nefrotic) pot mima activitatea bolii; n aceste condiii se recomand nteruperea lor i monitorizarea atent a pacienilor - la cei cu factori de risc aterotrombotici, n special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective 5.2.2. Corticoterapia Dozele variaz n funcie de severitatea bolii i tipul interesrii viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente n manifestrile articulare, cutanate, febra, n timp ce n pericardit, miocardit, miozit, anemie hemolitic, trombocitopenie dozele indicate sunt n jur de 1mg/kg/zi. La pacienii cu afectare renal sau a sistemului nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie s depeasc 4-6sptmni. La aceast categorie de pacieni poate fi benefic folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De preferat administrarea ntr-o singur priz dimineaa, dozele foarte mari pot fi fracionate n mai multe prize. Odat cu ameliorarea manifestrilor clinice n funcie de tolerana pacientului i experiena reumatologului dozele se vor scdea treptat (cu 10%/sptmn din doz); cnd este posibil se va trece la terapie altern folosind cea mai mic doz de intreinere care permite controlul activitii bolii (de preferat 5-10mg). Unele tipuri de leziuni cutanate rspund la terapia topic cu corticosteroizi innd cont de durata ndelungat a tratamentului pacienii vor fi monitorizai riguros pentru prevenirea i combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataract, infecii, osteoporoz, osteonecroz, miopatie, ulceraii gastrointestinale etc) 5.2.3. Antimalaricele de sintez Au efect favorabil asupra manifestrilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituionale. Cel mai folosit preparat este Hidroxiclorochina, dozele variind ntre 200600mg/zi (nedepind 6mg/kg) datorit toxicitii oculare. Beneficiul clinic apare la 4-6 sptmni. Beneficii suplimentare se obin i prin efectelor lor antigregant i hipolipemiant. Dintre efectele secundare sunt de menionat: crize de hemoliz la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenaz, neuropatii periferice, intolerana digestiv, pigmentri cutanate. Cea mai de temut este ns toxicitatea ocular deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomand control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor. 5.2.4. Imunosupresoarele - de regul rezervate cazurilor grave cu afectare renal, afectarea sistemului nervos, n cazuri de corticorezistent sau corticodependen. a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor. De regul se prefer administrarea n pulsuri lunare n doza de 10-15mg/kg. Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este: *T* Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard

Calculai suprafaa corpului (m): SC = h (cm) x G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descretei urmtoarea doz cu 25%. dac numrul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul. Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [i ideal i a anti-ADNdc], i fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia alternativ de ntreinere: azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic Antiemetice (uzual administrate oral) Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) Comune: predispoziie semnificativ la infecii n special infecii pulmonare cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomand profilaxie cu doze

mici de Biseptol; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni *ST* Administrarea iv are avantajul unei aciuni mai rapide i al unor efecte secundare reduse pe vezica urinar. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt: - constituionale (slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal) - gastrointestinale (anorexie, grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale) - dermatologice (alopecie, modificri unghiale) - hematologice (leucopenie, anemie aplastic - genitourinare (cistita hmoragic, fibroz a vezicii urinare, insuficiena gonadal) - neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar) - cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic) - metabolice (secreie inadecvat de ADH) b) Azatioprina folosit de novo sau dup pulsterapia cu Ciclofosfamid Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se ncepe cu doze de 50mg/zi care se vor crete progresiv (cu 25-50mg/sptmn), doza maxim nedepaind 200mg. Efectul imunosupresor se instaleaz n cteva sptmni. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt: - intolerana digestiv - toxicitate hepatic (creteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever) - n funcie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acut cu rash, febr, insuficien renal, pancreatit, hepatit - supresie medular cu creterea riscului de infecii - creterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame c) Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sintez purinic, folosit de novo sau dup terapie cu Ciclofosfamid, mai ales n tratamentul nefritei lupice Dozele variaz ntre 1 -3 g/zi Dintre efectele secundare sunt de menionat: - toxicitatea gastrointestinal (diaree, grea, vrsturi,stomatite) - leucopenie cu creterea riscului de infecii d) Ciclosporina A acioneaz prin inhibarea activitii limfocitelor T, folosit de elecie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variaz ntre 2,5-5mg/kg; efectul imunosupresor se instaleaz dup 2-3 luni tratament. Efectele secundare uzuale sunt: - toxicitatea renal, hipertensiune arterial - toxicitatea hepatic - cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingival, ginecomastie) - crize epileptiforme, tremor e) Metotrexatul - poate fi folosit n cazul formelor uoare de boal, mai ales cu afectare articular Leflunomide- are aceleai indicaii cu MTX, dei exist foarte puine studii efectuate 5.2.5. Terapii biologice - dei de-a lungul timpului au fost ncercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a,, antiB7, LJP394, antiCD20, anti BLYSS) pn n prezent nici unul nu este validat.Cele mai promitoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS) 5.2.6. Plasmafereza este folosit doar n cazuri excepionale: alveolite hemoragice, purpura trombotic trombocitopenic, sindroame de hipervscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociat cu Ciclofosfamida. 5.2.7. Imunoglobuline iv folosite i ele n cazuri excepionale: trombocitopenie, anemie hemolitic refractar la corticosteroizi i imunosupresie, afectare neurologic refractar la tratamente convenionale, afectare cutanat sever refractar la tratamente convenionale. 5.2.8. Terapiile hormonale - dei de-a lungul timpului au fost ncercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva

beneficii este danazolul folosit n prezent n cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice. 5.2.9. Tratamentul anticoagulant - folosit pentrui tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic. 6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN A) Simptomele constituionale - de regul responsive la AINS i doze mici de corticosteroizi b) Afectarea cutanat - fotoprotecie conform recomandrilor menionate mai sus - corticosteroizi n doze mici (de regul nu se depete doza de 20mg/zi) - n absena manifestrilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu poten mai mic - hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu poten medie sau mare, n special derivai fluorinai -triamcinolon, betametazon). Pentru scalp se vor folosi: loiuni, geluri, soluii. Preparatele cu poten mare nu se vor folosi mai mult de cteva sptmni datorit apariiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanat, teleangiectazii, hipertricoz - antimalarice de sintez - Dapsona n doza de 25-100mg/zi se folosete pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar i n tratamentul ulceraiilor orale, leziunile cronice i subacute neresponsive la corticoterapie i antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menionat anemia hemolitic si epidermoliza toxic buloas. - alternative terapeutice pentru manifestrile cutanate refractare la cele menionate mai sus: Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali. c) Afectarea articular - AINS - corticosteroizi n doze mici - antimalarice de sintez - n cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide d) Afectarea cardiopulmonar - pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sintez - pneumonita lupic: corticosteroizi n doze mari i imunosupresie cu Ciclofosfamid pulsuri lunare minim 6 luni - hemoragia alveolar: corticosteroizi n doze mari i imunosupresie cu Ciclofosfamid pulsuri lunare asociate cu plasmaferez - miocardita corticosteroizi doze mari (1mg/lg) i imunosupresie cu Ciclofosfamid sau Azatioprin - hipertensiunea pulmonar: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menionat la tratamentul sclerodermiei) E) Afectarea hematologic Anemiile beneficiaz de tratament adaptat cauzei. - anemia de boal inflamatorie cronic nu necesit tratament specific, se amelioareaz odat cu instituirea corticoterapiei - anemie asociat insuficienei renale - dac Hb,11g/dl este simptomatic pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietin - anemia feripriv (hemoragii pulmonare, menstruaii abundente, ulceraii intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiaz de substituie cu fier - anemia aplastic poate fi secundar tratamentelor cu Ciclofosfamid, Ciclosporin - anemia hemolitic autoimun: corticosteroizi doze medii-mari (0,751mg/kg).ntre 75 i 96% dintre pacienii rspund dup 2 sptmni de tratament, dozele vor fi meninute timp de 4-6 sptmni dup care vor fi sczute progresiv. Absena rspunsului impune ns iniierea tratamentului cu Azatioprin sau Ciclofosfamid. Absena rspunsului la terapie asociat corticosteroizi i imunosupresoare impune splenectomie. Exist studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat i Rituximab. - anemia hemolitic microangiopatic din cadrul purpurei trombotice trombocitopenice: formele medii - corticosteroizi doz medie-mare, formele severe - plasmaferez Leucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundar medicamentelor, hipersplenismului, infeciilor, disfunciilor leucocitare sau medulare. De regul

rspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesit administrare de G-CSF pentru a preveni infeciile. Limfopenia n sine nu necesit tratament, dar dac numrul de limfocite CD4<200. mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii. Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundar medicamentelor sau n cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scderea numrului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. n absena rspunsului se pot asocia cu rezultate variabile n funcie de amploarea studiului: Danazol, Azatioprin, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotic trombocitopenic se trateaz cu corticosteroizi n doze mari i plasmaferez. F) Afectarea neurologic Ghidurile actuale specific c manifestrile neuropsihice care rspund la corticoterapie i imunosupresie sunt: sindromul cerebral organic, neuropatii craniene i periferice, mielita transvers, psihoza i convulsiile. Tratamentul lupusului neuropshiatric este ns mult mai nuanat. Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotic trombocitopenic, complicaii ale hipertensiunii. Accidentele vasculare cerebrale fr factori de risc identificabili (fibrilaie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesit administrare de Aspirin n doze antiagregante. Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesit anticoagulare oral pe termen nelimitat. Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesit corticoterapie n doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamid (minim 6) Dintre cauzele de convulsii putem enumera: sindrom antifosfolipidic, tulburri metabolice, complicaii HTA, infecii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiaz de fenitoin i barbiturice, cele focale de carbamazepin, clonazepam, acid valproic. Dac sunt asociate vasculitei impun corticoterapie n doze mari. Cefaleea - 8 studii randomizate au demonstrat c prevalena nu difer de cea din populaia general, nu are un mecanism patogen particular, nu se coreleaz cu activitatea bolii, cu afectarea SNC i ca atare nu necesit tratament specific. Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi n doze medii-mari (30-60mg/zi), asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) i doze mici de antidepresive triciclice. Tulburrile de micare (coree, ataxie, coreoatetoz, distonii, hemibalism) semnific afectarea cerebelului i a ganglionilor bazali i se coreleaz cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Dei folosirea corticosteroizilor poate fi util, de regul dispar spontan dup cteva sptmniluni Neuropatiile craniene (ptoza palpebral, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminal, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar i diagnostic diferenial cu o scleroz multipl asociat. Se trateaz cu doze mari de cortizon, n absena rspunsului se asociaz pulsuri de Ciclofosfamid (minim 6luni) Vasculita retinian se va trata cu doze mai de corticosteroizi i pulsuri de Ciclofosfamid Mielita transvers este asociat unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse ns: infecii, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afeciuni demielinizante. Dac este secundar vasculitei se trateaz cu Prednison 1,5mg/kg /zi, pulsuri de Ciclofosfamid i plasmaferez. Dac este asociat sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamid i anticoagulante. Meningita impune exclucerea cauzelor infecioase i medicamentoase (ibuprofen, aztioprina). Manifestarile psihiatrice apar de regul n primii 2 ani, diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcionale sau organice (cerebrita lupic, Acantineuronali, antiproteina P ribozomal, antifosfolipide, antiNMDA). n cazul celor funcionale explorrile imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, poteniale evocate), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere: infecii, medicamente, tulburri hidroleectrolitice i metabolice, embolii arteriale, tulburri psihiatrice primare).

Psihoza poate fi asociat corticoterapiei (caz n care se vor scdea dozele rapid) sau unor cauze organice caz n care necesit tratament cu corticosteroizi n doze mari i/sau asocierea Ciclofosfamidei n absena rspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotic. Tulburrile cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburri de memorie, de personalitate, alterarea raiunii, a gndirii abstracte) - cele asociate sindromului antifosfolipidic necesit anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se trateaz cu corticosteroizi n doze medii - mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirin la vrstnici a ameliorat declinul funciei cognitive. Demena (alterarea memoriei, a gndirii abstracte, a capacitii de a afectua lucrurile simple) probabil este secundar unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu exist tratament specific cu excepia scderii dozelor sau nlturrii medicamentelor care pot agrava manifestrile (inclusiv corticosteroizi) i suportul familial. Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburrile maniacale, paresteziiile, dificultile de exprimare, afectarea capacitii de concentrare sunt de regul funcionale. G) Afectarea renal Scopul este recunoaterea precoce a afectrii renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv i al rspunsului la tratament e o provocare suplimentar.Afectarea renal apare de regul n primii 2ani de evoluie a bolii, frecvena scznd semnificativ dup 5ani. Evaluare clinic iniial cuprinde: - examen clinic (edeme, HTA) - sumar urin, Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore - funcie renal (creatinin, rata de filtrare glomerular, clearence creatinin) - C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificri ale titrurilor mai degrab dect prezena lor) - biopsia renal (valoare diagnostic, prognostic, implicaii terapeutice) Indicaii de biopsie renal: - evaluarea iniial: sindrom nefritic hematurie glomerulara asociat cu proteinurie>0.5g/24ore hematurie glomerular cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie i AcantiADNdc + proteinurie >1-2g/24ore mai ales dac exist hipocomplementemie i AcantiADNdc + - repetarea biosiei proteinurie >2g/24 ore dac nu exist sindrom nefrotic iniial sau cretere cu >50% dac exist deterioarare neexplicabil a funciei renale (cretere cu >30% a valorii bazale a creatininei) recdere cu sindrom nefritic sau nefrotic hematurie glomerular persistent i proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dac exist hipocomplementemie O serie de elemente histologice au valoare prognostic. Pe baza acestora se calculeaz scorurile de activitate i cronicitate. Indicatori de activitate: 1. proliferare endocapilar 2. exudat leucocitar n glomeruli (PMN) 3. necroza fibrinoid (scor dublat) 4. semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate i monocite dispuse pe capsula Bowman 5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv n ansele capilare 6. infiltrat inflamator interstiial: infiltrat leucocitar intertubuli Indicatori de cronicitate: 1. Scleroza glomerular 2. semilune fibroase straturi de esut fibros pe capsula Bowman 3. Atrofie tubular: ngroarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular 4. Fibroza interstiial nici un glomerul afectat=0 puncte 25% glomeruli afectai=1 punct

25-50% glomeruli afectai=2puncte >50%glomeruli afectai=3puncte Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12 Factori de prognostic prost asociai afectrii renale: 1) demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar 2) clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii n 2 ani; asocierea sarcinii, recderile multiple, afectarea major extrarenal, hipertensiunea 3) laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenia azotat, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotic, hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc 4) histologici: clasele III si IV de nefrit, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoid, index mare de activitate, index de cronicitate>3, combinaie de leziuni active cu cele cronice Opiuni terapeutice: - corticosteroizi doze mari, se prefer administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronic oral - Ciclofosfamida - dozele, protocolul de administrarea sunt cele menionate mai sus n prezent dou scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducie Protocolul NIH - adminstrarea la 4sptmni n pulsuri a unei doze de 1015mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni pn la 2 ani pentru meninere Protocolul EUROLUPUS - administrarea de pulsuri de 500mg la 2sptmni timp de 3luni, urmat de tratament de intreinere de regul cu Azatioprin - Azatioprina - de regul folosit pentru meninerea remisiunii; este folosit ca tratament de inducie doar n formele uoare de boal. Poate fi folosit n sarcin. - Mycophenolat - de asemenea folosit de regul ca tratament de intreinere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosit n formele uoare i ca tratament de inducie dar cu un risc mai mare de recdere. - Rituximab - exist doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportri de cazuri. - Ciclosporina - folosit de elecie n sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoase Tratamentul trebuie ghidat n funcie de severitatea afectrii renale, opiunea pacientului i accesibilitate. Severitatea afectrii renale: A forme proliferative: Uoare: tip III fr leziuni histologice severe (semilune, necroz fibrinoid), index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotic, funcie renal normal Moderate: - forme proliferative uoare fr rspuns/cu rspuns parial sau ntrziat (>12 luni) la tratamentul de inducie - forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau cretere creatinin>30% valoare normal - forme proliferative difuze fr leziuni histologice severe Severe - forme moderate fr rspuns la 6-12 luni de tratament - tip proliferative focale sau difuze cu alterarea funciei renale i leziuni histologice severe >25% glomeruli - tipul V cu leziuni proliferative - forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10 - glomerulonefrita rapid progresiv (dublarea creatininei n 2-3 luni) b. Nefropatia membranoas: forme uoare: proteinurie nonnefrotic cu funcie renal normal forme moderate: proteinurie nefrotic cu funcie renal normal forme severe: proteinurie nefrotic cu afectarea funciei renale (creatinin>30% fa de valoarea normal) Scheme terapeutice: A. Forme proliferative Terapia de inducie: - forme uoare: Prednison 0,5-1mg/kg 4-6sptmni cu reducere progresiv a dozelor (pn la 0,125mg/kg n terapie altern)

Pentru a permite scderea rapid a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea sau apare agravarea bolii se iniiaz Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamid. - forme moderate: Dozele de cortizon sunt cele menionate anterior Se recomand folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii) Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea se recomand iniierea pulsterapiei cu Ciclofosfamid. - forme severe: Dozele de cortizon sunt cele menionate anterior.De preferat pulsterapii lunare. Imunosupresia recomandat este cea cu Ciclofosfamid pulsuri lunare (7) sau cu MMF 1g/zi 12luni (absena rspunsului la 6-8sptmni permite creterea dozei la 3g/zi) Terapia de ntreinere: - forme uoare i medii: prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF - forme severe: pulsuri de Ciclofosfamid la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regul atins la 1,5-2ani); doar n cazuri selecionate se folosete AZT sau MMF B. Nefropatia membranoas Terapia de inducie: - forme uoare: corticosteroizi n doze mari eventual asociai cu AZT - forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunar) asociai cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamid la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporin 3-5mg/kg un an Terapia de intreinere: - forme uoare: corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT - forme medii- severe: corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT sau AZT n monoterapie Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, ns nu exist criterii universal definite.Cea mai acceptat definiie a remisiunii complete este: - absena semnelor de activitate exttrarenal - sediment urinar inactiv - proteinurie<1g/zi - nivel normal al complementului n condiiile absenei oricrui tratament imunosupresor, exceptnd doze mici de cortizon (<10mg/zi) Remisiunea parial este definit ca ameliorarea sedimentului urinar, funciei renale, proteinurie dar perist nc modificri semnificative. Totui ~1/3 din formele moderat severe recad chiar dup inducerea remisiunii complete. n faa unei suspiciuni de recdere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanelor de constrast, hipertensiune necontrolat. Recderile pot fi - cu sindrom nefritic sau nefrotic - forme uoare/moderate (creatinin normal, sediment urinar activ, proteinurie<2g/zi (forme uoare), >2g/zi (forme moderate) sau forme severe (sediment urinar activ, creterea creatininei >30% valoarea bazal) - se va lua n considerare oportunitatea repetrii biopsiei renale (sindrom nefrotic, sindrom nefritic dac anterior exist tipul II sau V de afectare renal). Tratamentul recderilor: - sindrom nefritic forme uoare/moderate: corticosteroizi doze mari, n absena rspunsului la 8sptmni se va trata ca recdere sever; alternativa: corticosteroizi asociai cu AZT sau MMF - sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamid pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF - proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi: alternativa: AZT sau Ciclosporin - proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamid sau MMF Tratamentul condiiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcia renal hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale) mentinut<130/80mmHg, chiar 110/75mmHg la cei cu proteinurie>1g/zi - de

elecie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanii receptorilor de angiotensin (monitorizare riguroas creatinin i kalemie) dislipidemia- cu meninere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea tratament antiagregant permanent pacienii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut n ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung n stadii terminale de insuficien renal. Tratamentul acestora se va face n colaborare cu servicii de nefrologie: - supliment vitamina D3 - evitarea medidamentelor nefrotoxice - meninerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei - combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricie salin moderat, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfailor De regul actvitatea bolii diminu odat cu instalarea insuficienei renale. n condiiile unei creatinine>5mg/dl, sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice, rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii. n stadii terminale se iniiaz dializ peritoneal (care confer un grad de independen) sau hemodializa. Se prefer folosirea unor doze ct mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorit riscului mare de infecii. Nu exist un interval clar stabilit dup ct timp pacienii se pot transplanta, de regul se recomand minim 3 luni de dializ.Rejetul de gref e rar, cu excepia celor care asociaz sindrom antifosfolipidic la care se recomand anticoagulare riguroas. 6. LUPUSUL I SARCINA Pacientele cu LES au risc mai mare de natere prematur, avorturi spontane, moarte ft n uter, retard de cretere intrauterin, preeclampsie (n mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renal, hipertensiune) i lupus neonatal. Pe de alt parte sarcina poate reactiva lupusul n funcie de activitatea bolii n momentul concepiei (pn la 90% risc la pacientele cu nefrit). Se recomand un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minim a bolii pn la momentul concepiei. Recderile sunt de regul uoare cu manifestri cutanate, articulare, febr, serozit; 5% fac recdere cu afectare sever de sistem nervos i renal. Tratamentul trebuie ghidat n funcie de clasele de risc recomandate de FDA: A. fr riscuri fetale B. studiile pe animale nu au artat riscuri dar pe om nu exist studii controlate C. nu exist studii adecvate nici la om nici la animale care s ateste prezena riscurilor D. risc fetal existent, dar beneficiile administrrii n sarcin depesc riscurile X. riscurile depesc beneficiile Astfel - clasa B: corticosteroizi, inhibitori pompa protonic cu excepia Omeprazol (clasa C), MetilDopa, blocante calciu - clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonin - clasa D: Azatioprina - clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante Corticosteroizii sunt inactivai de placent cu excepia Dexa i Betametazonei care pot fi folosite n tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis) dar pot determina complicaii obstercticale (ruptura prematur membrane, natere prematur, diabet gestaional, infecii, hipertensiune). Pot fi folosite pe perioada lactaiei. Hidroxiclorochina nu este considerat teratogen, dar are laten foarte mare n organism astfel nct fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepiei fie se continu pe toat perioada sarcinii, n cazul recderilor i n perioada de lactaie.

Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabil, determinnd n plus complicaii obstercticale i hipertensiune. E contraindicat pe perioada lactaiei. Metotrexatul, Leflunomide se ntrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior comcepiei. Azatioprina dei este ncadrat n categoria D poate fi folosit n tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intruct ficatul ftului nu dispune de inozin fosforilaz pentru conversia la metabolii activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare.. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII Monitorizarea pacienilor include: - monitorizarea activitii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice i imunologice) - evaluarea indicilor de cronicitate - evaluarea calitii vieii (HAQ, SF36) - monitorizarea i prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor Pentru monitorizarea activitii bolii de regul se folosete chestionarul SLEDAI. *T* Scor SLEDAI Descriptor Definiie 8 Convulsii Recent instalate, excludere cauze infecioase, metabolice, medicamentoase 8 Psihoza Alterarea abilitii de a desfura activiti normale datorit unei percepii distorsionate a realitii (halucinaii, incoeren, gndire ilogic,lipsit de consisten comportament catatonic, bizar sau dezorganizat (excludere cauze metabolice, medicamentoase), 8 Sindrom Alterarea statusului mental cu afectarea orientrii, cerebral intelectului, memoriei cu debut rapid, evoluie organic fluctuent; reducerea capacitii de focalizare, de a menine atenia asupra mediului i cel puin dou din urmtoarele alterarea percepiei, vorbire incoerent, insomnie sau somnolen diurn, amplificarea sau diminuarea activitii psihomotorii (excluderea cauzelor metabolice, infecioase, medicamentoase) 8 Afectare Modificri ale FO: corpi citoizi, hemoragii retiniene, ocular exudate seroase sau hemoragii n coroid, nevrita optic (excludere cauze infecioase, medicamentoase, HTA) 8 Neuropatii Neuropatii cranian senzitiv/motorie recent instalat craniene 8 Cefalee Cefalee persistent, sever, posibil migratorie, neresponsiv la analgezice 8 Accident AVC recent n condiiile exclucerii cauzelor vascular aterosclerotice cerebral 8 Vasculita Ulceraii, gangren, infarcte periunghiale sau hemoragii n achie, noduli dureroi n pulpa degetelor, sau dovada bioptic/angiografic a unui proces de vasculit 4 Artrite articulaii cu semne inflamatorii

 4 Miozita Durere/slbiciune muscular proximal asociat cu cretere CK/aldolaz, semne EMG i elemente de miozit la biopsie 4 Cilindrii Cilindrii hematici, granuloi sau tubulari 4 Hematurie >5hematii/cmp (excludere infecii,, litiaza etc) 4 Proteinurie >0,5/24 ore 4 Piurie >5leucocite/cmp (excludere infecii) 2 Rash Rash-uri de tip inflamator 2 Alopecie Alopecie difuz sau localizat 2 Ulceraii Ulceraii orale sau nazale mucoase 2 Pleurezie Durere pleural asociat cu frecatur pleural, revrsat lichidian/ pahipleurit 2 Pericardita Durere pericardic asociat cu cel puin una dintre: frecatur pericardic, semne EKG sau Echo de pericardit 2 Hipocomple C3, C4, CH50 sub limita inferioar de referin a mentemie laboratorului 2 Titru Peste valoare de referina laboratorului AcantiADNdc 1 Febr >38, excludere cauze infecioase 1 Trombocitop <100000/mmc(excludere cauze medicamentoase) enie 1 Leucopenie <3000/mmc (excludere cauze medicamentoase) *ST* Vor fi evaluate modificrile aprute n ultimele 10 zile. Scorul maxim este 105, rareori evalurile depesc 40 puncte. SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) este un chestionar de evaluare a distructiilor tisulare datorit bolii. Sunt evaluate modificri aprute n ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe i sisteme, scorul maxim este 47, rareori ns depete 12puncte. Creterea lui n timp se coreleaz cu prognosticul i mortalitatea pacienilor. *T* Tip de afectare Scor Ocular Antecedente de cataract 1 Modificri retiniene sau atrofie optic 1 Neuropsihiatric Tulburri cognitive (deficit memorie, concentrare 1 dificil, afectarea capacitii de a efectua calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, afectarea nivelului de performan) sau psihoz major

Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni 1 Antecedente de AVC 1 sau 2 dac sunt>2 Neuropatii craniene sau periferice (excluznd nevrita optic) 1 Mielita transvers 1 Renal RFG<50% 1 Proteinurie>3,5g/24 ore 1 Boala renal terminal (incluznd dializai/ transplantai) 3 Pulmonar HTAP 1 "Shrinking lung syndrome" 1 Fibroza pulmonar 1 Infarct pulmonar 1 Fibroza pleural 1 Cardiovascular Angin sau bypass coronarian 1 Antecedente de IMA 1 sau 2 daca sunt >2 Cardiomiopatie (disfuncie ventricular) 1 Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI) 1 Pericardit>6luni sau pericardiotomie 1 Boala vascular periferic Claudicaie>6luni 1 Pierdere minor de esut (ex: pulpa degetului) 1 Pierdere major de esut (ex: deget, membru) 1 sau 2 daca sunt a >2 Tromboza venoas 1 Gastrointestinal Infarct sau rezecie intestinal inferior de duoden,1 sau 2daca sunt >2 ficat, splin sau vezica biliar Insuficiena mezenteric 1 Peritonita cronic 1 Stricturi sau intervenii chirurgicale ale tractului intestinal superior 1 Insuficiena pancreatic necesitnd substituie enzimatic Musculoscheletal Atrofie sau slbiciune muscular 1 Artrita deformanat sau eroziv (inclusiv cele reductibile) 1 Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale (exclusiv osteonecoza aseptic) 1 Osteonecroza aseptic 1 sau 2 daca sunt>2 Osteomielita 1 Cutanat i altele Alopecie cicatricial 1 Cicatrici extensive cu excepia celor de pe scalp, pulpa degetelor 1 Ulceraii cutanate (exclusiv cele secundare trombozei) 1 Insuficiena gonadal precoce 1 Diabet zaharat 1 Neoplazii (exclusiv displazii) 1sau 2 daca sunt >2 *ST*

Bibliografie 1. Ronald J Falk, MD,Peter H Schur, MD,Gerald B Appel, MD Section Editor, Richard J Glassock, MD, MACP Deputy Editor, Alice M. Sheridan - Clnical features and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online 2. M.Hochberg - Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition, 2008, 3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus.Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205, G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis 4. R.Ionescu - Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382 -------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT POLIMIOZIT, DERMATOMIOZIT" - Anexa 6 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. 1. 2. 3. 4. 5. I. INTRODUCERE EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC SCOPUL TRATAMENTULUI RECOMANDRI DE TRATAMENT. ALGORTIM TERAPEUTIC METODE TRATAMENT PUSEUL INIIAL DE BOAL 5.1. TRATAMENT FARMACOLOGIC 5.1.1. Corticoterapia 5.1.2. Imunosupresoare 5.1.3. Imunoglobuline iv 5.1.4. Plasmafereza 5.1.5. Corticoizi topici. Fotoprotecie 5.1.6. Terapia biologic antiCD20 5.2. TRATAMENT NONFARMACOLOGIC II. RECDERILE.FORMELE REZISTENTE 6. ASPECTE PARTICULARE 7. MONITORIZAREA ACTIVITTII BOLII 1. INTRODUCERE DEFINIIE Dermatomiozita (DM) si Polimiozita (PM) sunt entitai clasificate in grupul miopatiilor inflamatorii idiopatice (MII). MII reprezint un grup de entitti patologice inflamatorii non- supurative caracterizate prin scderea forei musculare, creterea nivelului seric al enzimelor musculare, apariia de anticorpi specifici si nespecifici, unii cu valoare diagnostic sau prognostic si infiltrat inflamator la examenul histologic. Sunt considerate boli rare, cu prevalenta de aproximativ 1:100.000 in populatia general si o predominan a sexului feminin de 2:1; peak-ul de incidena se situeaz intre 40- 50 ani. DM si PM au aspecte clinice, histologice, serologice si terapeurice variabile printre subiecii afectai, fapt ce depinde de profilul imunologic si potenialul factorilor trigger. DIFERENE PM SI DM Principala trasatur clinic, scaderea forei musculare se insoete de manifestri diferite: DM se asociaz cu manifestri cutanate de tipul semnului Gottron, semnul salului, rash heliotrop, eritem generalizat; DM se asociaz frecvent cu manifestri maligne; DM se caracterizeaz d.p.d.v. imunohistochimic prin celulele (B, CD) i complexe imune depuse n vasul sanguin perifascicular, afeciunea fiind o vasculopatie complement - mediat; PM se definete prin leziune localizat n principal la nivel muscular, pe fibra muscular, fiind o afeciune mediat celular (CD8+), celulele citotoxice fiind ndreptate spre un antigen de pe suprafaa fibrei care exprim MCH de clas I. CRITERII DE CLASIFICARE Grupul MII este polimorf sub raport etiologic, imunopatologic, serologic ceea ce este dificil de organizat i clasificat. Descoperirea anticorpilor antimiozitici specifici, aprofundarea studiilor de imunohistochimie i MRI mai ales n spectroscopie a permis dezvoltarea i validarea de noi criterii. Criterii de clasificare Peter i Bohan (1975) sunt cele mai utilizate; au caracter limitativ, nu includ criteriul serologic deci permit integrarea i altor entiti;

 Criteriile Tanimoto (1995) adaug artrita, semnele de inflamaie sistemic, i durerea muscular criteriilor Peter i Bohan ACR (ECSICIT) si EULAR (2004) includ in MI: (i) DM; (ii) PM; (iii) Miozita cu incluziuni (Inclusion Body Myositis); (iv) Overlap myositis; (v) Miozita asociat neoplaziilor (ovar, pulmon, pancreas, stomac); (vi) Miopatiile necrotizante; (vii) Miozita juvenil 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTICA DIAGNOSTICUL POZITIV Se sprijin pe: a. elementele clinice scderea forei musculare, proximal, simetric (evaluare prin Testarea manual muscular ce apreciaz fora izometric maximalMMT si Indexul funcionalFL2 ce masoar andurana); mialgia (25- 50% din pacieni); manifestri cutanate, numai in DM (semn Gottron, rash heliotrop, eritem in al sau V la nivelul toracelui, eritodermie, mini de masinist, leziuni periunghiale, calcinoz, sdr Raynaud); manifestri articulare: artralgii, artrita non- distructiv; manifestri pulmonare interstiiale (in sd. antisintetazic); manifestri esofagiene: disfagie, regurgitare; manifestri cardiace (niveluri crescute de CK- MB, miocardite, rata crescuta de IM); semne generale: febr, transpiraii, fatigabilitate; b. elemente paraclinice sindrom biologic de inflamatie: VSH, CRP la valor mari; enzime musculare crescute: CK, LDH, aldolaza, trasaminaze (TGO, TGP); nivelurile foarte nalte de CK acompaniaz de obicei formele miozitice cu Ac anti Jo-1 pozitiv, iar cele moderate sau normale se gsesc n miozita cu incluziuni si DM; explorarea imun permite identificarea a dou clase de anticorpi, anticorpi nespecifici intlnii i n alte stri patologice imune (AAN, Ac anti- Ro, antiLa, anti- Sm, anti- RNP) i anticorpi specifici miozitei ce se dirijeaz spre ARN sintetaza citoplasmatic, spre proteinele citoplasmatice, spre ribonucleoproteine i spre antigene nucleare: Ac anti-ARN sintetaza citoplasmatic / anticorpi antisintetaza (anti- aminoacil tRNA sintetaza- Jo-1, OJ, EJ, PL- 7, Zo) corelai cu rspuns incomplet la tratament si prognostic mai prost; Ac anti Signal Secognition Particle (Ac anti- SRP) corelai cu debut fulminant cu nivele mari ale CK, cu semne de necroz si regenerare pe preparatele bioptice dar cu minim infiltrat inflamator; rspund bine la tratamentul cu corticosteroizi dac este iniiat precoce; Ac anti helicaza nuclear (Mi-2) corelai cu prezena manifestrilor cutanate, rspuns bun la tratament i prognostic bun pe termen lung. EMG: triada clasic exprim creterea iritabilitii membranare, creterea activitii inserionale i fibrilatie spontan, scderea amplitudinii i duratei potenialelor polifazice, descrcri repetitive; IRM clasic i, mai ales, n spectroscopie ce evideniaz edemul muscular; examenul histologic (muchi i piele) difereniaz subclasele de MI. Tabloul histologic include necroza fibrei musculare, degenerare + regenerare, infiltrat inflamator. Diferena intre PM si DM o realizeaz tipul infiltratului i localizarea lui, n interiorul fibrei sau perifascicular, n peretele vascular. Factori de prognostic negativ: - iniierea tratamentului la > 6luni de la debutul simptomelor - afectarea cardiac, boala interstiial pulmonar - disfagia - slbiciunea muchilor respiratori - slbiciune muscular mare la prezentare - asocierea neoplaziilor - doar n unele studii vrsta Nu se coreleaz cu prognosticul: sexul, rasa, rashul, nivelul seric CK. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI MANAGEMENT-UL PM/DM

Tratamentul trebuie iniiat imediat dup stabilirea diagnosticului (bazat pe elemente clinice, nivelul creatinfosfokinazei serice, electromiografie, biopsie) si reine aspecte farmacologice i non-farmacologice. Obiectivele terapeutice sunt: ameliorarea forei musculare, prevenirea apariiei atrofiei musculare prevenirea dezvoltrii complicaiilor extra-musculare ameliorarea/ rezoluia manifestarilor cutanate in DM 4. RECOMANDRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTIC In prezent nu exist un consens al societilor internaionale EULAR/ACR asupra stabilirii unui ghid de tratament al bolilor inflamatorii musculare. Totui in epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice trebuie fcute pe baza nivelelor de eviden, concluzie a studiilor clinice. I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie, caz control) IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor Pornind de la nivelele de evidena disponibile pentru fiecare abordare terapeutica, au fost clasificate gradele de recomandare in urmatoarele 4 categorii: A: studii consistente de nivel 1 B: studii consistente de nivel 2-3 C: studii consistente de nivel 4 D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. Intrucat poli/dermatomiozitele sunt boli rare, in literatur lipsesc studii clinice control-randomizate pe un numr mare de pacieni; ca atare, majoritatea recomandrilor terapeutice vor avea nivel de evident IIB sau IIC. RECOMANDRI - Terapia iniial Corticoterapia Se recomand corticoterapie (CS) pt MII asociat cu scdere semnificativ a forei musculare (Grad 1B). Se ncepe cu prednison 1 mg/kg/zi, fr a depi 80 mg/zi timp de 4- 6 sptmni. In formele severe de boal, se ncepe cu pulse-terapie cu metilprednisolon: 1000 mg/zi, 3 zile consecutiv (Grad 2C). Este recomandat scderea CS la doza minim eficace pe un interval de 9-12 luni (Grad 2C). Terapia imunusupresoare Este sugerat iniierea terapiei imunosupresoare concomitent cu CS (Grade 2C). Imunosupresoarele de prim intentie sunt MTX si AZT. Alegerea intre AZT si MTX este conditionat de o serie factori ce includ istoric de afectare hepatic sau afectare pulmonar, preferina pacientului, consumul de alcool. Este recomandat AZT la pacienii cu afectare pulmonar interstiial asociat miozitei, boal hepatic pre-existent (Grad 2C). Doza uzual de nceput a AZT este de 50 mg/zi, putnd fi crescut n interval de cteva sptmni, fr a depi doza de 200 mg/zi. Doza uzual de nceput pentru MTX este de 15 mg/sptmn, cu posibilitatea de a crete n interval de 2 sptmni la 25 mg/sptmn. Monitorizarea rspunsului terapeutic este realizat n principal de evaluarea n dinamic a forei musculare i secundar de creatinkinaza seric. Este recomandat ntreruperea terapiei imunosupresoare dup prima etap de tratament, cu monitorizare strict a recderii (Grad 2C). Este recomandat scderea, posibil ntreruperea CS nainte de scderea dozei de IS (Grad 2C). In condiiile unei forme de boal aparent rezistente la tratament, sunt de luat n atenie urmtoarele: - diagnostic incorect de PM/DM - miopatie CS-indus - neoplazie nediagnosticat asociat miozitei 5. METODE DE TRATAMENT I. PUSEUL INIIAL DE BOAL 5.1. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC

5.1.1. CORTICOTERAPIA Corticosteriozii (CS) in doze mari sunt indicaia terapeutic de prim intenie, dei nu exist studii placebo-controlate care s le demonstreze eficacitatea in PM/DM. Dei nu a fost raportat creterea ratei de supravieuire prin adminstrarea de CS, consensul general atenioneaz asupra ameliorarii forei si prezervrii funciei musculare. Nu exist un regim standard pentru CS in MI, dar sunt valabile dou principii generale: (i) iniierea terapiei cu doze nalte pentru cteva luni pn la controlul bolii; (ii) scderea lent la doza minima eficient, durata total a terapiei fiind ntre 9 i 12 luni. Tratamentul obinuit ncepe cu prednison n doza de 1mg/kg/zi p.o. (maximum 80100 mg/zi), doz care se menine timp de 4-6 sptmni sub monitorizare continu att a rspunsului terapeutic (clinic i biologic) ct i a eventualelor efecte adverse. Meninerea dozei de 1 mg/kg/ zi peste aceast etap poate induce miopatie cortizonic. Ameliorarea clinico-bilogic apare de regul la cteva sptmni maxim 3 luni. Dup 4-6 sptmni doza de CS se scade; dac nu a fost inregistrat ameliorare clinic i biologic n acest interval este necesar asocierea unui agent imunosupresor. Nu exist un regim standard de scdere a dozei CS in MI.Se prefer urmtoarea schem: scdere cu 10mg/ sptmn pn la doza de 40mg/zi care se menine o sptmn apoi se scade cu 5mg/ sptmn pn la 20mg/zi, doz care se menine o sptmn apoi se scade cu 2,5mg/sptmn pn la doza de 10mg/zi care se menine o sptmn apoi se scade cu 1mg/sptmn pn la doza de 5mg/zi. Dac se tenteaz ntreruperea, doza se scade cu 1mg la fiecare 2 sptmni. Monitorizarea n dinamic a nivelului creatinfosfokinazei i forei musculare (testing obligatoriu pentru quadriceps, flexorii coapsei, deltoid i flexorii gtului), a complicaiilor extra-musculare i toxicitii la CS este absolut necesar. Recurena fenomenelor inflamatorii musculare ridic probleme de diagnostic legate de activitatea bolii versus toxicitate CS sau eroare de diagnostic. In anumite situaii, debut acut/ sever, se prefer iniial pulse-terapie cu metil-prednisolon, 1000 mg/zi i.v., 3 zile consecutiv pentru inducerea remisiunii i apoi corticoterapie oral. Aspectele predictive pentru un rspus favorabil la corticoterapie sunt urmtoarele: pattern muscular proximal, difuz, brahio-cefalic, de scderea forei; asocierea cu mialgia; DM; valorile mari ale CK serice; prezena anticorpilor anti Jo-1. Aspectele predictive pentru un rspuns nefavorabil la administrarea corticoizilor sunt: pattern asimetric, focal de scdere a forei musculare; etapa cronic a evoluiei bolii; valoare normal sau moderat scazut a CK serice; prezena anticorpilor anti- SRP. In consecina acestei atitudini circa 80-90% din pacieni sunt responderi i doar 50- 75 % intr in remisiune; meninerea remisiunii se realizeaz prin administrare de corticoterapie continu n doze joase. Profilaxia osteoporozei trebuie instituit de la debutul corticoterapiei. 5.1.2. MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE 50% dintre PM/DM necesit asocierea medicaiei imunosupresoare datorit efectelor adverse (miopatie CS)/ eecului terapeutic la CS/ rezistenei ala CS. Unii autori recomand asocierea de la debut a imunosupresoarelor fie pentru a permite scderea mai rapid a dozelor de corticosteroizi prevenind apariia efectelor secundare fie in cazul formelor severe de boal (cu afectare pulmonar, cu disfagie etc) Principalele medicamente imunosupresoare (IS) utilizate in PM/DM sunt metotrexat-ul (MTX), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina (Cs). MTX este utilizat de prim intenie, cu doze de 5-25 mg sptmnal, n doz unic, de preferat injectabil (n anumite condiii sunt necesare doze de pn la 30-50 mg/sptmn); profilaxia cu acid folic 5 mg/sptmn, oral, de preferat nu n ziua de adminstrare a MTX, este absolut necesar. innd cont de toxicitatea hepatic, de riscul de supresie medular se recomand monitorizare lunar a HG,

TGO, TGP in primele 6 luni, apoi la 3 luni. Datorit riscului de inducere a unei pneumonii interstiiale nu e terapie de prim intenie la cei cu afectare pulmonar. Are indicaie mai ales n managementul manifestrilor cutanate refractare din DM la corticoterapie. AZT n doz de 1.5-3 mg/kg oral (100-200 mg/zi). Se prefer la pacienii cu afectare pulmonar de tip interstiial/ sindromul anti-ARNt sintetaza, dat fiind profilul de toxicitate pulmonar a MTX. Rspunsul terapeutic se instaleaz tardiv, in 4-6 luni. Dintre reaciile adverse cele mai frecvente menionm: intolerana digestiv, hepatoxicitatea, supresia medular, de aceea se recomand monitorizare lunar a HG, TGO, TGP n primele 6 luni, apoi la 3 luni. CFM este mai rar utilizat, neexistnd date concludente asupra eficacitii sale; se prefer adminstrarea in pulse-terapie lunar, dat fiind profilul de efecte adverse, mai ales pentru formele cu afectare pulmonar i manifestri vasculitice. Durata optim a terapiei imunosupresoare nu este bine statuat. Se accept ntreruperea intr-o prim etap a CS, nainte de MTX sau AZT. In condiii de instalare a remisiunii clinice, se scade lunar doza de imunosupresor pe un interval de 6 luni. 5.1.3. TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE IV (IGIV) IGIV (i) reprezint terapia de linia a doua n asociere cu CS pentru formele refractare de DM, cu rspuns sub-optimal la CS (grad de recomandare B); (ii) se recomand n asociere cu medicaia imunosupresoare ca metod de scdere a CS in DM (grad C); (iii) nu se recomand ca monoterapie in DM (good clinical practice point); (iv) n forme severe de DM, cu prognostic vital, este considerat terapie de prima linie, alturi de alte imunosupresoare (good clinical practice point). IVIG reprezint una din opiunile terapeutice n PM non-responsiv la terapia imunosupresiv de prim linie (grad C). 5.1.4. PLASMAFEREZA Se poate aplica n condiiile unui rspuns inadecvat la terapia CS, IS, IGIC. 5.1.5. TOPICE PE BAZ DE CORTIZON, CREME FOTOPROTECTOARE sunt utilizate in DM. 5.1.6. TERAPIA BIOLOGIC CU ANTICORPI ANTI-CD20 Eficacitatea rituximab-ului n MI este demonstrat ntr-o serie de trialuri clinice, fiind necesare ns studii suplimentare pentru validarea sa n schema de tratament a PM/DM. II. TRATAMENTUL RECURENELOR I FORMELOR REZISTENTE LA TERAPII CONVENIONALE RECURENA este definit ca puseu nou de boal dup obinerea remisiunii terapeutice. A. Recurena n contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison>10mg/zi (grad de recomandare 2C) - asocierea unui imunosupresor de tipul MTX sau AZT dac acesta nu a fost folosit iniial - dac un imunosupresor de tipul MTX sau AZT a fost folosit iniial recderea va fi tratat ca rezistena la tratament; concomitent se crete doza zilnic de Prednison la 1mg/kg B. Recurena n contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison 10mg/zi (grad de recomandare 2C) - creterea dozei de Prednison la cea mai mic doz care realizeaz controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilit n funcie de severitatea recderii, dac puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg/zi - creterea dozei imunosupresorului de tipul MTX sau AZT la doza maximal Doza de cortizon se va scdea mai lent ca n puseul iniial al bolii. C. Recurena in contextul unui tratament de fond cu imunosupresie dar far corticoterapie (grad de recomandare 2C) - reinstituirea corticoterapiei la cea mai mic doz care realizeaz controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilit n functie de severitatea recderii, dac puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg Prednison /zi - switch intre imunosupresoare Acest tip de recdere va fi privit ca rezistena la tratament. D. Recurena in absena unui tratament de fond (grad de recomandare 2C)

- reinstituirea corticoterapiei la cea mai mic doz care realizeaz controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilit in funcie de severitatea recderii, dac puseul este detectat precoce de regul doza uzual este de ~20mg Prednison /zi - de regul este recomandat i asocierea unui imunosupresor. REZISTENA LA TRATAMENT este definit ca rspunsul insuficient la terapiile convenionale (corticoterapie, MTX sau AZT). Rituximab -grad de recomandare 2B - exist studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului antiCD20 ce permit recomandarea acestuia ca terapie de linia inti pentru formele rezistente, totui numrul mic de studii i de pacieni impun studii controlate prospective; de asemenea, nu exist consens asupra schemei terapeutice Imunoglobuline iv - grad de recomandare 2B - exista studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului cu Igiv ce permit recomndarea acestuia ca terapie de linia a doua pentru formele rezistente, totui numrul mic de studii i de pacieni impun studii controlate prospective; de asemenea, nu exist consens asupra schemei terapeutice Dei dintre toate terapiile folosite pentru tratamentul formelor refractare de PM/DM imunoglobulinele iv beneficiaz de studii clinice randomizate, ele sunt considerate totui de linia a doua datorit preului prohibitiv i a faptului c durata remisiunii este mai mic dect cea indus de Rituximab. Analogi de calcineurin (Ciclosporina.Tacrolimus) - grad de recomandare 2C - studii mici arat posibile beneficii, mai ales pentru formele cu afectare pulmonar Mycophenolat de mofetil - a se lua n considerare riscul crescut de infecii oportuniste Ciclofosfamida - grad de recomandare 1C - in absena vasculitei i a afectrii pulmonare este o optiune terapeutic pentru formele refractare la alte terapii de linia a doua - doze ntre 600-800mg/m PEV lunar minim 6luni Inhibitori de TNFalpha - grad de recomandare 2C - nu exist dovezi convingtoare care s ateste vreun beneficiu; vor fi folosii doar dac toate celelalte opiuni terapeutice au euat Terapii combinate - grad de recomandare 2C - MTX max 25mg/sptmn + AZT 100-200mg/zi - MTX + Leucovorin la 2sptmni 6 luni - Opiune terapeutic de ultim linie - Risc crescut de sumare a efectelor secundare Rash refractar: tacrolimus topic, Hidroxiclorochina, asociere de Hidroxiclorochina i clochina sau Hidroxiclorochina si quinacrina, Mycophenolat 1,5g/zi sau Rituximab 375mg/ m PEV sptmnal 4 doze 5.2. TRATAMENUL NON-FARMACOLOGIC 5.2.1. PROGRAM DE REEDUCARE MUSCULAR adaptat valorilor testului muscular, contribuie la refacerea performanelor (studii observaionale). Secvenialitatea si intensitatea programelor este dependent de etapa evolutiv i severitatea suferinei musculare: n perioadele acute se impune repausul muscular i exerciii fizice pasive pentru prevenirea contracturilor; ulterior activitatea fizic se realizeaz la niveluri progresive, iar exerciiile sunt puin viguroase i urmresc meninerea flexibilitii i mobilitii musculare. Treptat programul se adapteaz cu exerciii care urmresc performanele musculare, fora si andurana. Programele de fizioterapie si recuperare cu aplicabilitate precoce sunt eseniale pentru prevenirea dezvoltrii contracturilor musculare; n stadiile avansate se adreseaz ameliorrii funciei musculare. 5.2.2. Educaia pacientului privind boala, medicaia i rspunsul la tratament 6. ASPECTE PARTICULARE 6.1. TERAPIA INFECIILOR OPORTUNISTICE PM/DM prezint risc crecut de dezvoltare a infeciilor oportunistice dat fiind medicatia CS si IS, cea mai frecvent si cu potential letal fiind infectia cu Pneumocystis. La pacienii tratai cu doze nalte de CS i alt IS se recomand profilaxia acestor infecii cu 160 mg de trimethoprim si 800 mg de sulfamethoxazol (atenie la potenialul de antifolat!). 6.2. SARCINA SI PM/DM

Exist puine date referitoare la consecinele bilaterale ale sarcinii in PM/DM: nu au fost demonstrate efecte consistente ale sarcinii asupra activitii PM/DM i nici particulariti legate de consecinele ftului. CS si AZT sunt relativ sigure n sarcin. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII i a rspunsului la tratament este obligatorie i const din evaluarea periodic a forei musculare, fenomenelor cutanate, determinarea enzimelor musculare serice i efectuarea EMG-ului, la nevoie repetarea biopsiei musculare, eventual RMN. Tratamentul cortizonic n doz mare mai ales poate induce miopatia cortizonic, ce se recunoate clinic (lipsa de rspuns pozitiv a forei musculare sau chiar agravarea deficitului), biologic (nivel crescut al CK), EMG i bioptic (atrofia fibrelor de tip II) fapt ce impune n primul rnd suprimarea administrrii i continuarea terapiei doar cu imunosupresoare sau imunoglobuline iv. BIBILOGRAFIE SELECTIV Alexanderson, H, Lundberg, IE. The role of exercise in the rehabilitation of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:164. Amato AA, Barohn, Evaluation and treatment of inflammatory myopathies, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1060-1068 Bronner, IM, van der, Meulen MF, de Visser, M, et al. Long-term outcome in polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1456. Dimitri D, Inflammatory myopathies: diagnosis and classification, Press Med 2009, 38 (7-8): 1141-63 Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B, EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893-908. Miller ML, Rudnicki SA, Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults, www.uptodate.com/online Oddis (2000) Curr Opin Rheumatol 12(6):492 Wiendl h, Idiopathic Inflammatory myopathies: current and future therapeutic options, Neurotherapeutica 2008, 5(4): 548-57 -------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID TRATAMENT N SCLERODERMIA SISTEMIC" - Anexa 7 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. 1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRI EULAR 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Principii generale 5.2. Tratamentul afectrii cutanate 5.3. Tratamentul sindrom Raynaud 5.4. Tratamentul afectrii gastrointestinale 5.5. Tratamentul afectrii musculoscheletale 5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare 5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice 5.8. Tratamentul afectrii cardiace 5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare 6. MONITORIZAREA EFICACITAII I A RSPUNSULUI TERAPEUTIC 1. INTRODUCERE Sclerodermia este o boal de esut conjunctiv caracterizat prin fibroz si leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensiv este precedat de anomalii complexe vasculare funcionale si structurale si inflamaie perivascular. Manifestrile variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor interne ca pulmon, inim, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie sever. Afecteaz grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecvent la femei. Este o boal rar, incidena estimat a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an. Etiologia bolii nu este cunoscut, o serie de factori fiind considerai de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscut.Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaia i producerea excesiv de colagen in tegument si organele interne cu distrugerea arhitecturii normale si disfuncie tisulara organic reprezint elementele definitorii ale bolii. Dac celula efectorie este fibroblastul, responsabil de producia excesiv de colagen, celula endotelial, este implicat n etapele iniiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menionate. Gravitatea bolii rezult din afectarea organic i funcional a unui numr mare de aparate i sisteme cu numeroase complicaii (ulceraii, gangren, hipertensiune pulmonar, fibroz pulmonar, fibroz miocardic, criza renal sclerodermic, sindroame de malabsorbie etc). n plus, afectarea cutanat are un important impact funcional, social i asupra calitii vieii pacienilor. 2. EVALUARE CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe ndeplinirea unui criteriu major i dou criterii minore dintre cele propuse de ACR: - criteriul major: scleredem proximal de articulaiile metacarpo sau metatarsofalangiene - criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulp degete; fibroza pulmonar bibazal Evaluarea clinic iniial are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a gradului de implicare i severitatea afectrii viscerale cu implicaii terapeutice si prognostice. Se recomand evaluri periodice complexe pentru un diagnostic ct mai precoce. evaluarea cutanat:

- scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se coreleaz cu criza renal sclerodermic, mortalitate crescut i afectarea calitii vieii) - ulceraii digitale evaluarea vascular: capilaroscopie evaluarea musculoarticular: - radiografii - echografie pri moi - enzime musculare, EMG, biopsie muscular Evaluarea pulmonar: - istoric, examen fizic - probe funcionale respiratorii, factor de transfer alveolocapilar (reevaluate anual) - Tomografie computerizat cu rezolutie nalt (cea mai sensibil i specific metod pentru diagnosticul fibrozei pulmonare) - lavaj bronhoalveolar (evaluarea citologiei inflamatorii) Evaluare cardiovascular: - istoric, examen fizic - electrocardiograma - echografie cardiac (Revaluare la 6 luni) - cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii pulmonare) Evaluarea afectrii gastrointestinale: - istoric, examen fizic - manometrie, pHmetrie esofagian - endoscopie digestiv superioar - teste de malabsorbie (Dxiloza, steatoree) Evaluarea renal: - monitorizare sptmnal a TA - funcia renal - examen oftalmologic (fund de ochi) Sindrom inflamator Nivel seric al complementului In afar de stabilirea gradului de afectare visceral n evaluarea iniial a pacienilor mai sunt recomandate: - determinarea autoanticorpilor asociai bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelai cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelai cu risc crescut de criz renal sclerodermic) - stabilirea subsetului bolii: formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supravieutire 70-80% la 5ani) i apariia fibrozei pulmonare i crizei renale sclerodermice; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai mic (supravieuire 90% la 5ani), complicate frecvent cu hipertensiune pulmonar n a doua decad de evoluie a bolii. Sunt considerai factori de prognostic negativ: - vrsta avansat - sexul masculin - statutul socioeconomic precar - afectarea de organ (TLCO<40%, criza renal sclerodermic, sindromul de malabsorbie, insuficiena cardiac, crepitaiile tendinoase, aritmiile etc) - sindromul inflamator persistent - hipocomplementemia - anemia recent instalat 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Sclerodermia este una dintre afeciunile reumatologice cu cea mai ridicat mortalitate avnd n vedere heterogenitatea clinic i multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este intit n principal n funcie de afectarea de organ. In pofida numeroaselor progrese fcute totui n ultimii ani n rndul terapiilor vasodilatatoare, niciun tratament nu a fost dovedit n studii controlate s modifice mortalitatea global i s influeneze semnificativ evoluia i extensia fibrozei. In alegerea metodelor terapeutice trebuie inut cont de - heterogenitatea clinic a bolii - screening periodic pentru decelarea precoce a complicaiilor viscerale i iniiere tratament adecvat

- subsetul bolii, stadializarea i severitatea bolii 4. RECOMANDRI EULAR Terapia optim a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece patogeneza este neclar, iar pe de alt parte boala este rar i heterogen, afectnd multiple organe i sisteme. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament in cont de nivelele de eviden rezultate din studii clinice i /sau pe opinia experilor, dup cum urmeaz: Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib - studii clinice control randomizate, IIa - studii clinice controlate, Iib - terapie cvasiexperimental III - studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV - raportri, opinia/experiena clinic ale experilor Pentru recomandrile de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de eviden Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled Clinical Trial). Nivel B: studiu cohort retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz control sau extrapolare de la studii A. Nivel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B Nivel D: opinia experilor, Tratamentul ScS trebuie ghidat n functie de organul afectat I. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale 1a. Sindromul Raynaud Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) (nivel de indicaie A - recomandarea 1) Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2 diltiazem) arat c acestea reduc frecvena i severitatea episoadelor ischemice. Acetia sunt recomandai ca prim linie de terapie. Prostanoizi (nivel de indicatie A - recomandarea 1) Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral i unul cu cisoprost oral evideniaz reducerea frecvenei si severiii fenomenului Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt n general mai puin eficiente dect cele iv. Dozele sunt: Iloprost iv: 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv Iloprost oral: 50-150 g de 2 ori pe zi Avnd n vedere fezabilitatea i costurile, experii recomand prostanoizii ca terapie de linia a doua, atunci cnd blocanii de canale de calciu nu au fost eficieni. Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar experii recomand monitorizarea acestora i pruden mai ales la asociere Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc 1b. Ulcere digitale Prostanoizi (nivel de indicaie A - recomandarea 2) Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra vindecrii ulcerelor, reducnd numrul ulcerelor i timpul de vindecare, i aceast terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avut n vedere n tratamentul ulcerelor active. Dozele sunt: Iloprost iv: 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv Epoprostenol iv, administrat continuu Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelin) (nivel de indicaie A - recomandarea 3) Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea apariiei ulcerelor noi. Efectul este mai semnificativ n ScS difuz dect n forma limitat i la cei cu ulceraii multiple dect la cei cu puine ulcere. Dozele sunt: Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 spt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 spt. Recomandarea este ca terapie de linia a doua dup eecul inhibitorilor de calciu la pacieni cu ScS difuz i ulcere multiple. Principalele semnale de alarm sunt legate de hepatotoxicitate i teratogenitate.

 Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai puin sistematic studiai in tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea utilizrii lor n tratamentul ulcerelor active sunt mai puin robuste, dar toxicitatea lor este redus, iar utilizarea clinic larg sugereaz un profil de siguran bun. II. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelin ERA) (nivel de indicaie A/B recomandarea 4 & 5) Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de nalt calitate, au evideniat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS sub tratament cu ERA (tolerana la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, unii parametri hemodinamici i supravieuirea) Dozele recomandate sunt: Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 sptmni, urmat de 125 - 250 de 2 ori pe zi Sitaxentan 100 mg/zi, Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandai n tratamentul HT pulmonare severe (clasa WHO - III/IV). Avnd n vedere eficacitatea i toxicitatea similar, experii recomand sitaxentanul ca o alternativ la bosentan. Principalele semnale de alarm sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate i reducerea eficacitii terapiei contraceptive. Sildenafil (nivel de indicaie A/B - recomandarea 6) 1. studiu RCT de nalt calitate i un RCT cu numr mai mic de pacieni au determinat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS (tolerana la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, parametrii hemodinamici) Dozele recomandate sunt: Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat n tratamentul HT pulmonare de clasa WHO - II, III, IV). Experii recunosc c datele legate de sildenafil comparativ cu ERA cu sunt mai puin concludente i de aceea recomand sildenafilul la pacienii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat. Prostanoizi (nivel de indicatie A/B - recomandarea 7) Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu determin ameliorarea toleranei la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, parametrii hemodinamici i supravieuirea Dozele sunt: Epoprostenol iv continuu: 2 ng/kg per min i crescut conform nevoii i tolerabilitii individuale Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandai n clasa funcional WHO III si IV. Administrarea iv continu pe cateter venos central determin risc crescut de infecii, pneumotorax, hemoragii i este contraindicat la pacienii cu disfuncie ventricular stng. Intreruperea brusc a terapiei poate determina recdere a HTP amenintoare de via. Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomand la pacieni cu HTP sever rezistent la alte tratamente medicamentoase. i ali analogi de prostaciclina au fost utilizai n tratamentul ScS. III. Tratamentul afectrii cutanate n ScS Methotrexat (nivel de indicaie A recomandarea 8) Dou studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat c acesta mbuntete scorul cutanat n ScS difuz precoce. Efectul pozitiv al Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit. Dozele recomandate sunt: Methotrexate 10 - 20mg/spt. per os sau parenteral Pe baza rezultatelor MTX este recomandat n tratamentul afectrii cutanate n ScS difuz precoce. Avnd n vedere eficacitatea demonstrat la grupul menionat i toxicitatea cunoscut (hepatic, pancitopenie, teratogenitatea, toxicitatea pulmonar, etc) MTX poate fi considerat n tratamentul afectrii cutanate difuze precoce. Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea cutanat, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrat pe studii extensive, ci doar n situaii individuale.

IV. Tratamentul afectrii pulmonare interstiiale n ScS Ciclofosfamida (nivel de indicaie A recomandarea 9) Datorit rezultatelor a dou studii RCT de nalt calitate i n pofida toxicitii sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonar interstiial in ScS. CF a ameliorat probele funcionale respiratorii, dispneea i unii parametrii funcionali de calitate a vieii (HAQ, SF36). Dozele recomandate sunt: Ciclofosfamid: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg//zi, 6 perfuzii la 4 spt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele i durata pot fi adaptate individual n funcie de condiia clinic i de rspuns) Efectele secundare legate de supresia medular, teratogenicitate, insuficien gonadal trebuie avute n vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerat pentru tratamentul pneumopatiei interstiiale. V. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de indicaie C recomandarea 10) n ciuda absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizai n tratamentul crizei renale sclerodermiforme. Numeroase cazuri i studii necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizrii IECA n criza renal, a cror utilizare a ameliorat semnificativ supravieuirea i au redus nevoia de dializ. Datele publicate se refer mai ales la captopril i enalapril, dar preparate mai noi, nu au motive s nu acioneze similar. Studii RCT n aceast complicaie rar i cu mortalitate nalt este puin probabil s se desfoare. Steroizi (nivel de indicaie C recomandarea 11) 4 studii retrospective sugereaz c steroizii sunt asociai cu un risc crescut de criz renal sclerodermiform. Pacienii cu ScS, mai ales difuz cu scor cutanat mare, contracturi articulare i terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi) trebuie cu atenie monitorizai n direcia hipertensiunii arteriale i a funciei renale, deoarece risc criza renal sclerodermiform mai mult dect ali pacieni. VI. Tratamentul afectrii gastrointestinale din ScS Inhibitorii de pomp protonic (IPP) (nivel de indicaie B recomandarea 12) n pofida absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii de pomp protonic (IPP) pot fi utilizai n prevenia bolii de reflux gastroesofagian (GERD) , a ulcerelor esofagiene i stricturilor. Nu exist studii RCT asupra GERD n ScS, dar exist date din RCT i metaanalize despre eficiena acestora n GERD la populaia fr sclerodermie. Medicamente prokinetice (nivel de indicaie C recomandarea 13) Dei nu exist RCT specifice, experii consider c medicamentele prokinetice pot fi utilizate n tratamentul tulburrilor funcionale dikinetice esofagogastrice (GERD, disfagie, saietate precoce, balonare, pseudoobstruc ie) n sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacieni tratai cu prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum) Antibiotice (nivel de indicaie C recomandarea 14) Dei nu exist studii RCT, experii consider c malabsorbia este datorat suprapopulrii bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi util n ScS. Tratamentul curent al suprapopulrii bacteriene se bazeaz pe rotaia empiric a quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc. 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Principii generale Tratamentul sclerodermiei urmrete corectarea anomaliilor vasculare, a perturbrilor imune i a fibrozei excesive. Dei s-au fcut progrese remarcabile n domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rmn nc n stadiul de studiu. Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului ntre substanele vasodilatatoare (NO, prostacicline) i execesul de substane vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de - blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem) - antagoniti ai receptorilor de serotonin (ketanserin, fluoxetin) - analogi de prostacicline - antagoniti de endotelin - inhibitori de fosfodiesteraz

- antioxidante (vitamine, ulei de pete) - antiagregante - tratament chirurgical (simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre inferioare, microarterioliz radical pentru ischemie sever digital, debridri, amputaii) Corticoterapia trebuie folosit cu precauie datorit riscului de a induce criza renal sclerodermic i alte complicaii vasculoocluzive. Practic singurele indicaii sunt tratamentul alveolitei fibrozante i al miozitelor asociate. Terapia imunosupresoare - multiplele modaliti folosite pe parcursul timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un numr foarte mici de pacieni, observaionale sau nc n desfurare (ciclosporina, mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeal, imunoablaie cu transplant de celule stem). La momentul actual sunt folosite n mod curent Metotrexatul (tratamentul afectrii cutanate n formele precoce extensive) i Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii n tratamentul alveolitei fibrozante). Terapia antifibrozant - nici unul dintre medicamentele ncercate pn n prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariia crizei renale sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozant ideal au avut putere statistic limitat. Dei folosii in mod curent, acidul paraamnibenzoic i piascledine nu i-au dovedit eficiena n studii clinice controlate. 5.2. Tratamentul afectrii cutanate - creme hidratante, loiuni - antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce) - MTX poate ncetini progresia leziunilor cutanate n forme extensive dac este iniiat precoce - calcificrile subcutanate: diltiazem, bisfosfonai n doze mari, colchicina, minociclina; studii recente au dovedit c warfarina nu aduce beneficii; dup rezecia chirurgical de regul se refac - telengiectazii - laser cosmetic 5.3. Tratamentul sindromului Raynaud - msuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi sczute, purtarea de mnui) - unguente cu nitroglicerin - pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi - blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual n funcie de toleran) - antagoniti de serotonin (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant) - formele severe de ischemie pot beneficia i de tratament cu analogi de prostaciclin, antagonisti de endotelin sau inhibitori de fosfodiesteraz - ulceratiile cutanate: igiena (de preferat tratare n mediu aseptic), antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele centre specializate recomand terapia cu oxigen hiperbar 5.4. Tratamentul afectarii gastrointestinale - msuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, ment, cola, tutun), evitare alimente fierbini, condimentate - oral: igiena, tratamente stomatologice regulate, substitueni de saliv - gastroesofagian: inhibitori de pomp protonic (doze de 2-3 ori normalul), prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilataii endoscopice ale stricturilor - intestin subire: cure repetate cu rotirea antibioticelor mpotriva proliferrii florei colonice (eritromicina - efect suplimentar prokinetic, amoxicilina, ciprofloxacina, tertracicline); n caz de pseudoobstrucie: repaus alimentar, sond nazogastric, alimentare parenteral - intestin gros: constipaie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie) 5.5. Tratamentul afectrii musculoarticulare - terapie fizical - AINS de elecie cox2 selective (desi nu exist studii controlate la pacienii cu sclerodermie), analgezice, paracetamol - miozita inflamatorie: corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina 5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare

Fibroza pulmonar reprezint una dintre principalele cauze de mortalitate de aceea sunt importante evalurile periodice pentru diagnosticarea precoce a alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluie nalt: aspect de "ground glass"). Dintre toate schemele terapeutice ncercate n tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandat n prezent dei beneficiile sunt modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg n terapie altern) timp de un an. Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamid *T* Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard Calculai suprafaa corpului (m): SC = h (cm) x G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descretei urmtoarea doz cu 25%. Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului (i ideal i a anti-ADNdc), i fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia alternativ de ntreinere: azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic Antiemetice (uzual administrate oral) Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg

de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m) Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni *ST* Administrarea iv are avantajul unei aciuni mai rapide si al unor efecte secundare reduse pe vezica urinar. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt: - constituionale (slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal) - gastrointestinale (anorexie, great, vrsturi, diaree, dureri abdominale) - dermatologice (alopecie, modificari unghiale) - hematologice (leucopenie, anemie aplastic) - genitourinare (cistita hemoragic, fibroza vezicii urinare, insuficiena gonadal) - neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar) - cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic) - metabolice (secreie inadecvat de ADH) 5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice const n doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin. Scopul este scderea ct mai rapid a TA sub 130/80mmHg, de preferat n primele 24ore. La pacienii nonresponsivi se pot asocia hidralazin sau blocante de calciu. In ciuda tratamentului pn la 30% dintre pacieni devin dependeni de dializ. 5.8. Tratamentul afectrii cardiace - antiaritmice - pace maker n caz de tulburri de conducere - tratament specific insuficienei cardiace - AINS, cure scurte de corticosteroizi n caz de pericardit 5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare a) msuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C) - limitarea efortului fizic - evitarea sejurului prelungit la altitudine i zborul n avioane nepresurizate - interveniile chirurgicale care necesit anestezie general trebuie minuios analizate - sarcina este contraindicat - evitarea infeciilor - meninerea unui nivel ct mai constant al hematocritului b) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de eviden C) c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu regim hiposodat indicate n caz de insuficien cardiac dreapt d) oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C) indicat n caz de hipoxemie semnificativ (PaO<60mmHg) sau la efort e) ageni inotropi i digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de eviden C) - Dopamina administrat pe perioade scurte poate fi benefic n tratamentul insuficienei cardiace drepte refractare - Digitalice sunt utilizate n tratamentul insuficienei cardiace drepte i al tulburrilor de ritm supraventriculare f) blocanii de calciu (grad de recomandare Iib, nivel de eviden C)

- se folosesc doze mari (diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi) n funcie de tolerana individual - din nefericire doar 7-10% rpund la tratament de aceea nainte de iniierea tratamentului se recomand test de vasodilataie n cursul cateterismului cardiac (definit ca responder dac PAPm si rezistena vasculara pulmonar scad cu >20% din valoarea iniial) g) analogi de prostaglandine determin relaxarea musculaturii netede vasculare, inhib proliferarea musculaturii netede i au efect antiagregant; rezervai claselor III-IV NYHA de HTAP Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A) - administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa portabil datorit timpului de njumtire foarte scurt - doze progresiv crescnde 2-4 pn la 20-40ng/kg /min - efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, nelinite, dureri osoase, disconfort abdominal, grea, infecii locale, septicemii - determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii i supravieuirii Trepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B) - administrare prin cateter subcutanat - doze progresiv crescnde 1,25 pana la 22ng/kg/min - efecte secundare asemntoare epoprostenolului - determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vietii Iloprost (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv) - 30 microg/doza 6-12 administrri inhalatorii/zi - iv 0,5 pn la 2-4ng/kg/min - efecte secundare: tuse, cefalee, dureri mandibulare - determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de eviden B) - 4 prize/zi de 80 microg - determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii h) anatagoniti ai receptorilor de endotelin Bosentan (grad de recomandare I, nivel de eviden A pentru clasa III NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru clasa IV) - doze intre 62,5 si 125mg de dou ori/zi - monitorizare lunar a TGO, TGO - determin ameliorare hemodinamic, creterea capacitii de efort, imbuntairea clasei funcionale NYHA - se poate asocia analogilor de prostacicline Sitaxentan (nivel de eviden B) - anatagonist selectiv al receptorilor de endotelin A i) Inhibitorii de 5fosfodiesteraz - Sildenafil (grad de recomandare I, nivel de eviden A) - doze ntre 25-100mg de 3 ori/zi - efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazal La pacienii refractari la cele menionate mai sus se recomand septostomie atrial sau transplant pulmonar. Avnd n vedere studiile RCT relativ puine i dificultatea de a le desfura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce necesit rezolvare n viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, trasplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt n agenda de lucru pentru demonstrarea eficacitii. Acestea sunt pe lista problemelor care ateapt rspuns n viitorul apropiat. Tinnd cont de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evalurii diagnostice i paleta larg de opiuni terapeutice, experii consider c ndrumarea spre un serviciu cu experien n tratamentul sclerodermiei este cu trie recomandat. *T*

. Terapie Indicaie Nivel evident Inhibitorii canalelor de calciu Sdr Raynaud A (nifedipine, nicardipine) Prostanoizi - iloprost iv Sdr Raynaud, ulcere digitale active A Bosentan Ulcere digitale, prevenie, linia a doua A Bosentan Hipertensiune pulmonar A/B Sitaxentan Hipertensiune pulmonar A/B Sildenafil Hipertensiune pulmonar A/B Prostanoizi - epoprostenol iv Hipertensiune pulmonar A Methotrexat Afectare cutanat A Ciclofosfamida Afectare pulmonar interstitial A Inhibitori enzima conversie Criza renal sclerodermiformC Inhibitorii pompa protonica Reflux gastroesofagian, ulcere esofagiene, stricturi, etc B Prokinetice Disfagie, reflux gastroeso- fagian, saietate precoce, balonare, etc C Antibiotice Suprapopulare bacterian intestinal D *ST* 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I EFICACITII TRATAMENTULUI Heterogenitatea evolutiv i de severitate a bolii face dificil urmrirea eficacitaii tratamentului. Evaluarea pacienilor trebuie s cuprind - evaluarea activitii bolii - evaluarea afectrii de organ - evaluare funcional - evaluarea calitii vieii Pn n prezent nu exist nici un instrument/indice compozit pentru monitorizare activitii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze i limitate): - afectare cardiopulmonar - scor Rodnan - afectarea vascular - afectarea musculoarticular - necroze digitale - TLCO - VSH>30mm/h - hipocomplemetemia - sclerodactilie - artrite Evalurile sunt ins greoaie astfel inct chestionarul nu e folosit de rutin Evaluare severitii bolii se stabilete n funcie de afectarea organic (ulceraii digitale, HTAP, fibroz pulmonar, malabsorbia, sindroame de pseudoobstrucie, scderea ponderal, tulburri de ritm i conducere, criza renal

sclerodermic). Se recomand examinri complete periodice mai ales n primii 3-5 ani cnd este riscul mai mare de apariie a afectrilor organice (echografie cardiac la 6 luni, probe funcionale respiratorii anual, monitorizare sptmnal TA, la 1-3 luni a creatininei). Evaluarea funcional folosete chestionarele HAQ disability index i SHAQ (5 scale VAS: starea general, sindrom Raynaud, ulceraii digitale, afectare pulmonar, gastrointestinal). Evaluarea calitii vieii se face cu ajutorul chestionarului SF36. Bibliografie 1. O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al - EULAR recommendations for the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd Research Group (EUSTAR); Ann Rheum Dis 2009; 68,620-628 2. M.Hochberg - Rheumatology, fourth edition, Mosby Elsevier, 2008, PG 13611423 3. R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie, ed. Amaltea 2007, pg 382-396 4. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J 2004 Dec;25(24):2243-78 -------

GHID din 18 octombrie 2010 de practic medical pentru specialitatea reumatologie*) - "GHID DE TRATAMENT IN ARTROZ" - Anexa 8 EMITENT: MINISTERUL SNTII PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 784 bis din 24 noiembrie 2010 ---------*) Aprobat de Ordinul nr. 1.322 din 18 octombrie 2010, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 784 din 24 noiembrie 2010. 1. DATE GENERALE 2. SCOPUL TRATAMENTULUI 3. EVALUARE CLINIC I FACTORI CE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 4. RECOMANDRILE ACR 5. METODE DE TRATAMENT I. Tratament non-farmacologic II. Tratament farmacologic II.1. Analgezice si AINS Medicaia topic Analgezice de tipul opioidelor uoare II.2. SYSADAO (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis) II.3. Terapia intraarticular II.3.1. Acid hialuronic II.3.2. Corticosteroizi III. Tratament chirugical III.1. Tehnici paleative III.2. Osteotomii III.3. Protezarea 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII 1. DATE GENERALE DEFINIIE Artroza (OA), cunoscut si sub numele de osteoarthritis, osteoarthrosis, sau reumatism degenerativ este o artropatie non-inflamatorie progresiv, invalidant, caracterizat de degradarea pn la disparie a cartilajului articular, insoit de remodelare osoas marginal de tip osteofite si scleroz subcondral (Enciclopedia Medicala Britanica). OA este o boal degenerativ ce afecteaz persoanele vrstnice, dup 40 ani, caracterizat de erodarea cartilajului articular, hipertrofia osului marginal (osteofite) si scleroza subcondral precum i modificri de tip inflamator ale mebranei sinoviale si capsulei articulare (Kelley, text book ed a 7-a). OA este artropatia cu cea mai mare prevalen ce afecteaz populaia dup 55 ani (Hinman, Heywood, 2007), iar predicia pentru etapa urmatoare de dezvoltare a societaii arat o cretere semnificativ a incidenei i severitii (Felson and Zhang, 2008), ceea ce contureaz o serioas problem de sntate public. Dei prevalena este att de semnificativ, etiologia, patogenia i mecanismele evolutive sunt parial descifrate. FACTORI DE RISC I CLASIFICAREA OA Factorii de risc pentru artroz sunt numeroi i se pot clasifica n modificabili i nemodificabili; cei mai importani pentru instalarea procesului degradativ sunt: a. vrsta este un element favorizant nsemnat, deoarece senescena reduce capacitaile morfo- funcionale ale cartilajului actionand prin mecanisme precum: scderea hidratrii tisulare, diminuarea proceselor de sintez i creterea celor catabolice; b. sexul feminin; c. traumatismul major dar i cel minor repetitiv are impact negativ prin microdemage- ul condrocitar i apoptoza celular ulterioar; concomitent se distruge i reeaua colagenic ceea ce conduce la hiperhidratare i apariia de fisuri n cartilaj i osul subcondral; d. suprasolicitarea prelungit a articulaiei ca i suprancrcarea initiaz zone de stres mecanic excesiv ce determin degradarea precoce a cartilajului.

Clasificarea: OA primitiv (apare dup 60 ani, nu se pot identifica factori declanatori) i OA secundar (apare precoce fiind generat de factori identificabili). MECANISME PATOGENICE Degradarea artrozic este un proces complex, nc insuficient clarificat, ce cuprinde o serie de factori i itinerarii patologice, care adiioneaz n aciunea lor distructiv i constructiv pe cartilaj i os. Trei mari procese stau la baza degradrii artrozice: condroliza, evenimentul central n urma cruia cartilajul dispare de pe arii osoase largi, producia osoas (marginal) i subcondral i inflamaia sinovial intermitent. Condroliza se produce n urma eliberrii de ctre condrocitul modificat fenotipic a unor cantiti crescute de enzime (metaloproteaze) i citokine proinflamatorii (IL-1, TNF alfa). 2. SCOPUL TRATAMENTULUI MANAGEMENTUL ARTROZEI Definit clinic prin durere cronic de tip mecanic si impoten funcional care se accentueaz progresiv, artroza este mereu n atenia practicienilor (prevalenta mare), cercetrilor i organismelor europene i mondiale (Recomandari ACR, EULAR). Decizia terapeutic presupune un diagnostic clinic, funcional si radiologic precoce si corect, capabil s evidenieze severitatea leziunilor i impactul asupra vieii profesionale i sociale a subiectului. Decizia terapeutic este adesea o problem de colaborare interdisciplinar care solicit prezena medicului reumatolog, a celui de medicin fizic i recuperare i nu n ultimul rnd a celui ortoped. In etapa medicinii bazate pe dovezi nivelele de eviden rezultate din studiile clinice i / sau opinia experilor sunt: Ia - meta- analiza studiilor clinice control- randomizate (Randomized Contolled Trial, RCT); Ib - RCT- studii clinice, randomizate, controlate; IIa - studii clinice controlate, nerandomizate; IIb - studii cvasiexperimentale; III - studii descriptive non- experimentale (comparative, caz control); IV - raportri/ opinia comitetelor de experi. 3. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Ghidul EULAR 2005 si ACR 2000 subliniaz c n artroz exista o abordare terapeutic modulat, non-farmacologic, farmacologic i dac este necesar chirurgical, managementul optim fiind rezultatul combinrii acestor mijloace (evidente categoria IV) Etapele managementului sunt: confirmarea diagnosticului; identificarea factorilor de risc; assessment-ul funcional; assessment-ul comorbiditailor; assessment- ul global al pacientului. Obiectivele principale ale efortului terapeutic se dirijeaz spre (ACR 2000): educaia pacientului; ameliorarea durerii; optimizare functional; reducere ponderal; ntrziere a progresivitii leziunilor; aplicarea de orteze i dispozitive pentru ambulaie i ADL (activitis of daily living); terapie ocupaional. Tratamentul conservator se aplic de la debutul simptomatologiei, este individualizat pentru a influena ritmul evolutiv i pentru meninerea funciei locomotorie i implicit calitatea vieii. Artroza de sold si de genunchi sunt entitile frecvente, cu caracter dezabilitant important ce deterioreaz mult calitatea vieii. Ghidul EULAR menioneaza o strategie terapeutic comun pentru ambele forme. Tratamentul OA se desfasoar in acord cu: factorii de risc articulari identificai (de la nivelul soldului, genunchiului);

factorii de risc generali (varsta, sex, co-morbiditai, co- medicaie); nivelul durerii, dizabilitii, handicapului; localizarea i gradul damage structural; aprecierea i dorina pacientului (evidene nivel III).

4. RECOMANDRILE ACR Recomandrile ACR/EULAR 1. managementul optim al OA se realizeaz prin asocierea tratamentului nonfarmacologic i farmacologic; 2. tratamentul OA de old i genunchi este orientat de factorii de risc locali articulari i generali; 3. tratamentul non-farmacologic include exerciii fizice regulate, reducerea greutii corporale, folosirea de mijloace ajuttoare pentru sprijin i ambulaie; 4. prima alegere pentru controlul durerii, dat fiind eficacitatea i sigurana este paracetamolul (pn la 4 gr/ zi) n formele uoare i moderate; 5. AINS n doz minim eficace vor fi introduse suplimentar sau vor nlocui paracetamolul n cazul unui rspuns inadecvat; pacienii cu risc GI crescut au indicaie pentru AINS + gastroprotecie, sau COX 2 selective; 6. analgezicele opioide cu sau fr asociere de paracetamol sunt utilizate la pacienii consumatori sau nu de AINS selective sau non- selective; sunt contraindicate la cei cu fenomene de intolerant; 7. SYSADOA (glucozamina i condroitin sulfat, diacereina, avocado i acidul hialuronic) au efect simptomatic i toxicitate sczut; 8. corticosteroizi intraarticular se recomand pacienilor n puseu inflamator fr rspuns la analgezice sau AINS; 9. osteotomiile i alte procedee chirurgicale se indic la pacienii tineri cu OA simptomatic, mai ales in prezena displaziilor (varus, valgus); 10. proteza de old i genunchi se indic la pacienii cu manifeste procese radiologice ce caracterizeaz evoluia OA i care prezint durere refractar la tratament i dizabilitate. 5. METODE DE TRATAMENT I. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC Include exerciii fizice regulate, msuri educative, reducerea greutii corporale, purtarea de mijloace de susinere i de ambulaie (nivel de evidene Ia). a. msurile protective nsoesc permanent bolnavul: - educarea pacientului, care trebuie s-i cunoasc boala, caracterul ei evolutiv i tendina invaliditant, factorii de risc, factorii agravani i pe cei favorizani; respectarea normelor de igien articular ce conduc la amelioarea stresului mecanic articular prin scderea ponderal, evitarea solicitrilor prelungite n timp, a suprancrcrii profesionale, casnice, sportive, redimensionarea programului de lucru cu introducerea perioadelor de relaxare, evitarea poziiilor vicioase, etc; folosirea ortezelor, a dispozitivelor i a aparatelor de sprijin i ambulaie, a bastonului, a crjelor, cadrului metalic, ca mijloace ce pot reduce cu pn la 50% forele de presiune ce se exercit n articulaie; corectarea deficitelor de lungime a membrelor inferioare prin purtarea de talonete sau inltoare; utilizarea unei nclminte comode cu talp moale; evitarea mersului pe teren accidentat i dur; aplicarea de msuri ergonomice la locul de munc; adoptarea de posturi corecte n static i dinamic; adoptarea repauslui prelungit n periodele de acutizare a durerilor i inflamaiei. b. tratament fizical kinetic i de recuperare Terapia fizical-kinetic si de recuperare ocup un loc important de o lung perioad de timp n managementul artrozei. Ea se efectueaz n uniti profilate dar i la domiciliul bolnavului, scopurile fiind combaterea durerii, prevenirea dizabilitii, meninerea i/sau refacerea funciei mioarticulare i prevenirea agravrii leziunilor degenerative. Combaterea durerii reprezint scopul principal al fiecrui program terapeutic, ea fiind elementul clinic dominant, cu origine multifactorial att la nivelul

structurilor intraarticulare necartilaginoase ct i la nivelul celor periarticulare. Factorii fizici, din domeniul electroterapiei, termoterapiei, vibroterapiei, masoterapiei, balneoterapiei sunt cei mai utilizai. II. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC Combatera durerii este principala ratiune a administrrii medicamentoase in artroza; a doua motivaie este condroprotecia, dar aceasta rmne nc un deziderat pentru ca produi care s previn sau s amelioreze anomaliile structurale i biochimice din cartilajul artrozic nu s-au verificat nc la om. Medicaia inregistrat ca suplimente nutritive (glucozamina, condroitina) are doar rolul de a influena modest activitatea condrocitar. II.1. ANTALGICE SI AINS Tradiional, AINS sunt agenii terapeutici cei mai utilizai in OA, att din clasa celor nespecifici ct i COX-2 specifici. Administrarea lor trebuie facut att sub raportul avantajelor, dar mai ales al dezavantajelor: rolul nedorit asupra cartilajului; toxicitatea gastric, hepatic, medular, renal (exprimate mai ales n condiii de durat prelungit, posologie nalt i la vrstnic). Primul agent, prima alegere n combaterea durerii este, n conformitate cu ghidurile ACR si EULAR n artroza forma uoar i moderat, acetaminophen -ul/ paracetamolul, analgezic non-opioid oral, n doz de pn la 3- 4g/zi (metoda de analiz NNT, rezultat 95 CI 2-43). In cazul unui rspuns inadecvat i in formele moderate sau severe se administeaz n asociere cu paracetamolul, sau singur, un AINS non- selectiv sau COX2 specific, la doza minim eficace i de obicei, de manier discontinu, artroza avnd o evoluie ondulant, lent progresiv, cu perioade a de acutizare (nivel de evident Ia). O evaluare a Cochrane recent nu evideniaz diferene de eficacitate ntre variantele de AINS; decizia asupra produsului se face n relaie cu tolerabilitatea, acceptabilitatea bolnavului si preul de cost; nu sunt evidene pentru modelul uman asupra rolului distructiv al AINS pe cartilaj. Pacienii cu risc gastrointestinal (GI) au indicaie pentru AINS tradiionale n asociere cu un agent gastroprotectiv sau administrare de COX2 specifice. Inhibitorii COX 2, recomandrile FDA, 2005 inhibitorii COX 2 specifici se asociaz cu risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare serioase; nu exist un risc crescut cardiovascular al agenilor COX2 n comparaie cu AINS non- selective; prescrierea oricrui AINS se insoese de risc crescut pentru evenimente cardiovasculare; COX 2 inhibitorii reduc incidena riscului ulcerului gastrointestinal vizualizat endoscopic. AINS si toxicitatea gastric risc crescut: (i) vrsta mai mare de 65 ani; (ii) fumtorii; (iii) consumatorii de alcool i cafea; (iv) concomitena cu medicatia anticoagulant, antiagregant; (v) ulcer peptic activ/recent, sngerarea gastro-intestinal; (vi) corticoterapia oral; (vii) prezena Helicobacter Pylori (n cazurile asimptomatice sau de sngerare gastro-intestinal se efectueaz testare i tratament); opinii terapeutice: (i) AINS convenionale, non-selective la doza cea mai mic eficace i durata scurt + IPP (nivel de eviden Ia); (ii) AINS convenionale + misoprostol (fr nivel de eviden); (iii) inhibitori COX2 - specifici. AINS i cardioprotecia cu aspirin n doz joas folosirea aspirinei n doza cardioprotectiv este factor de risc pentru reacii GI; pacienii cu consum de aspirin doz joas primesc IPP chiar dac consum COX 2 inhibitori. AINS si funcia renal dat fiind toxicitatea AINS se recomand pruden i evitarea administrrii sub valoarea clearance de 35 ml/min. COX2-inhibitorii nu agraveaz funcia renal dar la fel nu se administreaz la clearance sczut. MEDICAIA TOPIC: unguente sau geluri cu capsaicin i alte AINS (nu exist nivel de evidene).

ANALGEZICE DIN CATEGORIA OPIOIDE USOARE (codeina, dextropropoxifena, tramadol 100- 200mg/ zi) au indicaie n cazurile failure la alte AINS; medicaia opioid se poate asocia cu oricare AINS (nivel de eviden Ia). II.2. SYSADOA (SYMPTOMATIC SLOW ACTING DRUGS IN OA) Sulfatul de glucozamin, condroitin sulfatul, diacerein, avocado, acidul hialuronic au efect simptomatic, toxicitate redus; moleculele structuromodificatoare i farmacologic active nu sunt nc identificate. Glucozamina i condroitin sulfatul sunt componeni ai glucozaminglicanilor (GAG), molecule importante n meninerea proprietilor mecanice ale esutului cartilaginos. In multe ghiduri terapeutice sulfatul de glucozamin i condroitin sulfatul sunt considerate suplimente nutritive (UK) ce se adreseaz metabolismului condrocitar. Sunt produi lipsii de toxicitate, iar beneficiul terapeutic apare la timp mai indelungat de folosin. O analiza Cochrane pe studiile efectuate cu preparatul DONA a artat un rezultat WOMAC pe durere, redoare si funcie articular difereniat fa de palcebo. Un studiu NIH cu sulfatul de glucozamin singur sau n combinaie nu relev beneficiu pe durere. Contraindicaiile administrrii de suplimente nutritive sunt: alergia la seafood; asocierea condroitinei cu medicaia anticoagulant. II.3. TERAPIA INTRA-ARTICULAR II.3.1. VASCOSUPLIMENTAREA CU ACID HIALURONIC Lichidul articular este un ultrafiltrat de plasm imbogit cu acid hialuronic produs de sinoviocite; acidul hialuronic este un constituent activ al lichidului sinovial, un contributor major la meninerea vscozitii i elasticitii carilajului. In OA acidul hialuronic scade cantitativ i este compromis calitativ. Suplimentarea prin aport exogen de acid hialuronic i polimeri de hialuronat a fost aprobat din 1997 n artroza de genunchi; metodologie este sustinut de argumente teoretice dar i practice; un review Cochren 2005 arat ca vascosuplimentarea este efectiv in OA de genunchi pe durere, funcia articular i aprecierea global a pacientului n sptmnile 5-13 ce urmeaz ciclului de administrare (3-5 injectii intraarticulare sptmnale). Indicaiile sunt pentru bolnavii fr rspuns la msurile non-farmacologice i farmacologice amintite. II.3.2. INJECIILE INTRARTICULARE CU CORTICOIZI (evidene nivel Ib). Corticoizii pe cale general nu au indicaie n artroz. Administrarea intraarticular de produi cu aciune retard mai ales, de tipul Diprofos este valoroas n caz de durere i inflmaie acut (recomandarea ACR) sau de exacerbare algic acompaniat de epanament (recomandarea EULAR). Indicaia nu trebuie sa fie abuziv, deci nu trebuie sa depeasc 3-4 aplicaii/ an. O analiz Cochren menioneaz pentru injecia i.a. cu corticoid efectul bun i evenimentele adverse reduse ca frecven; se menioneaz n acest context i riscul pe cartilaj n cazul administrrilor abuzive. III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL De-a lungul timpului numeroase eforturi au fost fcute pentru a ajuta articulaia artrozic, aa nct se cunosc o serie de tehnici cu caracter paleativ (care aplicate nregistreaz procente diferite de valabilitate), osteotomii i endoprotezarea. III.1. TEHNICI PALEATIVE debridarea articular, tehnic iniiat de Magnusos const din meniscectomie, ndeprtarea osteofitozei, abraziune articular, eventual sinovectomie; aceast metod n practic se combin cu stimularea medular; spongializarea, care nseamn (Ficat) excizia cartilajului deteriorat, cu rezultate bune la bolnavii cu probleme degenerative ale rotulei; crearea de microfracturi (Pridie) prin artroscopie; mozaicplastia, descris prima dat n 1993, const din aplicarea n aria de cartilaj alterat de zone de cartilaj normal; implant de fibre de carbon la nivel condral i osteocondral ce contribuie la regenerare direct; grefe pericondrale i periostale; implant de condrocite autologe. Prin nicio tehnic i nicio metodologie nu s-a obinut formarea de neocartilaj similar n structur i funcii cu cel nativ.

III.2. OSTEOTOMIA Are indicaie la adultul tnr displazic (gen varus sau valgus) (evidene nivel III). III.3. TERAPIA DE PROTEZARE/ REPLACEMENT (evidene nivel III) Endoprotezarea reprezint modalitatea chirurgical radical ce elimin durerea i reface funcia segmentului. Consensul general pentru indicaia de implantare a unei proteze este pacientul cu durere i dizabilitate persistent ce interfer ADL, neinfluenat de medicaia antidurere si care are manifeste leziune de degenerare articular (HLTC, 2005). 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII EVALUAREA CLINIC I FUNCIONAL Tendina evaluatorie ce s-a dezvoltat n numeroase domenii de suferina reumatismal se manifest i n grupul artrozelor, boli cronice progresive cu mers ctre invaliditate. Evaluarea pacientului artrozic se face din punct de vedere clinic (subiectiv i obiectiv), radiologic (scara Kellegren Lawrance), funcional (indicele WOMAC Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), al activitii fizice (AIMS - Arthritis Impact Measurement scales), SF-36 (Short Form-36) al calitii vieii HAQ sau HAQol. Indicele WOMAC cel mai cunoscut i folosit const din 24 de intrebri ce msoar durerea (5 items), redoarea (2 items) i funcia fizic (17 items). Versiunea likert-scaled (LK3.1) folosete nivelul de rspuns usor, moderat, sever si excesiv pentru fiecare item. Scorul se calculeaz pe cele trei domenii, volorile mici indic dificulti minore. Clasificare funcional (International Classification of Functioning, Disability and Health, ICFDH) - OA uoar - disconfort modest ce influeneaza putin sau deloc calitatea vieii; - OA moderat - durere si disconfort semnificativ ce deterioreaza activitaile normale; - OA moderat i alte probleme de sntate; - OA sever - durere nocturn i dizabilitate ce deterioreaz ADL-ul. Bibliografie selectiv 1. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102. 2. Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;331:1310-1316. 3. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events. JAMA 2006;296:1619-1632. 4. Whelton A, Lefkowith JL, West CR, Verburg KM. Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen. Kidney Intl. 2006;70:1495-1502. 5. Simon LS, Lipman AG, Jacox AK, et al. Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. 2nd ed. Glenview, III: American Pain society; 2002. 6. American College of Rheumatology (ACR) sub-committee on Osteoarthritis Guidelines. recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915. 7. American College of Rheumatology Subcommittee on rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. 8. OARSI recommandations for management of hip and knee osteoarthritis. Parti and II based expert consensus guidelis, Oateoarthritis and Cartilage, 2008, 16, 137- 162. _________