Universitatea de Medicin i Farmacie GrigoreT.

Popa Iai
Facultatea de Medicin
Fiziologie normal i patologic

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

CORELAII CLINICO - BIOLOGICE

N POLIARTRITA REUMATOID

Conductor tiinific,
Prof. univ. dr. Magda BDESCU
Doctorand,
Mihaela MANOLE
medic primar
medicin de familie

- Iai 2015 -

TEZA DE DOCTORAT cuprinde un numr de 153 pagini

39 pagini STADIUL CUNOATERII i
114 pagini CONTRIBUII PERSONALE,
are o iconografie constituit dintr-un numr de 98 figuri i 46 de
tabele.
Bibliografia enumer 234 referine din literatura de specialitate.
MOTIVAIA STUDIULUI
Studiul propune o evaluare complet i amanunit a artritei reumatoide
precoce, cu ajutorul metodelor clasice de investigare (clinice i paraclinice),
precum i a unor tehnici moderne cum sunt determinare anticorpilor CCP i a IL-6.
Datele din literatur ar putea fi grupate sumar n cele Zece mituri despre
poliartrita reumatoid. Venind n contact cu muli pacieni suferind de poliartrit
reumatoid, am remarcat c fiecare dintre cele zece afirmaii dogmatice pot fi
combtute n grade variabile. Este adevarat, tratamentul poliartritei este complex
iar unele medicamente au efecte adverse importante, insa nu poate fi mai rau decat
daca boala nu este tratata. Evolutia pacientului sub tratament este atent
monitorizata in permanenta pentru a se detecta eventualele reactii adverse din timp.
Indiferent ct de uoar pare boala la nceput, odat identificat, aceasta trebuie
tratat cu cea mai mare seriozitate, pentru c devenirea acestor cazuri nu poate fi
prevzut cu certitudine. Este motivul pentru care, recent, s-a insistat pentru
recunoaterea a ceea ce se numete poliartrit precoce, cu durat de sub un an,
pentru care exist deja recomandri terapeutice precise i de succes. Trebuie
precizat faptul c unele dintre formele identificate devreme dup apariia primelor
manifestri nu sunt poliartrite reumatoide, ci se vor dovedi, n timp, a fi alte forme
de reumatism, care, desigur, vor primi alte tratamente. Ingrijortor este faptul c
pacienii ntrerup prematur tratamentul poliartritei reumatoide, rata de complian
la diferitele tratamente fiind cuprins ntre 47 i 70%.
Tratamentul optim al poliartritei reumatoide necesita un diagnostic
precoce, precum si aplicarea corecta si din timp a unui tratament eficient, care sa
reduca complicatiile bolii. Un fenomen alarmant este rata sczut a complianei
acestor pacieni la tratament, n conditiile n care aceast afeciune este progresiv
i invalidant nc din primii ani de evoluie
SCOPUL STUDIULUI
Principalele obiective specifice ale studiului includ:
Extinderea cunotinelor legate de factorii etiologici, clinici, paraclinici i
imagistici, care intervin n patogenia bolii, n scopul aprofundrii
mecanismelor acesteia.
-1-

Identificarea i definirea unor parametri biologici ce caracterizeaz artrita

reumatoid precoce, n scopul aplicrii unei terapii precoce i difereniate;
Identificarea mecanismelor complexe care se desfoar la nivel molecular i a
interaciunilor dintre ele furnizeaz informaii valoroase n ceea ce privete
apariia, dezvoltarea bolii i asupra evalurii prognosticul pacienilor.
Identificarea mecanismelor i a markerilor implicai n agresivitatea artritei
reumatoide precoce;
Identificarea celor mai specifici markeri ai prognosticului artritei reumatoide
precoce.
Stabilirea unor corelaii ntre manifestri;e clinice NAT/NAD i fiecare
parametru biochimic ori immunologic n scopul identificrii formelor
incipiente de boal i a celor rapid progressive, invalidante de PR.
n acest studiu sunt evaluai markerii implicai n diferite etape ale bolii i
urmrete identificarea unor posibile inte prognostice i terapeutice.
Cercetarea n aceast direcie este de mare actualitate i obinerea rezultatelor
propuse poate contribui la creterea calitii vieii pacienilor cu aceast
afeciune dizabilitant.

Material i metod
Studiul de fa i propune s scoat n eviden principalele faete clinice,
biologice i imagistice din cadrul poliartritei reumatoide, ncercnd n acelai timp
s exploreze relaia care ar putea exista ntre parametrii clinici i cei biologici.
Gradul de activitate inflamatorie al poliartritei reumatoide a fost dedus la pacienii
examinai printr-o serie de parametri clinici i biologici.
Evaluarea numrului articulaiilor dureroase (NAD), tumefiate (NAT)
se recomand a fi efectuate pe un numr fix de articulaii. Noi am utilizat evaluarea
pe un numr de 28 de articulaii:
Durerea constituie principala problem a pacienilor cu artrit reumatoid
activ. Ea poate fi apreciat cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).
DAS 28 (DISEASE ACTIVITY SCORE) > 2,8 indic un nivel nalt de
activitate a bolii, suficient ca s justifice iniierea tratamentului remisiv.
Interpretarea modificrilor scorului activitii bolii de la evaluarea iniial a
rspunsului este: > 1,2 = rspuns bun, 0,6-1,2 =. rspuns moderat, < sau = 0,6 =
fr rspuns.
Evaluarea statusului funcional este apreciat cu ajutorul chestionarului de
evaluare a sntii (Health Assessment Questionaire = HAQ) care cuprinde un
set de ntrebri care acoper 8 domenii de activitate.
Protocolul studiului clinic a fost aprobat de Comisia de Etic Medical a
Universitii de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa Iai i s-a derulat conform
Declaraiei de la Helsinki modificate (Somerset West Amendament, 1996).
Pacienii au fost informai asupra studiului i s-a obinut consimmntul
scris al acestora.
-2-

Studiul clinic s-a desfurat n perioada 1 ianuarie 2012 30 iunie 2014, n

Clinica de Recuperare medical i Reumatologie a Spitalului Universitar de
Recuperare Iai preum i n Cabinetul medical individual (dr.Mihaela Manole)
A fost luat n observaie un lot de 202 de pacieni cu artrit reumatoid, n
diverse stadii de evoluie. Acetia au fost mprii n 12 loturi, dup cum urmeaz:
Spitalul de Recuperare Iasi - Perioada 1 ianuarie 2012 1 ianuarie 2014
Femei peste 40 de ani cu diagnostic cert de P.R. = 38 paciente
Femei sub 40 de ani cu diagnostic cert de P.R. = 20 paciente
Barbati peste 40 de ani cu diagnostic cert de P.R. = 13 pacieni
Barbati sub 40 de ani cu diagnostic cert de P.R. = 10 pacieni
Cabinet Medical Individual - Perioada 1 ianuarie 2012 30 iunie 2014
Femei peste 40 de ani cu diagnostic cert de P.R = 15 paciente
Femei sub 40 de ani cu diagnostic cert de P.R = 10 paciente
Barbati peste 40 de ani cu diagnostic cert de P.R = 11 pacieni
Barbati sub 40 de ani cu diagnostic cert de P.R = 10 pacieni
Femei peste 40 de ani cu suspiciune de P.R. = 22 paciente
Femei sub 40 de ani cu suspiciune de P.R. = 18 paciente
Barbati peste 40 de ani cu suspiciune de P.R. = 20 pacieni
Barbati sub 40 de ani cu suspiciune de P.R. = 15 pacieni
Criteriile de diagnostic pozitiv cert au fost urmtoarele:
clinice: afectare simetrica a articulaiilor metacarpofalangiene i interfalangiene proximale cu durere si tumefiere articulara;
paraclinice: VSH mai mare de 30 mm coloan de plasm la o or, CRP
mai mare de 0,5 mg/dl, factori reumatoizi prezeni/abseni, IgG crescute,
nivelele IL-6 ;
radiologice: prezenta pensrilor i eroziunilor articulare.
S-au determinat la cele dou loturi de studiu o serie de parametri clinici
(NAT, NAD, DAS28, VAS), funcionali (HAQ), biochimici (VSH, CRP, etc),
hematologici, imunologici (FR, IgG, IL-6), osteodensitometrici (scorul T DEXA)
i s-a ncercat corelarea valorilor acestora cu cele ale parametrilor radiologici
(Scorurile Sharp pentru pensri, eroziuni, respectiv scorul Sharp total) cu scopul
evidenierii existenei unor relaii ntre intensitatea proceselor inflamatorii i nivelul
distruciei osteo-cartilaginoase din poliartrit reumatoid. S-au urmrit:
Obiceiuri de via: fumtori, consumatori de alcool,
infecii n antecedente
antecedente familiale (rude cu PR), sarcini (femei),
IMC (obezitatea este un factor de risc)
Determinri: glicemie, lipidogram (col, hdl, ldl, tg), VSH, CRP, reacia
Waaler Rose, hemoleucograma, probe hepatice, creatinin, antiCCP, Il-6.
Explorari imagistice:
Ex.radiologic - radiografii ale articulatiilor afectate
DEXA (radius ultradistal, carp)
-3-

Criterii de includere in studiu - lot pacieni cu suspiciunea de PR

Criterii anamnestice :
Factorii genetici: familii cu PR sau alte afeciuni imunologice;
Factori de mediu: fumatori, infecii n antecedente (EBV, hepatit, colonopatii,
iridociclite, infectii streptococice, sclerodermie); factori ocupaionali (unii
pacieni lucreaz n domeniul lemnului, alii au fost lucrtori n mine sau au
lucrat n combinatul CUG la secia turntorie, fiind expusi la pulberi de siliciu)
Criterii clinice :
Manifestari generale: mialgii, astenie, scadere ponderala,
Manifestari articulare: debutul simptomelor variaz de la cteva sptmni la
cteva luni, redoare matinal de peste 15 minute, cel puin o articulaie cu
sinovit: RCC, MCF, IFP, MTF, cot, umar, genunchi, glezn; nu exist alt
afeciune care s explice sinovita;
Manifestari extraarticulare: pahipleurita, vasculita, iridociclita, neuropatii,
noduli, pleurezii
Criterii paraclinice :
Sdr. inflamator VSH, CRP, fibrinogen, F.R.
Anemie normocroma normocitara, leucocitoza, trombocitoz

Rezultate
Fumatul. Pe cazuistica studiat s-a remarcat o pondere de 44,1% fumtori
sau foti fumtori. n funcie de certitudinea diagnosticului de PR nu s-au remarcat
diferene semnificative ntre grupurile analizate (chi-square=0,05; df=1; p=0,822):
44,9% dintre pacienii cu diagnostic cert de PR i 42,4% dintre pacienii cu
suspiciune de PR au fost fumtori sau foti fumtori:
Consumul de alcool. Dintre pacienii 36,3% recunosc consumul de alcool, fie
i numai ocazional (25%), n funcie de certitudinea diagnosticului de PR nu s-au
remarcat diferene semnificative ntre grupurile analizate (chi-square=0,05; df=1;
p=0,816): 37,5% dintre pacienii cu diagnostic cert de PR i 35% dintre pacienii cu
suspiciune de PR au recunoscut consumul de alcool:
Infecii n antecedente s-au evideniat la 51,2% dintre femei i 35,4%
dintre brbai. La pacienii cu diagnostic cert de PR, pe grupe de vrst se remarc
prezena infeciilor n antecedente mai frecvent la femeile cu vrst sub 40 ani
(60% vs 37,6%; p=0,05), iar la brbai infeciile n antecedente predomin la grupa
de vrst de peste 40 ani (20% vs 50%) (p=0,049). La pacienii cu suspiciune de
PR, nici la sexul feminin (77,7% vs 54,4%; p=0,230), nici la cel masculin (26,6%vs
50%; p=0,845), diferenele procentuale pe grupe de vrst nu am prezentat
diferene semnificative.
Pe cazuistica studiat, antecedente familiale de PR s-au remarcat la 14,9%
dintre subieci, 10,2% din grupul cu diagnostic cert de PR i 22,7% din grupul cu
suspiciune de PR (p=0,028), 23,1% dintre femei i 76,9% dintre brbai (p=0,044)
cu diagnostic cert de PR, fr a se nregistra diferene procentuale semnificative
ntre grupele de vrst (p>0,05).
-4-

Status ponderal La pacienii cu diagnostic cert de PR, indicele de mas

corporal (IMC) a variat la femei de la 21,30 la 37,50 kg/m2, nregistrnd o medie
uor mai crescut la grupa de vrst peste 40 ani (29,08 vs 28,84 kg/m2; p=0,909),
iar la brbai IMC a variat n intervalul 17,90-39,40 kg/m2, cu o medie semnificativ
mai crescut la grupa de vrst peste 40 ani (29,17 vs 23,84 kg/m2; p=0,025). La
acest grup de studiu, la grupa de vrst sub 40 ani se remarc diferene
semnificative ale valorilor medii IMC ntre sexe, femeile au prezentat valori medii
mai crescute comparativ cu brbaii (28,84 vs 23,84 kg/m2; p=0,05).
VSH. Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz valori
medii ale VSH semnificativ mai crescute la pacienii cu diagnostic cert de PR n
comparaie cu cele nregistrate la pacienii cu suspiciune de PR (p=0,001).
Suspiciune PR

Diagnostic cert de PR
50

40

40

30

30

mm

mm

50

20

20

10

10

> 40Feminin
< 40
aniMasculin
ani

> 40
ani

< 40
ani

> 40Feminin
< 40
aniMasculin
ani

> 40
ani

< 40
ani

Fig.36: Valori medii ale VSH pe grupe de vrst i sex

CRP La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, 65% dintre
valori sunt peste limita maxim de referin. De asemenea, la brbai 55% dintre
valori fiind peste limita de referin. La pacienii cu suspiciune de PR, 60% dintre
valori peste limita maxim de referin. Se remarc o valoare medie a CRP
semnificativ mai crescut la sexul feminin.
Pe cazuistica studiat, reacia Waaler-Rose a fost pozitiv n 22,3% dintre
cazuri, 32,3% dintre pacienii cu diagnostic cert de PR i numai la 5,3% dintre cei
cu suspiciune de PR (chi-square=8,21; df=1; p=0,004), fr a se nregistra diferene
procentuale semnificative ntre sexe i grupe de vrst (p>0,05).
Hemoglobin. La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, 25%
dintre valori sunt sub limita minim de referin iar la cei cu suspiciune de PR, 10%
dintre valori sub limita minim de referin. Anemia, manifestare extra-articular
frecvent n PR, este rezultatul producerii deficitare a eritropoietinei, scderii
aciunii acesteia la nivelul mduvei osoase, a eliberrii deficitare a fierului la
nivelul celulelor sistemului reticulo-endotelial, secundar pierderilor de snge la
nivel gastrointestinal, precum i a toxicitii medicaiei imunosupresive. n practica
clinic, CRP i VSH sunt utilizate pentru monitorizarea activitii bolii.
-5-

Ac. anti CCP La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, 70%
dintre valori au fost peste limita maxim de referin. La pacientele cu vrsta peste
40 ani, valoarea medie a fost semnificativ mai crescut fa de cea nregistrat la
grupa sub 40 ani (189,55 vs 45,93 U/ml; p=0,004). La brbai 35% dintre valori au
fost peste limita de referin. Valorile medii au prezentat diferene semnificativ pe
grupe de vrst, fiind mai crescute la grupa de vrst peste 40 ani (83,73 vs 18,19
U/ml; p=0,001). Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz valori
medii ale CCP semnificativ mai crescute la femeile cu vrste de peste 40 ani cu
diagnostic cer de PR (F=5,051; p=0,001). Anti-CCP este un important marker in
diagnosticul PR care, poate fi detectat in stadiile incipiente ale bolii, face de
asemenea distincia intre formele erozive si neerozive ale bolii, fiind un foarte bun
factor de prognostic.
Valorile IL-6 au fost peste limita de referin la 65% dintre pacieni, uor
mai crescute la grupa de vrst sub 40 ani att la femei (5,36 vs 6,25 pg/ml;
p=0,639), ct i la brbai (5,90 vs 6,16 pg/ml; p=0,944). Analiza comparativ pe
grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale IL-6 semnificativ mai crescute la
pacienii cu diagnostic cert de PR att la brbai ct i la femei (F=2,746; p=0,014).
Accelerarea pierderilor osoase i dezvoltarea eroziunilor sunt elemente
semnificative n poliartrita reumatoid. Parametrul analizat din acest punct de
vedere este DEXA i el relev n funcie de valorile coninutului mineral osos
ncadrarea pacienilor n urmtoarele clase de boli: > - 1 normal; cuprins ntre 2,5
i -1 osteopenie i < - 2,5 osteoporoz. Analiza a fost efectuat la 52,5% din totalul
pacienilor din lotul studiat, dintre acetia 12 pacieni (10%) au prezentat
osteopenie, iar restul de 56 (42,5%)au prezentat osteoporoz.La pacienii de sex
feminin cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale T scor au fost
semnificativ mai reduse la grupa de vrst peste 40 ani (p=0,05), ns la cei de sex
masculin valorile medii nu au prezentat diferene semnificativ pe grupe de vrst (1,95 vs -1,15; p=0,310). Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz
valori medii ale L/T scor semnificativ mai reduse la femeile cu vrste de peste 40
ani, att la cele cu diagnostic cert de PR, ct i la cele cu suspiciune de PR
1
(F=21,913; p=0,001).
80.00

60.00
50.00

60.00

Sh er

Sh p

40.00
30.00
20.00

40.00

20.00

10.00
0.00

0.00
Dg cert PR, F, Dg cert PR, F, Dg cert PR, M, Dg cert PR, M,
> 40 ani
< 40 ani
> 40 ani
< 40 ani

Dg cert PR, F, Dg cert PR, F, Dg cert PR, M, Dg cert PR, M,

> 40 ani
< 40 ani
> 40 ani
< 40 ani

Lot

Lot

Fig. 59: Valori medii ale SH pe grupe de vrst i sex la pacienii cu PR

-6-

Examen radiologic La grupul de pacieni cu diagnostic cert de PR, Sh p a

nregistrat valori medii semnificativ mai crescute la femeile cu vrsta de peste 40
ani comparativ cu cele nregistrat la grupul de femei cu vrsta sub 40 ani (40,10 vs
18,30; p=0,01), precum i fa de grupul de brbai cu vrste de peste 40 ani (40,10
vs 24,40; p=0,05).
Corelaia NAD cu markerii biologici pe loturi de studiu
Pe loturi de studiu, NAD cu IL-6 a evideniat urmtoarele corelaii:
corelaii indirecte, moderate ca intensitate s-au remarcat n grupul de femei, cu
vrsta peste 40 ani, cu diagnostic cert de PR (r= -0,467; p=0,174); numrul crescut
de articulaii dureroase s-a asociat cu un nivel crescut al IL-6: a aproximativ 40%
dintre brbaii cu vrste peste 40 ani, cu diagnostic cert de PR (r= +0,398;
p=0,255);
Suspiciune, M>40

IL-6 (pg/ml)

y = 1,2x - 0,45
R = 0,4164

4
0
0

NAD

Fig.76: Corelaia dintre numrul de articulaii dureroase i IL-6 pe loturi de studiu

NAD cu VSH a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de articulaii
dureroase s-a asociat cu un nivel crescut al VSH, corelaii directe, de intensitate
redus, la urmtoarele grupuri de studiu:
lot cu suspiciune de PR, brbaii peste 40 ani (r= +0,219; p=0,544);
lot cu suspiciune de PR, brbaii sub 40 ani (r= +0,246; p=0,493).
NAD cu CRP a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de articulaii
dureroase s-a asociat cu un nivel crescut al CRP, la lotul cu diagnostic cert de PR,
femei cu vrsta peste 40 ani (r= +0,204; p=0,571), corelaie direct, moderat ca
intensitate.
NAD cu antiCCP a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de
articulaii dureroase s-a asociat cu un nivel mediu al antiCCP, corelaii directe,
moderat ca intensitate, la urmtoarele grupuri de studiu: lot cu diagnostic cert de
PR, brbai, vrsta peste 40 ani (r= -0,367; p=0,297); lot cu suspiciune de PR, femei
peste 40 ani (r= -0,542; p=0,105); lot cu suspiciune de PR, brbai peste 40 ani (r= 0,576; p=0,081);
NAD i DEXA - T scor au evideniat urmtoarele corelaii:
-7-

corelaie indirect, moderat ca intensitate n grupul de brbai cu diagnostic

cert de PR, cu vrsta sub 40 ani (r= -0,249; p=0,487);
numrul crescut de articulaii dureroase s-a asociat cu un nivel crescut al T scor
la 54,3% dintre femeile cu suspiciune de PR cu vrste peste 40 ani (p=0,105).
La pacienii cu diagnostic cert de PR, corelaia dintre NAD i examenul radiologic
a evideniat urmtoarele aspecte: corelaie direct ntre NAD i Sh p la brbai, cu
vrsta peste 40 ani (r= -0,826; p=0,003), semnificativ dpdv statistic; corelaie
direct, moderat ca intensitate, la brbai, cu vrsta sub 40 ani (p=0,098).
Numr de articulaii tumefiate (NAT)
La pacienii cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale NAT au variat
de la 0 la 21 articulaii tumefiate, nregistrnd valori medii semnificativ mai
crescute la grupa de vrst peste 40 ani, la brbai (11 vs 6,40; p=0,05). La pacienii
cu suspiciune de PR, s-au nregistrat diferene semnificative ale valorii medii la
sexul feminin cu vrste peste 40 ani (1,50 vs 0,70; p=0,002). Analiza comparativ
pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale NAT semnificativ mai
crescute, att la femei, dar mai ales la brbaii cu vrste de peste 40 ani, la pacienii
cu diagnostic cert de PR (F=12,48; p=0,001).
Corelaia NAT cu markerii biologici pe loturi de studiu
NAT cu IL-6 a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de articulaii
tumefiate s-a asociat cu un nivel crescut al IL-6 la 38,6% dintre femeile cu vrste
sub 40 ani (r= +0,386; p=0,271) i la 30% dintre brbaii cu vrste sub 40 ani, cu
diagnostic cert de PR (r= +0,300; p=0,400) i la 58,1% dintre femeile cu vrste
peste 40 ani (r= +0,581; p=0,078) i la 76,5% dintre brbaii cu vrste peste 40 ani,
cu suspiciune de PR (r= +0,765; p=0,01).
NAT cu VSH a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de articulaii
tumefiate s-a asociat cu un nivel crescut al VSH, corelaii directe, de intensitate
redus, la urmtoarele grupuri de studiu: lot cu suspiciune de PR, brbaii sub 40
ani (r= +0,225; p=0,532).
NAT cu CRP a evideniat urmtoarele corelaii: numrul crescut de articulaii
tumefiate s-a asociat cu un nivel crescut al CRP, la lotul cu diagnostic cert de PR,
femei cu vrsta peste 40 ani (p=0,384), corelaie direct, moderat ca intensitate.
Corelaia dintre NAT i reacia Waaler-Rose a evideniat urmtoarele aspecte:
numrul crescut de articulaii tumefiate s-a asociat cu un nivel mediu al reaciei
Wasler-Rose, la urmtoarele grupuri de studiu: lot cu diagnostic cert de PR,
femei, vrsta peste 40 ani (r= -0,376; p=0,284); lot cu diagnostic cert de PR,
brbai, vrsta peste 40 ani (r= -0,386; p=0,271);
la loturile cu suspiciune de PR, att la femei (r= +0,255; p=0,476) ct i la
brbai (r= +0,675; p=0,032), cu vrsta peste 40 ani, numrul crescut de
articulaii tumefiate s-a asociat n mod direct cu un nivel crescut al reaciei
Waaler-Rose; de asemenea, numrul crescut de articulaii tumefiate s-a asociat
n mod direct cu un nivel crescut al reaciei Wasler-Rose la brbaii cu vrsta
sub 40 ani cu diagnostic cert de PR, (r= +0,538; p=0,108).
-8-

NAT cu antiCCP a evideniat urmtoarele corelaii:

Fig.91: Corelaia dintre NAT i antiCCP

La pacienii cu diagnostic cert de PR, corelaia dintre NAT i gamaglobuline a
evideniat o corelaie direct la brbaii cu vrste peste 40 ani (r= +0,559; p=0,093)
i o corelaie indirect la femeile cu vrste sub 40 ani (r= -0,577; p=0,08),.

Fig.92: Corelaia dintre NAT i IgG

NAT i DEXA, T scor au evideniat numai o corelaie direct, moderat ca
intensitate la femeile cu vrsta sub 40 ani (r= +0,422; p=0,224).

Fig.94: Corelaia dintre numrul de articulaii tumefiate i T scor

-9-

VAS La femeile cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale VAS au variat de
la 4 la 8, iar la brbai aceste valori au variat n intervalul 2-8, nregistrndu-se
valori medii semnificativ mai crescute la sexul masculin cu vrste de peste 40 ani
(F=3,628; p=0,022).
10
8
6

4
2
0

> 40 ani

< 40 ani
Feminin

> 40 ani

< 40 ani
Masculin

Fig. 97: Valori medii ale VAS pe grupe de vrst i sex

DAS28. La femeile cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale DAS28 au
variat de la 2,55 la 7,69, iar la brbai aceste valori au variat n intervalul 2,15-7,66,
nregistrndu-se valori medii mai crescute la sexul masculin cu vrste de peste 40
ani (F=2,267; p=0,097).
8
6
4
2
0

> 40 ani

< 40 ani
Feminin

> 40 ani

< 40 ani
Masculin

Fig.98: Valori medii ale DAS28 pe grupe de vrst i sex

DISCUII
PR este o inflamaie poliarticular cronic, ce evolueaz indelungat, cu
pusee acute, localizat cu predilecie la articulaiile mici ale extremitilor,
simetric, cu modificri radiologice de osteoporoza i teste biologice pozitive
pentru factorii reumatoizi. Toate aceste elemente le-am intlnit i urmrit la cele 12
loturi de pacieni aflai n studiu (202 pacieni).
n cazuistica noastr, din totalul de pacieni cu diagnosticul cert de PR, un
procentaj de 65,35% au fost femei. Numrul acestora este apropiat de majoritatea
- 10 -

statisticilor care afirm o proporie de 2/3 femei (227). Din totalul de femei cu PR,
58,9% au avut vrsta de peste 40 ani, procent diferit de majoritatea statisticilor care
situeaz debutul la vrste tinere (25 - 40 de ani). Ca pentru toate bolile autoimune,
nu se cunoate nici etiologia poliartritei reumatoide. Se presupune c apare ca
urmare a unei interaciuni ntre factori genetici, factori hormonali i factori de
mediu. Pe cazuistica studiat, antecedente familiale de PR s-au remarcat la
24,9% dintre subieci, 30,2% din grupul cu diagnostic cert de PR i 22,7% din
grupul cu suspiciune de PR (p=0,028), 23,1% dintre femei i 36,9% dintre brbai
(p=0,044) cu diagnostic cert de PR. S-a constatat c n familiile pacienilor cu PR
pot exista mai muli membri cu boli autoimune-fie poliartrit reumatoid, fie
diverse alte boli.
Fumatul este factor de risc independent pentru poliartrita reumatoid,
contnd durata i nu numrul de igri/zi (11,121). Fumatul activeaz peptidilarginin-deiminaza care determin citrulinarea proteinelor, urmat de apariia
anticorpilor anti-peptid C citrulinat (ac antiCCP), unul dintre markerii serologici
ai poliartritei reumatoide. n plus, boala evolueaz mai sever la pacienii fumtori
(126). Pe cazuistica studiat s-a remarcat o pondere de 44,1% fumtori sau foti
fumtori. n funcie de certitudinea diagnosticului de PR nu s-au remarcat diferene
semnificative ntre grupurile analizate (chi-square=0,05; df=1; p=0,822): 44,9%
dintre pacienii cu diagnostic cert de PR i 42,4% dintre pacienii cu suspiciune de
PR au fost fumtori sau foti fumtori (203).
Printre efectele fumatului se numr cel antiestrogenic (prin formarea de
estrogen inactiv) (11,15) i creterea fibrinogenului (15). S-a artat c fumtorii au
niveluri mai mari de fibrinogen seric. Fibrinogenul este implicat n coagulare i
inflamaie. Forma citrulinat de fibrin poate fi ntlnit la nivelul esutului sinovial
la pacienii cu PR mpreun cu antiCCP (7, 12,33). S-a demonstrat c polimerizarea
fibrinogenului citrulinat de ctre trombin este insuficient, sugernd c funcia i
antigenitatea proteinelor citrulinate sunt oarecum alterate, ceea ce poate contribui la
un rspuns proinflamator i o reacie autoimun la nivelul articulaiei (16,18).
Infecii n antecedente s-au evideniat la 51,2% dintre femei i 35,4%
dintre brbai. La pacienii cu diagnostic cert de PR, pe grupe de vrst se remarc
prezena infeciilor n antecedente mai frecvent la femeile cu vrst sub 40 ani iar la
brbai infeciile n antecedente predomin la grupa de vrst de peste 40 ani (20%
vs 50%) (p=0,049). La pacienii cu suspiciune de PR, nici la sexul feminin (77,7%
vs 54,4%; p=0,230), nici la cel masculin (26,6%vs 50%; p=0,845). Datorit
imunosupresiei date de fumul de igar, infeciile au o inciden crescut la
fumtori, nu numai la nivelul tractului respirator, ci i n alte regiuni ale corpului
(98). Astfel, poate fi activat un repertoriu mai mare de celule T i de celule
autoreactive la proteinele citrulinate de la nivelul tractului respirator. Mai mult,
proteinele modificate prin citrulinare pot crea un complex molecular ce poate duce
la reacii autoimune la subiecii predispui genetic (96).
Virusurile sunt ageni care determin infecia sau cofactori n dezvoltarea
bolilor reumatice. Infecia viral depinde de factorii virali i de gazd. Un factor
foarte important este reprezentat de caracteristicile gazdei care includ: vrsta, sexul,
- 11 -

fondul genetic, istoricul de infecii i rspunsul imun. Pe cazuistica studiat, Ag

HBs a fost pozitiv n 5% dintre cazuri, 6 cazuri cu diagnostic cert de PR i 4 cazuri
cu suspiciune de PR, fr a se nregistra diferene procentuale semnificative ntre
sexe i grupe de vrst (p>0,05). Ac anti-HCV a fost pozitiv ntr-un singur caz cu
suspiciune de PR, de sex feminin cu vrsta de peste 40 ani.
Publicarea recent (2008) a unui studiu efectuat de ctre specialitii
americani, care a analizat legatura dintre consumul de alcool i poliartrita
reumatoid a avut rezultate cel puin surprinztoare. Se pare c alcoolul, consumat
n cantiti moderate, reduce semnificativ riscul de apariie a acestei afeciuni.
Mecanismul de protecie nu a putut fi stabilit cu exactitate, ns experii sunt
stimulai de aceste rezultate i ncearc s descopere dac exist ntr-adevr o
influen puternic a dietei i a stilului de via n apariia poliartritei reumatoide.
Consumul de alcool nu este recomandat dup debutul bolii i mai ales dup
iniierea terapiei deoarece poate influena eficiena medicamentelor. Dintre pacienii
notri 36,3% recunosc consumul de alcool, fie i numai ocazional (25%), n funcie de
certitudinea diagnosticului de PR nu s-au remarcat diferene semnificative ntre
grupurile analizate
Factorii hormonali au fost incriminai ca factori etiologici n poliartrita
reumatoid, pornindu-se de la cteva constatri: boala apare mai frecvent la sexul
feminin (113); se pare c nuliparitatea crete riscul de poliartrit reumatoid, n
timp ce alptatul pe o perioad de cel puin 1 an scade riscul de boal (45, 100,
211); s-a descris remisiune spontan a bolii n cursul ultimului trimestru de sarcin
i creterea activitii poliartritei reumatoide n perioada postpartum. O explicaie ar
putea fi veni din cercetare - estrogenii stimuleaz rspunsul imun, pe de o parte
stimulnd LT4h, pe de alt parte inhibnd LT supresor; n plus, studiile arat c pe
suprafaa sinoviocitelor i a LT cu memorie exist receptori pentru estrogeni
(224). De asemenea, poliartrita reumatoid are cteva caracteristici la sexul
masculin: debutul este la vrste mai mari dect la sexul feminin, boala apare la
persoane cu nivel mai sczut de testosteron i are evoluie mai sever i serologie
mai intens pozitiv comparativ cu sexul feminin (100). La pacientele cu diagnostic
cert de PR cu vrste de peste 40 ani numrul de sarcini a variat ntre 1 i 4, cu o
medie de peste 2 sarcini n timp ce la grupa sub 40 ani s-a nregistrat n medie o
singur sarcin (p=0,012). Analog, la pacientele cu suspiciune de PR cu vrsta de
peste 40 ani s-a nregistrat n medie 2 sarcini per pacient, cu variaii de la 1 la 5
sarcini, n timp ce la femeile din grupa de vrst sub 40 ani rar s-au evideniat
sarcini (p=0,001).
Primul pas n iniierea procesului patogenic const n activarea repetitiv a
rspunsului imun nnscut de ctre un factor de mediu repetitiv (spre exemplu
fumatul sau infeciile) la o persoan cu predispoziie genetic pentru poliartrit
reumatoid. n timp se formeaz noi epitopi la nivelul sinovialei, spre exemplu
prin citrulinarea proteinelor sub aciunea peptidil-arginin-deiminazei, urmai de
apariia autoanticorpilor de tip anticorpi antiCCP; aceti antiCCP activeaz
complementul i iniiaz ulterior procesul inflamator (123,156).
- 12 -

La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, 70% dintre valori

peste limita maxim de referin. La pacientele cu vrsta peste 40 ani, valoarea
medie a fost semnificativ mai crescut fa de cea nregistrat la grupa sub 40 ani.
La brbai valorile individuale ale CCP au variat n intervalul 1,70-444 U/ml, 35%
dintre valori fiind peste limita de referin.
Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale
CCP semnificativ mai crescute la femeile cu vrste de peste 40 ani cu diagnostic
cer de PR (F=5,051; p=0,001).
Anti-CCP este un important marker in diagnosticul PR care, poate fi
detectat in stadiile incipiente ale bolii, face de asemenea distinctia intre formele
erozive i neerozive ale bolii, fiind un foarte bun factor de prognostic (22,167).
Detectarea factorului reumatoid este o investigaie util pentru
diagnosticul poliartritei reumatoide. Aproximativ 80 % dintre pacienii cu
poliartrit reumatoid prezint factor reumatoid detectabil n ser. ns, factorul
reumatoid apare chiar i la populaia sntoas (5 %) iar frecvena de apariie crete
odat cu vrsta (132). Pe cazuistica studiat, reacia Waaler-Rose a fost pozitiv
n 22,3% dintre cazuri, 32,3% dintre pacienii cu diagnostic cert de PR i numai la
5,3% dintre cei cu suspiciune de PR, fr a se nregistra diferene procentuale
semnificative ntre sexe i grupe de vrst (p>0,05). Motiv pentru care am decis
determinarea valorilor IL-6 la pacienii studiai
IL-6 este o citokin pleiotrop produs de mai multe celule, inclusiv
fibroblati i are un rol important n proliferarea, diferenierea i activarea LB, ca i
n reacia de faz acut i n rspunsul imun n general. n PR. IL-6 a fost implicat
att n procesul distructiv local, ct i apariia semnelor sistemice i constituionale
ale bolii.La pacienii notri, cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale IL-6
au fost peste limita de referin la 65% dintre pacieni, uor mai crescute la grupa
de vrst sub 40 ani att la femei ct i la brbai. IL-6 prezint un efect
semnificativ prin creterea producerii de hepcidin, absorbia sczut a fierului la
nivelul duodenului i transportul fierului la macrofage redus, precum i prin
depozitarea feritinei n macrophage, ceea ce explic i prezena anemiei, ca
manifestare extraarticular a PR la mai bine de un sfert dintre aceti pacieni (42).
Investigaiile biologice clasice, de rutin, arat de cele mai multe ori
prezena unui sindrom inflamator, caracterizat prin creterea vitezei de
sedimentare a hematiilor si a fibrinogenului, elemente confirmate i de noi la
pacienii studiai. La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, valorile
individuale ale VSH au variat de la 5 la 100 mm, remarcndu-se 55% dintre valori
peste limita de referin. La pacientele cu vrsta peste 40 ani, valoarea medie a fost
uor mai crescut fa de cea nregistrat la grupa sub 40 ani. Analiza comparativ
pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale VSH semnificativ mai
crescute la pacienii cu diagnostic cert de PR n comparaie cu cele nregistrate la
pacienii cu suspiciune de PR.
Anemia, manifestare extra-articular frecvent n PR, este rezultatul
producerii deficitare a eritropoietinei, scderii aciunii acesteia la nivelul mduvei
osoase, a eliberrii deficitare a fierului la nivelul celulelor sistemului reticulo- 13 -

endotelial, secundar pierderilor de snge la nivel gastrointestinal, precum i a

toxicitii medicaiei imunosupresive. Pentru evidenierea anemiei, a fost efectuat
hemograma i sideremia. Dac considrm limitele normale pentru concentraia de
hemoglobin de 14-18 mg/dl pentru brbai i 12-16 mg/dl pentru femei, anemia
minor a fost prezent la peste 30 % dintre pacienii cu diagnosticul cert de PR.
Concentraia de hemoglobin sczut indic prezena anemiei prin deficit de fier.
La pacienii cu suspiciune de PR, valorile individuale ale numrului de eritrocite la
femei au variat ntre 3, 40-4, 03 x106/mm3, remarcndu-se 20% dintre valori sub
limita minim de referin.
Rata mortalitii n PR este marcat ridicat, cel mai probabil datorit
afectrii cardiovasculare adiacente. Magnitudinea riscului cardiovascular din PR nu
a fost suficient cuantificat pn in prezent.
Date recente din literatur cu privire la evoluia PR arat o scdere marcat
a capacitii antiaterogenice a HDL, pe fondul scderii nivelului plasmatic, dar i o
cretere a aciunii pro-aterogenice a LDL prin intermediul proprietilor sale
imunostimulatoare asupra macrofagelor. n acest fel crete i mai mult riscul
apariiei BCV (7,20,21) la pacienii cu PR. La pacienii studiai de noi, cu
diagnostic cert de PR, valorile individuale ale colesterolului total la femei au variat
de la 122,60 la 285,30 mg/dl, remarcndu-se 25% dintre valori peste limita de
referin. La brbai, valorile individuale ale colesterolului total s-au regsit n
intervalul 160-330 mg/dl, 35% dintre acestea depind limita maxim de referin.
La pacienii cu suspiciunea de PR, , remarcndu-se 40% dintre valori peste limita
maxim de referin. La pacienii cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale
HDL-col la sexul feminin, au variat de la 33 la 77,30 mg/dl, remarcndu-se 10%
sub limita minim de referin. La pacientele cu vrsta peste 40 ani, valoarea medie
a fost uor mai redus fa de cea nregistrat la grupa sub 40 ani. La brbai, 15%
dintre acestea fiind sub limita minim de referin. La pacienii cu diagnostic cert
de PR, valorile individuale ale LDL-col la sexul feminin, au variat de la 77,30 la
200 mg/dl, remarcndu-se 45% dintre valori peste limita maxim de referin. La
pacienii cu suspiciune de PR, remarcndu-se 75% dintre valori peste limita
maxim de referin. La pacientele cu vrsta peste 40 ani, valoarea medie a fost mai
crescut fa de cea nregistrat la grupa sub 40 ani.
Numeroase studii au demonstrat legtura dintre nivelul colesterolului
plasmatic i riscul cardio vascular, n special un nivel crescut al LDL asociat cu un
nivel redus al HDL sub 0.9 mmoli/L (99).
n practica clinic, CRP i VSH sunt utilizate pentru monitorizarea
activitii bolii. VSH-ul poate fi considerat mai puin specific n msurarea
rspunsului de faz acut dect CRP, pentru c este influenat de diferii factori
alii dect inflamaia sistemic, inclusiv vrsta, sexul, concentraia Hb, valoarea
imunoglobulinelor serice i a factorului rheumatoid. La pacienii de sex feminin cu
diagnostic cert de PR, remarcndu-se 55% dintre valori peste limita de referin. La
brbai, valorile individuale ale VSH s-au regsit n intervalul 4-55 mm, 30% dintre
acestea fiind peste limita de referin. Analiza comparativ pe grupe de vrst i
- 14 -

sex evideniaz valori medii ale VSH semnificativ mai crescute la pacienii cu
diagnostic cert de PR n comparaie cu cele nregistrate la pacienii cu suspiciune de
PR (F=4,469; p=0,001).
Proteina C reactiv este o protein seric produs de ficat care apare n
snge n faza acut a inflamaiilor ("protein de faz acut"). Analiza comparativ
pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale CRP semnificativ mai
crescute la pacienii cu diagnostic cert de PR n comparaie cu cele nregistrate la
pacienii cu suspiciune de PR. Factorul reumatoid este cel mai utilizat marker n
PR, dei are specificitate redusa 70-80%, pote fi intlnit la ~ 5-10% din subiectii

normali si este uneori negativ in PR seronegativa.

Concluzia majoritii studiilor recente este c DEXA este metoda de aur
densitometric" [61] ceea pe nu exclude ns, o serie de rezerve, dificulti i
concurene din partea altor tehnici osteodensitometrice care, pentru anumite situaii
i sunt superioare sau cel puin concurente. Accelerarea pierderilor osoase i
dezvoltarea eroziunilor sunt elemente semnificative n poliartrita reumatoid.
Parametrul analizat din acest punct de vedere este DEXA i el relev n funcie de
valorile coninutului mineral osos ncadrarea pacienilor n urmtoarele clase de
boli: normal, osteopenie, osteoporoz. Analiza a fost efectuat la 52,5% din totalul
pacienilor din lotul studiat, dintre acetia 12 pacieni (10%) au prezentat
osteopenie, iar restul de 56 (42,5%)au prezentat osteoporoz. Analiza comparativ
pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale L/T scor semnificativ mai
reduse la femeile cu vrste de peste 40 ani, att la cele cu diagnostic cert de PR, ct
i la cele cu suspiciune de PR.
Evaluarea clinic a pacienilor cu PR a inclus studierea urmtorilor indici:
numrul de articulaii dureroase (NAD), numrul de articulaii tumefiate (NAT),
scala vizual analog a durerii (SVAD) i indexul de activitate DAS28.
Corelaia NAD cu markerii biologici pe loturi de studiu
Numrul crescut de articulaii dureroase s-a asociat cu un nivel crescut al IL-6 la
aproximativ 40% dintre brbaii cu vrste peste 40 ani, cu diagnostic cert de PR i
la 64,5% dintre brbaii peste 40 ani i cu un nivel crescut al CRP, la lotul cu
diagnostic cert de PR, femei cu vrsta peste 40 ani. La loturile cu suspiciune de PR,
att la femei ct i la brbai cu vrsta peste 40 ani, numrul crescut de articulaii
dureroase s-a asociat n mod direct cu un nivel crescut al reaciei Waaler-Rose; la
lotul cu diagnostic cert de PR, la femeile cu vrsta sub 40 ani numrul crescut de
articulaii dureroase s-a asociat n mod direct, moderat ca intensitate, cu un nivel
crescut al reaciei Waaler-Rose, n timp ce la brbaii cu vrsta sub 40 ani aceast
corelaie a fost mai puternic ca intensitate, semnificativa dpdv statistic.
Corelaia numrului de articulaii tumefiate (NAT) cu markerii
biologici pe loturi de studiu. La pacienii cu diagnostic cert de PR, valorile
individuale ale NAT au variat de la 0 la 21 articulaii tumefiate, nregistrnd valori
medii semnificativ mai crescute la grupa de vrst peste 40 ani, la brbai. La
pacienii cu suspiciune de PR, s-au nregistrat diferene semnificative ale valorii
medii la sexul feminin cu vrste peste 40 ani (1,50 vs 0,70; p=0,002).
- 15 -

Numrul crescut de articulaii tumefiate s-a asociat cu un nivel crescut al

IL-6 la 38,6% dintre femeile cu vrste sub 40 ani i la 30% dintre brbaii cu vrste
sub 40 ani, cu diagnostic cert de PR, la 58,1% dintre femeile cu vrste peste 40 ani
i la 76,5% dintre brbaii cu vrste peste 40 ani, cu suspiciune de PR.
Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz valori medii ale
NAT semnificativ mai crescute, att la femei, dar mai ales la brbaii cu vrste de
peste 40 ani, la pacienii cu diagnostic cert de PR. NAT i DEXA T scor au
evideniat numai o corelaie direct, moderat ca intensitate la femeile cu vrsta sub
40 ani, diferit de unele date din literatur (63,197).
La pacienii cu diagnostic cert de PR, corelaia dintre NAT i examenul
radiologic a evideniat urmtoarele aspecte: corelaie indirect ntre NAT i Sh p la
brbai, cu vrsta peste 40 ani, semnificativ dpdv statistic i la femei cu vrsta sub
40 ani precumi o corelaie direct, de intensitate redus, la brbai, cu vrsta sub
40 ani i la femei cu vrsta peste 40 ani.
VAS La femeile cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale VAS au
variat de la 4 la 8, iar la brbai aceste valori au variat n intervalul 2-8,
nregistrndu-se valori medii semnificativ mai crescute la sexul masculin cu vrste
de peste 40 ani.
Scorul DAS28 este un test simplu i obiectiv pentru determinarea activitii
bolii, monitorizarea activitii bolii i rspunsul la terapie (59). HAQ-DI este un
test pe care pacientul il completeaz singur i pe baza rezultatelor obinute se face o
apreciere asupra impactului pe care boala l are asupra strii de sntate i a calitii
vieii. La femeile cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale DAS au variat
de la 2,55 la 7,69, iar la brbai aceste valori au variat n intervalul 2,15-7,66,
nregistrndu-se valori medii mai crescute la sexul masculin cu vrste de peste 40
ani. Corelaii pozitive ntre scorul DAS28 i CRP i VSH, confirm constatri
fcute de studii anterioare (198,206). De remarcat corelaiile Hb cu reactanii de
faz acut (VSH, CRP) pentru pacienii din grupul anemic. HAQ-DI, nu a fost
semnificativ diferit pentru pacienii anemici i cei cu hemograma normal, constare
care pledeaz pentru faptul c aceste teste sunt subiective n ceea ce privete
acvititate bolii, acestea trebuie ntotdeuna nsoite de parametrii obiectivi (VSH,
CRP) cnd se fac aprecieri asupra activitaii bolii la pacieni cu PR cu sau far
anemie. Importana testelor obiective (VSH, CRP) folosite pentru diagnosticul i
monitorizarea activitii pacienilor cu PR (125) este susinut i de noile criterii
pentru diagnosticul PR (62).
CONCLUZII
1.

2.

n cazuistica noastr, din totalul de pacieni cu diagnosticul cert de PR, un

procentaj de 65,35% au fost femei. Din totalul de femei cu PR, 58,9% au avut
vrsta de peste 40 ani.
Pe cazuistica studiat, antecedente familiale de PR s-au remarcat la 24,9%
dintre subieci, 30,2% din grupul cu diagnostic cert de PR i 22,7% din grupul
- 16 -

cu suspiciune de PR. S-a constatat c n familiile pacienilor cu poliartrit

reumatoid pot exista mai muli membri cu boli autoimune-fie poliartrit
reumatoid, fie diverse alte boli.
3. Fumatul, factor de risc independent a reprezentat o pondere de 44,1% fumtori
sau foti fumtori. n funcie de certitudinea diagnosticului de PR nu s-au
remarcat diferene semnificative ntre grupurile analizate: 44,9% dintre
pacienii cu diagnostic cert de PR i 42,4% dintre pacienii cu suspiciune de PR
au fost fumtori sau foti fumtori.
4. Dintre pacienii notri 36,3% recunosc consumul de alcool, fie i numai ocazional
(25%), n funcie de certitudinea diagnosticului de PR nu s-au remarcat diferene
semnificative ntre grupurile analizate. 86,7% dintre pacienii cu diagnostic cert
de PR au fost de sex masculin.
5. Infecii n antecedente s-au evideniat la 51,2% dintre femei i 35,4% dintre
brbai. La pacienii cu diagnostic cert de PR, se remarc prezena infeciilor n
antecedente mai frecvent la femeile cu vrst sub 40 ani, iar la brbai infeciile
n antecedente predomin la grupa de vrst de peste 40 ani.
6. La pacienii de sex feminin cu diagnostic cert de PR, valorile individuale ale
antiCCP au fost peste limita maxim de referin la 70% dintre pacieni. Cu
toate acestea, numrul crescut de articulaii dureroase (NAT) s-a asociat cu un
nivel crescut al antiCCP (corelaie semnificativ statistic) la lotul cu
diagnostic cert de PR, doar la brbaii cu vrsta sub 40 ani. Prin urmare,
determinarea valorilor antiCCP ar putea s reprezinte un test precoce de
evoluie agresiv a bolii la pacienii cu PR.
7.
Numrul crescut de articulaii tumefiate se coreleaz cu un nivel crescut al
IL-6, cel mai puternic semnificativ la 58,1% dintre femeile cu vrste peste 40
ani i la 76,5% dintre brbaii cu vrste peste 40 ani, cu suspiciune de PR. Prin
urmare, determinarea valorilor IL-6 ar putea reprezenta un test de confirmare a
suspiciunii de PR, cu att mai mult cu ct,
8. Nivelele de IL-6 se coreleaz direct proporional cu valoarea VSH i a CRP.
9. Nivelele IL-6 se coreleaz indirect cu valoarea Hb. Anemia reprezint o
comorbiditate frecvent n PR. La pacienii cu diagnostic cert, sideremia i Hb
au fost sub limita minim de referin la 35% dintre femei i la 15% dintre
brbai. Datele sugereaz c anemia prezint un impact negativ att asupra
simptomelor din PR, ct i asupra calitii vieii.. Prin urmare, anemia trebuie
s fie luat n considerare n evaluarea clinic i n managementul PR.
10. La pacienii studiai de noi, am evideniat hiperlipoproteinemie la peste 25%
dintre femeile i 35% dintre brbaii cu PR. La pacienii cu suspiciunea de PR,
valorile au fost peste limita maxim de referin la 40% dintre femei i la 45%
dintre brbai. Analiza comparativ pe grupe de vrst i sex evideniaz valori
medii ale colesterolului total mai crescute la pacienii cu suspiciune de PR n
comparaie cu cele nregistrate la pacienii cu diagnostic cert de PR. Astfel, PR
ar trebui s fie considerat drept o boal cu risc nalt cardiovascular nc de la
debut, cu att mai mult cu ct un numr mare de pacieni prezint i
hiperglicemie.
- 17 -

11. Valorile scorurilor radiologice Sharp pentru pensri, respectiv pentru eroziuni,
se coreleaz direct proporional cu titrul factorilor reumatoizi determinai att
prin reacia Latex (r=0,25) ct i Waaler Rose (r=0,29).
12. Valorile scorurilor radiologice Sharp pentru pensri, respectiv pentru eroziuni,
se coreleaz direct proporional cu nivelele IgG serice.
13. NAT se coreleaz direct cu nivelul IgG serice, ale VSH i CRP.
14. NAT i DEXA, T scor au evideniat numai o corelaie direct, moderat ca
intensitate (semnificativ doar la femeile cu vrsta sub 40 ani).
15. NAD s-a asociat cu un nivel crescut al IL-6 la aproximativ 40% dintre brbaii
cu vrste peste 40 ani, cu diagnostic cert de PR i la 64,5% dintre brbaii peste
40 ani i cu un nivel crescut al CRP.
16. La loturile cu suspiciune de PR, att la femei ct i la brbai cu vrsta peste 40
ani, NAD s-a asociat n mod direct cu un nivel crescut al reaciei Waaler-Rose;
la brbaii cu vrsta sub 40 ani aceast corelaie a fost mai puternic ca
intensitate, semnificativ dpdv statistic.
17. NAD i DEXA - T scor au evideniat urmtoarele corelaii: corelaie indirect,
moderat ca intensitate n grupul de brbai cu diagnostic cert de PR, cu vrsta
sub 40 ani, n timp ce NAD s-a asociat cu un nivel crescut al T scor la 54,3%
dintre femeile cu suspiciune de PR cu vrste peste 40 ani.
18. Corelaii pozitive ntre scorul DAS28 i CRP, respectiv VSH, confirm
constatri fcute de studii anterioare.
LISTA LUCRRILOR TIINIFICE PERSONALE
1.

Mihaela Manole, Codruta Badescu, Manuela Ciocoiu, Magda Badescu,

Mihaiela Chicu; Arava Treatment, between Beneficial Action on Joint
Inflammation and Side Effects on Liver, Myocardium and Kidney in
Experimental Murine Arthritis;J. Biomedical Science and Engineering, 2014,
7, 712-720, Published Online July 2014 in SciRes. http://dx.doi.org
/10.4236/jbise.2014.79070. ISI cu IF=0,63

2.

Mihaela Manole, Maria Apvloaie, Magda Bdescu, Mihaela Chicu; Clinical

and immunological correlations in rheumatoid polyartritis; Archives of the
Balkan Medical Union; vol. 49, no. 2, pp.161-166; June 2014. (B+).

1.

American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism

Collaborative Initiative,
2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria,
ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol. 62, No. 9, September 2010; pp: 25692581.
Aram tS. Explorri funcionale, Bucureti, 2000; pg: 240-256.
Arend WP, Dayer JM. Inhibition of the production and effects of IL-6 ant TNF in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1995; 38, 151-160.
Arnett EC, Edworthy SM, Bloch DA et al - The American Rheumatism Association
1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
1987;31:315-24.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

2.
3.
4.

- 18 -

5.
6.
7.
8.

9.
10.

11.
12.
13.

14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.

21.
22.

23.
24.
25.
26.

Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity,

inflammation and autoimmunity, J Autoimmun. 2010 May; 34(3):J258-65
Arvidson NG, Gudbjornsson B, Elfman L et al. Circadian rhythm of serum
interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 53: 521-4.
Auger I, Roudier C, Guis S et al. HLA-DRB1*0404 is strong associated with
anticalpastatin antibodies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2007; 66:1588-1593
Baeten D, Demetter P, Cuvelier C et al. Comparative study of the synovial histology in
rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, and osteoarthritis: influence of disease
duration and activity, Ann Rheum Dis , 2000; 59:945953.
Bir AJ, Georgescu L. Etiopathogenesis of rheumatoid arthritis. A timeless topic
Revista romn de reumatologie , 2012; vol. XXI NR. 3, pp.:113-118.
Boers M, Kostense PJ, Verhoeven AC, van der Linden S. For the COBRA trial group.
Inflammation and damage in an individual joint predict further damage in that joint in
patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001 ; 44:2242-2246.
Boini S, Guillemin F. Radiographic scoring methods as outcome measures in RA :
properties and advantages; Ann Rheum Dis 2001; 60: 817-827.
Boloiu HD, Rednec S. Citokinele n PR - implicaie patogenic. Rev. Reumat, 2002;
vol. 1-2: 12-20.
Bresnihan B, Gerlag DM, Rooney T et al. Synovial macrophages as a biomarker of
response to therapeutic intervention in rheumatoid arthritis: standardization and
consistency across centers. J Rheumatol. 2007; 34(3):620622.
Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. J Rheumatol,
1999; 26, 717-719.
Brook A, Corbett M. Radiographic change in early rheumatoid disease. Ann Rheum
Dis 1999;36:71-73.
Carvalho A, Graudal H. Relationship between radiologic and clinical findings in
rheumatoid arthritis. Acta Radiol Diagn 1999; 21: 797-802.
Chen H, Lee A, Bowcock A et al. Influence of Crohns disease risk alleles and
smoking on disease location,Dis Colon Rectum. 2011; 54(8):1020-1025
Cutolo M., Straub R. Stress as a risk factor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
Neuroimmunomodulation 2006; 13:277-282
Da Silva JA, Hall GMB. The effects of gender and sex hormones on outcome in
rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 1992 Feb; 6(1):196-219
Dawidowicz K, Allanore Y, Guejd M. The interferon regulatory factor 5 gene confers
susceptibility to rheumatoid arthritis and influences its erosive phenotype. Ann Rheum
Dis 2011; 70:117-121
Deleuran BW. Cytokines in rheumatoid arthritis: localization in arthritic joint tissue
and regulation in vitro. Scand. J. Rheumatol., 1996; 25, 1-38.
Devlin J, Gough A, Huissoon A. et al. The acute phase and function in early
rheumatoid arthritis. C-reactive protein levels correlate with functional outcome. J
Rheumatol 1997; 24:913.
Dorner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanism and
therapeutic targets, Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 246-252
Emery P, Marzo H, Proudman S. Management of pacients with newly diagnosed
rheumatoid arthritis; Rheumatology 1999; 38 (supl 2): 27-31.
Finley L. Evaluating bone mineral density. Physician Assiastant, april 2003.
Fionula M. Brennan and I.B. McInnes, Evidence that cytokines play a role in
rheumatoid arthritis, J Clin Invest. 2008; Nov, 118(11): 35373545.
- 19 -

27.

28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.

35.
36.
37.
38.

39.

40.
41.
42.

43.
44.

45.

46.

Firestein, GS. Chap. 66 - Rheumatoid Arthritis: Firestein GS, Budd RC, Harris T. et al.
editors. Kellys Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders
Elsevier; 2008; p: 1034-1286.
Forslind K , Vincent C, Serre G, Svensson B. Antifilagrin antibodies in early
rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2000;29:3202.
Fries JF, Bloch DA, Sharp JT et al. Assessment of radiologie progression in
rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 1986; 29:1-9.
Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF et al. Evidence of significant radiographic damage in
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989;16:585-91.
Genant HK. Methods of assessing radiographic change in rheumatoid arthritis. Am J
Med 2003; 75: 35-47.
Gerlag DM, Tak P. How to perform and analyse synovial biopsies, Best Practice &
Research Clinical Rheumatology 2009 ; 23:221232.
Goldrig S. Periarticular bone changes in rheumatoid arthritis:pathophysiological
implications and clinical utility. Ann Rheum Dis 2009; 68:297-298
Gravalesse E, Monach P. The rheumatoid joint: synovitis and tissue destruction in:
Hochberg M, Silman A, Smolen JS et al: Rheumatology, 4th Edition, Elsevier Mosby,
Philadelphia, 2008, 841-865
Harrison B, Symmons: Early inflammatory polyarthrtis : results from the Norfolk
Arthrtis register with a review of the literature; Rheumatology 2000; 39: 939-949.
Harty LC, Veale DJ. Irish Smokers with Rheumatoid Arthritis Suffer More Than Their
Nonsmokers Counterparts,J Rheumatol 2010; 37:1062
Hayashi H, Shibata K, Sakamoto M et al. Prevotella copri sp. nov. and Prevotella
stercorea, isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol ,2007; 57: 941946.
Kallberg H, Ding B, Padyukov L et al. Smoking is a major preventable risk factor for
rheumatoid arthritis: estimations of risks after various exposures to cigarette smoke.
Ann Rheum Dis 2011; 70:508-511
Kallberg H, Jacobsen S, Bengtsson C et al. Alcohol consumption is associated with
decreased risk of rheumatoid arthritis: results from two Scandinavian case-control
studies. Ann Rheum Dis 2009; 68:222-227
Khosla P, Shankar S, Lalit D. Anti-CCP Antibodies in Rheumatoid Arthritis. In
J.Indian Rheumatolog.Assoc ,2004; 12:143-146. Ref Type: Journal (Full)
Kraan MC, Versendaal H, Jonker M et al. Asymptomatic synovitis precedes clinically
manifest arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41:1481-1488.
Kroot EJA, de Jong BAW, van Leeuwen MA et al. The prognostic value of anti-cyclic
citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2000; 43:18315.
Larsen A. How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis
in longterm studies?J Rheumatol 1995;22:1974-1975.
Lee DM, Phillips R, Hagan EM. Et al. Quantifying Anti-CCP titer: clinical utility and
association with tobacco exposure in patients with rheumatoid arthritis, Ann Rheum
Dis 2009; 68:201-208
Lothar T. Autoantibodies in Systemic Rheumatic Diseases. In Clinical Laboratory
Diagnostics-Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. TH-Books
Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt /Main,Germany, 1 Ed., 1998; 810-811.
Macovei L, uteanu t. Evoluia i prognosticul poliartritei reumatoide, Rev. de
Reumatologie, 2002; nr. 1-2, pag: 64-69.

- 20 -

47. Marotte H, Frage P, Gaudin P et al. The association between periodontal disease and
joint destruction in rheumatoid arthritis extends the link between the HLA-DR shared
epitope and severity of bone destruction. Ann Rheum Dis 2006; 65:905-909
48. McPetersen R, Pincus. MR. Immunology and immunopathology. In: Henrys Clinical
Diagnosis and Management by Laboratory Methods- Sauders Elsevier 21st-Ed 2007,
863.
49. McQueen FM i colab: What is the fate of erosions in early RA ? Tracking individual
lesions using x rays and magnetic resonanace imaging over the first two yearsof
disease; Ann Rheum Dis 2001; 60: 859-868.
50. McQueen, Naredo E. The disconnect between synovitis and erosion in rheumatoid
arthritis: a result of treatment or intrinsic to the disease process itself? Ann Rheum Dis
2011;70:241-244
51. Meyer O , Labarre C, Dougados M et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody
assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann
Rheum Dis 2003;62:1206.
52. Mihai C, uteanu t. Aprecierea cantitativ a leziunilor radiologice din poliartrita
reumatoid; conceptul i metodologia scorurilor radiologice. Rev. de Reumatologie,
2002; nr. 1-2, pag: 54-62.
53. Mihailov C, Ulmeanu V. Rolul anticorpilor n poliartrita reumatoid; Conferina
Naional de Reumatologie; 2001.
54. Miyazaki T, Yamamoto S et al. Molecular mechanism of bone destruction in
rheumatoid arthritis. Future Rheumatol. 2007; 2:61-72
55. Mulherin D, Fitzgerald O, Bresnihan B. Synovial tissue macrophage populations and
articular damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39(1):115124.
56. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anticyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis.
Ann Intern Med 2007; 146:797-808.
57. Plant D, Flynn E, Mbarek H et al. Investigation of potential non-HLA rheumatoid
arthritis susceptibility loci in a European cohort increases the evidence for nine
markers. Ann Rheum Dis 2010; 69:1548-1553
58. Plant D, Thomson W, Lunt M et al. The role of rheumatoid arthritis genetic
susceptibility markers in the prediction of erosive disease in patients with early
inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk arthritis register.
59. Polzer K, Joosten L, Gasser . et al. Interleukin-1 is essential for systemic inflammatory
bone loss. Ann Rheum Dis 2010; 69:284-290
60. Popescu ED. Compendiu de Reumatologie Poliartrita reumatoida, Ed. Tehnica,
1999; Bucuresti, pg.: 223-230, 28-29, 110-115.
61. Revista Romn de Reumatologie 2010; Vol. 19: 227-232
62. Rich R, Fleisher AT. Cytokines and cytokines receptors. In: Clinical Immunology,
Principles and Practice Mosby Elsevier 3rd-Ed 2008, 143-165.
63. Scher J, Sczesnak A, Longman RS et al..;Expansion of intestinal Prevotella copri
correlates with enhanced susceptibility to arthritis eLife. 2013; Published online Nov
5, 2013. doi: 10.7554/eLife.01202
64. Scott DL, Houssien DA, Laasonen L. Proposed modification to Larsen's scoring
methods for hand and wrist radiographs. Br J Rheumatol 1995; 34: 56.
65. Sharp JT. Asessment of radiographic abnormalities in rheumatoid arthritis: what we
have accomplished and where should we go from? J Rheumatol 1995; 22: 1787-91.
66. Sheldon J, Laboratory testing in autoimmune rheumatic diseases. Best Pract Res Clin
Rheumatol 2004; 18:249269.
- 21 -

67. Sherrer YS, Bloch DA, Mitchell DM et al. The development of disability in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:494-500.
68. Smolen J, Aletaha D, Steiner G. Does damage cause inflammation? Revisiting the link
between joint damage and inflammation. Ann Rheum Dis 2009; 68:159-162
69. Steiner G., Tohidast-Akrad IUI., Witzmann G. et al. Cytokine production by synovial
Tcells in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 1999; 38: 202-213.
70. Sugyama D, Nishimura K, Tamaki K et al. Impact of smoking as a risk factor for
developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum
Dis 2010; 69:70-81
71. Suta M, Pete AM,, Matei L,, Drghici C. Dificulti n diagnosticul precoce i
evaluarea pacientului cu poliartrit reumatoid, Rev. de Reumatologie, 2002; nr. 1-2,
pag: 43-50.
72. Tarner IH, Harle P, Muller-Ladner U et al. The different stages of synovitis: acute vs
chronic, early vs late and non-erosive vs erosive. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;
19:19-35
73. Van der Hejide. Radiographic imaging: the "gold standard" for assessment of disease
progression in RA; Rheumatology 2000; 39(supl 1): 9-16.
74. Vencovsky J, Machacek S, Sedova L et al. Autoantibodies can be prognostic markers
of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:427-430.
75. Wallenius M, Skomsvoll J, Irgens L et al. Postpartum onset of rheumatoid arthritis
and other chronic arthritides: results from a patient register linked to a medical birth
registry. Ann Rheum Dis 2010; 69:332-336
76. Wolfe F. The effect of smoking on clinical, laboratory, and radiographic status in
rheumatoid arthritis, J Rheumatol., 2000 Mar; 27(3):630-637

- 22 -