Sunteți pe pagina 1din 84

Nr.

5 / 2007

www.srmi.ro

Volumul V / Serie nou`

MEDICINA
INTERNA
CUPRINS:
EVALUAREA REZULTATELOR OBINUTE N CENTRUL DE TRANSPLANT RENAL IAI
DUP APTE ANI DE ACTIVITATE,
Nicoleta Mardare, Costic Novac, Paul Gusbeth Tatomir, Adrian Covic
LEUCEMIA MIELOID CRONIC - MODALITAI TERAPEUTICE N CORELAIE CU
STRATIFICAREA PROGNOSTICA LA STABILIREA DIAGNOSTICULUI,
Luminia Stoica, Hortensia Ioni
REFERATE GENERALE
IMPACTUL TRATAMENTELOR BOLILOR REUMATICE LA PACIENII CU RISC
CARDIOVASCULAR, Mihaela Marinescu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu
INTESTINUL IRITABIL POSTINFECIOS, Rzvan Dadu, Dan L Dumitracu
ACTUALITATI TERAPEUTICE
BALANA RISC / BENEFICIU N TERAPIA ANTITROMBOTIC,
Dr.Minerva Muraru, dr. Adriana Gurghean, dr.Anca Mihilescu
CAZ CLINIC
SINDROMUL SDECK-LERICHE,
Raluca Neagu, Irina Calangea, D. Teodosiu, D.Spataru, D. Isacoff

Revist` evaluat` CNCSIS

Al VIII-lea
Congres Na]ional de

Medicin` Intern`
cu participare interna]ional`
9-12 aprilie 2008
C`lim`ne[ti - C`ciulata
Secretariat organizatoric: Ella Traveland
Tel: 021/315.6511; Fax: 021/315.6537
office@srmi.ro; office@ella.ro
www.srmi.ro

Secretariat [tiin]ific:
Spitalul Col]ea, Clinica Medical`
Bd. I.C. Br`tianu nr. 1-3, sector 3, Bucure[ti
Prof. Dr. I. Bruckner: tel. 311.3581
Conf. Dr. Dan Isacoff: tel. 0723.257.630
isacoff@coltea.ro; isacoffdan@yahoo.com

COMITETUL REDACIONAL

Redactor ef
Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim
Redactor Executiv
Prof. Dr. I. Bruckner
Secretar de redacie
Conf. Dr. D. Isacoff
Redactori:
Corina Homentcoschi
Adriana Gurghean
Ilinca Svulescu-Fiedler

Colegiul de redacie
Prof. Dr. Dan Andronescu (Bucureti), Prof. Dr. J. Ph. Assal (Elveia), Prof. Dr.
Aurel Babe (Oradea), Conf. dr. tefan Blaj (Bucureti), Prof. Dr. Miron Bogdan
(Bucureti), Prof. Dr. Horaiu Bolosiu (Cluj), Prof. Dr. Emilian Carasc (Cluj),
Prof. Dr. Dan Chea (Bucureti), Prof. Dr. Tudorel Ciurea (Craiova), Prof. Dr.
Adrian Covic (Iai), Prof. Dr. Radu Cristodorescu (Timioara), Prof. Dr.
Georgeta Datcu (Iai), Prof. Dr. Mircea Deac (Sibiu), Prof. Dr. Mircea Diculescu
(Bucureti), Prof. Dr. Andrei Gheorghe Dan (Bucureti), Dr. J.V.Elte
(Danemarca), Dr. A. G. Frazer (UK), Prof. Dr. Carmen Ginghin (Bucureti),
Prof. Dr. Mircea Grigorescu (Cluj), Prof. Dr. Alexandru Incze (Tg. Mure), Dr.
A. Ionescu (UK), Prof. Dr. Cezar Macarie (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel
Mircescu (Bucureti), Prof. Dr. Ingrid Mlhauser (Germania), Prof. Dr.
Minerva Muraru (Bucureti), Prof. Dr. Delia Mut-Popescu (Bucureti), Prof. Dr.
Dan Olteanu (Bucureti), Prof. Dr. Oliviu Pascu (Cluj), Prof. Dr. Maria Puchi
(Arad), Prof. Dr. Maria Rdoi (Braov), Prof. Dr.Victor Stoica (Bucureti), Prof.
Dr. Adrian Strainu-Cercel (Bucureti), Prof. Dr. Stefanita Tnseanu (Bucureti),
Prof. Dr. Coman Tnsescu (Bucureti), Prof. Dr. Mirela Tomescu (Timioara),
Prof. Dr.Ioan intoiu (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel Ungureanu (Iai), Conf. Dr.
Ana-Maria Vldreanu (Bucureti), Prof. Dr. Mihai Voiculescu (Bucureti),
Prof. Dr. Florea Voinea (Constana).
Editor Coordonator
Andreea Manea
Editor
Coloseum Events
Publicitate
Coloseum Events
Creaie / layout design
Teodor Popa, usc@uniscan.ro

Toate drepturile asupra articolelor aprute n aceast publicaie sunt rezervate


Societii Romne de Medicin Intern 2007.

ISSN: 1220-5818

1
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Stimate coleg,
SOCIETATEA ROMN@ DE MEDICIN@ INTERN@ v` invit`
s` v` publica]i articolele [tiin]ifice \n

Revista de MEDICINA INTERNA


Articolele acceptate vor fi structurate astfel:
! Studii originale
! Prezent`ri de cazuri
! Referate generale
! Actualit`]i diagnostice [i terapeutice
! Puncte de vedere

fotografiile vor avea legend`. Fotografiile


sau cli[eele (alb-negru) trebuie s` aib` o
calitate bun` pentru a putea fi reproduse.
Se va evita repetarea \n text a informa]iilor
con]inute \n tabele [i figuri (aceste informa]ii
vor fi doar interpretate \n text).

Titlul va fi concis [i informativ. Se prefer` ca


acesta s` nu dep`[easc` 30 caractere)

V` rug`m s` ne trimite]i articolele pe suport


magnetic (CD-ROM, stick USB, e-mail).
Imaginile trebuie trimise [i pe suport
magnetic (jpeg de calitate, tiff).

Autorii vor preciza: numele [i prenumele,


locul unde \[i desf`[oar` activitatea
(universitate, spital, sec]ie), titlul [tiin]ific /
grad universitar.

Criterile de selec]ie vor fi obiectivitatea [i


importan]a informa]iilor [tiin]ifice, claritatea
[i concizia expunerii.
Materialele \n limba rom~n`, trebuie s`
Autorii \[i asum` responsabilitatea \n acord
releve specificitatea [i importan]a lucr`rii [i cu principiile adev`rului [tiin]ific, \n
s` fie inteligibil f`r` a folosi referiri la alte
ob]inerea datelor [i prezentarea rezultatelor.
p`r]i ale articolului. Se vor preciza cuvintele- Redac]ia va transmite autorilor eventualele
cheie.
observa]ii \n cazul \n care articolul respectiv
va fi admis pentru publicare. Materialele
Prezentarea grafic`:
trimise la redac]ie, chiar dac` nu au fost
Textul va fi dactilografiat sau tip`rit la dou`
publicate, nu se vor \napoia autorilor.
r~nduri. Se vor evita pe c~t posibil
Revista [i articolele publicate sunt protejate
abrevierile; cele absolut necesare vor fi
conform legii privitoare la copyright.
definite la prima utilizare.
Tabelele [i figurile (grafice, scheme, desene,
fotografii) vor fi tip`rite color, inserate \n
con]inutul materialului [i vor avea titluri.
Graficele vor avea indicat` scara [i unit`]ile
de m`sur`. Desenele, graficele [i

CUPRINS

NR. 5 / 2007
STUDII ORIGINALE
EVALUAREA REZULTATELOR OBINUTE N CENTRUL DE
TRANSPLANT RENAL IAI DUP APTE ANI DE ACTIVITATE
Nicoleta Mardare, Costic Novac, Paul Gusbeth Tatomir, Adrian Covic

LEUCEMIA MIELOID CRONIC - MODALITAI TERAPEUTICE N


CORELAIE CU STRATIFICAREA PROGNOSTICA LA STABILIREA
DIAGNOSTICULUI
Luminia Stoica, Hortensia Ioni

19

REFERATE GENERALE
IMPACTUL TRATAMENTELOR BOLILOR REUMATICE LA PACIENII
CU RISC CARDIOVASCULAR
Mihaela Marinescu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu

23

INTESTINUL IRITABIL POSTINFECIOS


Rzvan Dadu, Dan L Dumitracu

29

ACTUALITATI TERAPEUTICE
BALANA RISC / BENEFICIU N TERAPIA ANTITROMBOTIC
Dr.Minerva Muraru, dr. Adriana Gurghean, dr.Anca Mihilescu

35

CAZ CLINIC
SINDROMUL SDECK-LERICHE
Raluca Neagu, Irina Calangea, D. Teodosiu, D.Spataru, D. Isacoff

45

3
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Cu ocazia celui de-al VIII-lea Congres Naional


de Medicin Intern, 9-12aprilie 2008 de la
Climaneti-Cciulata se va organiza

Sesiunea tinerilor interniti.


Vor putea susine lucrri toi rezidenii din Medicin Intern i disciplinele
conexe (cardiologie, neurologie, gastroenterologie, pneumologie, radiologie i
imagistic medical, recuperare fizic, reumatologie) precum i medicii
interniti cu vrsta sub 35 ani.
Lucrrile vor fi trimise in extenso pn la data de 31.01.2008, redactate n
Word, Arial 12, la un rnd i jumtate, n 2 exemplare tiparite precum i pe
suport electronic (CD) la adresa:
Spitalul Clinic Colea - Clinica Medical
Prof. I. Bruckner sau Conf. D. Isacoff
Bdul I.C. Brtianu 1-3, Sector 3, Bucureti
Lucrrile ce se trimit la aceast categorie trebuie s fie originale, nepublicate
sau necomunicate cu alte ocazii.
Lucrrile vor fi analizate de ctre cel puin 2 membrii ai comitetului tiinific
din specialitatea temei lucrrii.
Cea mai bun lucrare va primi premiul Tnrului internist.
Secretariatul SRMI

STUDII ORIGINALE

EVALUAREA REZULTATELOR
OBINUTE N CENTRUL DE
TRANSPLANT RENAL IAI DUP
APTE ANI DE ACTIVITATE
Nicoleta Mardare, Costic Novac, Paul Gusbeth Tatomir,
Adrian Covic
Centrul de Dializ i Transplant Renal, Sp. Clinic
Universitar Dr. C.I. Parhon" Iai
Adresa pentru coresponden:
Prof. Dr. Adrian Covic,
Centru de Dializ i Transplant Renal,
Spitalul Clinic "Dr. C. I. Parhon"
Bulevardul Carol I, nr 50, Iai, 700503, Romnia
Fax 0232- 211752
Telefon: 0232- 211752
Email: acovic@xnet.ro
REZUMAT
Activitatea Centrului de Transplant Renal din Iai a
nceput n noiembrie 2000, impulsionat mai ales de
discrepana dintre ritmul de apariie a cazurilor noi de
boal renal cronic terminal i disponibilitile de
tratament prin hemodializ i dializ peritoneal.
Am efectuat analiza retrospectiv a datelor demografice,
clinice, a evoluiei funciei renale i a altor parametri
semnificativi ai evoluiei post-transplant n mod
particular la pacienii transplantai n Iai, dar i datele
privind lotul pacienilor transplantai n alte centre din
ar, aflai n urmrire clinic periodic la Iai.
Bilanul global, dup 7 ani de activitate arat o
supravieuire a pacienilor transplantai i a donatorilor 98,1%, supravieuirea grefei renale - 96.4 %, (2 pacieni
rentori la hemodializ prin disfuncie cronic de
allogref, 2 decedai cu grefon funcional). Calitatea
actului chirurgical a fost excelent, fr complicaii majore
intra i postoperatorii. Regimul imunosupresor asociind
inhibitor de receptor de IL2 n 100% din cazuri, micofenolat
de mofetil i, majoritar, ciclosporina, a fost n mod
particular eficient n prevenia rejetului acut i foarte bine
tolerat. Complicaiile infecioase nu au fost frecvente n
lotul nostru, exceptnd infeciile urinare a cror inciden
este ns n scdere n ultimii doi ani. Controlul factorilor
de risc cardio-vasculari a fost satisfctor.
Durata medie de urmrire a pacienilor transplantai a fost
de 54,47 30,5 luni iar durata medie de cretere a
creatininei serice cu 50% a fost de 38,12 23,6 luni, factorii
care contribuie la deteriorarea funciei renale fiind durata
medie a transplantului, tipul de imunosupresie i valoarea
medie a creatininei serice pe perioada de urmrire.
Analiza efectului medicaiei imunosupresoare asupra
funciei grefonului renal confirm datele din literatur:
tratamentul cu ciclosporin duce n timp la deteriorarea
mai accentuat a funciei grefonului renal comparativ cu
tratamentul cu tacrolimus. Contrar datelor din literatur,
la pacienii nostri tratamentul cu rapamicin nu a avut

rezultate foarte bune asupra funciei renale: creatinina


seric a fost mai mare n grupul pacienilor tratai cu
rapamicin i trecerea de pe tratament cu ciclosporin la
tratament cu rapamicin s-a asociat cu o deteriorare
progresiv a funciei renale.
Aceste rezultate, comparabile cu cele ale altor centre din
ar i din strintate, ne dau curajul de a continua s
adugm noi nume pe lista pacienilor cu boal renal
cronic transplantai cu succes n Centrul de Transplant
Renal Iai.
Cuvinte cheie: boal renal cronic terminal, transplant
renal, supravieuire, scheme imunosupresoare, funcia
grefonului renal.
ABSTRACT
The activity of the Transplantation Center of Iasi started in
November 2000, driven particularly by the disequilibrium
between the incidence of new cases of chronic kidney
disease and the treatment resources of our center both for
haemodialysis and peritoneal dialysis.
We performed a retrospective analysis of the
demographic, clinical, renal function and other significant
parameters of post-transplant evolution, particularly
focused on the patients transplanted in Iasi, but also of the
data concerning the patients transplanted in other centers
in the country and followed periodically in Iasi.
The transplanted patients survival and donor survival
were 98,1% and 100% respectively; the graft survival
96.4% (two patients on haemodialysis and two deaths
with functional graft). The results of the surgical
procedure were excellent without major intra- and
postoperative complications. The immunosuppressive
regimen associated IL2 receptor inhibitors in 100% of
cases, mycophenolate mofetil, and in the majority of cases
cyclosporine A. This association has been extremely
efficient in controlling the acute rejection episodes and
well tolerated. In our group, has been a low incidence of
infectious complication, excepting urinary tract infections,
but even the incidence of this complication decreased in
the last two years. The management of the cardiovascular
risk factors has been also satisfactory.
Mean follow-up in our group has been of 54,47 30,5
months and the mean time for the 50% increase in serum
creatinine was 38,12 23,6 months; risk factors for the
increase in serum creatinine were mean transplantation
vintage, immunosuppression type, mean creatinine value
over the follow-up period. Analysis of the effects of
immunosuppressive regimens on graft function confirms
literature data: cyclosporine treatment determines
significant worsening in serum creatinine compared with
tacrolimus therapy. Opposite to the literature data, the
rapamycin treatment did not had a favorable effect on
renal function.> serum creatinine has been higher in the
rapamycin treated group and the switch from
cyclosporine to rapamycin associated a progressive loss of
renal function.
These results, comparable to the results from other

7
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Romanian Transplantation centers and to the literature


data allow us to have the courage to continue our work in
the Iasi Renal Transplant Center.
Introducere
n ultimii 10 ani, n Romania s-a nregistrat o cretere
semnificativ a prevalenei i incidenei insuficienei renale
cronice terminale (IRCT), care necesit iniierea unei metode
de supleere renal. Dup un studiu foarte recent, incidena
i prevalena cazurilor de IRCT au crescut ntre 1995 i 2003
de 6 i, respectiv, 5 ori1. n aceti ani, cea mai mare
expansiune a avut-o dializa peritoneal, a crei pondere n
cadrul metodelor de supleere renal s-a majorat
semnificativ (+600%), n timp de hemodializa a avut o
cretere stabil, dar insuficient (+33%)1. Spre deosebire de
alte ri europene, n Romania ponderea transplantului
renal n cadrul programelor de supleere renal este foarte
redus, n mare parte din cauza lipsei unui program
naional care s ncurajeze transplantul renal de la cadavru.
n condiiile n care, cu an ce trecea, discrepana dintre
numrul tot mai mare de pacieni i disponibilitile locale
de hemodializ i dializ peritoneal devenea tot mai mare,
la Iai s-a decis nceperea realizrii de transplant renal de la
donator viu, metod valoroas i potenial mai ieftin dect
celelalte metode de supleere renal.
Activitatea Centrului de Transplant Renal din Iai a nceput
n noiembrie 2000, cnd s-a realizat aici primul transplant
renal de la donator viu. Acest debut a nsemnat asumarea
unei mari responsabiliti, un mare curaj, dar a constituit, de
asemenea, i o urmare fireasc a potenialului nostru
profesional i a preocuprilor din acest domeniu (nc din
mai 1999 la Clinica de Nefrologie a Spitalului "C.I Parhon"
sunt urmarii n regim ambulatoriu pacieni transplantai
renal n alte centre din ar).
n acest raport, vom descrie rezultatele Centrului de
Transplant Renal din Iasi, dup 7 ani de activitate.
Material i metod
Lotul de studiu
A cuprins pacienii transplantai renal n Centrul nostru la
care s-au adugat un numr mare de pacieni transplantai
n alte centre universitare (Cluj, Timioara Bucureti) care
au venit de-a lugul timpului n urmrirea noastr; n total
un numr de 111 pacieni urmrii ncepnd din 01.11.2000
pn la data de 1.07.2007.
Colectarea datelor demografice
Datele demografice i biologice au fost colectate din
dosarele de urmrire periodic a fiecrui pacient aflate n
Centrul de Dializ Iai. Datele biologice au fost colectate din
baza de date electronic a spitalului Clinic Dr. C.I. Parhon"
i n analiz au fost introduse mediile anuale ale valorilor
biologice.
Am efectuat analiza retrospectiv a datelor demografice,
clinice, a evoluiei funciei renale i a altor parametri
semnificativi ai evoluiei post-transplant (tensiune arterial,
dislipidemie, infecii), a elementelor semnificative din punct
de vedere al evoluiei chirurgicale n mod particular la
pacienii transplantai n Iai, dar acest raport aduce i

informaii relevante (obinute tot retrospectiv) privind lotul


pacienilor transplantai n alte centre din ar, aflai n
urmrire clinic periodic la Iai (date demografice, evoluia
funciei renale, date despre imunosupresie).
Compararea efectelor tratamentului imunosupresor asupra
funciei grefei renale.
n lotul nostru am avut trei tipuri de regim imunosupresor
(ciclosporina + MMF + prednison; rapamicina + MMF +
prednison; tacrolimus + MMF + prednison), i un numr
semnificativ de pacieni au fcut de-a lungul timpului
trecerea de la un tip de regim imunosupresor la altul
(datorit unor motive medicale bine definite). Urmrirea
constant i detaliat a evoluiei pacienilor transplantai a
permis la momentul analizei, compararea efectului
regimurilor imunosupresoare asupra funciei grefonului
renal. n acest scop am definit ca i efect asupra grefonului
creterea creatininei cu 50% fa de valoarea de baz de la
intrarea n studiu i prin analiz statistic am urmrit s
definim contribuia medicaiei imunosupresoare la
deteriorarea funciei acestuia.
Analiza statistic.
Toate variabilele continue au fost exprimate prin
intermediul valorii medii deviaia standard. Pentru
compararea variabilelor continue s-a folosit testul T student, iar pentru compararea frecvenelor testul hi ptrat.
Toate variabilele, relevante din punct de vedere clinic
pentru funcia grefei renale au fost introduse ntr-un model
de analiz de supraviuire Cox. Variabilele au fost introduse
n model prin metoda stepwise"; o valoare a semnificaiei
statistice sub 0,05 pentru model a fost luat n considerare.
Analiza statstic s-a fcut cu ajutorul programului statistic
SPSS 12 for Windows (SPSS Inc. Chicago IL).
Rezultate
Date demografice
n intervalul noiembrie 2000 - iulie 2007, n centrul Iai au
fost urmrii un numr de 111 pacieni, dintre care 54 de
pacieni (48,6 %) au efectuat transplantul renal n centrul
nostru iar restul de 57 (51,4%), au fost preluai n urmrire
periodic din alte centre de transplant renal din ar.
Transplantaii au fost pacieni selectai, tineri, n grupul
nostru media de vrst fiind de 35,3 ani (10 - 61 ani),
raportul B/F 55/56, durata medie de la transplant fiind de
54,7 30,5 luni.
Pacienii transplantai n Iai au fost n medie cu 2 ani mai
tineri dect cei venii din alte centre (34,4 9,6 vs 36,5 11,7
ani ), raportul B/F 31/23; durata medie dup transplant 47,5
22,2 luni (Tabel 1).
Pacienii transplantai n Iai, marea lor majoritate sunt
din judeul Iai (62,9 %), dar avem pacieni din toate
judeele Moldovei, precum i 3 din Republica Moldova. n
3 cazuri, pacienii au avut vrste sub 18 ani. Metoda de
supleere a funciei renale naintea realizrii transplantului
a fost: hemodializa 29 pacieni (53,7 %), dializa peritoneal
- 18 pacieni (35,2 %). Durata medie a supleerii renale pretransplant a fost de 30,2 luni. n cazul a 7 pacieni (12,9 %),
transplantul renal a reprezentat metoda de supleere

8
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

renal de prim intenie, fiind vorba de aa numitul


transplant renal preemptiv. A fost vorba, n toate cele 7
cazuri, de pacieni tineri, cu rspuns bun la terapia
conservatoare a insuficienei renale cronice, cu donator
viu nrudit disponibil i la care a fost posibil investigarea

complet a cuplului donator-primitor nainte ca


instituirea unei metode dializ s devin absolut necesar.
Cauzele majore ale bolii renale cronice terminale la
pacienii notrii sunt redate n Figura 1.

Legend
HD - hemodializ; DP - dializ peritoneal; BRC - boal renal cronic, GNC - glomerulonefrit cronic;
NTI - nefropatie tubulointerstiial; HTA - hipertensiune arterial; HVC - hepatit viral C; HVB hepatit viral B, CMV - citomegalovirus; TAS - tensiune arterial sistolic; TAD - tensiune arterial
diastolic, C0 - concentraia seric a ciclosporinei la 12 ore de la administrare; C2 - concentraia seric a
ciclosporinei la 2 ore dup administrare

Tabel 1. Parametrii clinici i biologici n grupul de pacieni transplantai

9
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Figura 1. Etiologia bolii renale cronice la pacienii


transplantai n Iai (N=54).
n Centrul de Transplant Renal din Iai avem n urmrire
i un numr de 56 pacieni care au venit din alte centre de
transplant din ar. Acetia au venit n centrul nostru la
date variabile dup efectuarea transplantului ntre o lun
i 48 de luni posttransplant. Vrsta medie a fost de 36,5
11,7 ani, raportul B/F de 25/35, durata medie de la
transplant fiind de 64,2 36,8 luni. n acest grup, etiologia
bolii renale nu a fost semnificativ diferit fa de pacienii
ieeni, 41,1 % au prezentat glomerulonefrit cronic, 9.3 %
au prezentat nefropatii tubulointerstiiale cronice, 20,9 %
nefropatii congenitale i 25,5% s-au prezentat direct n
faza de boal renal cronic terminal la care nu s-a putut
preciza etiologia.
Comorbiditi pretransplant
Pacienii transplantai aflai n urmrirea centrului nostru
au fost cazuri selectate, fr comorbiditi semnificative:
nici un pacient diabetic, nici unul cu afectare
cardiovascular important. Este de menionat numrul
mare de pacieni hipertensivi 73 (65,7 %), din care cei mai
multi au primit tratament cu unul sau mai multe
medicamente antihipertensive (Tabel 1). n centrul Iai 37
(68.5%) dintre pacienii transplantai au prezentat HTA, n
timp ce din alte centre 36 (63,1 %) au prezentat
hipertensiune arterial pretransplant.
n lotul nostru au fost inclui pacieni cu infecii hepatitice
23 (20,2 %) cu hepatit viral C (HVC) i 9 (7,9 %) cu
hepatit viral B (HVB). n Iai au fost transplantai 10
(18,5%) pacieni cu HVC i 4 (7,4 %) pacieni cu HVB.
Menionm c toi aceti pacieni au fost evaluai
pretransplant prin puncie biopsie hepatic fiind
transplantai doar aceia la care nu s-au constatat leziuni
hepatice semnificative (bridging fibrosis sau ciroz
constituit). Toi aceti pacieni au avut evoluie posttransplant excelent, fr complicaii din punctul de
vedere al afeciunii hepatice (nici un caz de activare a bolii
hepatice). Din alte centre au venit 13 (21,6 %) pacieni cu
HVC i 5 (8,3 %) pacieni cu HVB. Menionm c i aceti
pacieni, la luarea n eviden n centrul nostru aveau
funcie hepatic normal, i n evoluie nu au prezentat
episoade de reactivare a bolii hepatice.

Analiza donatorilor
Donatorii pentru pacienii transplantai n centrul Iai au
avut vrsta medie de 50,9 ani (30-65), M/F=35/19. n 36 de
cazuri (66,6 %) rinichiul a provenit de la rude de gradul I,
prini i frai. Urmnd tendinele actuale ale multor
centre de transplant din ar i din lume de a accepta
rinichi de la donator viu nerudit, a fost efectuat n 16
cazuri (29,6 %), transplantul cu gref renal provenit de
la aa-numiii "donatori nrudii emoional" (n
majoritatea cazurilor so-soie) i n 2 din cazuri (3,7 %)
pacienii au primit rinichiul de la donatori aflai n moarte
cerebral. Premizele acestei atitudini au fost deja
demonstrate de o multitudine de studii care au artat c, n
condiiile penuriei de organe, transplantul renal de la
donator viu nerudit are rezultate excelente 2 , 3 .
Medicamentele imunosupresive puternice disponibile
astzi, precum i calitatea excelent a rinichilor prelevai
de la aceast categorie de donatori sunt doar dou
argumente care dicteaz ca principiul de "compatibilitate"
s nu mai fie indispensabil.
Evoluia post-operatorie a celor 54 de donatori a fost
favorabil, fr complicaii majore.
Evoluia chirurgical imediat
Din punct de vedere chirurgical, interveniile au fost
efectuate de o echip mixt (urologi i chirurgi vasculari).
Nu au existat complicaii majore intraoperatorii. Timpul
de ischemie cald a fost excelent, n medie de 20,5 minute
(17-28 de minute). Timpul necesar ligaturii vasculare a
grefonului a fost mai prelungit n 10 cazuri (6 cazuri de
reconstrucie a arterei grefei renale, 4 cazuri de
endarteriectomie a arterei grefei renale). Dintre cele 3
cazuri de transplant renal efectuat la copii, n 2 cazuri
anastomoza vascular, dei mai dificil, a decurs fr
incidente majore. ntr-un singur caz, al unui copil primitor
n vrst de 13 ani, evoluia post-operatorie imediat s-a
complicat cu tromboza acut a anastomozei arteriale,
suspicionat clinic i confirmata prin ecografie Doppler i
arteriografie selectiv. Trombectomia efectuat n urgen,
urmat de stenting, a fost salvatoare, cu recuperarea
rapid a funciei grefonului, fr sechele ischemice majore.
n acest caz complex, de altfel i singurul caz de reluare
tardiv a funciei renale delayed graft function" din grupul
pacienilor notri i singura complicaie vascular
notabil, a fost necesar, temporar, recurgerea la

10
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

hemodializ n post-transplant imediat (etiologia delayed


graft function a fost mixt: ischemic + toxicitate la
substana de contrast iodat utilizat pentru arteriografie).
Protocolul imunosupresor
Protocolul de imunosupresie a asociat administrarea de
anticorpi monoclonali anti-Tac (anti receptor de IL-2),
basiliximab (Simulect) n 15 cazuri i daclizumab
(Zenapax) n 39 de cazuri, micofenolat mofetil (MMFCell Cept) 2 g/zi, ciclosporin i corticoizi. Dozele de
corticoizi au fost reduse rapid la 10 mg/zi la 3 luni. n 10
cazuri corticoterapia a fost ntrerupt din cauza apariiei
unor reacii adverse notabile (1 caz de ulcer duodenal, 3
cazuri de diabet secundar, 6 cazuri de osteonecroz
aseptic de cap femural). n ciuda ntreruperii corticoizilor,
funcia renal s-a meninut stabil i normal pn n
prezent.
Ulterior, marea majoritate a pacienilor (34; 61,1 %)
transplantai n Iai au rmas pe terapie de lung durat cu
ciclosporin. O parte din ei au fost trecui pe tratament cu
rapamicin 14 (25,9 %) i, dintre acetia, la un moment dat
8 (14,8 %) dintre ei au trecut pe tratament cu tacrolimus.
Un numr mic (8 pacieni; 14,8 %) au fost trecui (direct) la
tratament cu tacrolimus de pe ciclosporina. n ceea ce
privete pacienii transplantai n alte centre, acetia au
venit cu scheme imunosupresoare stabilite n centrele de
provenien. n grupul pacienilor venii din alte centre n
urmrirea noastr, marea lor majoritate s-au aflat sub
terapie imunosupresoare cu ciclosporin (39 pacieni din
care 7 au fcut trecere pe alte tipuri de imunosupresoare).
Restul s-au aflat sub tratament cu rapamicin sau
tacrolimus. Toi pacienii au avut evoluii favorabile sub
aceste scheme terapeutice cu repercursiuni minime
asupra funciei renale.
Monitorizarea terapiei imunosupresoare
Monitorizarea terapiei cu ciclosporin s-a bazat pe
determinarea valorilor serice ale medicamentului: C0
(concentraia rezidual la 12 ore de la administrare) i C2
(concentraia seric la 2 ore dup adminstrare) - Figurile 2
i 3.

Figura 3. Monitorizarea terapiei cu ciclosporina - C2 la


pacienii transplantai n Iai (N = 54)

Se remarc tendina evident de reducere treptat a


imunosupresiei prin inhibitor de calcineurin, mai ales
dup perioada de maxim risc de rejet, primele 3 luni.
Aceast strategie adoptat de centrul nostru a fost
justificat de interesul de a reduce ct mai mult riscul
toxicitii ciclosporinei (avnd n vedere mai ales vrsta
medie naintat a donatorilor), fr a pune grefa renal n
pericol de rejet acut (acest risc fiind, cum se tie, mai mare
la pacienii tineri i copii, care sunt majoritari n grupul
nostru).
Evoluiile valorilor medii ale C0 respectiv C2 comparativ
la pacienii transplantai n Iai, n alte centre i media
global, sunt redate n Figurile 4 i 5.
Figura 4. Evoluia mediilor C0 comparativ la pacienii
transplantai n Iai (N = 54), venii din alte centre (N = 55)
respectiv media global (N = 111)

Figura 2. Monitorizarea terapiei cu ciclosporin - C0 la


pacienii transplantai n Iai (N = 54)

11
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Figura 5. Evoluia mediilor C2 comparativ la pacienii


transplantai n Iai (N = 54), venii din alte centre (N = 55)
respectiv media global (N = 111)

Evoluia funciei renale


Valorile reteniei azotate s-au normalizat n majoritatea
cazurilor foarte precoce post-transplant, meninndu-se la
valori medii constant normale pe toat durata
monitorizrii (Figurile 6 i 7).

Valorile medii ale creatininei serice nregistrate pe


perioada de urmrire au fost de 1,5 0,7 mg/dl iar ale
clearance-ului de creatinin de 69,4 19,5 ml/min/m2.
Cele dou vrfuri maxime nregistrate n primul an s-au
datorat episoadelor de rejet acut: primul favorizat de o
pielonefrit grav de grefon, necesitnd, pe lng terapia
standard anti-rejet i antibiotice, epurare extrarenal
temporar. Cele survenite n lunile 9 - 12 au avut, de
asemenea, trigger infecios dar au fost rezolvate numai
prin terapie antiinfecioas asociat cu tratament antirejet.
Sub schemele terapeutice mai sus mentionate evoluia
pacienilor a fost satisfctoare i din punct de vedere al
proteinuriei (Figura 8): marea majoritate a pacienilor au
avut proteinurie absent la dozarea pe 24h. Cei care au
prezentat totui proteinurie dozabil, au avut valori mici,
sub 3 g/24h, iar valoarea medie pe perioada de urmrire a
fost de 0,2 0,5 g/24h.
Figura 8. Evoluia valorilor medii ale proteinuriei
posttransplant la pacienii transplantai n Iai (N= 54)

Figura 6. Evoluia valorilor medii ale creatininei serice posttransplant la pacienii transplantai n Iai (N= 54)

Figura 7. Evoluia valorilor medii ale clearance-ului de


creatinin la pacienii transplantai n Iai (N= 54)

Referitor la pacienii venii din alte centre, dei este un lot


format din muli pacieni vechi transplantai (durata
transplantului 64,2 36,8 luni), rezultatele globale n ceea
ce privete funcia renal sunt satisfctoare: creatinina
medie pe perioada de urmrire n centrul nostru a fost de
1,4 0,4 mg/dl, clearance-ul de creatinin fiind de 71,5
26,8 ml/min. Menionm, de asemenea, c aceti pacieni
au avut o evoluie favorabil i n ceea ce privete
proteinuria: majoritatea au avut proteinurie absent la
dozarea pe 24h, iar la cei care au avut proteinurie dozabil,
aceasta s-a situat sub 3g/24h. Evoluia creatininei serice, a
clearance-ului de creatinin i respectiv a proteinuriei la
pacienii venii din alte centre, comparativ cu cea a
pacienilor ieeni i cu media global pe lotul studiat sunt
prezentate n Figurile 9-11.

12
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

Figura 9. Evoluia valorilor medii ale creatininei serice posttransplant la pacienii transplantai n alte centre universitare
(N = 57) comparativ cu a celor din Iai (N = 54) i cu media
global (N = 111)

Figura 10. Evoluia valorilor medii ale clearance-ului de


creatinin post-transplant la pacienii transplantai n alte
centre universitare (N = 57) comparativ cu a celor din Iai (N =
54) i cu media global (N = 111)

Figura 11. Evoluia valorilor medii ale proteinuriei posttransplant la pacienii transplantai n alte centre universitare
(N = 57) comparativ cu a celor din Iai (N = 54) i pe tot lotul de
studiu (N = 111).

Rejetul grefei renale


Cu protocoalele de imunosupresie menionate anterior,
pe ntreaga perioad de urmrire, de 7 ani, s-au nregistrat
un numr total de 42 episoade de rejet acut care au
implicat n total 30 de pacieni,ceea ce definete o rat a
rejetului acut de 55,5 %, procent diferit de datele din
literatur4,5. Diagnosticul de rejet acut s-a fcut pe criterii
probabilistice, fr s fie documentat histologic, fiind
ncadrate n aceast categorie toate creterile acute ale
creatininei serice peste 30 % fa de valoarea de baz.
Marea majoritate a episoadelor de rejet acut au fost
determinate de prezena infeciilor de tract urinar sau de
subdozarea prin noncomplian a medicaiei
imunosupresoare. Lipsa argumentului histologic a fost
determinat de reticena pacienilor n faa unui act
invaziv, efectuat asupra unui grefon extrem de preios.
Toate episoadele etichetate ca rejet acut au fost corticosensibile, cu revenirea creatininei la valoarea pre-rejet.
Pe perioada destul de ndelungat de urmrire 11 (20,3 %)
dintre pacienii transplantai n Iai au dezvoltat rejet
cronic. i n aceste cazuri a lipsit documentarea histologic
a modificrilor patologice ale grefonului renal. Definirea
disfunciei cronice de allogref s-a fcut prin asocierea
unor criterii clinice i biologice: declin lent, progresiv al
funciei renale asociat cu hipertensiune i proteinurie.
Supravieuirea grefei renale
Perioada de urmrire a pacienilor dup transplant renal a
fost 54,47 30,5 luni. n aceast perioad, deteriorarea
grefei renale a fost definit printr-un marker surogat:
creterea cu 50% fa de bazal a creatininei serice,
nregistrndu-se un numr de 17 evenimente. Timpul
mediu pn la dublarea creatininei a fost de 38,12 23,6
luni. Analiza de regresie multipl prin metoda Cox, care a
cuprins ca variabile independente vrsta, sexul, durata
transplantului, tipul de imunosupresie, prezena
hipertensiunii arteriale, media creatininei serice pe
perioada de urmrire, media TAS i TAD, media C0 i
respectiv C2, a artat c cei mai importani factori care
contribuie la creterea cu 50% fa de bazal a creatininei
serice, sunt durata de via a transplantului, tipul de
imunosupresie i valoarea medie a creatininei serice
(Tabel 2).
Tabel 2: Analiza Cox a riscului de dublarea a creatininei serice
n populaia pacienilor transplantai (N= 111)

13
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

n aceast analiz creterea cu o unitate a duratei medii de


via a grefei renale se asociaz cu un HR de 0,874 ceea ce
sugereaz c se produce o scdere a riscului de
deteriorare a grefonului cu naintarea n timp. Concluzia
este fals, i ar putea fi indus de faptul c n cazul
populaiei noastre este vorba de un important bias de
selecie dat de pacienii veniti n urmrire din alte centre:
acetia sunt supravieuitori din populaiile de origine,
care au avut o evoluie posttransplant excelent.
Aceeai analiz statistic a fost repetat numai pe
pacienii ieeni la care acest bias de selecie nu a existat. n
grupul pacienilor transplantai la Iai s-a nregistrat un
numr de 11 evenimente, durata medie pn la dublarea
creatininei serice fiind de 44,2 24,6 luni. Nici unul dintre
factorii inclui n modelul de analiza Cox, care a cuprins
ca variabile independente vrsta, sexul, durata
transplantului, tipul de imunosupresie, prezena
hipertensiunii arteriale, media creatininei serice pe
perioada de urmrire, media TAS i TAD, media C0 i
respectiv C2, nu s-a dovedit a fi predictor independent
pentru dublarea creatininei serice.
Managementul factorilor de risc cardiovasculari
n ultimii ani a devenit tot mai evident faptul c patologia
pacienilor transplantai este departe de a fi reprezentat
doar de rejet. Riscului cardio-vascular al pacientului
dializat, ameliorat n post-transplant de o bun
funcionare a grefei renale, i se adaug alte riscuri, ale
terapiei imunosupresive: dislipidemia, diabetul secundar,
cresterea susceptibilitii la infecii i neoplazii,
nefrotoxicitatea. Importana riscurilor intrinseci aduse de
imunosupresie este subliniat de frecvena tot mai mare a
deceselor pacienilor transplantai avnd un grefon
funcional. Controlul acestor "noi" factori de risc a
constituit un obiectiv extrem de preios pentru
prognosticul pe termen lung al pacienilor notri.
(Figurile 12-14).
Figura 12. Evoluia valorilor medii ale colesterolului seric posttransplant la pacienii transplantai n alte centre universitare
(N = 57) comparativ cu a celor din Iai (N = 54) i pe tot lotul de
studiu (N = 111).

Figura 13. Evoluia valorilor medii ale trigliceridelor posttransplant la pacienii transplantai n alte centre universitare
(N = 57) comparativ cu a celor din Iai (N = 54) i pe tot lotul de
studiu (N = 111).

Figura 14. Evoluia mediilor valorilor TA post-transplant la


ntreg lotul de pacieni urmrii n Centrul de Transplant Iai
(N= 111)

Buna funcionare a grefei renale este reflectat, indirect, de


scderea la distan de momentul transplantului a
numrului de medicamente anti-hipertensive care menin
TA n limite normale i de creterea numrului pacienilor
devenii normotensivi. n grupul nostru au fost 73 de
pacieni care au prezentat HTA posttransplant. Dintre
acetia 17 (15.5%) au necesitat un medicament, 32 (28,9%)
au avut nevoie de 2 antihipertensive iar 24 (21,6 %) au avut
nevoie de peste 3 medicamente antihipertensive (Tabel 1).
n lotul pacienilor transplantai n Iai au fost nregistrate
apte cazuri de diabet cortizonic (15,21% - procent
apropiat datelor din literatur6), n trei cazuri reversibil la
oprirea corticosteroizilor, n dou cazuri - insulinodependent, n dou - non-insulinodependent.
Complicaii infecioase
La pacienii transplantai n Iai, episoadele de infecie
urinar n prima lun-posttransplant au fost frecvente
(N=22 de cazuri, adic 47,82% din cazuri), n ciuda unui
tratament profilactic similar celor aplicate n alte centre. n
cteva cazuri, aceste infecii au fost severe i considerate

14
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

cauze indirecte de rejet acut. Majoritatea acestor infecii sau nregistrat n primii 3 ani, frecvena reducndu-se
ulterior, probabil consecutiv faptului c s-a redus
semnificativ durata cateterizrii uretro-vezicale. n afar de
infeciile urinare i de cteva infecii respiratorii acute
banale, nu au fost semnalate alte complicaii infecioase
notabile la pacienii din lotul nostru. Merit remarcat faptul
c nu au existat infecii cu citomegalovirus (CMV) n
primele 6 luni posttransplant, probabil explicat de
profilaxia cu acyclovir, gancyclovir i, foarte recent, cu
valacyclovir, administrat n toate cazurile, i de absena
cuplurilor donator+/primitor- (toi primitorii au avut
serologia pentru CMV pozitiv).
n ceea ce privete pacienii venii din alte centre, s-a
nregistrat o evoluie diferit funcie de perioada de timp
scurs de la transplant: cei care au venit n urmrirea
centrului n perioada precoce posttransplant (primele 3
luni) au avut o evoluie similar cu cea a pacienilor
transplantai n centrul nostru. Cei care au venit dup o
perioad mai mare de timp posttransplant nu au prezentat
complicaii infecioase severe. Este de menionat doar o
pacient care a prezentat infecie acut cu CMV, care s-a
soldat cu discret degradare a funciei renale, dar care a
rspuns favorabil la tratamentul cu ganciclovir.
Evaluarea impactului pe termen lung al regimurile
imunosupresoare
n centrul de Transplant din Iai regimul de imunosupresie
a cuprins n toate cazurile asocierea micofenolat de mofetil
cu prednison la care s-a adugat fie un inhibitor de
calcineurin (ciclosporin A - CSA sau tacrolimus - TAC),
fie rapamicin. Astfel, n decursul celor 7 ani de urmrire
distribuia tratamentului imunosupresor al pacienilor
nostri ar putea fi ilustrat de figura 15.

Evoluia valorilor medii ale creatininei, clearanceului de


creatinin i a proteinuriei difereniat funcie de tipul
de imunosupresie este ilustrat n figurile 16-18.
Figura 16. Evoluia valorilor medii ale creatininei serice funcie
de tipul de imunosupresie

Figura 17. Evoluia clearance-ului creatininei funcie de tipul


de imunosupresie

Figura 15. Distribuia tipului de imunosupresie n lotul de


studiu (N = 111)

Legend:
CSA - tratament continuu cu ciclosporin A pe toat perioada de urmrire.
RAPA - tratament continuu cu rapamicin pe toat perioada de urmrire.
TAC - tratament continuu cu tacrolimus pe toat perioada de urmrire
CSA - RAPA - TAC: pacieni care au fcut trecerea de pe tratament cu
ciclosporin pe rapamcin i ulterior pe tacrolimus.
CSA - TAC: pacieni care au fcut trecerea de pe tratament cu ciclosporin pe
tacrolimus

15
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Figura 18. Evoluia proteinuriei funcie de tipul de


imunosupresie

transplant fa de cei cu C2 peste 800 ng/ml (68,8 25,9 vs


30,4 17,2 luni). n grupul pacienilor cu C2 sub 800 ng/ml
au fost mai muli pacieni hipertensivi, s-a nregistrat o
frecven mai mare a rejetului cronic dar nu a avut nici o
influen asupra numrului de evenimente nregistrate n
cele 2 subgrupuri (Tabel 3).
Tabel 3. Analiza difereniat a caracteristicilor clinice i a riscului
de cretere a creatininei serice funcie de valoarea medie C2

Comparaia dintre grupurile tratate numai cu CSA


respectiv numai cu rapamicin, utiliznd testul
independent T test, a artat c nu exist diferene
semnificative statistic n ceea ce privete oricare dintre cei
trei parametri urmrii. La compararea loturilor tratate
numai cu CSA respectiv numai cu TAC s-a dovedit c
pacienii tratai cu TAC au valori semnificativ mai bune ale
creatinine serice i ale clearanceului de creatinin fa de cei
tratai cu CSA, dar nu exist diferene statistic semnificative
n ceea ce privete proteinuria ntre cele 2 grupuri.
La pacienii la care s-a practicat trecerea de pe CSA pe TAC,
comparaia ntre cele 2 perioade de tratament, utiliznd
testul paired sample T test, nu a artat diferene
semnificative n ceea ce privete variaiile creatininei serice,
a clearanceului de creatinin i respectiv a proteinuriei.
La pacienii la care s-a practicat nti trecerea pe rapamicin
i ulterior pe TAC, comparaia ntre primele dou etape de
tratament a artat c se produce o cretere semnificativ a
valorilor creatininei serice (de la 1,7 0,3 mg/dl la 1,9 0,5
mg/dl), a proteinuriei (de la 0,11 0,28 g/24h la 0,68 0,71
g/24h) i o scdere semnificativ a clearance-ului de
creatinin (de la 62,3 15,2 ml/min la 55,2 15,8 ml/min)
(p< 0.05 pentru toate). Compararea acelorai parametri
dup efectuarea switch-ului de pe rapamicin pe
tacrolimus a artat c, dei se produce o agravare a reteniei
azotate i a proteinuriei fa de perioada de tratament cu
rapamicin, aceasta nu are semnificaie statistic.
n sfrsit, am analizat impactul dozei de ciclosporin asupra
evoluiei grefei renale pe termen lung. n literatura de
specialitate, valoarea medie recomandat a C2 este de 800
ng/ml pentru o imunosupresie eficient cu minimum de
efecte adverse i nefrotoxicitate7. n grupul nostru
majoritatea pacienilor tratai cu ciclosporin au prezentat
valori ale C2 sub valoarea medie recomandat (n = 58, 63,1
%). Este de subliniat faptul c cei care au avut valori ale C2
sub 800 ng/ml au avut o durat semnificativ mai mare de la

n ciuda faptului c numrul de evenimente este similar n


cele 2 grupuri, curbele de supravieuire Kaplan Meier au
artat c pacienii cu valoare C2 peste 800 ng/ml au o
supravieuire mai redus n timp a grefei renale (Figura 19)
Figura 19. Curba de supravieuire Kaplan Meier funcie de
valoarea C2 la pacienii tratai cu CSA

Discuii
Bilanul global, dup 7 ani de activitate a celui mai nou
centru de transplant renal din ar, este urmtorul:
supravieuirea pacienilor transplantai i a donatorilor 100%, supravieuirea grefei renale - 96.4 %, (2 pacieni
rentori la hemodializ prin disfuncie cronic de
allogref, 2 decedai cu grefon funcional). Calitatea
actului chirurgical a fost excelent, fr complicaii majore
intra i postoperatorii. Regimul imunosupresor asociind
inhibitor de receptor de IL2 n 100% din cazuri, micofenolat

16
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

de mofetil i, majoritar, ciclosporin, a fost n mod


particular eficient n prevenia rejetului acut i foarte bine
tolerat. Complicaiile infecioase nu au fost frecvente n
lotul nostru, exceptnd infeciile urinare a cror inciden
este ns n scdere n ultimii doi ani. Controlul factorilor
de risc cardio-vasculari a fost satisfctor, printr-o bun
urmrire ambulatorie a pacienilor, dar i o complian
remarcabil la tratament din partea pacienilor
transplantai.
n ceea ce privete impactul tratamentului imunosupresor
asupra funciei grefei renale n centrul nostru s-au obinut
date extrem de interesante. Studiile clinice recente care au
avut drept subiect disfuncia cronic de gref renal, au
artat c una din posibilitile de tratament este reducerea
dozelor de inhibitori de calcineurin i asocierea n
tratament a rapamicinei sau micofenolatului de mofetil.
Aceast modificare s-a dovedit eficient n conservarea
sau uneori chiar ameliorarea funciei renale8. O alt
abordare este imunosupresia fr inhibitori de
calicineurin. Studiul The Rapamune Maintenance Regimen
Study a artat c pe termen scurt i mediu regimul
imunosupresor fr inhibitori de calcineurin este la fel de
eficient din punct de vedere al frecvenei episoadelor de
rejet acut dar cu prezervarea funciei renale 9. n grupul
pacienilor care au avut de la nceput tratament cu
ciclosporin au avut o medie a creatininei serice mai mic
dect cei tratai de la nceput cu rapamicin, dar aceast
diferen nu a fost semnificativ statistic. n ceea ce
privete efectul tratamentului imunosupresor asupra
proteinuriei, la pacienii tratai cu rapamicin s-a
nregistrat o proteinurie mai mare comparativ cu cei
tratai cu ciclosporin. O posibil explicaie, ar fi faptul c
pacienii introdui direct pe tratament cu rapamicin au
primit grefe renale de la donatori mai vrstnici, deci din
start cu o funcie renal mai proast i cu o susceptibilitate
mai mare la toxicitatea inhibitorilor de calcineurin.
Trecerea de pe tratament cu ciclosporin pe tratament cu
rapamicin la pacienii nostri nu a avut efectul scontat:
deteriorarea funciei renale a fost semnificativ i s-a
produs i o cretere a proteinuriei.
O alt problem important n tratamentul
imunosupresor o reprezint selecia celui mai bun
inhibitor de calcineurin. Dei face parte din aceiai clas
de imunosupresoare, tacrolimusul pare s aib un efect
mai bun asupra funciei renale. Un studiu recent al lui
Kaplan i colab. 10 a artat c nu exist diferene statistic
semnificative de supravieuire a grefei renale ntre
pacienii tratai cu CSA comparativ cu cei tratai cu TAC,
dar cu o funcie renal la cinci ani mai bun n grupul
pacienilor tratai numai cu tacrolimus. Conversia de la
ciclosporin la tacrolimus se asociaz cu o reducere a
toxicitii asupra grefei renale i cu mbuntirea
profilului de risc cardiovascular11. n grupul nostru se
confirm datele din literatur: pacienii care au fost
introdui de la nceput pe tratament cu tacrolimus au avut
o funcie renal excelent, semnificativ mai bun fa de a
celor tratai cu CSA i proteinurie minim. De asemenea,

trecerea direct de pe CSA pe TAC nu are efecte negative


asupra funciei renale: valorile creatininei serice i ale
clearanceului de creatinin nu cresc semnificativ n urma
trecerii la tratament cu TAC. n ceea ce privete trecerea de
la tratament cu rapamicin la TAC n grupul pacienilor
care au fcut trecere CSA - rapamicin - TAC, are un efect
benefic asupra funciei renale care se deterioreaz foarte
puin n comparaie cu deteriorarea din perioada de
tratament cu rapamicin.
n literatur, supravieuirea grefei renale la 5 ani este citat
la aproximativ 70%12. n grupul nostru, pe o perioad de 7
ani s-au nregistrat dou decese de cauz cardiovascular
cu gref funcional iar 2 pacieni au trecut la tratament de
supleere a funciei renale prin hemodializ ca urmare a
disfunciei cronice de allogref ceea ce arat o
supravieuire global a grefonului de 96,4% mult mai
bun fa de datele din literatur.
Aceste rezultate, comparabile cu cele ale altor centre din
ar i din strintate, ne dau curajul de a continua s
adugm noi nume pe lista pacienilor cu boal renal
cronic transplantai cu succes n Centrul de Transplant
Renal Iai.
Bibliografie
1.
Mircescu G, Capsa D, Covic M, Caprioara MG, Gluhovschi G, Golea O,
Ursea N, Garneata L, Cepoi V, Constantinovici N, Covic A. Nephrology and renal
replacement therapy in Romania--transition still continues (Cinderella story
revisited). Nephrol Dial Transplant. 2004 Dec;19(12):2971-2980.
2.
Terasaki PI et al. High survival rates of kidney transplants from spousal and
living unrelated donors. N Engl J Med, 1995:333
3.
Danovitch GM. Handbook of Kidney Transplantation. Lippincot
Williams&Wilkins, Third Edition, 2001, 111-129
4.
B. Kahan, C. Ponticelli. Immunobiology of renal allograft rejection in
Principles and practice of renal transplantation, Martin Dunitz, 2000
5.
Cecka JM et al. Early rejection episodes in Clinical Transplants, Terasaki,
PI(Ed), UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles 1989, p.425
6.
Miles AM, Sumrani N, Horowity R. Diabets mellitus after renal
transplantation. Transplantation, 1998; 65:380
7.
Schiff J, Cole E, Cantarovich M. Therapeutic monitoring of calcineurin
inhibitors for the nephrologist. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:374 - 384
8.
Weir MR, Ward MT, Blahut SA i colab. Long term impact of discontinued
reduced calcineurin inhibitorin patients with chronic allograft nephropaty. Kidney
Int 200; 59: 1567
9.
Kreis H, Oberbauer R, Campistol JM i colab. Long term benefits with
sirolimus based therapy after early cyclosporine withdrawal. J Am Soc Nephrol
2004; 15:809-817
10. Kaplan B, Schold JD, Meier - Kriesche HU. Long - term graft survival with
neoral and tacrolimus: a paired kidney analysis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2980
11. Theruvath TP, Saidman SL, Mauiyyedi S i colab. Control of antidonor
antibodz production with tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal allograft
recipients with chronic rejection. Transplantation 2001; 72:77.
12. US Renal Data System: USRDS 2006 Annual Data Report Atlas of End
Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health. National
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda MD 2006

17
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

LEUCEMIA MIELOID CRONIC


MODALITAI TERAPEUTICE N
CORELAIE CU STRATIFICAREA
PROGNOSTICA LA STABILIREA
DIAGNOSTICULUI
Luminia Stoica, Hortensia Ioni
Spitalul Clinic Municipal de Urgen Timioara
Adresa de coresponden:
Stoica Luminia, str. Simion Barnuiu Bl. 11 sc. A ap.21
Timioara
Tel. 0256494680, 0722519660
Fax: 0256221029
E-mail: lstoica2003@yahoo.com
REZUMAT
Noile abordri terapeutice n LMC motiveaz evaluarea
periodic a criteriilor ratei de rspuns terapeutic i
stabilirea momentului optim pentru schimbarea terapiei.
Aceast lucrare evalueaz un lot de 109 pacieni la care
eficiena terapiei a fost apreciat prin supravieuirea la
diferite tipuri de terapii aplicate (HYO, IFN, Imatinib).
mbuntirea rspunsului terapeutic la Imatinib, este
strns legat de stabilirea cu acuratee a momentului
optim pentru introducerea acestui nou agent terapeutic n
tratament.
Cuvinte cheie: grupe de risc, modaliti terapeutice, curba
supravieuirii
SUMMARY
The new therapeutical approaches in CML, motivate the
periodical evaluation of rate of therapeutic response
criteria and establishing the optimal moment for
switching therapy.
This paper evaluates a lot of 109 patients at which the
efficienty of therapy was appreciated by overall survival
with different tipes of therapy. (HYO, IFN, Imatinib).
The improvement of therapeutical response at Imatinib, is
close related with accurate establishing of optimal
moment for introducing this agent in therapy.
Key words: risk groups, therapeutical modalities, overall
survival.
INTRODUCERE
Istoricul tratamentului LMC a evoluat dramatic n ultimii
ani de la era chimioterapiei cu busulfan i hidroxiuree, la
terapia cu interferon i mai nou la terapia cu int
molecular care vizeaz activitatea enzimatic a proteinei
Bcr-Abl i anume imatinib mesilat (STI 571, glivec). (1)
Transplantul de celule stem alogenic de la donator
compatibil HLA este n prezent unica modalitate
terapeutica cunoscut de vindecare a LMC.
Accesul la transplant este limitat de disponibilitatea
donatorilor adecvai i de vrsta pacienilor. Numai 1520% dintre pacieni vor fi candidai la transplant. Riscul de
morbiditate i mortalitate crete n stadiile avansate ale
bolii i cu vrsta pacienilor.
Reducerea toxicitii regimurilor preparative, folosirea

regimurilor coninnd fludarabin, aa numitele non


myeloablative or mini-conditioning regimens", sunt
folosite actual, dar fr un rezultat pe termen lung. (2)
nainte de introducerea imatinib mesylate, IFN a fost
terapia standard pentru LMC la pacientii care nu sunt
candidai pentru transplant alogenic.
Interferonul alfa face parte din familia de proteine a
interefronilor naturali, produi ca rspuns la diviziunea
celulara i la stimuli virali i are ca efect inhibarea creterii
celulare, reglarea expresiei citokinelor i modularea
rspunsului imun.(3)
IFN induce remisiuni citogenetice la aproximativ 30%
dintre pacientii cu LMC, cu o toxicitate care nu este
amenintoare de via, dar altereaz calitatea ei. Pacienii
care au ctigat o remisiune citogenetic cu IFN au un
beneficiu substantial de supravieuire.
n ciuda unor rezultate favorabile obinute n fazele
precoce ale bolii, nu exist dovezi de vindecare cu INF- in
monoterapie sau n combinaie cu ali ageni.
Mecanismul de aciune al imatinibului este bine cunoscut,
adresndu-se substratului molecular al LMC i rmnand
cel mai important i eficient medicament al unei noi
generaii de inhibitori specifici ai semnalului de
transducie.
Imatinib este cel mai bun agent pentru tratamentul
cazurilor noi de LMC, pacieni care nu sunt candidai
pentru allogrefa.
Mai multe strategii pot mbuntii rezultatele obinute
pna acum n terapia LMC. Acestea includ creterea
dozelor actuale de imatinib, regimuri combinate bazate pe
imatinib i noi ageni terapeutici.
Sunt date care sugereaz c dozele crescute de imatinib
(600-800mg/zi) sunt mult mai eficiente decat tratamentul
standard cu 400mg/zi utilizat n faza cronic. Creterea
cantitii de imatinib sporete efectul inhibitor i
antiproliferativ asupra celulelor Bcr-Abl.(4) Imatinib
acioneaz aditiv sau sinergic n combinaie cu muli
ageni chemoterapeutici sau biologici.(5, 7)
Au fost investigate combinaii de imatinib cu doze mici de
Interferon alfa, Interferon alfa pegylat i imatinib cu doze
mici de ara-C. (6) nelegerea terapiei cu imatinib mesilat
servete ca model pentru dezvoltarea altor poteniale
terapii moleculare.
Mai muli ageni terapeutici noi se afl actualmente n
diferite faze de studiu la pacieni care au dezvoltat
rezisten la imatinib. Muli dintre aceti ageni se afl nca
n studii preclinice i datele despre acetia sunt
preliminare.
AMN 107 este un inhibitor de tirozin-kinaz, inhib BCRABL, este de 10-30 ori mai activ dect imatinib, este activ n
linii celulare rezistente la imatinib. O combinaie ntre cele
doua droguri ar putea fi mult mai eficient dect imatinib
singur n administrare. Trialurile clinice vor evalua n
timp eficiena acestei combinaii. Rezultatele unui studiu
de faza I realizat de cercettori de la Anderson Center din
Huston, au fost recent prezentate la a 96-a ntlnire anual
a Asociaiei Americane de Cercetare a Cancerului (AACR)

19
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

ce a avut loc n Anaheim.


BSM-4548-desatinib este un inhibitor de kinaz de 300 1000 ori mai potent dect imatinib n inhibiia Bcr-Abl
tyrosin kinasei, arat cel puin la fel de promitor ca i
imatinibul i la aceast or sunt iniiate trialuri de faza III
iar acest medicament ar putea fi aprobat n viitorul

Evoluia diferit a pacienilor cu LMC cu cromozom


Philadelphia+ aflai n acelai stadiu evolutiv se explic nu
numai prin terapiile diferite folosite, dar i prin caracteristici
ale organismului gazd ct i ale proliferarii tumorale.
Aceasta a fcut necesar introducerea unor criterii obiective
de comparaie, aa cum sunt scorurile de risc.
De-a lungul anilor au fost realizate mai multe scoruri
prognostice pentru LMC, care stratific pacienii n grupe
de risc pentru a primi un tratament optim eficient i
individualizat. Cele mai folosite sisteme de scor prognostic
pentru LMC sunt scorul Sokal (aplic ecuaii de studiu al
regresiei pentru aprecierea grupei de risc) (9) i scorul
Hasford (care ia n considerare pe lng parametrii scorului
Sokal i procentul de bazofile i eozinofile din sngele
periferic). (10, 11)
SCOP
Scopul prezentei lucrri este acela de a evalua
supravieuirea bolnavilor cu LMC, n funcie de stadiul
evolutiv al bolii la debut i de mijloacele terapeutice utilizate,
ca i aprecierea momentului optim pentru iniierea terapiei
moleculare.
MATERIAL I METOD
Au fost luai n studiu un numr de 109 pacieni cu LMC
diagnosticai i tratai n Secia Clinic de Hematologie a
Spitalului Clinic Municipal Timioara n perioada 1989 2006. Dintre acetia 43 de sex feminin i 66 de sex masculin;
media vrstei de debut a bolii a fost 49,7 ani cu vrsta
minim la debutul bolii de 17 ani i vrsta maxim de 82 de
ani. Modaliti terapeutice aplicate la numarul total de
cazuri sunt prezentate n figura 1.

apropiat.
Civa dintre cei mai promitori sunt listai n tabelul
urmator (8) (Tabelul 1):
Tabelul 1. Terapii noi n dezvoltare pentru tratamentul LMC

Figura 1: Modaliti terapeutice n LMC

Tratament cu Hidree - 65 pacieni reprezentnd 60% din


lot.
Tratament cu Interferon - 20 pacieni reprezentnd 18%
din lot.
Tratament cu Glivec - 22 pacieni reprezentnd 20% din lot.
Alte tratamente - 2% din lot.
Metodele statistice folosite au fost:
!
analiza descriptiv a lotului
!
teste statistice de semnificaie i omogenitate
ANOVA, Barlet, Log-Rank
!
analiza supravieuirii prin metoda actuarial i
reprezentarea grafic a ratei cumulate de
supravieuire prin curbele Kaplan Mayer.

20
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

REZULTATE, DISCUII
1. Supravieuirea medie a bolnavilor funcie de scorul
Sokal (risc sczut, intermediar, nalt).
Curbele Kaplan Mayer arat diferene extrem de
semnificative ntre pacieni la risc sczut i cei la risc mediu i
nalt. (Scorul Sokal nu reuete s diferenieze adecvat
pacienii din grupele de risc mediu i nalt n funcie de
supravieuire) (Figura 2)

de tratamentul aplicat i de durata fazei cronice. Se remarc


o durat medie de supravieuire la pacienii tratai cu Hidree
de 62 de luni, la pacienii tratai cu Interferon de 74 de luni i
cea mai lung durat medie de supravieuire la pacienii
tratai cu glivec, de 88 de luni. (Figura 4)
Figura 4: Supravieuirea n funcie de tratament

Figura 2: Grupe de risc Sokal

Din grafic se remarc durata medie de supravieuire de 121


de luni la pacienii cu risc sczut, durata medie de
supravieuire de 65 de luni la pacienii cu risc intermediar i
de 43 de luni la pacienii cu risc nalt.
2. Supravieuirea medie a bolnavilor funcie de scorul
Hasford (risc sczut, intermediar i nalt).
Curbele Kaplan Mayer arat diferene extrem de
semnificative ntre toate cele trei grupe de risc n funcie de
supravieuire (Figura 3)
Din grafic se remarc durata medie de supravieuire de 127
de luni la pacienii cu risc sczut, durata medie de
supravieuire de 63 de luni pentru pacienii cu risc
intermediar i de doar 22 de luni pentru pacienii cu risc nalt
(pe care scorul Hasford i individualizeaz cu mult mai bine
dect scorul Sokal).
Figura 3: Grupe de risc Hasford

Diferenele nu sunt semnificative statistic datorit


dimensiunilor mici a grupului de pacieni tratai cu glivec.
Din grafic reiese, ns, c grupul pacienilor cu supravieuire
peste 60 de luni este reprezentat preponderent de pacienii
tratai cu glivec. Ne asteptm s obinem un rezultat
semnificativ statistic dac am fi avut suficiente cazuri n
tratament cu glivec. Aspectul curbelor de supravieuire la
pacienii tratai cu glivec este influenat i de faptul c n
perioada 2001-2003 s-a aplicat terapia cu glivec doar
bolnavilor n puseu bastic care euaser la chimioterapia
convenional i/sau interferon.
n ceea ce privete supravieuirea n funcie de durata fazei
cronice, n lotul studiat am identificat trei grupe de pacieni:
A - grupul de pacieni cu durata fazei cronice peste 3 ani
B - grupul de pacieni cu durata fazei cronice peste 5 ani
C - grupul de pacieni cu durata fazei cronice sub 3 ani
A - Grupul de pacieni cu durata fazei cronice peste 3 ani s-a
individualizat prin urmtoarele valori medii: bazofilia3,82%, Hb.-10,38mg%, Eo.-2,69%, Mb.-3,45%, leucocote114795/mm3 i prin urmtoarele caracteristici (Tabelul 2)
Tabelul 2. Caracteristicile clinice i biologice ale grupului cu
durata fazei cronice peste 3 ani

Din analiza datelor rezult c supravieuirea general a celor


109 pacieni a fost influenat de gradul de evoluie al bolii,

21
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

B - grupul de pacieni cu durata fazei cronice peste 5 ani sa individualizat prin urmtoarele valori medii: bazofilie
3,02%, Hb.-11mg%, Eo.-2,2%, Mb.-3%, leucocite88000/mm3 i prin urmtoarele caracteristici (Tabelul 3)
Tabelul 3. Caracteristicile clinice i biologice ale grupului cu
durata fazei cronice peste 5 ani

Durata fazei cronice (FC) peste 3 ani i respectiv peste 5 ani,


se coreleaz cu absena eritroblatilor n periferie, absena
hepatomegaliei la debut, procent sczut de bazofile i
eozinofile n sngele periferic, valori medii ale
hemoglobinei, procent mic de blati, leucocitoz sub
valorile tumorale, numr normal de trombocite precum i
splenomegalie de grad mic.
C - n ceea ce privete grupul de pacieni cu durata fazei
cronice sub 3 ani, acesta s-a individualizat prin
urmtoarele valori medii: bazofilia-9,13%, Hb.-9,2mg%,
Eo-5,95%, Mb.-6,31%, leucocite-130727/mm3 i prin
urmtoarele caracteristici (Tabelul 4)
Tabelul 4. Caracteristicile clinice i biologice ale grupului cu
durata fazei cronice sub 3 ani

Durata FC < 3 ani se coreleaz cu creterea clonal n


procent de 20%, absena cromozomului Philadelphia n
aproximativ 8% din cazuri, prezena hepatomegaliei la
debut, procent crescut de blati n periferie, valori mai
mari ale eozinofiliei i bazofiliei n sngele periferic, valori
sub 10 grame% ale hemoglobinei, leucocitoza tumoral,
trombocitoza peste 400.000/mm3.

CONCLUZII
!Stadiul de evoluie al bolii n momentul
diagnosticului, influeneaz rspunsul la terapie i
durata fazei cronice.
!n condiiile n care nu este posibil alegerea
strategiei terapeutice din primul moment din motive
obiective, unica modalitate de prelungire a
supravieuirii generale este mrirea duratei fazei
cronice. Prin urmare, monitorizarea atent a
bolnavului cu surprinderea trecerii n faza accelerata
reprezint cel mai important aspect al mbuntirii
managemenului terapeutic la aceti bolnavi.
!Pacienii cu prezentare clinic bun (fr
splenomegalie sau splenomegalie minim, fr
hepatomegalie), cu procent minim de blasti i
promielocite, cu valori normale ale trombocitelor,
bazofilie i eoxinofilie scazut, cu lipsa expansiunii
clonale au o supravieuire mai lung.
!Surprinderea pacientului ntr-un stadiu ct mai
precoce este un obiectiv important al terapiei.
!Optimizarea terapiei n LMC presupune certificarea
diagnostic prin examen citogenetic i molecular,
aplicarea terapiei cu glivec n faze incipiente i
monitorizarea apariiei recderii (aplicarea altor
scheme terapeutice)
!Faptul c nu se regsesc diferene semnificative din
punct de vedere al supravieuirii ntre pacienii cu
diferite scheme de tratament se explic prin
stratificarea incomplet n grupe de risc a pacienilor
n momentul diagnostic i pierderea momentului
optim de schimbare a liniei de tratament.
!Premisa aplicrii corecte a noii linii de tratament n
LMC presupune certificarea pe criterii obiective a
lipsei de rspuns la terapiile anterioare.
Bibliografie
1. Angelo M Carella, George Q Daley, Connie J Eaves, John M Goldman, R.
Hehlmann, Chronic Myeloid Leukaemia biology and treatment, Prognostic
Factors 2002;12:205-223
2. Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM, Gale RP, Ash RC, Atkinson K, si colab.
Alegerea tratamentului pretransplant si a timpului de transplant in LMC in faza
cronica. Blood. 1993
3. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, Chronic Myelogenous Leukemia: update
on byology and treatment. Oncology(Huntingt), 1999;13:169-180
4. DruKer BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the
Abl tyrosine Kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561-6.
5. Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS, et al. Efficacy of STI571, an abl
tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against
bcr-abl-positive cels. Blood 2000;96:3195-9.
6. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, et al. In vitro cytotoxic effects of a tyrosine kinase
inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents. Blood
2001;97:1999-2007.
7. Scappini B, Onida F, Kantarjian HM, et al. In vitro effects of STI571-containing
drug combination on the growth of Philadelphia-positive chronic myelogenous
leukemia cells. Cancer 2002;94:2653-62.
8. J.E. Cortes si colab. /Hematol Oncol Clin N Am 2004 619-639
9. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good risk"
chronic granulocytic leukaemia. Blood 1984; 86:726-36.
10. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al, A new prognostic score for
survival of patients with chronic myeloid leukaemia treated with interferon alfa. J
Natl. Cancer Inst 1998; 90:850-8
11. Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R. et al. A new prognostic score for survival
of patients with chronic myeloid leukaemia treated with interferon alfa. J Natl
Cancer Inst 1998; 90: 850-8.

22
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

IMPACTUL TRATAMENTELOR
BOLILOR REUMATICE LA PACIENII
CU RISC CARDIOVASCULAR
Mihaela Marinescu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie "Sf. Maria"
Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor
Sistemice Reumatismale
U.M.F. "Carol Davila", Bucureti
Adres de coresponden:
Dr. Denisa Predeeanu
Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor
Sistemice Reumatismale
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie ''Sf. Maria''
U.M.F. ''Carol Davila'', Bucureti
B-dul Ion Mihalache, Nr. 37-39, Sector 1. cod 011172,
Bucureti
Tel/Fax: +40 21 222 40 64
E-mail: dpredet@rdslink.ro
REZUMAT
Pacienii reumatici prezint adesea multiple
comorbiditi, bolile cardiovasculare fiind cele mai
frecvente. Riscul cardiovascular al acestor bolnavi trebuie
s fie constant evaluat, deoarece majoritatea
medicamentelor care acioneaz pe durere sau inflamaie
interacioneaz cu sistemul cardiovascular.
n primul rnd, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
produc creterea tensiunii arteriale i pot decompensa
insuficiena cardiac, ns o tem foarte controversat la
momentul actual o reprezint efectele trombotice
coronariene n special ale inhibitorilor COX-2 selectivi. n
al doilea rnd, efectele antiinflamatoare ale
medicamentelor remisive par a scdea morbiditatea i
mortalitatea de cauz cardiovascular. n final, nivelele
de TNF- sunt crescute in insuficiena cardiac, dar
studiile clinice randomizate cu inhibitori de TNF- nu au
demonstrat beneficii la acesti pacieni. n plus, aciunea
antiinflamatoare a inhibitorilor anti TNF- pare a avea
efecte pozitive pe functia endotelial.
n concluzie, terapia bolilor reumatice trebuie efectuat
cu precauie i trebuie nsoit de o medicaie
cardiovascular adecvat.
Cuvinte cheie: risc cardiovascular, AINS, terapie
remisiv, terapie biologic
ABSTRACT
Rheumatic patients often have several comorbidities, the
cardiovascular diseases beeing the most frequent. The
cardiovascular risk of these patients must be evaluated,
because most of the drugs which act on pain or
inflammation are interacting with the cardiovascular
system.
Firstly, non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)
are known to cause arterial hypertension and heart failure,
but there is a considerable debate regarding the risk of

coronarian thrombotic effects especially concerning


COX-2 inhibitors. Secondly, the anti-inflammatory effects
of the disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) seem to lower the cardiovascular morbidity and
mortality. Finally, the TNF- levels are high in case of
heart failure, but none of the randomized clinical trials of
TNF- inhibitors proved to bring benefits for these
patients. In addition, the anti-inflammatory action of the
TNF- inhibitors seems to have positive effects on
endothelial function.
In conclusion, the rheumatic diseases therapy has to be
carefully managed and accompanied by a proper
cardiovascular medication.
Key - words: cardiovascular risk, NSAID, remissive
therapy, biological therapy
Introducere
Este bine cunoscut actualmente c pacienii cu boli
reumatice prezint multiple comorbiditi, cea cardiovascular fiind cea mai important prin morbiditatea i
mortalitatea de care este rspunztoare. Un accent din ce
in ce mai important se pune n ultimul timp pe evaluarea
riscului cardiovascular al bolnavilor care necesit
tratamente antireumatice, deoarece majoritatea claselor
de medicamente care acioneaz pe durere sau inflamaie
interacioneaz cu sistemul cardio-vascular. Unele
interaciuni sunt cunoscute de foarte mult timp i poate
att de clar nct nu a fost nevoie de trialuri clinice pentru
a le evidenia, altele sunt mai puin cunoscute i explicate
i de aceea sunt mult dezbatute n prezent.
ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE I
RISCUL CARDIOVASCULAR
Cea mai controversat problem n momentul actual este
legat de efectele pe vasele coronariene ale AINS, n
special a celor COX-2 selective la pacienii cu boal
coronarian ischemic.
Primele semne de ntrebare au aprut n anul 2000 o dat
cu publicarea studiului VIGOR, n care s-a constatat un
risc de infarct miocardic acut de 2.38 mai mare pentru
rofecoxib 50 mg/zi fa de napoxen 1000mg/zi (1).
Confirmarea acestor ngrijorri a aparut 4 ani mai tarziu
n studiul APPROVe care a artat un risc al evenimentelor
trombotice coronariene i cerebrale de 2 ori mai mare
pentru rofecoxib 25 mg/zi fa de placebo (2). Ca urmare,
rofecoxibul a fost retras de pe pia la 30 septembrie 2004.
Un alt inhibitor COX-2 selectiv, celecoxibul, are 4 trialuri
clinice randomizate foarte cunoscute (CLASS, APC,
PreSAP, ADAPT) (3)(4)(5)(6), dou dintre ele fiind ntrerupte
de comisiile externe de evaluare: APC datorit riscului
crescut de evenimente cardiovasculare al celecoxibului
fa de placebo (celecoxib 400 mg/zi vs placebo RR=2.3,
celecoxib 800 mg/zi vs placebo RR=3.4) i ADAPT
datorit unui risc neateptat de mare de evenimente
tromboembolice cardiovasculare al naproxenului fa de
placebo (Tabel 1).

23
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Riscul relativ de evenimente trombotice cardiovasculare


Valdecoxibul i forma sa injectabil i.v (parecoxibul) au
fost evaluate n studiile CABG 1+2 cu privire la eficacitatea
lor n durerea postoperatorie dup interveniile de tip bypass aorto coronarian (7)(8). La aceti pacieni, cu risc
cardiovascular foarte nalt, dup 14 zile de tratament,
riscul de evenimente cardiovasculare (cardiace - n special
infarct miocardic i moarte subit cardiac, cerebrale AVC ischemic sau hemoragic i vasculare periferice) al
valdecoxibului a fost de 3.7 ori mai mare fa de placebo,
motiv pentru care n aprilie 2005 valdecoxibul a fost i el
retras de pe pia.
Un studiu mult ateptat a fost MEDAL, aprut n
noiembrie 2006 (9). A fost primul studiu care a avut ca
obiectiv primar incidena cumulativ a evenimentelor
trombotice cardiovasculare. Acest studiu a nrolat un
numr mare de pacieni (34.301) cu artroz i poliartrit
reumatoid i s-a desfurat pn la apariia unui numr
prestabilit de evenimente cardiovasculare. Incidena
evenimentelor trombotice cardiovasculare la pacienii
tratai cu etoricoxib (60 sau 90mg/zi) a fost similar cu a
pacienilor tratai cu diclofenac (150mg/zi).
Studiile prezentate succint mai sus pot fi puse destul de
greu cap la cap, ntre ele fiind destul de multe diferene. n
primul rnd, evenimentele trombotice cardiovasculare nu
au fost obiectiv primar la majoritatea lor (de ex. VIGOR,
APPROVe i CLASS au urmrit efectele gastrointestinale

ale coxibilor, APC i PreSAP au urmrit efectul coxibilor n


prevenia polipozei colonice, iar ADDAPT a urmrit
efectele coxibilor n prevenia bolii Alzheimer). n al doilea
rnd, definirea evenimentelor cardiovasculare nu a fost
uniform; iniial s-a luat n considerare numai riscul de
infarct miocardic, apoi s-a inclus i moartea subit de
cauz cardiac, ulterior fiind luate n considerare toate
evenimentele trombotice vasculare. n al treilea rnd,
riscul cardiovascular al pacienilor studiai a fost diferit
(au fost nrolati pacieni cu poliartrit reumatoid,
polipoz colonic, artroz, boala Alzheimer sau post
bypass aorto-coronarian). n final, trebuie subliniat faptul
c dozele diverilor compui i comparatorul au fost
diferite ntre studii.
Trebuie,de asemenea, luat n consideraie i faptul c
AINS se pot elibera ca OTC (over-the-counter drug).
n 2009 se asteapt rezultatele trialului PRECISION care
va nrola 20.000 pacieni cu boli cardiovasculare sau risc
crescut de boal cardiovascular i va avea ca obiectiv
primar evaluarea evenimentelor cardiovasculare (definite
conform APTC-Antiplatelet Trialists' Collaboration) ale
(10)
celecoxibului versus naproxen i ibuprofen .
Ipoteza care explic n parte efectele adverse trombotice
vasculare ale inhibitorilor COX-2 selectivi a fost lansat
n 2001 de ctre Fitzgerald. Conform acestei ipoteze
ciclooxigenaza 1 (COX-1) este responsabil la nivel
plachetar de producia de TXA2, care determin

24
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

vasoconstricie i agregabilitate plachetar.


Ciclooxigenaza 2 (COX-2) este responsabil la nivelul
endoteliului vascular de formarea prostaciclinei cu rol
vasodilatator i antiagregant plachetar. AINS
tradiionale inhib att COX-1 ct i COX-2 mentinnd o
balan a agregabilitii plachetare. Inhibitorul COX-2
selectiv nclin aceast balan n favoarea unui status
protrombotic (Figura 1) (11).
Figura 1. Aciunea AINS tradiionale i COX-2 selective pe
balana TXA2 trombocitar i PGI2 endotelial (ipoteza Fitzgerald)

Diferenele aprute n studiile clinice ntre coxibi pot fi


explicate de structura chimic, farmacodinamia i
farmacocinetica lor diferite. Astfel, celecoxibul i
valdecoxibul sunt sulfonamide, rofecoxibul i
etoricoxibul sunt sulfone, iar lumiracoxibul are structura
acidului fenil acetic (12). Cu excepia rofecoxibului, toi
ceilali inhibitori COX-2 se metabolizeaz prin
intermediul citocromului P450. Rofecoxibul este degradat
la nivel citosolic i ulterior se pare c interacioneaz cu
metabolizarea aldosteronului determinnd o mai mare
persisten n citoplasm a acestuia din urm (12). De
asemenea, rofecoxibul recircul entero-hepatic
nregistrnd 2 peakuri ale concentratiei sale plasmatice
(Tabel 2) (13).
Tabel 2. Structura chimic, farmacodinamia i farmacocinetica
inhibitorilor COX-2 selectivi

Recent s-a constatat c exist i o alt deosebire ntre


celecoxib i rofecoxib n ceea ce privete modul de
interaciune cu membranele lipidice. Astfel, celecoxibul se
inclaveaz ntre cele 2 straturi ale membranei lipidice, pe
cnd rofecoxibul rmne la suprafaa celular i astfel
interacioneaz cu LDL plasmatic, avnd capacitatea de al oxida. LDL oxidat determin disfuncie endotelial cu
scderea biodisponibilitaii oxidului nitric i accelerarea
procesului de ateroscleroz (Figura 2) (14).
Figura 2. Interaciunea rofecoxibului i a celecoxibului cu
membranele lipidice

COX-2 este abundent exprimat n placa aterosclerotic,


n arterele coronare transplantate, dar nu i la nivelul
coronarelor normale (15). n ceea ce privete rolul ei la acest
nivel exist multiple controverse i subiecte de dezbatere.
La indivizii cu polimorfism genetic al COX-2, soldat cu o
expresie i o activitate sczut a COX-2, riscul de infarct
miocardic i stroke este mai sczut. Un studiu pe plcile
aterosclerotice carotidiene realizat de Cipollone i colab.
(16)
a artat o cretere semnificativ statistic a izoenzimei
COX-2 n plcile aterosclerotice la pacieni cu un AIT sau
un AVC recent comparativ cu pacieni cu leziuni
asimptomatice. n 2 studii mici (17)(18) celecoxibul a
mbuntit semnificativ funcia endotelial comparativ
cu placebo la pacienii coronarieni i/sau hipertensivi.
Dei cele afirmate mai sus susin un rol negativ al COX-2 la
nivelul plcii aterosclerotice, teoria lui Fitzgerald i
creterea evenimentelor coronariene la pacienii tratai cu
inhibitori COX-2 orienteaz mai curnd ctre un efect
adaptativ. Probabil noi studii experimentale vor lmuri
aceast problematic.
Dup toate controversele legate de coxibi, atenia a fost
ndreptat i asupra AINS clasice. n ultimul an au fost
publicate 2 metaanalize cu rezultate asemntoare (19)(20).
Ultima publicat n octombrie 2006 reprezint un review
al tuturor studiilor de cohort i caz -control publicate n
perioada 1985-2005 avnd ca obiectiv riscul de
evenimente cardio-vasculare severe (n special infarct
miocardic) al AINS (clasice si specifice). Cel mai mare risc
de evenimente cardiovasculare l-a nregistrat diclofenacul
(RR=1.4), la polul opus situndu-se naproxenul (RR=0.97).
Fr ndoial c AINS n general, incluznd i civa
ageni selectivi COX-2, au efecte i pe tensiunea arterial.

25
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Dei detemin o cretere moderat a tensiunii arteriale


(ntre 0 i 5-6 mmHg) (21), folosirea ndelungat a AINS
poate crete cu 25-30% incidena evenimentelor
cardiovasculare i cu 50-60% incidena accidentelor
vasculare cerebrale (22). Nu toate AINS sunt echivalente n
aceasta privin. Cele mai mari creteri ale tensiunii
arteriale au fost raportate la indometacin, naproxen,
piroxicam i rofecoxib (mai ales la doze mari), n special la
pacienii vrstnici i hipertensivi (23)(24). De asemenea, toate
AINS scad efectul medicaiei antihipertensive n special a
inhibitorilor enzimei de conversie, a sartanilor i
betablocantelor (25). Blocantele de calciu sunt singurele
antihipertensive care par s nu interacioneze cu AINS (26).
Studii epidemiologice au artat, de asemenea, c
tratamentul cu AINS determin o cretere a incidenei i a
spitalizrilor pentru insuficiena cardiac, precum i
creterea episoadelor de decompensare cardiac (27). AINS
inhib prostaglandinele renale, determin retenie
hidrosalin i interactioneaz cu aciunea diureticelor i
inhibitorilor enzimei de conversie (28).
n anul 2005 FDA (Food and Drug Administration) i
EMEA (European MEdical Agency) au impus
productorilor de AINS (att COX-2 selective ct i
tradiionale, inclusiv OTC-uri), introducerea n prospect a
unui avertisment (blak box) cu privire la riscul
cardiovascular al acestora. n iunie 2005 EMEA
contraindic folosirea inhibitorilor COX-2 selectivi la
pacieni cu suferin reumatic i cu boal cardiac
ischemic, accident vascular cerebral sau arteriopatie
periferic i recomand precauie la bolnavii cu
suferin reumatic i risc cardio-vascular (hipertensivi,
diabetici, dislipidemici sau fumtori) insistnd, de
asemenea, asupra folosirii celei mai mici doze de AINS
pentru timpul cel mai scurt.
Pentru practician este foarte important de evaluat riscul
gastrointestinal i cardiovascular al fiecrui pacient cu
suferin reumatic n vederea sanciunii terapeutice.
SUGESTII DE TRATAMENT CU AINS
n situaia n care la ora actual NU exist ghiduri
terapeutice de utilizare a AINS v prezentm cteva
sugestii utile medicului practician.
n decizia terapeutic a pacienilor reumatici cu AINS este
foarte important s evalum factorii de risc gastrointestinali (vrsta peste 60 ani, istoric de ulcer, terapie
cortizonic sau anticoagulant) i cardio-vasculari
(hipertensiune, diabet, dislipidemie, fumat).
La pacienii fr risc cardiovascular i gastrointestinal se
pot administra AINS tradiionale. Nu este necesar
protecie gastric, dei exist un minim risc
gastrointestinal.
La pacienii cu risc gastrointestinal, dar fr risc
cardiovascular se recomand folosirea inhibitorilor COX2 selectivi sau AINS tradiionale plus inhibitori de pomp
de protoni cu meniunea c inhibitorul de pomp nu
reduce riscul AINS pe tractul gastrointestinal inferior.
La pacienii cu risc cardiovascular sau cu antecedente de

angin pectoral, infarct miocardic, boal


cerebrovascular, accident ischemic tranzitor dar fr risc
gastrointestinal se recomand asocierea unui AINS clasic
cu aspirin n doze mici care trebuie administrat naintea
AINS.
La pacienii cu risc att cardiovascular ct i
gastrointestinal se recomand urmtoarele asocieri: AINS
traditional plus aspirin n doze mici plus un inhibitor de
pomp de protoni sau inhibitor COX-2 selectiv plus
aspirin n doze mici plus un inhibitor de pomp de
protoni, cea de-a doua combinaie asigurnd i protecia
tractului gastrointestinal inferior.
ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE I RISCUL
CARDIOVASCULAR
Dei hormonii glucocorticoizi sunt folosii n practica
clinic de aproximativ 60 ani, iar efectele lor
cardiovasculare sunt cunoscute, nici un studiu clinic
randomizat nu a fost realizat pentru a detecta diferenele
de morbiditate i mortalitate cardiovascular la pacieni ce
au primit tratament cortizonic oral.
Dou studii caz-control sugereaz c terapia cortizonic
poate crete riscurile de boal cardio-vascular la pacieni
cu poliartrit reumatoid. n MEMO (29), la pacienii care au
luat doze mai mari de 7.5 mg prednison pe zi, riscul relativ
de infarct miocardic a fost de 3.26 comparativ cu 0.98 la
pacienii care au luat doze mai mici de 7.5 mg prednison
pe zi. Un risc similar de decompensare a insuficienei
cardiace s-a nregistrat la pacienii cu doze mari (RR=3.72)
fa de cei tratai cu doze mici (RR=1.5). n Similar in
General Practice Research Database (30) la pacienii cu
poliartrit reumatoid ce luau glucocorticoizi, riscul
relativ de infarct miocardic, stroke i de insuficien
cardiac a fost de 1.2 , 0.91 i respectiv 2.66 .
Aceste rezultate nu sunt surprinzatoare. Se tie c
glucocorticoizii cresc rezistena la insulin, determin
hiperglicemie, cresc greutatea corporal prin retenie
hidro-salin, toate aceste efecte fiind asociate cu un crescut
risc de boal cardio-vascular.
Totui efectul antiinflamator al cortizonicelor ar putea
explica efectul paradoxal al acestor medicamente de
mbuntire a sensibilitii periferice la insulin la
pacienii cu poliartrit reumatoid (31).
Nu exist nici un studiu clinic care s susin ipoteza
scderii riscului cardiovascular prin efect antiinflamator.
Raportul risc-beneficiu pe termen lung al
glucocorticoizilor este nefavorabil n ceea ce privete
riscul cardio-vascular, astfel nct la pacienii cu
poliartrit reumatoid trebuie utilizat doza minim
eficient.
TERAPIA REMISIV LA PACIENTII
CARDIOVASCULARI
O alta clas de medicaie folosit frecvent n tratamentul
bolilor reumatice, DMARDs-urile, pot modifica i ele
riscul cardiovascular. Studiile privind relaia dintre
DMARDS i boala cardiovascular sunt limitate i axate n

26
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

special pe mortalitate i mai puin pe morbiditate, iar


rezultatele sunt contradictorii (32)(33). Mecanismele prin care
DMARDs-urile pot influena acest risc sunt puin
investigate. Hidroxiclorochina scade nivelul
colesterolului total (34). Utilizarea metotrexatului duce la
deficit de acid folic, crete nivelul seric de homocistein,
factor de risc pentru evenimente trombotice vasculare (35).
Pe de alta parte, un studiu efectuat de Choi i colab. (33)
raporteaz o mortalitate cardiovascular sczut la
pacienii cu poliartrit reumatoid care utilizeaza
metotrexat, aceasta fiind atribuit efectelor
antiinflamatoare ale metotrexatului. De asemenea, i ntrun studiu recent (36) se arat scderea mortalitii
cardiovasculare la pacienii tratai cu metotrexat. i
utilizarea altor DMARDs cum este salazopirina a fost
asociat cu o scdere a riscului de dezvoltare a bolii
cardiovasculare, acest lucru susinnd ipoteza
beneficiului reducerii inflamaiei asupra riscul
cardiovascular (36).
Hipertensiunea arterial este menionat ca un efect
advers destul de frecvent la pacienii ce urmeaz
tratament cu leflunomid sau ciclosporin (37), ei necesitnd
monitorizare atent a valorilor tensiunii arteriale.
Legat de efectul pe funcia sistolic, Bernotski i colab. au
artat recent c rata spitalizrii pentru insuficiena cardiac
la o mare cohort de pacieni cu poliartrit reumatoid ce
utilizau diverse imunosupresoare, comparativ cu placebo
(RR=1) a fost de: 0.8 pentru metotrexat, 0.8 pentru
leflunomid, 0.7 pentru alte DMARDs, 0.7 pentru toate
DMARDs (38). Se pare c la pacienii cu insuficien cardiac
metotrexatul scade mediatorii inflamaiei, distana de mers
la testul de 6 minute, clasa NYHA a insuficienei cardiace,
dar nu influeneaz remodelarea ventricular, funcia
sistolic i incidena evenimentelor adverse
cardiovasculare majore (39).
TERAPIA BIOLOGIC LA PACIENTII
CARDIOVASCULARI
La pacienii cu insuficien cardiac exist discuii i
dezbateri multiple i n ceea ce privete tratamentul cu
inhibitori ai TNF-. Nivelurile serice de TNF- sunt
crescute la acesti pacieni i aceast cretere este direct
corelat cu severitatea bolii (40). TNF- are efecte inotrope
negative, iar soarecii transgenici care produc cantiti
mari de TNF- dezvolta disfuncie sistolic (41).
Conform acestor afirmaii, inhibitorii TNF- ar putea fi
utili in tratamentul insuficienei cardiace. Datele din
studiile paraclinice i din studiile clinice preliminarii au
fost ncurajatoare (42)(43), ns 3 mari studii clinice
randomizare (RENAISSANCE i RECOVER utiliznd
etanercept i ATTACH utiliznd infliximab) au fost
ntrerupte datorit efectelor adverse sau lipsei de
eficacitate (44)(45).
Sunt autori care susin c aceast ipotez ar putea fi
corect, dar nu a fost testat la pacienii adecvai i la
dozele adecvate (unele studii au avut o durat scurt de
tratament, au inclus i pacieni n clasa NYHA II, n

ATTACH rata de mortalitate a fost de 2 % la 9 luni n


condiiile n care 90 % din pacieni erau n clasa NYHA III,
iar nivelurile serice de infliximab au fost de multe ori peste
nivelele recomandate de productor).
De asemenea, unii autori sugereaz c tratamentul cu
antagoniti ai TNF- poate potenta toxicitatea sa cardiac.
Legat de etanercept, TNF- persista mai mult n circulaie,
iar infliximab legat de receptorul pentru TNF- poate
determina liza celular mediat de complement -un efect
deloc neglijabil dac apare n cardiomiocite. Poate fi luat n
considerare i un rebound al TNF- dupa ntreruperea
tratamentului (45).
Dei n opinia general citokinele au un rol negativ n
insuficiena cardiac, s-a conturat i ideea rolului
adaptativ al creterii de TNF-.
n ceea ce privete efectele endoteliale, date preliminarii
sugereaz c tratamentul anti TNF- poate schimba
profilul de risc cardiovascular. Medicamentele anti TNF-
cresc HDL colesterolul, scad proteina C reactiva i IL-6
dup 2 sptmni de tratament (46) dei lucrurile sunt nc
controversate .
De asemenea, la Congresul EULAR (The European
League Against Rheumatism) din 2005, Ferente i
colaboratorii (47) au prezentat un studiu care a artat la 2 ani
ameliorarea funciei endoteliale (scderea proliferarii
intimale la nivel carotidian) la pacienii cu poliartrit
reumatoid tratai cu inhibitoare ale TNF- versus
metotrexat plus glucocorticoizi.
Un registru suedez a artat la pacienii cu poliartrit
reumatoid un risc de a avea un prim eveniment
trombotic cardiovascular de 0.6 la terapia cu anti TNF-
fat riscul relativ egal cu 1 la grupul de referin (48).
Toate datele prezentate mai sus sunt menite s atrag
atenia medicului practician asupra riscurilor
administrrii tratamentelor antireumatice (AINS,
glucococorticoizi, imunosupresoare, terapii biologice) la
pacienii cu suferine reumatice i risc cardio-vascular
important.
DE REINUT !!!
1. Pacienii reumatici au comorbiditi multiple n
contextul crora bolile cardiovasculare sunt cele mai
importante.
2. Exprimarea bolilor cardiovasculare este extrem de
polimorf, dar adesea ele sunt insuficient investigate i
tratate.
3. Tratamentele antireumatice (AINS, glucococorticoizi,
medicamentele remisive i tratamentele biologice)
prezint risc cardiovascular variat.
4. Se impune o evaluare mult mai atent a riscului
cardiovascular al fiecrui bolnav reumatic.
5. Terapia antireumatic trebuie efectuat cu mult
precauie i eventual nsoit de o medicaie
cardiovascular adecvat.
Bibliografie
(1)Bombardier C, Laine L. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.N Engl J Med

27
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

2000;343:1520-1528
(2)Bresalier RS, Sandler RS, Quan H. Cardiovascular events associated with
rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med
2005;352:1092-102
(3)Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL. Gastrointestinal toxicity with celecoxib
vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid
arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-term
arthritis safety study. JAMA 2000;284:1247-55
(4)Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA. Cardiovascular risk associated with
celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med
2005;352:1071-80
(5)Levin B. Celecoxib in adenoma prevention: The PreSAP trial (FDA Advisory
Committee on COX-2 Inhibitors and NSAIDS) available at:
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides (6)Martin BK, Meinert CL, Breitner JC.
ADAPT Research Group. Double placebo design in a prevention trial for
Alzheimer's disease. Control Clin Trials. 2002;23: 93-99
(7)Ott E.,Nussmeier N, Duke P. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2
inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass
surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1481-1492.
(8)Nussmeier N,Whelton A, Brown M. Complications of the COX-2 inhibitors
parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med; 2005, 352:10811091
(9)Cannon C, Curtis S, FitzGerald GA. Cardiovascular outcomes with etoricoxib
and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the
Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368: 1771-1781
(10)PRECISION : Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated
S a f e t y
v s
I b u p r o f e n
O r
N a p r o x e n :
http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00346216
(11)FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase2. N Engl J Med. 2001; 345:433-42
(12)Ignatius E, Zarraga M, Ernst R. Coxibs and Heart Disease What we have
learned and what else we need to know. Journal of the American College of
Cardiology 2007;49(1),1-14
(13)Craig D, Brad L. Cardiovascular Effects of COX-2 Inhibitors:A Review of the
Literature P&T 2006;31(10 ):504-615
(14)Walter M, Jacob R, Day C.Sulfone inhibitors increase susceptibility of human
LDL and plasma to oxidative modification: comparison to sulfonamide COX-2
inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis 2004; 177:235-243
(15)Baker C, Hall R, Evans T. Cyclooxygenase-2 is widely expressed in
atherosclerotic lesions affecting native and transplanted human coronary arteries
and colocalizes with inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine particularly
in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:646 -55.
(16)Cipollone F, Prontera C, Pini B. Overexpression of functionally coupled
cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic
plaques as a basis of prostaglandin E(2)-dependent plaque instability. Circulation
2001;104:921-7.
(17)Chenevard R, Hurlimann D, Bechir M. Selective COX-2 inhibition improves
endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003;107:405-9
(18)Widlansky M, Price D, Gokce N. Short- and long-term COX-2 inhibition
reverses endothelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension
2003;42:310 -5.
(19) Hernandez S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez L. Non-steroidal
antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin
Pharmacol Toxicol. 2006; 98(3):266-74
(20)McGettigan P Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of
cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and
nonselective inhibitors of cyclooxygenase JAMA. 2006;296(13):1633-44
(21)Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal
anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med. 1993; 153: 477-484.
(22)Izzo JL Jr,Levy D,Black HR Clinical Advisory Statement. Importance of
systolic blood pressure in older Americans Hypertension. 2000;35(5):1021-4
(23)Sowers J, Pitt B. The Effects of Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Nonsteroidal
Anti-inflammatory Therapy on 24-Hour Blood Pressure in Patients With
Hypertension, Osteoarthritis and Type 2 Diabetes Mellitus.Archives of Internal
Medicine,2005;165:161-68.
(24)Wolfe F, Zhao S .Blood pressure destabilization and edema among 8538 users
of celecoxib, rofecoxib, and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs
(NSAID) and nonusers of NSAID receiving ordinary clinical care. J Rheumatol.
2004 Jun;31(6):1143-51.
(25)Pavlicevic I, Rumboldt M.Untoward interactions between antihypertensives
and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lijec Vjesn. 2005;127(7-8):168-72.
(26)Polonia J, Boaventura I. Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs
on renal function and 24h ambulatory blood pressure-reducing effects of enalapril
and nifedipine gastrointestinal therapeutic system in hypertensive patients.J
Hypertens.1995;13(8):925-31

(27)Mamdani M, Juurlink DN. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure
outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet
2004;363:1751-6.
(28)Huerta C, Varas-Lorenzo C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk
of first hospital admission for heart failure in the general population Heart
2006;92:1610-1615
(29)Wei L, MacDonald T, Walker B. Taking glucocorticoids by prescription is
associated with subsequent cardiovascular disease, Ann. Intern. Med.2004;
141:764-770.
(30)Souverein P, Berard A. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular
and cerebrovascular disease in a population based case-control study, Heart
2004;90:859-865.
(31)Gonzalez-Gay M, Gonzalez C. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis.
Biomed Pharmacother. 2006;60(10):673-7
(32)Landewe RB, Breedveld FC, Dijkmans BA. Methotrexate treatment and
mortality in rheumatoid arthritis. Lancet. 2002;360:1095-1096
(33)Choi HK, Hernan MA.Methotrexate and mortality in patients with
rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359:1173-1177.
(34)Wallace D, Metzger A, Stecher V. Cholesterol-lowering effect of
hydroxychloroquine in patients with rheumatic disease: reversal of deleterious
effects of steroids on lipids. Am J Med. 1990;89:322-326.
(35)van Ede A, Laan R, Blom H. Homocysteine and folate status in methotrexatetreated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2002;41:658665
(36)van Halm V, Nurmohamed M, Twisk J. Disease-modifying antirheumatic
drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with
rheumatoid arthritis: a case control study. Arthritis Res Ther 2006;8(5):151
(37)Adamopoulos S, Parissis J. A glossary of circulating cytokines in chronic heart
failure. Eur J Heart Fail 2001;3:517-526.
(38) Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of
hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Rheumatology
2005; 44: 677-80
(39) Gong K, Zhang Z, Sun X et al. The nonspecific anti-inflammatory therapy
with methotrexate for patients with chronic heart failure. Am Heart J 2006; 151:
62-8.
(40)Paulus W, How are cytokines activated in heart failure?Eur J Heart Fail
1999;1:309-312.
(41) Mohamed Bellahcene, Sebastien Jacquet. Activation of p38 MitogenActivated Protein Kinase Contributes to the Early Cardiodepressant Action of
Tumor Necrosis Factor Journal of the American College of Cardiology, 2006;48(
3): 545-555
(42)Deswal A, Bozkurt B. Safety and efficacy of a soluble P75 tumor necrosis factor
receptor (Enbrel, etanercept) in patients with advanced heart failure. Circulation
1999;25:3224-3226.
(43)Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren M. Results of targeted anti-tumor
necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart
failure. Circulation 2001;103:1044-1047
(44)McMurray J, Mann DL. Effects of cytokine antagonism with etanercept on
morbidity and mortality in chronic heart failure: results of the randomized
etanercept world-wide evaluation (RENEWAL) trial. Hot Line Session. Oral
presentation, Oslo/Norway,10th June, 2002.
(45)Packer M. A phase II, multicenter, randomized, double-blind placebocontrolled pilot trial evaluating the effects of infliximab (Remicade) in patients
with stable class III or IV congestive heart failure (''ATTACH'').Oral
presentation, Oslo/Norway, 10th June, 2002. (46)Seriolo B, Paolino S, Sulli A,
Effects of anti-TNF-alpha treatment on lipid profile in patients with active
rheumatoid arthritis.. Ann N Y Acad Sci. 2006;1069:414-9
(47)Ferrante, G. Parrinello, G. Atherosclerosis in females patients with
rheumatoid arthritis: a two years follow-up, Ann. Rheum. Dis. 64 (2005) (Suppl
III):91
(48)Jacobsson, C. Turesson, A. Low incidence of first cardiovascular event in
rheumatoid arthritis patients treated with TNF-blockers, Arthritis
Rheum2003;48(Suppl 9): S241

28
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

INTESTINUL IRITABIL
POSTINFECIOS
Rzvan Dadu, Dan L Dumitracu
Clinica Medical III
Universitatea Iuliu Haieganu, Cluj
Adres de coresponden:
Prof Dr Dan L Dumitracu
Clinica Medical III
Str Croitorilor 19-21, Cluj
Universitatea Iuliu Haieganu
REZUMAT
Intestinul iritabil cuprinde mai multe subcategorii de
sindroame funcionale incluzndu-le pe cele
postinflamatorii i pe cele postinfecioase. Intestinul
iritabil afecteaz intre 8% i 20% din ntreaga populaie.
Majoritatea pacienilor descriu o instalare insidioas a
simptomelor ca i durerea abdominal calmat de
defecaie, gaze intestinale n exces, alterri ale tranzitului
intestinal i balonare. Exist totui un subgrup de pacieni
care descriu instalerea simptomelor de intestin iritabil
dup un episod de gastroenterit acut, sindrom cunoscut
sub numele de intestin iritabil post infecios. Studiile
recente au demonstrat c tratamentul antimicrobian ar
putea aduce un real beneficiu n evoluia acestei boli.
ABSTRACT
Irritable bowel syndrome may be represented by several
subsets of functional disorders including a subset of post
inflammatory and post infectious disorders. It affects 8%
to 20% of the general population. Although patients
describe an insidious onset of symptoms, including
abdominal pain relieved with bowel movements,
excessive intestinal gas, variable bowel habits, and
abdominal bloating, a subgroup of individuals describe
the onset of IBS symptoms following an episode of acute
gastroenteritis, known as post-infectious IBS (PI-IBS).
Recent studies have shown potential beneficial effects of
antimicrobial treatment of irritable bowel syndrome.
Key words: Irritable bowel syndrome, gut microbiota,
rifaximine, probiotics
INTRODUCERE
Intestinul iritabil este o boal a tubului digestiv cu
prevalen destul de mare n populaia general. Fiind o
boal cronic, prin simptomele sale suprtoare
influeneaz negativ confortul de via al pacieniilor att
pe plan financiar ct i pe cel al activitilor individuale.
Dei nc nu s-a putut identifica o cauz a intestinului
iritabil, implicarea bacteriilor n patogeneza acestei boli ar
putea avea o foarte mare importan. O cauz bacterian a
fost suspectat pe baza mai multor dovezi cum ar fi:
prezena intestinului iritabil post gastroenterit acut,
detectarea unei flore bacteriene anormale prin cultura
fecalelor la pacienii suferind de aceast boal, prezena
inflamaiei cronice n mucoasa intestinal, testul respiratiei
cu lactuloz pozitiv i efectul benefic al probioticelor i
antibioticelor n tratamentul intestinului iritabil.

Flora microbian intestinal


Flora bacterian intestinal are un efect condiionat
asupra homeostaziei intestinale emind semnale
reglatorii ctre epiteliu i modulnd rspunsul imun al
mucoasei. n circumstane normale, sistemul imun din
mucoasa intestinului este foarte bine reglat i exercit un
rspuns redus mpotriva florei bacteriene din tubul
digestiv, dar i menine abilitatea de a reaciona
mpotriva bacteriilor patogene (1, 2).
Interaciunea dintre bacterii i gazd are loc pe suprafaa
mucoaselor, iar cea mai mare interfa o reprezint
mucoasa tubului digestiv, intestinul fiind un habitat
pentru o comunitate de bacterii dinamic i diversificat.
Aceasta co-evoluie dintre gazd i microbii indigeni a dat
natere la interaciuni benefice mediate de un schimb
bidirectional microbiocenoz -gazd (3).
Tradiional, studiile pe bacteriile indigene s-au canalizat
pe diversitatea de bacterii din materiile fecale; multe specii
bacteriene nu sunt nc identificate datorit imposibilitaii
de a fi cultivate cu metodele convenionale. Tehnici
moleculare moderne, au indicat divergene evoluionare
i pot fi folosite pentru clasificare i identificarea
bacteriilor.
Abordrile moleculare sunt folosite pentru a examina
individualitatea i stabilitatea temporal a
microbiocenozei i impactul antibioticelor sau
schimbrile n diet asupra compoziiei sale. S-a stabilit
acum c bacteriile asociate mucoasei sunt diferite fa de
cele asociate lumenelor i materiilor fecale (4). Dei fiecare
intestin adult adpostete o combinaie diferit de specii
bacteriene predominante, compoziia microbiocenozei se
poatea modifica datorit stilului de viat, dietei i vrstei.
(5,6)
.
Stomacul i intestinul proximal nu sunt colonizate de ctre
bacterii datorit efectului protector al sucului gastric acid,
al bilei i al secreiilor pancreatice. n orice caz densitatea
bacteriilor crete n intestinul subire distal, iar n
intestinul gros atinge 1011-1012 bacterii pe gram de coninut
ceea ce contribuie la 60% din masa fecalelor (7). Bacteriile
sunt microorganismele predominante, iar bacteriile
rezidente n colon ating cea mai mare densitate de celule
nregistrat pentru un ecosistem (8). Cele mai comune
bacterii anaerobe includ Bifidobacterium, Clostridium,
Bacteroides i Eubacterium, iar cele aerobe sunt
reprezentate de Escherichia, Enterococus, Streptococcus i
Klebsiella. Pe lng aceste specii comune mai exist o
proportie important de specii de bacterii nc
neidentificate, prezena lor putnd fi dovedit prin
secvenierea librriilor clonelor genelor 16 S rRNA (4).
Fetuii mamiferelor sunt nscui fr bacterii, dar imediat
dup natere se formeaz o flora microbian rezident
care este dictat de factorii de mediu, de modul de natere,
tipul de via al copilului, nivelul de igien i de medicaie
(9,10)
. Se d tot mai mult credin ipotezei c mediul
modern de dezvoltare al societii a alterat modul normal
de colonizare al intestinelor n timpul copilriei. Astfel
apar diferene ntre compoziia microbian a intestinelor

29
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

i a incidenei infeciilor ntre copiii hrnii la sn i cei


alptai cu formul (1).
Funciile florei bacteriene intestinale
Bacteriile indigene confer multe beneficii pentru
fiziologia intestinal, incluznd funcia de protecie,
structural, i efecte metabolice. Influena lor asupra
funciei i structurii intestinale a fost demonstrat n studii
comparative dintre animale colonizate i necolonizate.
Microbiocenoza emite semnale reglatorii care
coordoneaz creterea, dezvoltarea i funcia intestinelor.
De fapt, colonizarea animalelor fr bacterii cu o singur
specie a bacteroides thetaiotaomicron afecteaz expresia
unei varietti de gene a gazdei care influeneaz
asimilarea nutrienilor, metabolismul, angiogeneza,
funcia de barier a mucoasei i dezvoltarea sistemului
nervos enteric (10,11).
De-a lungul epiteliului bacteriile enterice formeaz o
barier natural mpotriva microbilor exogeni.
Mecanismele de aprare includ nlocuirea, competiia
microbiocenozei pentru nutrieni i locurile de legare la
epiteliu i producerea de factori antimicrobieni (acidul
lactic i bacteriocine) (12). Bacteriile comnensale ajut la
fortificarea barierei epiteliale prin mecanisme variate care
includ inducia de factor inhibitor al complementului,
decay-accelerating factor sau creterea funciei barierei (13).
Prin producerea de acizi grai cu lan scurt,
microorganismele rezidente influeneaz pozitiv
diferenierea i proliferarea enterocitelor intestinale.
Bacteriile rezidente pot s rup carcinogenii din diet, pot
s sintetizeze biotin, vitamina K, s fermenteze resturile
alimentare nedigerabile, n particular carbohidraii i
mucusul derivat din celulele epiteliale i s ajute la
absorbia calciului, magnezilui i fierului (14). Aceast
activitate metabolic complex recupereaz energie
preioas, substraturi absorbabile pentru gazd, oferind
energie i nutrieni pentru creterea i proliferarea
bacterian. Colonizarea crete absorbia glucozei n
intestin, oarecii necolonizai avnd nevoie de o cantitate
de alimente mult mai mare pentru a menine o mas
corporal normal. Aceast funcie explic rolul
bacteriilor intestinale n dispoziia esutului adipos al
gazdei, ceea ce a dus la concluzia c diferenele din
compoziia microbilor intestinali ar putea regla stocarea
de energie i predipune spre obezitate (15).
Interaciunea dintre gazd i flora microbian
intestinal
Pentru a putea funciona, sistemul imun al gazdei trebuie
s fac distincie ntre celulele patogene i cele ale florei
microbiene intestinale normale. Acest proces de
recunoatere este mediat de celulele imunosenzoriale din
mucoas: enterocitele, celule M i celulele dendritice.
Enterocitele, strns legate ntre ele prin tight junction,
secret defensine, imunoglobulina A, chemokine i
citokine, substane care au rolul de a modula rspunsul
imun. Celulele M iau cte o mostr din mediu intestinal pe
care o transport ctre celulele dendritice subiancente i
alte celule prezentatoare de antigen. Celulele dendritice

intestinale pot s ia mostr din coninutul intestinal prin


extinderea dendritelor printre enterocite fr a ntrerupe
jonciunea (16). Totodat pot s nglobeze i s digere
celulele bacteriene luminale i s le transporte pn la
nodulii limfatici unde rspunsul imun este indus local.
Astfel se previne accesul bacteriilor comensale la mileul
intern (17). n plus, enterocitele pot s secrete mediatori
chimici ca i limfoproteina timic care stimuleaz celulele
dendritice non inflamatorii.
Intestinul iritabil post infecios
Intestinul iritabil post infecios face parte dintr-o categorie
de boli funcionale gastrointestinale aprute n urma unor
infecii gastrointestinale n care modificrile produse de
infecie au disprut, dar simptomatologia persit.
Tipuri de infecie
Tipurile de sindroame post infecioase sunt determinate
de agentul patogen cauzator al infeciei. S-a constat c
intestinul iritabil post infecios apare cu preponderen
dup gastroenteritele acute bacteriene, spre deosebire de
fatigabilitate cronic care apare preponderent dup
infeciile cu virusuri. Cele mai comune tipuri de
gastroenterite bacteriane acute sunt date de infeciile cu
Salmonella, Shigella i Campilobacter. Cteva studii au
investigat aceast problem n detaliu i au demonstrat c
n urma unei infecii bacteriene acute incidena
intestinului iritabil post infecios este de aproximativ 1030% (18).
Simptome Clinice
Cel mai mare studiu n acest direcie a fost fcut pe 103
indivizi care au ndeplinit criteriile Rome I pentru intestin
iritabil nou diagnosticat. Folosind criteriile Rome II 63%
au fost diagnosticai cu forma cu predominana diareii, 24
% au avut forma alternant iar 13% au prezentat forma cu
predominena constipaiei (19).
Factori de risc
Cel mai important factor de risc este virulena bacteriei
infestante. n urma unui studiu pe 186 pacieni infectai cu
Campylobacter Jejuni s-a constat c pacienii infectai cu
bacteriile care produceau toxin bacterian au avut un risc
mult mai ridicat de a dezvolta boala de lung durat dect
cei ale cror bacterii nu produceau nici un fel de toxin (20).
Ali factori incriminai pentru un risc crescut de
dezvoltare a intestinului iritabil post infecios sunt: durata
infeciei, vrsta tnr, i sexul feminin. Vrsturile i
vrsta naintat sunt factori protectivi (21).
Patofiziologie
Studii recente au infirmat vechea teorie care afirma c n
intestinul iritabil nu exist nici o modificare la nivelul
structurii mucoasei intestinale. Pe animale s-a demonstrat
c infeciile duc la o disfuncie de lung durat a
intestinului. Studiile pe oameni au evideniat limfocitoza
n mucoasa intestinului subliniind rolul inflamaiei
cronice n patofiziologia intestinului iritabil post infecios
(19)
. Acest lucru a fost demonstrat folosind o tehnic nou
cu bucti de hrtie de filtru presate pe mucoasa rectului.
Aceast tehinc a evideniat un nivel mai mare de markeri
inflamatori la pacienii cu intestin iritabil post infecios

30
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

dect la pacienii normali (22). O alt metod care folosete


proteinuria tubular renal ca i un marker al inflmaiei a
evideniat c la pacienii cu intestin iritabil post infecios
cu forma cu predominena diareei exist un nivel crescut
de alfa 1 macroglobulin urinar.
Citokinele
Interleukina 8 este un important modulator al procesului
inflamator. Activiatea sa biologic este inhibat de
antagonistul su natural IL 1 RA. Echilibrul dintre aceste 2
citokine este cel care determin biodisponibilitatea IL 8 i
contribuia ei la inflamaie.
KA Gwee i colaboratorii si au derulat un studiu n care
au comparat biopsiile luate din mucoasele pacieniilor
care au suferit de gastroenterit acut. Biopsiile au fost
luate n timpul i la trei luni dup infecie i s-a msurat
mARN ul interleukinei 8. Expresia interleukinei 8 a fost
mult crescut n timpul infeciei acute. La pacienii care au
dezvoltat intestin iritabil post infecios expresia IL 8 a
continuat s fie crescut la 3 luni dup vindecarea infeciei,
n timp ce la cei care care nu au dezvoltat boala expresia
citokinei a diminuat (19).
Serotonina
Studii anterioare au demonstrat creterea numrului de
celule inflamatorii i celule enterocromofine care conin
serotonin n mucoasa intestinului subire n intestinul
iritabil post gastroenterit acut cu Campylobacter Jejuni.
Aceeai autori au demonstrat c pacienii cu intestin
iritabil post infecios au niveluri post prandiale crescute
de serotonin spre deosebire de pacienii normali i cei cu
intestin iritabil cu forma cu predominena constipaiei,
(23)
care nu au nivelul de serotonin crescut post prandial .
n acelai studiu s-a observat un turnover sczut al
serotoninei n mucoasa rectal a pacienilor cu intestin
iritabil cu predominena constipaiei, dovedit de un
raport sczut ntre 5-hidroxiindoleacetic i 5
hidroxitriptamin. Paradoxal, la pacienii cu intestin
iritabil post infecios s-a gsit un raport, de asemenea,
sczut. O explicaie pentru aceast contradicie este
defciena reciclrii serotoninei (24).
Mastocitele
S-a observat c numrul mastocitelor n mucoasa
ileonului terminal este crescut att la pacienii cu intestin
iritabil post infecios ct i la cei cu intestin iritabil non
infecios. Cei care au observat acest lucru au demonstrat o
legtur ntre numrul crescut de mastocite i terminaiile
nervoase din mucoasa intestinal. Wang i colaboratorii
au demonstrat c la pacienii cu intestin iritabil att
infecios ct i non infecios exist o densitate mai mare a
fibrelor nervoase n jurul mastocitelor. Studiul din
Bologna a demonstrat o descrcare crescut de histamin
i triptaz din mucoas. Mastocitele au, de asemenea, un
rol n creterea permeabilittii intestinale, simptom care a
fost raportat n intestinul iritabil post infecios. Creterea
permebilitii implic o disrupere a barierei normale, ceea
ce permite accesul produselor bacteriene n lamina
proprie, ceea ce ar putea constitui un mecanism pentru
perpetuarea inflamaiei cronice (25).

Alterarea compoziiei florei intestinale


n timpul infeciei acute se produce o schimbare
important a florei bacteriene intestinale cu pierderea
florei normale intestinale i creterea altor organisme
precum pseudomonas (26).
S-au studiat mai muli pacieni cu intestin iritabil care au
fost supui testului respiraiei cu lactuloza pentru a
determina creterile excesive de bacterii n intestin i apoi
rezultatul a fost comparat cu testele pe un grup de control.
Studiul a demonstrat ca 84% dintre cei testai au avut un
rezultat pozitiv, iar dintre cei sntoi numai 20% au avut
testul pozitiv (27).
Pornind de la ideea c proliferarea bacterian ar fi o cauz
de intestin iritabil, s-a cutat o explicaie pentru
tulburrile de motilitate care fac parte din tabloul acestei
boli. Tipul de gaze secretat de bacteriile intestinale ar
putea influena motilitatea. Spre exemplu, secreia de
metan care a fost detectat la pacienii cu intestin iritabil
reduce nivelul post prandial de serotonin producnd
constipaie (28).
Exist i posibilitatea apariiei unei aclorhidrii asociate,
urmat de contaminarea intestinului subire, dar aceasta
este oricum de scurt durat, deoarece secreia de acid
gastric revine rapid la normal (26).
Tratamentul antimicrobian n intestinul iritabil
Pornind de la ideea unui substrat inflamator cronic, unele
studii au cercetat eficacitatea prednisolonului n
tratamentul intestinului iritabil post infecios. n urma
acestor studii a reieit faptul c prednisonul nu reduce
numrul celulelor enterocromafine din mucoas i nici nu
produce diminuarea simptomelor clinice. Ca urmare, la
ora actual atenia cercettorilor este ndreptat asupra
tratamentului antimicrobian cu probiotice i antibiotice
care se arat cel mai promitor (18).
Antibioticele
Antibioticele au fost folosite n tratamentul intestinului
iritabil dup ce s-a demonstrat c n patogeneza
intestinului iritabil ar putea fi implicat un dezechilibru al
florei bacteriene intestinale.
Dei neomicina se pare c mbuntete simptomele, ea
este eficient n eliminarea bacteriilor doar la 25% dintre
pacieni i are, de asemenea, o multitudine de efecte
adverse suprtoare. O eficacitate sczut n elimnarea
creterilor bacteriene a fost dovedit i la folosirea altor
antibiotice precum doxiciclina i amoxicilina-acid
clavulanic (29).
Un antibiotic ideal pentru mpiedicarea creterii excesive
a florei microbiene este acela care are o absorbie
sistemic redus, efecte adverse minime i aciune
eficient asupra bacteriilor intestinale. Pintel i colegii au
testat un nou antibiotic Rifaximin, care este nonabsorbabil
i s-a presupus c ar avea efecte mai bune asupra florei
intestinale. Pacienii au fost selectai n urma unui test
pozitiv cu lactuloz al respiraiei, test prin care s-a detectat
prezena de creteri bacteriene. Pacienilor li s-au
administrat cte 1200 de mg Rifamixim pe parcursul a 10
zile i apoi simptomele au fost evaluate pe parcursul a 10

31
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

sptmni de la terminarea tratamentului (30). Starea


global a fost semnificativ ameliorat la un procent de
pacieni mai mare dect cei care au prezentat ameliorare la
administrarea de placebo, dar la analiza secundar
balonarea a fost singurul simptom care a disprut spre
deosebire de durere, constipaie i diaree care nu au
disprut (29).
Alte studii au evaluat eficacitatea tratamentului combinat
ntre Rifamixin i un probiotic lundu-se n studiu 2
grupuri de pacieni cu intestin iritabil. La un grup s-a
administrat doar Rifamixin, iar la altul s-a administrat
Rifamixin 6 zile pe lun apoi Bifidobacterium Longum
W11. n urma acestor studii s-a observat c pacienii tratai
cu ambele medicamente au evoluat favorabil comparativ
cu cei tratai doar cu antibiotice. Nu exist nici un
microorganism care ar putea fi recomandat anume pentru
tratament, dar n urma acestor studii s-a dovedit c terpia
cu probiotice ar avea o justificare rezonabil (31).
Probioticele
Termenul modern de probiotice a fost pentru prima dat
introdus de Fuller care a definit probioticul ca fiind un
supliment nutritiv care conine bacterii vii ce aduc
beneficii gazdei. Mai trziu s-a demonstrat c nu doar
bacteriile vii aduc beneficii terapeutice, ci i bacteriile
inactivate prin cldur sau fragmente specifice de ADN
bacterian. Marteau a definit probioticele ca fiind preparate
bacteriene care au un efect pozitiv asupra sntii i a
bunei stri (32).
Speciile cele mai investigate sunt Lactobacilii,
Bifidobacteriile i fungii nepatogeni ca Saccahromyces
boulardii. Prebioticele sunt definite ca produse
nedigerabile, dar fermentabile care afecteaz n mod
benefic anumite specii bacteriene din colon. O combinaie
(33)
ntre prebiotice i probiotice se numete simbiotic .
Probioticele au diferite mecanisme de aciune. n intestin
probioticele ocup locurile de legare ale bacteriilor
patogene prevenind astfel ataarea lor de peretele
intestinal (34). Unele specii de probiotice ca si Lactobacillus
pot produce substane compuse din proteine numite
bacteriocine care au aciune bactericid asupra bacteriilor
patogene. Aceste probiotice se comport ca i niste
antibiotice locale n tractul intestinal reducnd producia
de citokine proinflamatorii (interferon , factorul de
necroza tumoral si interleukina 12). Alte mecanisme
prin care probioticele impiedic dezvoltarea agenilor
patogeni n intestin sunt stimularea produciei de acid
acetic i acid lactic i stimularea secretiei de Ig A(32).
Probioticele au fost folosite cu succes n tratamentul
multor boli gastrointestinale cum ar fi diareea la copil,
diareea cltorului i n bolile inflamatorii intestinale.
Studiile recente care au demonstrat c una dintre cauzele
intestinului iritabil ar putea fi o cretere necontrolat a
bacteriilor intestestinale (31).
Exist mai multe studii care au evideniat efectul
probioticelor asupra pacienilor cu intestin iritabil. n unul
dintre studii Whowell a testat eficiena lui
Bifidobacterium infantis 35624 la pacienii cu sindrom de

intestin iritabil. Tratamentul a fost administrat la 362 de


pacieni care ndeplineau criteriile Rome II. Acestor
pacieni li s-a administrat una din cele trei concentraii
diferite de B. Infantis folosite n studiu sau placebo. Scopul
primar al acestui studiu a fost msurarea intensitii
durerii abdominale la 4 sptmni de tratament iar
scopurile secundare au fost determinarea scorului
simptomelor intestinului iritabil i determinarea calitii
vieii dup tratament. Rezultatele analizelor au artat c
tratamentul cu doza de 1x108 CFU de B. infantis 35624 la 4
sptmni de tratament a fost asociat cu o reducere
semnificativ a durerii abdominale comparativ cu placebo,
ceea ce aduce un ctig terapeutic de 0,31. Celelalte
simptome: balonriile, senzaia de evacuare incomplet i
flatulena au artat, de asemenea, o mbuntire
semnificativ cu aceeai doz de B. infantis artnd un
ctig terapeutic similar de 0,265-0,31 (32). Efectul benefic a
fost exercitat att asupra intestinului iritabil forma cu
predominena constipaiei, ct i asupra formei cu
predominena diareei. Exist i alte studii care au
demonstrat eficiena combinaiei dintre Lactobacilus,
Bifidobacterium i Enterococus ducnd la o rat de
disparie a simptomelor de 73% la 4 sptmni de
tratament. Alt studiu a comparat eficiena lui B. infatis
35624 cu a lui Lactobacilus salivarius iar rezultatele au
artat o mbuntire semnificativ a simptomelor la
pacienii tratai cu B. infantis iar la cei tratai cu placebo i
Lactobacilus nu s-a evideniat nici o modificare (35).
Pentru a putea folosi n practica clinic aceaste informaie
este necesar s fie triai cu mare acuratee pacienii a cror
cauz de intestin iritabil este dezechilibrul florei
bacteriene intestinale. Pentru aceasta trebuie selectai
pacienii care prezint simptomele clinice de bacterioz
intestinal: disconfort abdominal post prandial, balonare
i diaree. La aceti pacieni cu suspiciune clinic de
proliferare bacterian intestinal se va efectua un test al
respiratie cu lactuloz. Dac i acest test este pozitiv atunci
se recomand un curs de antibiotice i apoi un tratament
cu probiotice pentru a exista i un aport de bacterii
benefice organismului (34).
Bibliografie:
1. O'Hara M A, Shanahan F.Gut Microbiota: Mining for therapeutic Potential.
Clin Gastroent and hepatol 2007; 5:274-284
2. Duchmann R, Kaiser , Hermann E, et al.Tolerance exists towards resident
intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp
immunol 1995; 102:448-455
3. Savage DC. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu Rev Microbiol
1977;31:107-133
4. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal
microbial flora. Science 2005;308:1635-1638
5. Moore WE, Moore LH. Intestinal floras of populations that have a high risk of
colon cancer. ApplEnviron Microbiol 1995;61:3202-3207
6. Hopkins MJ, Sharp R, Macfarlane GT. Age and diseae related changes in
intestinal bacterial populations assed by cell culture, 16S rRNA abundance, and
community cellular fatty acid profiles. Gut 2001;48:198-205
7. Berg RD. The indigenous gastrointestinal microflora. Trends Microbiol
1996;4:430-435
8. Whitman WB, Coleman DC, Wiebe WJ. Prokaryotes: the unseen majority. Proc
Natl Acad Sci U S A 1998;95:6578-6583.
9. Montzrouris KC, Mc Cartney AL, Gibson GR. Intestinal Microflora of Human
infants and current trends for its nutritional modulation. Br j Nutr 2002;87:405420

32
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

10. Hooper LV, Gordon Jl.commensal host-bacterial relationships in the gut.


Science 2001;292:1115-1118.
11. Shanahan F.The host-microbe interface with the gut. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2002;16:915-931
12. Falk PG, Hooper LV, Midtvedt T, et al. creating and maintaining the
gastroeintestinal ecosystem: what we know and what we need to know from
gnotobiology. Microbiol Mol Biol Rev 1998;62:1157-1170
13. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Toll-like receptor 2 enhances ZO-1associated intestinal epithelial barrier integrity via protein kinase C.
Gastroenterolgy 2004;127:224-238
14. Conly JM, Stein K, Worobetz L, et al. The contribution of vitamin K2
(menaquinones) produced by the intestinal microflora to human nutritional
requirements for vitamin K. Am J Gastraonterol 1994;89:915-923.
15. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, et al. Host-bacterial mutualism in the
human intestine. Science 2005;307:1915-1920.
16. Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, et al. Dendritic cells express tight
junction proteins and penetrate gut epithelial monolyers to sample bacteria. Nat
Immunol 2001;2:361-367.
17. Macpherson AJ, Uhr T. Induction of protective Ig Aby intestinal dendritic cells
carryong commensal bacteria. Science 2004;303:1662-1665.
18. Spiller RC. Post infectious functional gastrointestinal disorders. The
preceiding of 7th International symposium on functional gastroaintestinal
disorders. 2007;95-100
19. Gwee KA, Collins SM, Read NW et al. Increased rectal mucosal expression of
interleukin 1 in recently aquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut
2003;52:523-526
20. Thornley JP, Jenkins D, Neal K, Wright T, et al. Relationship of campylobacter
toxigenicity in vitro to the development of post infectious irritable bowel syndrome.
JInfect Dis.2001;184:606-9
21. Neal KR, Hebden J, Spiller R.Prevalence of gastrointestinal symptoms six
months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the
irritable bowel syndrome: postal survey of patients. Br Med.J. 1997;314:779-82
22. Raghavan S, Holmgren J. CD4+CD25+suppressor t cell regulate pathogen
induced inflammation and disease. FEMS Immunol Med Microbiol. 2005;44:1217
23. Wheatcroft J, Walkelin D, smith A et all Enterocromafin cell hyperplasia and
decreased serotonin transporter in a mouse model of post infectious bowel
dysfunction. Neurogastroenterol Motil 2005;17:863-70
24. Wood JD. Enteric neuroimmunophysiology and pathophysiology.
Gastroenterlogy 2004;127:635-57
25. Barbara G, Stanghellini V, de Giorgio R, et al Functional gastrointestinal
disorders and ast cells:implications for therapy. Neurogastroenterol Motil
2006;18:6-17
26. McKeown ES, Parry SD, stansfild R, Barton JR, welfare MR.Post infectious
irritable bowel syndrome may occur after non-gastrointestinal and intestinal
infection. Neurogastroenterol Motil 2006;18:839-43
27.Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding
irritable bowel syndrome. JAMA, 2004 18;292:852-8
28. Pimentel M, Chow EJ, Linn HC. Normalisation of lactulose breath testing

correlates with sympom improvement in irritable bowel syndrome, a doble blind,


randomized placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98:412-9
29. Pimentel M, Park S, Mirocha Jet al. The effect of non absorbed oral antibiotics
(Rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome. Ann Int
Med2006;8:557-564
30. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G, et al rifaximine versus chlortetracycline
in the short term treatment of?small intestinal b??terial overgrowth. Aliment
Pharmacol Ther. 2000;14:551-6
31. Fanigliulo L, Comparato G, Aragona G et al. Role of gut microflora and
probiotic effects in irritable bowel syndrome. Acta Biomed 2006;77:85-89
32. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J et al. Efficacy of encapsuled probiotic
Bifidobacterium infantis 35624 in wemen with irritable bowel syndrome. Am J
Gastroenterol 2006;101:1581-1590
33. Quingley EMM, Flourie B. Probiotics and irritablebowel syndrome: a
rationale for their use and an assessment of the evidence to date.
Neurogastroenterol motil 2007;19:166-172
34. Saavedra JM, Microbes to fight microbes: a not so well approach to controll
dirreheal disease. J Ped Gastroenterol Nutr. 1995;21:125-9
35. Fan YJ, Chen SJ, Yu YC et al. A probiotic treatment containing Lactobacillus,
Bifidobacterium and Enterococcus improves IBS symptoms in an open label trial. J
Zhejiang Univ Sci B. 2006 Dec;7(12):987-91.

33
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

ACTUALITI TERAPEUTICE

BALANA RISC / BENEFICIU N


TERAPIA ANTITROMBOTICA
Dr.Minerva Muraru, dr. Adriana Gurghean, dr.Anca
Mihilescu
Clinica Medicala Coltea"
Anticoagulated patients live between Scyla and Charybis"
Christian Schaeffer - ESC, Barcelona 2006
Terapia antitrombotic este o problem important a
practicii medicale, deficitul sau excesul acestei terapii
fiind cauze frecvente de morbi-mortalitate.
Boala tromboembolic arterial sau venoas necesit
tratament antitrombotic, iar monitorizarea acestuia este
adeseori dificil. Echilibrul dintre tromboz i sngerare n
aceast situaie depinde de o mulime de factori ca: vrst,
sex, obezitate, prezena insuficienei cardiace, a disfunciei
renale sau a altor comorbiditi. La persoanele vrstnice,
comorbiditile impun administrarea mai multor
medicamente ce interfera cu tratamentul antitrombotic.
La un astfel de pacient riscul de sngerare este foarte mare
dac se asociaz istoric de sngerare, ulcer sngernd
recurent, chirurgie intracranian recent, intervenie
chirurgical mare sau prostatectomie transuretral.
n continuare vom prezenta pricipalele clase de
anticoagulante, monitorizarea, beneficiile i riscul
administrrii acestora.
HEPARINELE - GENERALITTI
Heparinele nefracionate (HNF) i derivatele lor heparinele cu greutate molecular mic (HGMM)
reprezint anticoagulantele de prim alegere atunci cnd
este necesar obinerea unui efect anticoagulant rapid
datorit aciunii imediate dup administrarea intravenoas.
Ambele sunt utile att n profilaxia, ct i n tratamentul
accidentelor tromboembolice arteriale sau venoase, n
cursul spitalizrii precum i n afara spitalului.
n general, ghidurile de prevenie i tratament se refer mai
ales la pacienii chirurgicali i din seciile de terapie
intensiv, al cror risc tromboembolic este foarte mare. Pe
lng acetia, o categorie larg de pacieni cu risc
comparabil tromboembolic este reprezentat de pacienii
din departamentele de medicin intern, de neurologie,
oncologie, etc., cu afeciuni grave i rat mare de
imobilizare. Aceast categorie de pacieni a fost
reconsiderat din acest punct de vedere i se afl cuprins
n recomandrile ghidurilor recente n aceeai msur.
Cele dou categorii de heparine prezint avantaje i limite
ale utilizrii ce in de proprietile lor farmacologice n
primul rnd, i de mecanismele de aciune, dar au efecte
comparabile att n profilaxie, ct i n tratament1.
Heparinele nefracionate
n mod particular, din doza de HNF administrat, numai o
treime se leag de antitrombin (AT), realiznd complexul
heparin - AT responsabil de cea mai mare parte din efectul
anticoagulant. Complexul heparin - AT inactiveaz un
numar de factori ai coagulrii precum trombina (factorul
IIa), factorii Xa, IXa, XIa i XIIa. Dintre acetia, trombina i

factorul Xa sunt cei mai sensibili la inhibiie (trombina fiind


de 10 ori mai sensibil dect factorul Xa). Celelalte dou
treimi au aciune anticoagulant nesemnificativ la
concentraii terapeutice i doar la concentraii mari
inactiveaz factorul IIa prin legare de cofactorul II
heparinic, indiferent de afinitatea heparinei pentru
antitrombina III.
O alt cale prin care HNF i exercit aciunea
antihemostatic este legarea de plachete cu inhibarea
funciei acestora i legarea de factorul von Willebrand cu
inhibarea funciei plachetare dependent de factorul von
Willebrand. Aceast aciune este responsabil, ns, i de
efectele hemoragice ale heparinei. n fine, HNF induce
secreia de la nivelul endoteliului vascular a inhibitorului
factorului tisular, ceea ce determin reducerea activitii
procoagulante a complexului factor tisular-VIIa.
Pe lng efectele anticoagulante, HNF are i alte aciuni
cum sunt: creterea permeabilitii pereilor vasculari,
inhibarea proliferrii celulelor musculare netede, activarea
osteoclastelor, inhibarea formrii de osteoblaste, efect
antiinflamator.
Limitele HNF sunt determinate de mai muli factori:
! activitate anticoagulant variabil - determinat de
profilul anticoagulant i de clearance-ul diferit n
funcie de greutatea moleculara (HNF cu greutate
molecular mare au un clearance rapid spre
deosebire de cele cu greutate mic, ce se acumuleaz
n circulaie i care au un raport al activitii
antifactor IIa/antifactor Xa redus.
! proprietile farmacocinetice - aciunea HNF
depinde de calea de administrare, biodisponibilitatea
fiind maxim la administrarea intravenoas,
rezistena la HNF dat de legarea de proteinele
plasmatice dar i de celulele endoteliale i macrofage,
fapt ce determin variabilitatea rspunsului
anticoagulant
! factori biologici - osteopenia prin legarea de
osteoblaste i activarea osteoclastelor i
trombocitopenia secundar legrii de factorul 4
plachetar.
Toate acestea fac necesar o monitorizare frecvent a
eficienei HNF prin msurarea APTT care este sensibil la
efectele inhibitorii ale heparinei asupra factorilor IIa,Xa i
IXa.
Pe de alt parte, riscul hemoragic pentru HNF crete cu
doza, precum i n cazul asocierii cu alte antitrombotice.
Heparinele fractionate
Heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) rezult
din depolimerizarea chimic sau enzimatic a heparinei
nefracionate, cu formarea de fragmente cu dimensiuni de
aproximativ 1/3 din cea a heparinei. Asemnator HNF,
heparinele fracionate i exercit efectul anticoagulant prin
activarea antitrombinei. Particularitile legate de efectul
anticoagulant i o parte din avantajele HGMM rezult din
farmacocinetic i diferenele biologice care le deosebesc de
heparina nefracionat.
Datorit greutii moleculare mai mici, HGMM au
capacitate redus de a inactiva trombina (nu se pot lega

35
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

simultan de AT i trombin). Au activitate antifactor IIa


mai mic comparativ cu activitatea antifactor Xa, iar
raportul activitii antiXa / anti IIa este supraunitar, fa
de 1 la HNF.
Legarea redus a HGMM de proteinele plasmatice i
celule explic efectele favorabile ale HGMM din punct de
vedere biologic i clinic (Tabel 1).
Tabel 1. Efectele HGMM

Monitorizarea terapiei cu HGMM, de obicei, nu este


necesar, cu excepia unor situaii clinice particulare cum
sunt obezitatea morbid i insuficiena renal cu toate ca nu
s-au realizat studii privind dozele de administrat. Dintre
testele de laborator propuse pentru ajustarea dozelor,
evaluarea nivelului anti Xa este recomandabil s se realizeze
la 4 ore dup administrarea subcutanat a dozei ajustate la
greutatea corporal. Pentru administrarea la 12 ore este
recomandat un interval terapeutic conservator de 0,6-1
ui/ml, iar la administrarea unic pe 24 ore, ntre 1-2 ui/ml.
Pentru pacienii cu insuficien renal, este prudent
evaluarea periodic a nivelului anti Xa, pentru a evita
toxicitatea prin acumulare.
O metaanaliz a 12 studii ce au cuprins 49.088 de pacieni a
artat c enoxaparina este superioar heparinei
nefracionate n tratamentul sindromului coronarian acut.
Dei enoxaparina s-a asociat cu de 4 ori mai mult sngerare
nonfatal, beneficiul n infarctul miocardic acut cu
supradenivelare ST a fost net superior. Aceste rezultate au
fost desprinse din TIMI STUDY GROUP: ESSENCE, TIMI
11B, ENTIRE -TIMI 23, EXTRACT TIMI, A to Z2.
n timpul tratamentului cu heparin, poate aprea o
complicaie de temut - trombopenia indus de heparina.
Aceast manifestare apare mult mai frecvent n tratamentul
cu heparin nefracionat i mai ales la administrarea
formei bovine. Mecanismul acestei complicaii majore este
imun, cu apariia anticorpilor anti complex heparin - factor
plachetar 4. Manifestrile sunt trombopenie sever i
tromboze ce pot aprea n orice teritoriu vascular.
Manifestrile trombotice pot aprea i dup ce numrul de
trombocite se normalizeaz. De aceea, n timpul
tratamentului cu heparin este necesar monitorizarea
numrului de trombocite. Scderea numrului iniial cu cel
puin 50% impune oprirea imediat a terapiei cu heparin i
administrarea inhibitorilor direci de trombin3.

TRATAMENTUL CU ACO
Factorii de coagulare II, VII, IX i X, precum i proteinele C i
S necesit gamacarboxilare la captul N-terminal pentru a
se activa. Gama-carboxilarea este o reacie cuplat cu un
ciclu de transformare a vitaminei K din forma redus n cea
epoxid i apoi, din nou, n forma redus. Cumarinele
blocheaz ciclul de interconversie n etapa de reducere a
vitaminei K epoxid (KO) la forma redus (KH2) 4,5.
Datorit faptului c se administreaz oral sunt indicate
pentru tratamentul i profilaxia de durat lung. Cea de a 7a Conferin a ACCP asupra tratamentului antitrombotic i
trombolitic consider drept indicaii de folosire a
cumarinicelor urmtoarele afeciuni:
- tromboza venoas profund (n profilaxie primar i
secundar),
- fibrilaia atrial permanent (profilaxia emboliei
sistemice),
- proteze valvulare pentru profilaxia emboliei sistemice,
- arteriopatia obliterant a membrelor inferioare i
brbai cu risc crescut (pentru profilaxia IMA),
- infarctul miocardic acut (profilaxia AVC, reinfarctare,
moarte).
Nivelurile int ale anticoagulrii se stabilesc n primul rnd
n funcie de indicaia de anticoagulare (conform nivelurilor
de anticoagulare eficiente n studii), i n al doilea rnd n
funcie de particularitile bolnavului (mai ales riscul de
sngerare). n majoritatea situaiilor care necesit
anticoagulare prelungit un INR de 2-3 este suficient
(inclusiv pentru protezaii valvulari), dar pentru bolnavii cu
risc trombotic mai mare, cum sunt cei cu sindrom
antifosfolipidic i episoade trombotice recurente este nevoie
de o anticoagulare mai intens. Pentru profilaxia infarctului
miocardic acut la pacienii cu risc crescut dozele
administrate trebuie s asigure un INR de 1,3-1,8, pe cnd n
tratamentul infarctului de miocard INR-ul va fi mai mare (34). La bolnavii protezai valvulari s-a renunat la gradul
foarte mare de anticoagulare, dar nu exist nc un consens
cu privire la nivelul acestuia.
Din punct de vedere practic, pentru cazurile n care este
nevoie de anticoagulare rapid se impune administrarea n
paralel a antivitaminei K cu heparina, dat fiind ntrzierea
efectului anticoagulant secundar pe de o parte a
administrrii orale, pe de alt parte timpului necesar
epurrii factorilor de coagulare deja sintetizai. Dac riscul
trombotic imediat nu este suficient de mare, se poate
administra de la nceput doar cumarinic, cu sau fr
ncrcare. Pentru c exist o diferen mare de sensibilitate
fa de medicament ntre diferii indivizi i, n plus, i un
grad nalt de interferene alimentare i medicamentoase,
dozele care s asigure nivelul dorit al anticoagulrii sunt
foarte diferite i dependente n timp. Cel mai studiat
cumarinic este warfarina i pentru el dozele recomandate
sunt de 5-10 mg/zi timp de 2-3 zile, apoi titrate n funcie de
INR. La vrstnici, malnutrii, la cei cu afeciuni hepatice
cronice sau cu insuficien cardiac congestiv dozele
iniiale vor fi mai mici. Exist un studiu de echivalen a
dozelor care stabilete un raport de 2,18 ntre gradul
activitii warfarinei i a acenocumarolului.
Nivelul anticoagulrii este supus unor interaciuni
numeroase, att cu factori dietetici, de exemplu alcoolul

36
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

ACTUALITI TERAPEUTICE

(care poteneaz efectul antivitaminelor K), mai ales dac


exist i afectare hepatic sau aportul crescut de alimente
bogate n vitamine K (legume verzi). Frecvent primavara
sau cnd bolnavii ncep o cur de slbire apare o diminuare
a efectului tratamentului cu anticoagulant oral. Alte
medicamente cu efect de potenare a anticoagulrii sunt
antibioticele, antisecretoarele gastrice, antiaritmicele.
De aceea, ori de cte ori se introduce un medicament nou e
nevoie de intensificarea monitorizrii anticoagularii (chiar
la la 2 zile).
Succesul anticoagulrii depinde n mare msur de
compliana pacientului, de gradul lui de educaie n ceea ce
privete boala, ct i de cunotinele medicului, precum i
de existena unui cadru organizat de monitorizare.
Urmrirea INR-ului se face zilnic pn la atingerea INR
terapeutic, apoi la 2-3 zile timp de 2-3 sptmni, ulterior
mai rar dar niciodata mai rar de 4 sptmni. Monitorizarea
se face mai des la btrni, la schimbarea dietei sau a
medicaiei, n caz de fluctuaii ale comorbiditilor,
necomplian sau rspuns instabil.
Cnd INR-ul msurat este subterapeutic se crete doza
cumulativ sptmnal i se monitorizeaza mai des
bolnavul. Pentru INR-ul supraterapeutic atitudinea
terapeutic este nuanat n funcie de nivelul acestuia, dar
i de riscul de sngerare sau de prezena i severitatea
hemoragiilor active. Se poate recurge doar la scderea sau
omiterea unei doze dac este vorba de o depire marginal
a INR-ului; la aceasta se adaug administrarea de vitamina
K (preferabil po) n cazul creterilor marcate ale INR-ului,
dar fr sngerare semnificativ; situaia dramatic a
sngerrilor semnificative la pacienii anticoagulai,
indiferent de INR sau a celor cu hemoragie amenintoare
pentru via, beneficiaz de ntreruperea anticoagulantului,
de vitamina K iv i de tratament de substituie cu plasm
proaspat nghetat sau factor VII recombinant 7 .
n tabelul 2 sunt prezentate msurile necesare fa de un
pacient cu INR supraterapeutic.
Tabel 2. Atitudinea fa de un pacient cu INR supraterapeutic

Tratamentul cu ACO este dificil datorit intervalului


terapeutic ngust. Un INR stabil aduce un maximum
terapeutic, n schimb variabilitatea mare a acestuia reduce
supravieuirea, prin complicaiile hemoragice sau
trombotice ce pot aprea. Fiecare schimbare a INR se
asociaz cu acest risc. Autocontrolul INR este o metod ce
permite o mai bun monitorizare a terapiei cu anticoagulant
oral. Aceasta a nceput s fie folosit n Germania, la Bad
Berleburg, de ctre Heike Sichmann, din 1986. Astzi, se
ntrebuineaz aceast monitorizare n Anglia, Danemarca,
Olanda, Spania, Frana, Elveia, Italia, Belgia. n Germania
sunt peste 100.000 de pacieni ce folosesc aceasta metod, iar
Studiul ESCAT: QOL - 36 a artat eficiena i superioritatea
automoitorizrii n obinera unui INR constant n limite
terapeutice, avnd drept consecina o mai mare siguran i
inserie social a pacientului anticoagulat. (H. Kortke ESC,
2006).
ANTICOAGULANI NOI
ntruct att heparinele ct i antivitaminele K sunt departe
de a ntruni calitile unui anticoagulant ideal (eficace,
debut rapid al aciunii, lipsa interaciunilor
medicamentoase i cu alimentele, farmacocinetica i
farmacodinamica predictibile care s permit administrarea
simpl, per os de doze fixe, fr necesitatea monitorizrii
efectului, fr risc de reacii adverse) s-au fcut eforturi
susinute pentru identificarea unor noi molecule care s
interfere cu cascada coagulrii n mod specific.
Dintre numeroasele molecule care au ncercat s depeasc
deficienele anticoagulantelor consacrate, doar inhibitorii
indireci ai Factor X (F X), inhibitori direci de trombin i-au
dobndit, n urma unor rezultate pozitive n studii clinice
controlate utilitatea practic. O clas nou de anticoagulante,
i anume inhibitorii direci de factor X, avnd ca prim
exponent Rivaroxabanul ar putea reprezenta o alternativ
convenabil de anticoagulare pe termen lung, dup cum
reiese din studiile de clasa I i II efectuate pn n prezent.
Inhibitorii indirecti ai FX (Fondaparinux i Idraparinux)
sunt analogi sintetici ai pentazaharidului prin intermediul
cruia heparina se leag de AT III i inhib mai eficient FX.
Att pentru interveniile ortopedice elective pe old
(EPHESUS ) i genunchi (PENTHIFRA )8 ct i n fractura de
old i chirurgia major abdominal Fondaparinuxul e util
pentru profilaxia bolii tromboembolice (BTE), avnd o
eficacitate mai bun i un risc de sngerare comparabil cu al
Enoxaparinei. n ceea ce privete tratamentul BTE e cel puin
la fel de eficient i la fel de sigur ca i Dalteparina.
Eficacitatea Fondaparinei este superioar Dalteparinei n
subgrupul pacienilor neoplazici.
n privina accidentelor coronariene acute, studiul OASIS 5
9,10
care a comparat Enoxaparina cu Fondaparina, pentru
reduceri similare ale incidenei morii, infarctului miocardic
sau ischemiei recurente precoce a evideniat reducerea
aproape la jumtate a reaciilor hemoragice majore n lotul
care a primit Fondaparina. Pe termen lung s-a observat
eficiena mai bun a Fondaparinei.
Fondaparinuxul administrat s.c. are o bun
biodisponibilitate, cu T1/2 17h, ceea ce permite

37
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

administrarea n priz unic i nu produce


trombocitopenie. Datorit excreiei sale renale se
contraindic la Cl creatinin < 30ml/min i nu are un
antidot. Pentru limitarea reaciilor hemoragice se
recomand administrarea primei doze la 6 ore dup
ncheierea interveniei chirurgicale.
Idraparinuxul are un T1/2 mai lung, putnd fi administrat
o dat pe sptmn, ns absena antidotului poate avea
consecine i mai importante. Forma biotinilat 9SSR
126517 care are un antidot administrat n pev este evaluat
ntr-un studiu de faza III de tratament al TVP.
Inhibitorii direci de trombin au avantajul aciunii
simultane asupra trombinei libere dar i asupra celei
legate de fibrin, limitnd astfel conversia fibrinogenului
la fibrin, inclusiv prin impiedicarea activitii factorilor
de coagulare dependeni de trombin (V, VIII, XI, XIII). n
plus nu sunt inhibai de factorul 4 plachetar (eliberat de
trombii trombinici) i au activitate predictibil.
Trei dintre ei (Hirudina, Bivalirudina i Argatrobanul) se
administreaz parenteral, n timp ce Ximelagatranul,
Dabigatranul se administreaz oral.
Hirudina i Argatrobanul reprezint alternative de
tratament al trombozelor arteriale i venoase la pacienii cu
trombocitopenie indus de heparin. Ambele au durat
scurt de aciune i fereastr terapeutic ngust, de aceea
e necesar monitorizarea prin APTT. Pentru profilaxia TVP
eficiena lor este dovedit, dar necesitatea determinrilor
frecvente a APTT le face nepractice. O diferen
semnificativ care le confer indicaii spcifice este
reprezentat de eliminarea pe cale renal pentru
Hirudin/ Lepirudin (Hirudina recombinat), respectiv
metabolizarea hepatic pentru Argatroban.
Bivalirudina nu a fost validat deocamdat pentru
tratamentul TVP dar are indicaie la bolnavii care sufer
PCI, fiind mai sigur dect heparina.
Ximelagatranul are avantaje certe: administrare n doua
prize orale fixe, cu rspuns anticoagulant previzibil
indiferent de alimentaie i de comedicaie, alturi de o
eficacitate i siguran (privind complicaiile hemoragice)
superioare tratamentului standard n situaii clinice
variate, de la prevenia trombembolismului venos la
bonavii cu protezare electiva de genunchi (studiul
EXULT)11 la tratamentul trombembolismului pulmonar
acut i pn la prevenirea AVC la pacienii cu fibrilaie
atrial nevalvular cu factori de risc suplimentari pentru
AVC (studiile SPORTIF). Cu toate acestea,
Ximelagatranul a fost retras de pe pia din cauza creterii
transaminazelor (asimptomatic i reversibil) la
aproximativ 6% dintre pacieni, dar mai ales riscului
hepatotoxicitii, descris mult mai rar.
Dabigatranul este un alt membru al clasei, administrat ca
prodrog pe cale oral n priz unic, evaluat n studii de
faza III pentru profilaxia i tratamentul TVP i pentru
prevenirea AVC la bolnavii cu fibrilaie atrial (RE-LY).
n prezent se evalueaz inhibitorii direci de factor Xa Apixaban - pentru profilaxia primar a TVP la bolnavii cu
neoplazii metastazate, n tratamentul TVP acute (Botticelli

- DVT) i n sindroamele coronariene acute i Rivaroxaban profilaxia TVP(RECORD), tratamentul TVP (ODIXa-DVT i
EINSTEIN-DVT). Acest ultim medicament eficient i cu o
inciden redus a reaciilor adverse, fr efect
hepatotoxic i fr interaciuni medicamentoase
semnificative i cu administrare n doza unic, cap de serie
ntr-o nou clas de droguri deschide o nou perspectiv
asupra anticoagulrii pe termen lung n practica medical.
Ne ntlnim frecvent n practic cu pacieni anticogulai
cronic care necesit preceduri invasive ce comport risc
hemoragic. i n aceste situaii se va aprecia raportul
dintre riscul de sngerare n condiiile continurii
anticoagulantului i cel trombotic la ntreruperea acestuia.
Interveniile stomatologice, inclusiv extraciile dentare nu
mai oblig la ntreruperea anticoagulantului; se reduce
doar nivelul anticoagulrii i se folosete postextracie ap
de gur cu acid tranexamic.
n tabelul 3 prezentm atitudinea practic n faa unui
astfel de pacient.
Tabel 3. Atitudinea fa de un pacient anticoagulat ce necesit o
intervenie de urgen

n continuare vom prezenta cteva indicaii ale terapiei


anticoagulante.
Tratamentul antitrombotic n insuficiena cardiac
Insuficiena cardiac (IC), n mod special n stadiile
avansate de evoluie, se nsoete de un risc crescut de
evenimente tromboembolice sistemice sau venoase. La
pacienii cu insuficien cardiac secundar
cardiomiopatiei dilatative i bolii cardiace ischemice,
riscul cardioembolic este de 1,5-4,5 % / an 12.
Riscul este cu att mai mare n insuficiena cardiac sever
sau n prezena fibrilaiei atriale, disfunciei sistolice
severe ventriculare stngi, dezechilibrului sever
hemodinamic i capacitii reduse de efort.
n insuficiena cardiac, statusul protrombotic (Figura 1)
este multifactorial i strns legat de inflamaie. Att
trombogeneza, ct i disfuncia endotelial par a avea ca
element comun inflamaia.
O serie de markeri procoagulani (factorul von Willebrand,
factorul tisular,etc.) sunt eliberai preferenial la nivel
endotelial sub aciunea unor molecule proinflamatorii,
precum TNF, proteina C reactiv, interleukina 1 - cu

38
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

ACTUALITI TERAPEUTICE

expresie mult crescut la pacienii cu insuficien cardiac.


Staza sanguin determinat de disfuncia contractil
miocardic se asociaz excesului de markeri
protrombotici rezultai din dezechilibrul dintre
moleculele pro i anticoagulante n insuficiena cardiac.
Figura 1. Status- ul protrombotic in IC, adaptat dupa A.Y.
Chong and G.Y.H. Lip. European Journal of Heart Failure, vol.
9; no.2; febr. 2007

Insuficiena de pomp i moartea subit reprezint


modalitile cele mai frecvente de deces n insuficiena
cardiac. Moartea subit cardiac este considerat deseori
ca fiind consecina tulburrilor de ritm ventriculare, dar
ntr-un numar mare de cazuri ea este determinat de
evenimente tromboembolice cerebrale, sistemice i
pulmonare rmase de cele mai multe ori nediagnosticate.
Studii post-mortem au evideniat o inciden crescut a
emboliei pulmonare i trombozei coronariene la pacienii cu
insuficien cardiac. Datele obinute din studiile ATLAS
(Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) i
DIG (Digitalis Investigation Group) au pus n eviden i
legatura dintre incidena crescut a morii subite prin
tromboza coronarian i fracia de ejecie sczut a
ventriculului stng.
Cu toate acestea, rolul tratamentului anticoagulant n
insuficiena cardiac este nc controversat, iar
anticoagularea de rutina nu este susinut de dovezi, cu
excepia unor situaii particulare, clare n care beneficiile
sunt indiscutabile.
Recomandrile curente ale ghidurilor n ceea ce privete
anticoagularea cu antagoniti ai vitaminei K n
insuficiena cardiac sunt ferme n urmtoarele situaii:
! insuficiena cardiac cu istoric de evenimente
tromboembolice
! prezena trombilor intraventriculari
! insuficiena cardiac cu fibrilaie atrial asociat 13
Alte dou situaii cu risc nalt de accidente
tromboemolice ce necesit terapie antitrombotic
sunt:
! insuficiena cardiac sever (clasa III-IV NYHA)
! insuficiena cardiac cu disfuncie sistolic sever

ventricular stng (fracie de ejecie <35%) (Figura 2)


Pentru aceste dou circumstane exist argumente i
contraargumente, iar recomandrile sunt nuanate,
administrarea anticoagulantelor necesitnd o evaluare
individualizat a riscurilor i beneficiilor 14.
Rezultatele studiului SAVE (Survival and Ventricular
Enlargement) pe pacieni cu insuficien cardiac
postinfarct miocardic i fracie de ejecie < 40% au artat c
rata anual a accidentelor vasculare cerebrale a fost de
1,5%, iar funcia ventricular stng i lipsa administrrii
de antiagregant sau anticoagulant, alturi de vrsta
naintat au fost factori de risc independeni pentru
tromboembolism, iar pentru fiecare scdere cu 5% a
fraciei de ejecie a existat o cretere cu 18% a ratei de
accident vascular cerebral. Un alt studiu, SOLVD (Studies
of LV Dysfunction) pe pacieni cu disfuncie sistolic (FE <
35%) a evideniat aceeai rat de embolism sistemic, iar
terapia anticoagulant s-a asociat cu o reducere a riscului
relativ pentru mortalitatea general cu 24%. Limitele
acestor studii sunt nerandomizarea pentru tratamentul
antitrombotic, iar evenimentele tromboembolice nu au
reprezentat obiectivul primar.
n schimb, studii randomizate, recente precum WASH
(Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) care a
comparat aspirina cu warfarina la pacienii cu insuficien
cardiac i disfuncie sistolic ventricular stng n ritm
sinusal, WATCH (Warfarin Anti-platelet Trial in Chronic
Heart Failure) ce a comparat aspirina cu clopidogrel i
warfarina n insuficiena cardiac cu fracie de ejectie
<30% nu au evideniat diferene semnificative n ceea ce
privete rata deceselor, infarctului miocardic sau
accidentelor vasculare cerebrale nonfatale.
Rezultate mai clare se asteapt dup terminarea studiului
WARCEF ce a nrolat pacieni cu insuficien cardiac
clasa I-III NYHA i FE <35%, randomizai pentru aspirin
sau warfarin i care are un obiectiv primar compozit (rata
de deces i accident vascular cerebral la 5 ani).
Figura 2. Tratamentul IC cu disfunctie sistolica VS, adaptat
dupa A. Nair et al. European Heart Journal Supplements; vol. 8;
Suppl. E; sept 2006

39
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

n absena unor studii randomizate, rolul aspirinei n


insuficiena cardiac cronic rmne subiect de controvers
n continuare. Beneficiul aspirinei n ceea ce privete rata
accidentelor embolice sistemice n insuficiena cardiac prin
comparaie cu acela postinfarct miocardic a fost i este
relativ puin investigat. Pn acum, rezultatele din studiile
WATCH i WASH au evideniat o cretere a ratei de
spitalizare, dar i o tendin de cretere a mortalitii
generale la pacienii ce primeau aspirin. Acest efect a fost
pus pe seama interaciunii dintre aspirin i inhibitorul
enzimei de conversie al angiotensinei cu reducerea
eficienei efectelor acestuia din urm.
Riscul i incidena accidentelor tromboembolice n
insuficiena cardiac n absena fibrilaiei atriale este
necunoscut. De aceea, pentru insuficiena cardiac n ritm
sinusal, ca i pentru pacienii post intervenie coronarian
percutan, n absena unor evidene clare asupra
superioritii unei terapii antitrombotice fa de cealalt, se
recomand administrarea terapiei antiplachetare.
Tratamentul antitrombotic n fibrilaia atrial
Prevalena fibrilaiei atriale, asemntor cu cea a
insuficienei cardiace, este n continu cretere,
reprezentnd aproximativ o treime din tulburrile de ritm
internate. Prevalena este cu att mai mare la vrstnici i la
pacienii cu insuficien cardiac - direct proportional cu
severitatea acesteia (de la 5% la NYHA I pn la 50% la
NYHA IV).
Clasificarea fibrilaiei atriale (Figura 3) are nu numai
relevan clinic, ci este mai ales important din punctul de
vedere al riscului tromboembolic i al prognosticului. n
funcie de durat, terminologia se refer la episoadele mai
lungi de 30 secunde, fr o cauz reversibil. Diversele
categorii de fibrilaie atrial pot fi prezente la acelai bolnav,
pattern-ul fibrilaiei atriale putndu-se modifica n timp.

! secundar: infarct miocardic, pericardit, miocardit,


chirurgie cardiac,hipertiroidism, etc.- n care
tratamentul cauzei poate determina oprirea aritmiei;
! izolat (lone"): la persoane sub 60 de ani, n afara
unei afeciuni cardiace demonstrate clinic sau
ecografic - cu prognostic bun din punct de vedere
tromboembolic;
! nonvalvular: fibrilaia atrial n afara unei
valvulopatii reumatismale, proteze valvulare sau
valvuloplastii.
Aprecierea riscului tromboembolic la pacienii cu fibrilaie
atrial este o sarcin extrem de dificil i constituie
preocuparea specialitilor de mai muli ani. Datele privind
riscul tromboembolic sunt, deci, extrem de diferite n
literatur i aceasta a condus la necesitatea realizrii unui
scor de risc unitar ce integreaz elemente din mai multe
scheme de risc anterioare. O serie de factori s-au asociat cu
un risc mare de evenimente embolice i s-au dovedit
predictori independeni n studii. Dintre acetia, istoricul de
accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor evident cu puterea predictiv cea mai mare, vrsta peste 75
ani, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat i insuficiena
cardiac constituie elementele asociate constant cu un risc
embolic mare i se regsesc n ultimul scor de risc pentru
fibrilaia atrial nonvalvular - scorul CHADS2 (Figura 4)
Tabel 4. Scorul CHADS2

Figura 3. Clasificarea fibrilaiei atriale

Pe de alta parte, exist clasificarea etiologic a fibrilaiei


atriale, de asemenea, cu relevan terapeutic i
prognostic:

Trebuie precizat faptul c riscul tromboembolic n fibrilaia


atrial valvular este bine cunoscut, fiind apreciat de 5 ori
mai mare dect pentru fibrilaia atrial nonvalvular i, ca
atare, fibrilaia atrial n prezena unei valvulopatii trebuie
obligatoriu anticoagulat i nu face obiectul scorului de risc
prezentat.
Chiar dac aceste scheme de risc identific cei mai muli
dintre pacienii care ar trebui s primeasc obligatoriu
tratament antitrombotic i pe cei care nu necesit terapie
anticoagulant, pragul de scor de la care administrarea
anticoagulantelor este indicat este nc controversat. Se
apreciaz c anticoagularea ar trebui indicat de la nivelul
de risc intermediar (Tabel 5) (rata accidentelor vasculare
cerebrale este de 3-5 %/an). O alt recomandare se bazeaz
pe aprecierea riscului individual tromboembolic i a celui
de sngerare.

40
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

ACTUALITI TERAPEUTICE

Tabel 5. Tratamentul fibrilaiei atriale n funcie de riscul


tromboembolic
Ghidul ESC, 2006

Intensitatea anticoagulrii implic un echilibru ntre


prevenia evenimentelor embolice i evitarea complicaiilor
hemoragice. Atingerea nivelului minim adecvat de
anticoagulare n scopul reducerii riscului hemoragic este n
mod particular important la vrstnici. Pentru pacienii sub
75 de ani, att n prevenia primar, ct i n cea secundar,
atingerea unui INR de 2,5 (interval int 2-3) este
considerat ca fiind eficient. Pentru pacienii peste 75 de
ani inta INR care ofer sigurana n ceea ce privete
accidentele hemoragice este 2, cu un interval acceptat de 1,6
- 2,5 - n special la cei cu risc crescut hemoragic 15.
n ceea ce privete locul i rolul aspirinei n prevenia
accidentelor embolice la pacienii cu fibrilaie atrial,
evidenele sugereaz, cel puin pn la acest moment,
inferioritatea acesteia la pacienii cu risc crescut n
comparaie cu anticoagulantele.
Asocierea unui antiagregant plachetar la tratamentul
anticoagulant, cel puin la pacienii cu risc embolic nalt
pare o strategie rezonabil. Cu toate acestea, studii n acest
sens au demonstrat c aceasta asociere nu are efect aditiv
din punctul de vedere al proteciei mpotriva accidentelor
embolice, n schimb aduce dup sine un risc crescut
hemoragic, chiar la o anticoagulare moderat
(subterapeutic).
Eficiena aspirinei la pacienii cu fibrilaie atrial cu risc mic
embolic reprezint i ea subiect de controvers.
Pn n prezent, singura situaie n care anticoagulantul
poate fi combinat cu antiagregant (aspirina i/sau
clopidogrel), n prezena fibrilaiei atriale nonvalvulare, o
reprezint intervenia coronarian percutan.
Persoanele n vrst au boli vasculare, valvulopatii +/protez mecanic, fibrilaie atrial, tromboz venoas
profund, ce necesit terapie cu anticoagulant oral, n caz de
boal coronarian acut i stentare li se administreaz
anticoagulant oral i antiagregant plachetar, aa cum a
artat studiul FANTASTIC (The Full Anticoagulation vs
Aspirin and Ticlopidin Trial)16.
O alternativ recent studiat o reprezint antiplachetarele

non-aspirin de tipul indobufen (inhibitor reversibil al


ciclooxigenazei plachetare), ximelagatran, antagoniti de
factor Xa, inactivatori ai protrombinei, triflusal. Dintre
acestea, triflusal-ul, un inhibitor nou de ciclooxigenaz cu
structur asemnatoar cu acidul acetilsalicilic pare a aduce
un beneficiu n ceea ce privete riscul embolic. Un studiu
recent publicat (EHJ, 2007), care a utilizat acest tip de
antiplachetar (NASPEAF), a demonstrat c asocierea
triflusal cu o anticoagulare de intensitate moderat atrage
dup sine protecie pentru accidentul vascular cerebral, fr
a crete riscul hemoragic. Acest efect se menine i la
pacienii peste 75 ani.
Anticoagularea n cardioversia fibrilaiei atriale
Riscurile majore ce nsoesc cardioversia fibrilaiei atriale
sunt reprezentate de tromboembolism i aritmie. Riscul
tromboembolic este apreciat a fi de 1-7% pentru pacienii ce
nu primesc anticoagulant profilactic nainte de cardioversie
i este legat de disfuncia mecanic tranzitorie (stunningul)
a atriului i urechiuii stngi, indiferent de metoda de
cardioversie (spontan, farmacologic, electric).
Orice fibrilaie atrial cu durata mai mare de 48 ore sau cu
durat necunoscut, stabil hemodinamic, necesit
anticoagulare oral cel putin 3 sptmni nainte i 4
sptmni dup cardioversie. (clasa I)
Pentru fibrilaia atrial mai veche de 48 ore ce se nsoeste de
instabilitate hemodinamic recomandrile rmn n
favoarea administrrii de heparin nefracionat n bolus
intravenos i apoi n perfuzie continu, urmate de
anticoagulant oral dup cardioversie timp de 4 sptmni.
(clasa I).
n ceea ce privete utilizarea heparinelor cu greutate
molecular mic ca alternativ la heparina nefracionat,
datele sunt nc limitate. Cu toate acestea, exist cteva
studii (ACUTE II, ACE) care au comparat cele dou metode
i au evideniat superioritatea privind protecia mpotriva
accidentelor embolice i reducerea duratei de spitalizare la
utilizarea heparinelor fracionate.
Fibrilaia atrial cu durat mai mic de 48 ore i cu
instabilitate hemodinamic necesit cardioversie rapid
fr anticoagulare prealabil. (clasa I)
O alternativ la anticoagularea nainte de cardioversie o
reprezint ecografia transesofagian pentru detectarea
trombilor intraatriali sau din urechiua stnga (clasa IIa;
nivel de eviden B). n absena trombilor intracavitari, se
poate iniia anticoagularea imediat cu heparin
nefracionat, urmat de anticoagulare oral 4 sptmni.
n prezena trombilor intracavitari, anticoagularea oral
clasic este cea recomandat.
Tratamentul antitrombotic n sarcina
Indicaia tratamentului antitrombotic n sarcin se bazeaz
pe riscul tromboembolic crescut reprezentat de sarcin per se,
prin activarea factorilor de coagulare i prezena edemelor
gambiere de staz, dar i pe condiiile patologice asociate i
uneori preexistente sarcinii (valvulopatie mitral, fibrilaie
atrial, CMD). La acestea se adaug ca factori de risc
suplimentari pentru TVP vrsta avansat a gravidei,
multiparitatea, repausul prelungit la pat, obezitatea i
naterea prin cezarian. Trombofiliile (n special deficitul de
AT III i deficitul de protein C), antecedentele familiale de

41
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

BTE sau drepanocitoza constituie alte situaii cu risc crescut


care necesit anticoagulare. Mai mult dect att, sindromul
antifosfolipidic aduce risc trombotic att pentru mam, ct i
pentru ft (avort spontan, ruptur prematur de membrane,
preeclamsie) care pot fi parial evitate prin tratament
antitrombotic.
Pe lng frecvena relativ mare a trombembolismului venos
n sarcin (cea mai frecvent cauz de mortalitate matern
n Marea Britanie), el este i mai greu de diagnosticat
(edemele i dispneea fiind des ntlnite), iar tratamentul are
particulariti legate de riscurile hemoragice, de cel
teratogen pentru AVK, de osteopenie i HIT n condiiile
administrrii prelungite n cazul heparinelor.
n legatur cu tratamentul anticoagulant n
trombembolismul venos din timpul sarcinii, cea de a 7- a
Conferin a ACCP asupra tratamentului antitrombotic i
trombolitic recomand ca AVK s nu se administreze cel
puin n primul trimestru, datorit riscului teratogen i nici
n ultimele 2 sptmni antepartum datorit riscului de
sngerare din timpul travaliului. Se poate face excepie (cu
asumarea riscului pentru ft) n cazul femeilor cu proteze
valvulare cu risc nalt la care eficacitatea heparinelor n
sarcin pare s fie mai mic i la care se poate administra
anticoagulant oral din semestrul 2 pn cu 2 sptmni
nainte de natere.
Tratament
Apariia n timpul sarcinii a TVP/ TEP necesit
administrarea fie de heparin nefracionat n bolus, apoi n
pev timp de 5 zile sub controlul APTT, ulterior cu HGMM
sau heparin nefracionat cu ajustarea dozelor, fie doar
HGMM. Se ntrerupe anticoagularea cu 24 ore nainte de
inducerea travaliului i se administreaz apoi AVK
postpartum 6 sptmni 6.
Profilaxie
Femeile care au avut un singur episod de trombembolism
venos anterior sarcinii asociat unui factor de risc tranzitoriu,
n prezent rezolvat i care au deci un risc mic nu necesit
profilaxie pe toat durata sarcinii, ci doar postpartum.
n prezena trombofiliei fr TVP/TEP pacienta va primi
facultativ doze profilactice de heparine. Pentru deficitul de
AT III profilaxia va fi activ.
Pacientele cu un episod de BTE asociat unui alt factor de risc
(persistent), sarcinii sau hiperestrogenismului trebuie s
fac profilaxie antitrombotic cu heparine n timpul sarcinii
n doze medii, respectiv mici i cu AVK 6 sptmni
postpartum.
Dac bolnavele sunt diagnosticate cu trombofilie sau dac
au avut un episod tromboembolic idiopatic (ce ar putea fi
expresia unei trombofilii) vor face profilaxie antitrombotic
n timpul sarcinii cu heparin nefracionat sau HGMM,
urmate de doze terapeutice de AVK postpartum.
Riscul cel mai mare l au femeile cu trombembolism venos
recurent sau cu episod trombembolic survenit pe durata
tratamentului anticoagulant. Ele necesit tratament cu
heparine (fracionate sau nefracionate) cu doze ajustate
pn la natere i anticoagulant oral ulterior.
Cnd se vorbete de adminstrarea de HGMM cu ajustarea
dozelor (doze terapeutice, nu profilactice) se recomand
monitorizarea cu ajutorul nivelelor serice de anti FXa
(nivelul int fiind 1-1,2 U/ ml la 4-6 ore de la injecia s.c 6.

Tratamentul antitrombotic in neoplazii


Tromboza venoas profund face parte din sindroamele
paraneoplazice. Prezena recurenelor, localizarea n
teritorii neobinuite i rezistena relativ la AVK atrag
atenia asupra unei TVP, sugernd faptul ca ar putea fi
manifestare nsoitoare a unui cancer.
Exist numeroase modificri fiziopatologice care conduc la
un status procoagulant , att prin activarea coagulrii, ct i
prin inhibarea fibrinolizei: activarea factorilor V, VII, IX, XI,
a fibrinogenului, prezena trombocitozei, scderea
proteinelor C, S, AT III, creterea sintezei de activatori ai
plasminogenului.
Din punct de vedere terapeutic dintre anticoagulante se
prefer HGMM, mai convenabile dect heparina
nefracionat ca mod de administrare i dect AVK, fa de
care este mai eficient. n plus, exist dovezi de scdere a
mortalitii la pacienii cu neoplazii i TVP tratai cu
HGMM. De aceea a 7- a Conferin a ACCP asupra
tratamentului antitrombotic i trombolitic recomand
administrarea de HGMM cel puin n primele 3-6 luni de
tratament.
n ciuda progreselor n ceea ce privete mecanismul afectrii
vasculare, a apariiei de noi molecule folosite n terapia
antitrombotic, n faa fiecrui pacient ce necesit aceasta
terapie trebuie apreciata cu atentie balanta risc/ beneficiu
iar hotrrea aparine medicului, n funcie de experien i
de nelegerea contextului clinic.
SelimYusuf a spus la Congresul European de Cardiologie
din 2006: " The clinician, however, must make the ultimate
judgment regarding the propriety of any course of
treatment in light of individual patient situations."
Bibliografie
1. J. Hirsh et al. Heparin and Low-Molecular Weight Heparin. Mechanisms of action,
pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety.
Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy,2004.
2.S.A. Murphy Efficacy and safety of the low- molecular weight heparin enoxaparin
compared with unfractioned heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a
metaanalysis EHJ 2007,28: 2077-2086
3.G.M.Arepally Heparin -induced thrombocytopenia NEJM 2006, 355:809-817
4.J.Ansell et al The Pharmacology and management of the vitamin K antagonistsThe seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy
CHEST 2004; 126:204S-233S
5.J.Hirsh et al Oral anticoagulants:mechanism of action, clinical effectiveness and
optimal therapeutic range CHEST 2001; 119:8S-21S
6.J.Hirsh Guidelines for antithrombotic therapy - fifth edition, 2005
7.J.Ansell et al. Managing oral anticoagulant therapy CHEST 2001; 119:22S-38S
8.K.Baueret al. Fondaparinux compared with Enoxaparin for the prevention of
venous thrombembolism after elective major knee surgery. NEJM 2004 vol 345:1351310
9.Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in acute coronary syndromes. The
fifth organization to assess strategies in acute ischemic syndromes investigators.
NEJM 2006 vol 354: 1464-1467
10.OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in
patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6
Randomized Trial. JAMA 2006: DOI: 10.1001/jama.295.13.joc60038.
11.J. Hirsh et al New anticoagulants Blood, 2005, vol 105, number 2.
12.A.Y. Chong and G.Y.H.Lip.The prothrombotic state in heart failure:
A maladaptive inflammatory response ? E J H F febr.2007 vol. 9; no.2
13.G.M. De Ferrari et al. Atrial fibrillation in heart failure patients: Prevalence in
daily practice and effect on the severity of symptoms. Data from the ALPHA study
registry. EJHF may 2007 vol. 9; no.5;
14.A. Nair et al Anticoagulation in patients with heart failure: who, when and why ?
EHJ sept 2006 suppl. vol. 8; Suppl. E
15.F. Perez-Gomez et al Antithrombotic therapy in elderly patients with atrial
fibrillation: effects and bleeding complications: a stratified analysis of the NASPEAF
randomized trial E H J aprilie 2007 vol. 28; no. 8
16.Antiplatelet therapy: current issues and new developments EHJ aug 2007, vol 9,
suppl.D.

42
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

CAZ CLINIC

SINDROMUL SDECK-LERICHE
Raluca Neagu, Irina Calangea, D. Teodosiu, D.Spataru, D.
Isacoff,
Clinica Medical, Spitalul Clinic Coltea
REZUMAT
Sindromul Sdeck-Leriche, denumit i distrofie simpatica
reflex (DSR), este caracterizat prin durere, edem i
disfuncie vasomotorie a unei extremiti, fiind asociat de
cele mai multe ori unor traumatisme repetate sau
intervenii chirurgicale. Nu are predilecie pentru o
anumit ras i este mai frecvent la femei. Majoritatea
pacienilor au vrste cuprinse ntre 30 i 60 de ani; DSR
poate s apar i la copii, dar are un prognostic mult mai
bun dect la aduli. De obicei, la copii sunt afectate
predominant membrele inferioare, n timp ce la aduli
membrele superioare sunt afectate de dou ori mai
frecvent dect cele inferioare. Nu s-au raportat decese din
cauza acestui sindrom.
Prezentm cazul unui brbat n vrst de 54 de ani care s-a
internat pentru mrirea de volum a gambei stngi, cu
durere sever i impoten funcionala la acest nivel.
Examenul clinic i examenele paraclinice au sugerat
prezena sindromului Sdeck-Leriche. Se discut
diagnosticul diferenial, tratamentul, evoluia la 6 luni i
datele actuale despre acest sindrom.
Cuvinte cheie: sindrom Sdeck-Leriche, distrofie
simpatic reflex, demineralizare.
ABSTRACT
Sdeck-Leriche syndrome, also known as reflex
sympathetic dystrophy (RSD) is a clinical syndrome
characterized by pain, swelling and vasomotor
dysfunction of an extremity; this condition is often the
result of repeted trauma or surgery. No racial predilection
exists and RSD is more common in women than in men.
Most patients are aged 30-60 years; RSD occurs in children
and has a much better prognosis than in adults. In children
the lower extremity is involved more frequently than the
upper extremity, while in adults the ratio of upper
extremity to lower extremity is approximately 2:1.
Essentially no mortality occurs.
We present the case of a 54 year old male admitted for
swelling, severe pain and loss of function in the left lower
extremity.The physical exam and paraclinical
investigations demonstrated the presence of SdeckLeriche syndrome. We review the differential diagnoses,
treatment, the first 6 months evolution and current
knowledge on this syndrome.
Key words: Sdeck-Leriche syndrome, reflex sympathetic
dystrophy, demineralization.
Pacientul R.V., n vrst de 54 de ani s-a internat n secia
Medical pentru mrire de volum a gambei stngi i
durere important la acest nivel, att la mers ct i n
repaus, cu apariia ulterioar a impotenei funcionale.
Simptomatologia a debutat insidios cu aproximativ 10 zile
anterior internrii, n urma unor traumatisme minore,
repetate, la nivelul gambei stngi (majoritatea prin lovire

de suprafee dure) i nu a cedat la administrarea


antialgicelor uzuale. Pacientul era fost mare fumtor (~ 45
pachete - an, pn n urm cu 9 ani) i consumator cronic
de etanol (70 grame/zi) . Din antecedentele personale
patologice menionm ulcer gastric operat (rezecie
gastric parial cu anastomoz gastroduodenal
termino-lateral, in 1981), hepatit de etiologie probabil
etanolic (diagnosticat n 1998, nedocumentat),
hipertensiune arterial -TAs max. =160 mm Hgdiagnosticat n 2004, ignorat terapeutic. Antecedentele
heredocolaterale relev pe linie matern afectare
cardiovascular i diabet zaharat, iar condiiile de via i
munc au fost nesemnificative pentru patologia actual.
Examenul clinic a evideniat: pacient supraponderal
(IMC= 27,7kg/m2), afebril, facies hiperemic, cicatrice
xifoombilical postintervenie chirurgical pentru ulcer
gastric; varice la nivelul membrelor inferioare; la nivelul
gambei stngi exist edem (cu diferen de circumferin
de aproximativ 1,5 cm fa de gamba dreapt), reversibil
odat cu ridicarea membrului, tegumente supraiacente
eritematoase (Figura 1), hiperhidroz, temperatura local
uor crescut i durere important la compresia
moletului; torace simetric, sonor, murmur vezicular aspru,
raport inspir/expir pstrat, fr zgomote supraadaugate;
AV: 80 bti/minut, regulat, TA: 160/100mm Hg, pulsuri
periferice prezente; ficat cu marginea inferioar la 2 cm
sub rebordul costal, diametrul prehepatic 14 cm,
diametrul cardiohepatic 4 cm, cu suprafaa neted i
marginea anterioar rotunjit, splin nepalpabil. n rest,
examenul clinic a fost n limite normale.
Figura 1. Aspectul membrului inferior stng la internare (se
observ edem, eritem i cianoz la nivelul piciorului)

n urma datelor oferite de anamnez i de examenul clinic,


s-a stabilit diagnosticul de etap: suspiciune de tromboz
venoas profund la nivelul gambei stngi, hipertensiune
arterial, insuficien venoas cronic a membrelor
inferioare i ulcer gastric operat (rezecie gastric parial

45
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

cu anastomoz gastroduodenal termino-lateral).


Probele biologice, reprezentate de constantele
hematologice (Tabelul 1), de probele de coagulare
(Tabelul 2) i de constantele biochimice (Tabelul 3) au fost
n limite normale, cu excepia unui sindrom inflamator
moderat, exprimat prin creterea valorilor VSH-ului (65
mm/h), fibrinogenului (407mg/dl) i proteinei C reactive
(1,3 mg/dl, valoarea normal dat de laborator fiind de 0 0,3 mg/dl) i a unei discrete modificri a parametrilor
coagulrii. Att sumarul de urina ct i sedimentul urinar
au fost n limite normale. S-a efectuat Echo Doppler venos,
evideniindu-se vene poplitee compresibile bilateral, fr
trombi, care alturi de negativitatea testului D-dimeri a
infirmat suspiciunea de tromboz venoas profund de
gamb stng.

Tabelul 3 : Constantele biochimice

Tabelul 1. Constantele hematologice

n schimb, radiografiile piciorului stng (Figura 2) au


artat demineralizare important a falangelor i a
metatarsienelor cu tendin la expansiune proximal, fr
eroziuni articulare, aspect care a fost considerat sugestiv
pentru sindromul Sdeck-Leriche.
Figura 2. Aspecte radiologice la nivelul membrului inferior
stng (demineralizare important a falangelor i a
metatarsienelor cu tendin la expansiune proximal, fr
eroziuni articulare)

Tabelul 2. Coagulograma

46
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

CAZ CLINIC

Modificrile radiologice au fost confirmate i de evaluarea


osteodensitometric (Figurile 3 i 4). Aceasta a artat
scdere important a scorului T la nivelul L1 i L2,
interpretat ca osteoporoz i scdere moderat a
aceluiai scor la nivelul colului femural drept, interpretat
ca osteopenie.

normal, fr hiperglicemie)
! probabilitatea unei celulite a fost exclus pe baza
aspectului clinic (pacient afebril, fr frison, fr
evidenierea unei posibile pori de intrare) i a
investigaiilor paraclinice (absena leucocitozei /
leucopeniei)

Figura 3. Osteodensitometrie la nivelul coloanei lombare


(scderea important a scorului T la nivelul L1 i L2 este
interpretat ca osteoporoz)

n cadrul investigaiilor de rutin, s-a efectuat radiografie


pulmonar, care a fost normal.
Date fiind antecedentele personale patologice n sfera
digestiv s-a efectuat tranzit baritat eso-gastro-duodenal,
care a confirmat datele anamnestice, evideniindu-se
stomac operat cu anastomoz termino-lateral i gur de
anastomoz supl, permeabil, cu evacuare ritmic, fr
alte modificri.
Ecografia abdominal a evideniat ficat steatozic i
prostat uor marit de volum (diametru transvers ~ 4,5
cm); n rest explorarea ultrasonografic la acest nivel nu a
descris alte elemente patologice.
Datele oferite n plus de investigaiile paraclinice permit
stabilirea diagnosticului final de sindrom Sdeck-Leriche
la nivelul membrului inferior stng - faza acut,
insuficien venoas cronic a membrelor inferioare,
steatoz hepatic, hipertensiune arterial stadiul I JNC VII,
adenom de prostat, ulcer gastric operat (rezecie gastric
partial cu anastomoz gastroduodenal terminolateral).
Pe perioada spitalizrii, pacientul a urmat tratament cu
antiinflamator (Prednison 40 mg/zi timp de 6 sptmni,
cu reducerea ulterioar a dozelor, cu ~ 5 mg/zi/
sptmn), vasodilatator periferic (Pentoxifilin retard
400 mg/zi), simpatolitic (Prazosin 0,5 mg/zi), ranelat de
stroniu (2g/zi), antihipertensive (Perindopril 5 mg/zi i
Indapamid 1,5 mg/zi), inhibitor al pompei de protoni
(Omeprazolum 40mg/zi) i antialgice (Tramadolum
100mg/zi). Evoluia sub tratament a fost iniial constant
i ulterior discret pozitiv, la 7 zile de la iniierea schemei
terapeutice. Dup acest interval, simptomatologia s-a
ameliorat progresiv, cu diminuarea semnificativ a
durerii, edemului i hiperhidrozei la nivelul membrului
inferior stng.
La externare, pacientului i s-a recomandat modificarea
stilului de via (evitarea traumatismelor, frigului,
umezelii, efort fizic n limitele toleranei, interzicerea
consumului de alcool, respectarea unui regim
igienodietetic hiposodat), continuarea schemei
terapeutice iniiate n spital (doza de Prednison urmnd s
fie scazut cu 5 mg/zi/sptmn) i fizioterapie.
Reevaluarea pacientului la 6 luni de la externare a
evideniat beneficiul simptomatic (ameliorarea
semnificativ a durerii i a statusului funcional la nivelul
membrului inferior stng) i clinic (regresia complet a
edemului, eritemului i a hiperhidrozei) (Figura 5), n
concordan cu probele biologice care au artat remisia
sindromului inflamator ( VSH=25mm/h, fibrinogen = 280
mg/dl, proteina C-reactiv = 0, 1 mg/dl).

Figura 4. Osteodensitometrie la nivelul femurului drept


(scderea moderat a scorului T la nivelul colului femural drept
sugereaz prezena osteopeniei)

n diagnosticul diferenial al afeciunii principale a acestui


pacient, n afar de tromboza venoas profund de gamb
stng, am inclus i:
! artrita gutoas (exclus deoarece pacientul era
afebril, nu s-a evideniat hiperuricemie, iar
articulaia metatarso-falangian a halucelui avea
aspect normal)
! artrita reumatoid (diagnostic exclus deoarece nu
au fost ntrunite criteriile ARA pentru diagnosticul
artritei reumatoide)
! neuropatia diabetic (pacient cu profil metabolic

47
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Figura 5. Aspectul membrului inferior stng la ase luni de la


externare (se observ dispariia edemului, eritemului i a
hiperhidrozei)

Durerii (AISD) a stabilit criterii de diagnostic (Tabelul 4)


[10].
Tabelul 4. Criteriile de diagnostic pentru DSR propuse de AISD
[10]

Pentru diagnosticul DSR sunt necesare toate


criteriile majore i cel puin trei dintre cele minore
Criterii majore
! Durere
! Impoten funcional
! Temperatur local crescut/scazut
Criterii minore
! Edem
! Hiperhidroz
! Modificri tegumentare (eritem/cianoz)
! Hipoestezie
! Hiperpatie
! Osteoporoz localizat

DISCUTII
Sindromul Sdeck-Leriche sau distrofia simpatica reflexa
(DSR) este un sindrom caracterizat prin durere, edem i
disfunctie vasomotorie la nivelul unei extremiti, asociat
de cele mai multe ori cu traumatisme sau intervenii
chirurgicale. A fost descris pentru prima dat n 1864 de
ctre S.W. Mitchell care l-a denumit cauzalgie (de la
termenul grecesc pentru durerea cu caracter de arsura,
kausos (heat) + algos (pain)) [4]. La nceputul secolului
trecut, chirurgul german Paul Sdeck a observat la
pacienii cu aceast patologie un aspect radiologic
particular constnd n osteoporoz localizat, aspect
denumit ulterior "atrofie Sdeck" [10] iar n 1916,
chirugul francez Rene Leriche a adus pentru prima dat
n discuie rolul important pe care sistemul nervos
simpatic l are n apariia acestui sindrom, de aici i
denumirea de distrofie simpatic reflex [9]. De-a lungul
timpului a fost descris ca algodistrofie, distrofie
neurovascular etc, ns innd cont de noile ipoteze
privind patogeneza sa, taxonomia actual ncadreaz
sindromul Sdeck-Leriche n categoria mai vast a
sindroamelor dureroase regionale complexe, care
asociaz nu numai durere ci i o bogat component
vegetativ i tulburri senzitivo-motorii [21]. n literatur
sunt descrise dou tipuri de sindroame dureroase
regionale complexe: tipul I, denumit i DSR, care nu
asociaz lezare nervoas i tipul II, sau cauzalgie, care
asociaz o lezare nervoas important. Conform acestei
clasificri, sindromul Sdeck-Leriche face parte din tipul
I de sindroame dureroase complexe regionale pentru care
ulterior, n 1994, Asociaia Internaionala pentru Studiul

Epidemiologie
Datorit dificultii de recunoatere a sindromului nu se
poate preciza cu certitudine incidena sa, dar se consider
ca aproximativ 5% din pacienii cu traumatisme repetate
la nivelul unei extremiti sau cu imobilizarea prelungit a
acesteia pot dezvolta ulterior sindrom Sdeck-Leriche [1].
De asemenea, s-a constatat ca n absena msurilor
profilactice (fizioterapie), DSR poate aprea la ~ 12-20%
dintre pacienii care prezint hemiplegie postAVC.
Sindromul nu are predilecie pentru o anumit rasa i este
mai frecvent la femei. Majoritatea pacienilor au n
momentul diagnosticului vrste cuprinse ntre 30 i 60 de
ani, cu o medie de 49 de ani. DSR poate s apar i la copii,
dar are un prognostic mult mai bun dect la aduli; de
obicei la copii sunt afectate predominent membrele
inferioare, n timp ce la aduli membrele superioare sunt
afectate de dou ori mai frecvent dect cele inferioare [6] .
Nu s-au raportat pn n prezent decese n cadrul DSR.
Patogenie
n ncercarea de a explica patogeneza sindromului
Sdeck-Leriche au fost luate n considerare trei ipoteze:
existena unor traumatisme repetate n antecedente,
predispoziia genetic i prezena unui rspuns simpatic
anormal [15]. Predispoziia genetic, dei incomplet
descris, presupune susceptibilitatea de tip HLA i
tendina ctre rspuns simpatic exagerat (extremiti reci,
hiperhidroz sau lipotimii repetate) la unii dintre pacieni
[18].
La individul normal, rspunsul simpatic la injurie implic
n prima faz vasoconstricie, cu scopul de a se evita
pierderile mari de snge i edemul, urmat ulterior de
vasodilataie, care crete permeabilitatea capilar i
permite astfel vindecarea.
La pacienii cu sindrom Sdeck-Leriche, acest rspuns
continua timp ndelungat; cauza fenomenului nu este pe
deplin neleas, dar se presupune c se datoreaz
tulburrii de reglare la nivel central a impulsurilor

48
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

CAZ CLINIC

nociceptive. Ischemia datorat vasoconstriciei prelungite


accentueaz durerea cauzat de leziunea iniiala i astfel
se consituie un arc reflex care determin n continuare
stimulare simpatic i vasospasm. Rspunsul local la
injurie implic i eliberarea unor cantiti importante de
mediatori proinflamatori: histamina, serotonina i
bradikinina [17]. n consecin, la nivelul extremitii
afectate vor aprea edem, durere, rigiditate i ulterior
impotena funcional. Rolul important pe care l are
sistemul nervos simpatic n medierea acestui fenomen e
argumentat de faptul ca blocada simpatic reuete uneori
s amelioreze simptomatologia descris n cadrul DSR [5].
Cauze
DSR poate aprea posttraumatic, postintervenie
chirurgical sau spontan.
Principalele situaii care pot determina apariia
sindromului sunt: traumatisme la nivelul toracelui,
umrului, gtului (plgi deschise, injecii intramusculare,
rni prin mpucare), intervenii chirurgicale
(decompresia tunelului carpian, extracii dentare,
postartroscopie etc.), afeciuni locale (sindroame de
compresie nervoas, artrit, tenosinovit), afeciuni
diverse (infarct miocardic, accident vascular cerebral,
tumor Pancoast, cancer pancreatic, herpes zoster) [10].
Ultimele cercetri consider c i fumatul ar avea un rol
important n apariia DSR.
Tabloul clinic
n cadrul acestui sindrom au fost descrise trei stadii: acut,
subacut i cronic [17].
Faza acut dureaz aproximativ 3 luni. n majoritatea
cazurilor durerea este primul simptom, are de obicei
caracter de arsur i poate determina impoten
funcional. Edemul, eritemul, hiperhidroza, creterea
temperaturii locale i disfuncia vasomotorie care se
agraveaz treptat, sunt ntlnite adesea la examenul clinic
n aceast faz. n plus, odata cu progresia impotenei
funcionale se poate observa i apariia demineralizrii
osoase.
Dac nu se intervine terapeutic n faza acut se instaleaz
faza subacut, care dureaz pn la aproximativ 9 luni i
n care pacientul prezint durere sever, persistent, edem
i modificri la nivel tegumentar. Dac iniial, n faza acut,
edemul era reversibil odata cu ridicarea membrului
afectat, n faza subacut el nu mai este influenat de poziie.
Eritemul i hiperhidroza prezente n faza acut vor fi
nlocuite de cianoz sau paloare, respectiv piele uscat.
Impotena funcional se agraveaz treptat att datorit
durerii severe, ct i inflamaiei cronice care determin
procese de fibroz la nivelul articulaiilor membrului
afectat, cu deformarea acestora (de exemplu deformarea
n flexie a degetelor, mai ales la nivelul membrului
superior). Att pielea, ct i esutul subcutanat ncep s se
atrofieze, iar demineralizarea osoas devine din ce n ce
mai evident.
Daca procesul continu, se instaleaz faza cronic, de
obicei la aproximativ un an de la debutul afeciunii i care
poate dura civa ani sau toat viaa. n timpul acestei faze
durerea este variabil: fie sever, fie de intensitate scazut.

Edemul poate diminua n timp, fiind nlocuit de fibroz,


iar pielea devine uscat, palid, rece i lucioas. Impotena
funcional i rigiditatea articular sunt marcate,
observndu-se totodat i osteoporoz important.
Sindromul Sdeck-Leriche afecteaz de obicei o singur
extremitate; n 25% dintre cazuri poate aprea bilateral,
dar chiar i n acest caz este, de obicei, mai evident la una
dintre extremiti [7].
Anamneza detaliat joaca un rol important n stabilirea
diagnosticului:
! Durerea
! poate avea caracter de arsur, usturime,
presiune etc.;
! este constant i disproporionat fa de
evenimentul precipitant (de cele mai multe ori
de natur traumatic);
! debuteaz distal i se poate extinde la nivelul
ntregii extremiti afectate;
! poate fi exacerbat de factori de mediu
(zgomote puternice) i de stressul emoional
! Se poate pune n eviden anamnestic prezena
unui tonus simpatic crescut (hiperhidroz,
extremiti reci i istoric de lipotimii).
! Existena n antecedente a unor traumatisme,
intervenii chirurgicale, imobilizare recent a unei
extremiti (hemiplegie postAVC), infarctul
miocardic, diabetul zaharat, fumatul, toate acestea
pot reprezenta factori favorizani pentru apariia
DSR.
Examenul fizic
Este important efectuarea unui examen fizic general,
urmat de examinarea atent a extremitii afectate
deoarece pacienii cu DSR pot prezenta la examenul
obiectiv elemente sugestive care pot orienta ctre
diagnostic :
! Edemul
! este prezent constant (exceptnd faza acut
cnd poate fi reversibil odat cu ridicarea
membrului afectat) i este ntodeauna
disproporionat fa de severitatea
evenimentului declansator;
! se agraveaz treptat i se extinde dincolo de
segmentul afectat iniial;
! ulterior este nlocuit de un proces de fibroz.
! Tegumentele supraiacente :
! aspectul lor variaz odat cu fazele bolii: n faza
iniiala sunt de obicei eritematoase, iar n
stadiile avansate devin cianotice sau palide;
! pot prezenta hiperhidroza (precoce), urmat
de aspectul de piele uscat (tardiv) [16].
! Se mai pot observa
! atrofie cutanat i a esutului subcutanat
! fibroza fasciei palmare;
! dificultatea efecturii flexiei i extensiei la
nivelul articulaiilor membrelor afectate [8].
i in cazul prezentat, anamnestic s-a evideniat prezenta
factorilor de risc sugestivi pentru aceast patologie
(fumatul i prezena n antecedentele recente a unor

49
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

traumatisme minore, repetate, la nivelul extremitii


afectate), iar pacientul a ntrunit criteriile de diagnostic
stabilite de AISD pentru DSR, att cele majore (durere
sever, temperatur local crescut, impoten
funcional la nivelul membrului inferior stng) ct i pe
cele minore (edem, eritem, hiperhidroz, osteoporoz
localizat). De asemenea, ncadrarea n faza acut s-a facut
pe baza tabloului clinic (prezena la momentul
diagnosticului a durerii intense, asociata cu eritem,
hiperhidroz, edem reversibil odata cu ridicarea
membrului inferior stng i impotena funcional).
Explorri paraclinice
Dei pn acum nu s-a stabilit un test de laborator specific
pentru diagnosticul DSR, exist o serie de teste care pot
susine diagnosticul i exclud alte posibile cauze de durere
la nivelul unei extremiti.
Probele biologice, n special reactanii de faz acut (VSH,
fibrinogen, proteina C reactiv) pot prezenta niveluri
crescute sau pot fi n limite normale.
Radiografic, la nivelul extremitii afectate se evideniaz
de obicei demineralizare osoas important, iniial distal,
cu extindere ulterioar i spre proximal, fr eroziuni
osoase [15]. Pentru confirmarea modificrilor radiologice
se recomand efectuarea DXA, numit si DEXA (dualenergy X-ray absorptiometry) sau osteodensitometrie.
Aceasta este o metod performant de examinare cu raze
X utilizat pentru msurarea densitii osoase, fiind
considerat standardul de aur pentru diagnosticarea
osteoporozei. Este o investigaie simpl, rapid,
nedureroas i neinvaziv, implic doze foarte mici de
radiaii (mai puin de o zecime din doza folosit n mod
obinuit la o radiografie cardiotoracic) i se efectueaz de
obicei la nivelul coloanei lombare i al coapselor.
Indicaiile DXA sunt:
! femeile post-menopauz, care nu urmeaz un
tratament cu estrogeni;
! prezena n antecedentele personale sau ale mamei
de fractur de col femural sau fumat;
! barbaii cu o patologie care asociaz pierderea
masei osoase (situaie n care se ncadreaz i
pacientul prezentat);
! administrarea de medicamente care pot determina
osteoporoz: corticoizi, anticonvulsivante,
tratament de substituie tiroidian;
! prezena DZ tip 1, afectarea hepatic, renal sau
antecedente heredocolaterale de osteoporoz;
! hipertiroidism, hiperparatiroidism;
! fractur posttraumatism minor;
! aspect radiologic de fractur vertebral sau alte
semne de osteoporoz.
Rezultatele osteodensitometriei sunt cuantificate prin
intermediul scorurilor T i Z, stabilite de OMS [10]. Scorul
T reprezint deviaia standard de la densitatea osoas
prezis a adulilor tineri caucazieni de sex feminin i este
utilizat pentru a estima riscul relativ de a prezenta o
fractur :
! densitatea osoas normal : scorul T -1

! densitatea osoas scazut (osteopenie) : -2,5


scorul T -1
! osteoporoz : scorul T - 2,5
Scorul Z apreciaz densitatea osoas relativ la vrsta
pacientului i nu este folosit pe scar larg deoarece poate
sugera c aceasta nu scade proporional cu vrsta.
n ceea ce priveste explorarea cu radionuclizi, aceasta e
util mai ales n stadiile precoce ale bolii, cnd
aproximativ 50-90% dintre pacieni au o imagine
anormal, cu captare crescut la nivelul structurilor
articulare i periarticulare de la nivelul extremitii
afectate. Acest aspect nu este specific pentru DSR dar
sustine diagnosticul. n faza cronic, rezultatul
explorrilor cu radionuclizi poate fi normal, dar
radiografiile evideniaz, de obicei, demineralizare
osoas marcat.
i la pacientul nostru diagnosticul principal a fost susinut
de investigaiile paraclinice (probele biologice au artat
prezena sindromului inflamator moderat, iar radiologic
s-a descris aspectul de osteoporoz localizat la nivelul
membrului inferior stng, aspect confirmat ulterior i de
osteodensitometrie).
Tratament
Evoluia natural a DSR este variabil i imprevizibil,
patogeneza este incomplet cunoscut, iar un inconvenient
l reprezint lipsa ghidurilor care s stabileasc abordarea
terapeutic optim. Chiar dac s-a convenit c un rol
important n apariia bolii l are disfuncia sistemului
nervos simpatic, nu toi pacienii rspund la
administrarea de simpatolitice i la simpatectomie
farmacologic i/sau chirurgical.
Experiena clinic a artat c recunoaterea precoce a bolii
i iniierea terapiei adecvate evit apariia impotenei
funcionale, nsa odat instalat faza cronic eficiena
tratamentului e sczut. De asemenea, incidenta si
severitatea DSR pot fi limitate odata cu initierea masurilor
profilactice la pacientii care prezint risc crescut de a
dezvolta aceasta patologie n special cei cu hemiplegie
postAVC, infarct miocardic, fracturi Colles. Aceste msuri
implic mobilizarea precoce a extremitii afectate i
fizioterapie [3].
Obiectivele tratamentului sunt diminuarea edemului i
rigiditii articulare, ameliorarea durerii i regresia
impotenei funcionale.
Principalele abordri terapeutice se refer la blocada
simpatic i terapia antiinflamatorie.
Blocada simpatic
! const n injectarea unui anestezic local la nivelul
ganglionului stelat i ganglionului simpatic toracic
superior pentru a bloca eferenele simpatice ctre
extremitatea afectat. De obicei se folosesc
lidocain sau bupivacain, cu sau fr epinefrin.
! aceast procedur determin creterea
temperaturii locale, inhibarea sudoraiei i flush;
! o blocad eficient este sugerat de apariia
sindromului Horner ipsilateral (ptoz, mioz i
enoftalmie);

50
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

CAZ CLINIC

! ameliorarea simptomatologiei apare dup


aproximativ 30 de minute de la iniierea blocadei,
iar efectul dureaz de la cteva ore la cteva zile;
! de obicei e nevoie de realizarea a 1-2 blocade pe
sptmn, iar pentru remisia permanent a
simptomatologiei poate fi nevoie de aproximativ 45. Dac simptomatologia nu se remite dup
respectarea acestui protocol se poate institui o
blocad continu la nivelul ganglionului stelat prin
intermediul unui cateter subcutanat sau prin
simpatectomie[19].
Medicaia simpatolitic
! terapia de acest gen poate fi eficient n stadiile
precoce, fie singur sau n asociere cu blocada
simpatic sau cu simpatectomie;
! se utilizeaz de obicei clonidin sau
fenoxibenzamin, dar cu rezultate variabile; prima
acioneaz prin stimulare centrala 2-adrenergic,
cu deprimarea centrilor simpatici vasoconstrictori,
determinnd astfel diminuarea rezistenei
vasculare, bradicardie i scderea debitului cardiac;
fenoxibenzamina este un blocant -adrenergic care
determin de asemenea vasodilataie.
! un studiu randomizat recent a artat c
administrarea intratecal de baclofen, un agonist
GABA-ergic a ameliorat simptomatologia i
ndeosebi durerea, ceea ce argumenteaz rolul
inhibiiei GABA-ergice n patogeneza DSR [12].
Medicaia antiinflamatorie (corticosteroizi, calcitonin)
Dei AINS pot ameliora simptomele, ele nu influeneaz
istoria natural a bolii; n schimb, s-a demonstrat ca doze
mari de corticosteroizi pot ameliora semnificativ durerea,
edemul i rigiditatea articular ceea ce poate permite
instituirea unui program intens de terapie fizic. Doza
recomandat pentru Prednison este de 30-40 mg/zi cu
scderea treptat, de obicei dup 2-4 sptmni.
Corticosteroizii sunt mai eficieni n stadiile precoce (acut
i subacut), cnd explorarea cu radionuclizi arat captare
crescut la nivelul membrului afectat.
Calcitonina nu este un medicament antiinflamator n sine,
dar s-a observat c administrarea ei la pacienii cu
sindrom Sdeck-Leriche poate ameliora procesul
inflamator i simptomatologia [20]. Mecanismul de
aciune este dat de inhibarea osteoclatilor i reducerea
ulterioar a resorbiei osoase. Se recomand
administrarea injectabil, subcutanat de 100-160 U zilnic
timp de 4-8 sptmni i apoi o dat la dou zile timp de
alte 3-6 sptmni. Anumite studii au artat c
administrarea intranazal de calcitonin i bisfosfonai
oral poate fi, de asemenea, eficient [13].
Se mai pot administra :
! antialgice, fie opioide (s-a demonstrat ca doze mari
de tramadol sunt eficiente n ameliorarea durerii),
fie AINS, paracetamol etc;
! antidepresive triciclice (ex.: amitriptilin), clasa de
medicamente cu efect anticolinergic central i
periferic, care inhib recaptarea de noradrenalin i
serotonin din fanta sinaptic, jucnd astfel un rol

important n tratamentul durerii neuropate;


! anestezice locale (ex.: lidocaina), care stabilizeaz
membrana neuronal i previn iniierea i
transmiterea impulsurilor nervoase;
! blocani ai canalelor de calciu (ex.: amlodipina)
innd cont de datele din literatur, am optat la pacientul
nostru pentru urmtorul tratament: corticoid sistemic
(prednison), 1- blocant (prazosin), vasodilatator
periferic (pentoxifilin) i antialgic (tramadol). Eficiena
tratamentului, evident att pe parcursul internrii, ct
mai ales la 6 luni de la externare, s-a datorat diagnosticrii
sindromului n faza acut, ceea ce a permis intervenia
terapeutic prompt i, n consecin, o mai bun
recuperare a pacientului.
Tratamentul chirurgical
Simpatectomia toracic superioar/ lombar
! se efectueaz dac blocada simpatic farmacologic
i tratamentul antiinflamator nu ofer un beneficiu
considerabil n ceea ce privete ameliorarea
simptomatologiei; este rezervat pacienilor care au
avut un rspuns iniial la blocada simpatic i care
au probabil mediere simpatic a procesului
patologic.
! indicaii: durata bolii mai mare de 6 luni sau lipsa
rspunsului permanent dup efectuarea a 5 blocade
simpatice percutanate.
! beneficiul care se observ de obicei dup
intervenia chirurgical este ameliorarea
semnificativ a durerii i regresia impotenei
funcionale.
! este important efectuarea simpatectomiei n
stadiile precoce ale bolii deoarece odat instalat
fibroza articular impotena funcional e
ireversibil; n schimb, ameliorarea durerii este
semnificativ chiar i n stadiul avansat [14].
Simpatectomia farmacologic
! se injecteaz fenol/ alcool pentru ablaia lanului
simpatic;
! se recomand la pacienii care au risc chirurgical
crescut [2].
Stimularea mduvei spinrii
Studii recente la pacienii cu DSR au artat c implantarea
cu anestezie epidural a unui stimulator la nivelul
mduvei spinrii poate ameliora durerea i mbunti
statusul funcional [11].
Fizioterapia
O component importanta a tratamentului DSR o
reprezint fizioterapia. n special dup blocada simpatic
sau simpatectomie se ncepe progresiv cu micri pasive i
apoi se trece la micri active, masaj, termoterapie (care s-a
constatat c relaxeaz musculatura, mbuntete
micarea i amelioreaz durerea) [20].
Prognostic
Aproximativ 50% dintre pacienii diagnosticai n faz
cronic (cu simptomatologie mai veche de 1 an) prezint
impoten funcional semnificativ a membrului afectat
i au anse mici de recuperare dup iniierea
tratamentului; n schimb, 80% dintre pacienii

51
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

diagnosticai la maxim 1 an de la debutul afeciunii (n


stadiile acut sau subacut) prezint ameliorare
semnificativ sub tratament. De altfel, studii recente au
artat c pentru a obine un beneficiu terapeutic maxim
este de preferat ca tratamentul s fie iniiat la maxim un an
de la debutul afeciunii [3].
Dei reprezint o entitate rar ntlnit n practic, este
important recunoaterea ct mai precoce a DSR deoarece,
asa cum am precizat, iniierea terapiei adecvate nca din
stadiile incipiente poate preveni extinderea ctre
segmentele nvecinate i progresia spre stadiul cronic. Nu
sunt de neglijat nici metodele profilactice (mobilizarea
precoce a extremitii afectate, fizioterapia) la pacienii cu
risc crescut de a dezvolta sindromul Sdeck-Leriche,
deoarece ele pot limita att incidena ct i severitatea
acestuia.

Bibliografie
1.
Allen G, Galer BS, Schwartz L: Epidemiology of complex regional pain
syndrome: a retrospective chart review of 134 patients. Pain 1999 Apr; 80(3): 53944
2.
Bonica JJ, ed: The Management of Pain. 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger;
1990:220-243.
3.
Gellman H: Reflex sympathetic dystrophy: alternative modalities for pain
management. Instr Course Lect 2000; 49: 549-57
4.
Koman LA, Poehling GG, Smith TL: Complex regional pain syndromes:
Reflex sympathetic dystrophy and causalgia. In: Green DP, Lampert R, eds.
Greens Operative Hand Surgery. 4th ed. Churchill Livingstone; 1998:636-62. .
5.
van Laere M, Claessens M: The treatment of reflex sympathetic dystrophy
syndrome: current concepts. Acta Orthop Belg 1992; 58 Suppl 1: 259-61
6.
Wilder RT, Berde CB, Wolohan M, et al: Reflex sympathetic dystrophy in
children. Clinical characteristics and follow-up of seventy patients. J Bone Joint
Surg Am 1992 Jul; 74(6): 910-9
7.
Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of chronic pain.Descriptions of
chronic pain syndromes and definitions of painterms. 2nd ed. Seattle: IASP Press,
1994:41-2.
8.
Verdugo RJ, Ochoa JL. Abnormal movements in complex regional pain
syndrome: an assessment of their nature.Muscle Nerve 2000;23:198-205.
9.
Baron R, Levine JD, Fields HL. Causalgia and reflex sympathetic dystrophy:
does the sympathetic nervous system contribute to the generation of pain? Muscle
Nerve1999;22:678-695.
10. Wasner G, Backonja M-M, Baron R. Traumatic neuralgias.Complex
regional pain syndromes (reflex sympathetic dystrophy and causalgia): clinical
characteristics, pathophysiologic mechanisms and therapy. Neurol Clin
1998;16:851-868
11. Kemler MA, Barendse GAM, van Kleef M, et al. Spinal cord stimulation in
patients with chronic reflex sympathetic dystrophy.N Engl J Med 2000;343:618624.
12. van Hilten BJ, van de Beek W-JT, Hoff JI, at al. Intrathecal baclofen for the
treatment of dystonia in patients with reflex sympathetic dystrophy. N Engl J Med
2000;343:625-630
13. Schott GD. Bisphosphonates for pain relief in reflex sympathetic dystrophy?
Lancet 1997;350:1117.
14. Wechsler RJ, Frank ED, Halpern EH, et al: Percutaneous lumbar
sympathetic plexus catheter placement for short- and long-term pain relief: CT
technique and results. J Comput Assist Tomogr 1998 Jul-Aug; 22(4): 518-23
15. Baron R: Peripheral neuropathic pain: from mechanisms to symptoms. Clin J
Pain 2000 Jun; 16(2 Suppl): S12-20
16. Clinchot DM, Lorch F: Sympathetic skin response in patients with reflex
sympathetic dystrophy. Am J Phys Med Rehabil 1996 Jul-Aug; 75(4): 252-6
17. Harden RN: A clinical approach to complex regional pain syndrome. Clin J
Pain 2000 Jun; 16(2 Suppl): S26-32
18. Kemler MA, van de Vusse AC, van den Berg-Loonen EM, et al: HLA-DQ1
associated with reflex sympathetic dystrophy. Neurology 1999 Oct 12; 53(6):
1350-1351
19. Linson MA, Leffert R, Todd DP: The treatment of upper extremity reflex
sympathetic dystrophy with prolonged continuous stellate ganglion blockade. J
Hand Surg [Am] 1983 Mar; 8(2): 153-159
20. Schwartzman RJ: New treatments for reflex sympathetic dystrophy. N Engl
J Med 2000 Aug 31; 343(9): 654-656
21. Stanton-Hicks M, Janig W, Hassenbusch S, et al: Reflex sympathetic
dystrophy: changing concepts and taxonomy. Pain 1995 Oct; 63(1): 127-133

52
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

PACIENII CARE AU TRECUT DE PE

TRATAMENTUL CU SORTIS PE
SIMVASTATIN AU PREZENTAT O
CRETERE SEMNIFICATIV DE 30%
A RISCULUI DE DECES SAU
EVENIMENTE CARDIOVASCULARE
VIENA, Austria, 5 septembrie, Congresul European de
Cardiologie - Un studiu observaional al unei baze largi
de date din sistemul de ngrijire primar de sntate din
Marea Britanie, a evideniat c trecerea pacienilor de pe
tratamentul cu Sortis (atorvastatin), medicament
produs sub licen Pfizer, pe tratament cu simvastatin s-a
asociat cu o cretere de 30% a riscului relativ de deces sau
evenimente cardiovasculare majore (incluznd infarctele
miocardice, accidentele vasculare cerebrale i proceduri
de revascularizare coronarian), comparativ cu pacienii
care au rmas pe tratament cu Sortis.
Aceast analiz a fost prezentat n cadrul lucrrilor
Congresului Societii Europene de Cardiologie 2007 i
este, de asemenea, n curs de publicare n The British
Journal of Cardiology, prestigioas publicaie din domeniul
medical.
Datele, care au inclus nregistrri din octombrie 1997 pn
n iunie 2005, au rezultat din analiza retrospectiv a unei
baze de date medicale cu nregistrri anonime ale
pacienilor introduse de medici de familie din Marea
Britanie cunoscut ca "Reeaua pentru mbuntirea
sntii" (The Health Improvement Network - THIN).
Analiza a inclus 11.520 de pacieni (2.511 pacieni care au
luat Sortis timp de ase luni sau mai mult i au fost trecui
pe simvastatin comparativ cu 9.009 pacieni care au luat
Sortis timp de ase luni sau mai mult i apoi au rmas pe
tratament cu Sortis). Motivele schimbrii tratamentului
nu au fost disponibile n baza de date. Deoarece pacienii
nu au fost distribuii aleatoriu n fiecare lot, cele dou
loturi de tratament au fost mperecheate pe baza anumitor
factori de risc i au fost fcute ajustri statistice. Ca n cazul
oricrui studiu observaional, rezultatele trebuie privite
ca generatoare de ipoteze.
De cele mai multe ori autoritile guvernamentale i
companii de asigurri de sntate, din considerente
financiare, ncurajeaz pacienii care sunt pe un tratament
bine stabilit cu o statin s l schimbe cu o alte statine mai
ieftine. "Acest studiu strnete ngrijorare n legtur cu
aceste politici. El sugereaz c este posibil ca trecerea
pacienilor de pe tratamentul cu Sortis pe simvastatin s
se asocieze cu consecine negative din punctul
de vedere al beneficiilor CV" a spus dr. Michael Berelowitz,
vicepreedinte executiv al departamentului medical
global al Pfizer.
O analiz secundar a acelorai date a artat c este de
dou ori mai probabil ca pacienii care au fost trecui de pe
Sortis pe simvastatin s renune la tratament,
comparativ cu cei care au continuat terapia cu Sortis
(20,5% fa de 7,62%, p<0,001). Motivele ntreruperii nu au

fost disponibile n baza de date.


"Rezultatele acestei analize vin s completeze
numeroasele dovezi din mai multe studii clinice care
demonstreaz beneficiile cardiovasculare ale Sortis," a
spus dr. Berelowitz. "Studiile observaionale ajut
comunitatea medical s aprecieze mai bine ce se ntmpl
cu adevrat n cabinetele medicilor i sunt frecvent
utilizate de pltitorii de servicii medicale pentru stabilirea
recomandrilor de practic medical. Aceast analiz
subliniaz nevoia de a analiza cu atenie situaia fiecrui
pacient n parte i riscul su cardiovascular, deoarece
schimbarea terapiei fr discriminare poate afecta unii
pacieni."
Informaii suplimentare despre studiu
Criteriul principal de evaluare a fost intervalul de timp
pn deces de orice cauz sau pn la apariia primului
eveniment cardiovascular major, definit ca infarct
miocardic, accident vascular cerebral sau revascularizare
coronarian. A existat o cretere semnificativ statistic de
30% a riscului relativ al criteriului principal de evaluare
(p=0,03).
De asemenea, s-a observat o cretere semnificativ de 43%
a riscului relativ de evenimente cardiovasculare majore
(p=0,008)
Cele dou loturi de tratament au fost mperecheate pe
baza: sexului, antecedentelor de infarct miocardic,
diabetului, intervalului de timp de la ultima expunere la
statine i centrului terapeutic al medicului de familie.
Au fost fcute urmtoarele ajustri statistice pentru
rezolvarea oricror dezechilibre restante: vrst, sex,
expunere anterioar la statine, durata de timp de la ultima
expunere la statin, antecedentele de infarct miocardic i
concentraiile iniiale de colesterol.
Despre Sortis
n Romnia, acest medicament este indicat la pacienii cu
hipercolesterolemie primar, inclusiv cea familial sau
hiperlipidemie mixt (pentru reducerea valorilor crescute
ale colesterolului total, LDL-C, apolipoproteina B i TG).
De asemenea, este indicat pentru prevenia bolii
cardiovasculare la pacieni cu risc estimat crescut pentru
un prim eveniment cardiovascular, ca adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.

53
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

SOCIETATEA ROMN DE PNEUMOLOGIE

AL XX-LEA CONGRES AL
SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE
CONSTANA, 29 31 MAI, 2008
PRIMUL ANUN
LUCR@RI
Condiii de prezentare
Forma de prezentare a lucrrilor: oral sau poster.
Lucrrile prezentate oral: proiectri cu videoproiector asistate de computer
(PowerPoint '97-2000, XP); benzi video.
Poster: format 90x120 cm.
Comitetul tiinific i rezerv dreptul de a accepta sau respinge lucrrile
propuse.
Comitetul tiinific va selecta lucrrile n vederea prezentrii orale (10
minute), poster prezentat oral (3 minute) sau poster tematic.
LUCRRI IN EXTENSO
Lucrrile in extenso, prezentate oral sau poster, vor fi publicate ntr-un
supliment al Revistei "Pneumologia", cu condiia s fie naintate pn la data
de 30.03.2008, prin e-mail ca fiier ataat sau prin pot (un exemplar tiprit
nsoit de un CDROM sau DVD etichetate cu numele autorului i titlul
lucrrii) la adresele (de e-mail sau pot) menionate la capitolul nregistrare.
REZUMATE
Rezumatele se trimit pn la data de 30.03.2008, folosind una dintre

variantele de la nregistrare, cu excluderea variantei de transmitere prin fax.


Notificare:
1. Cea mai recomandat form de transmitere a rezumatelor este prin
intermediul site-ului congresului, fcnd click pe butonul "Trimite rezumat".
2. n caz de transmitere prin pot se va trimite un exemplar complet tiprit
nsoit de un CDROM sau DVD etichetate (numele autorului, titlul
prezentrii).
3. Nu se admite transmiterea prin fax.
Se accept doar lucrri nepublicate, autorii asumndu-i integral
rspunderea coninutului.
Rezumatele acceptate de ctre Comitetul tiinific vor fi confirmate autorilor
prin e-mail sau pot pn la data de 30.04.2008 i vor fi publicate n
volumul congresului.
Instruciunile de redactare a rezumatelor i a lucrrilor in extenso vor fi
primite n Anunul final (Call for Papers). Participanii care doresc aceste
instruciuni pn la primirea Anunului final le vor cere prin e-mail pe
adresa: contact@congrespneumo2008.econgres.ro

UTILIZAREA SITE-ULUI http://congrespneumo2008.econgres.ro


Site-ul Internet folosit pentru Congresul de Pneumologie 2008 are dou
pri: una de prezentare, prin intermediul creia vei obine informaii n
legtur cu evenimentul (informaii generale, comitete, ghid turistic etc.) i
una care v va permite s v nscriei, s v rezervai cazarea i s v
trimitei rezumatele lucrrilor n mod automat, prin Internet, cu economia
de timp i materiale aferent, precum i cu sigurana c opiunile dvs.
ajung n mod sigur i nealterate la organizatori.
nscrierea ca participant la Congres se face apsnd pe butonul "nscriere
Online". Apsarea pe acest buton are drept efect apariia formularului de
nregistrare ale crui cmpuri, care cer informaii despre participant,
trebuie completate. Seciunea a doua a acestui formular v permite s v
stabilii un nume de utilizator i o parol cu care vei accesa, n viitor,
pagina personal creat automat la validarea nregistrrii care se face cu
ajutorul butonului "Submit" ce trimite Formularul de nregistrare completat
la organizatori.

"Cancel" va anula trimiterea.


Apsarea pe butonul "Trimite rezumat" va afia formularul pentru
nregistrarea rezumatului, prin intermediul cruia putei alege seciunea la
care vei participa, tema, echipamentele de care vei avea nevoie la
prezentarea lucrrii i vei putea trimite rezumatele prin simpla copiere
din fiierul n care se afl n zona special destinat din formular.
Atenie! Nu putei trimite rezumate nainte de a v nscrie.
Din momentul n care v-ai nregistrat ca participant vi s-a creat automat
"Pagina personal" pe care o vei putea accesa oricnd fcnd click pe
butonul "Pagina personal" din site. Prin intermediul paginii personale
putei, pn la momentul deadline-urilor, s v modificai datele de
nregistrare a
dvs i a nsoitorilor, rezervarea de cazare, rezumatul i s comunicai
plile fcute i modalitatea de plat utilizat.

NREGISTRARE
Termenele limit pentru nregistrare sunt 15 Ianuarie 2008 i 30 Martie
2008. Putei s v nregistrai folosind una din metodele:
! direct n seciunea dedicat din website-ul congresului:
http://congrespneumo2008.econgres.ro - cea mai recomandat
form de nscriere (se face click pe butonul "nscriere Online" i se
completeaz formularul, dup care se face click pe butonul
"Submit")
! prin e-mail pe adresa Operatorului Congresului:
contact@congrespneumo2008.econgres.ro

! prin pot, pe adresa Operatorului Congresului: eCongres Medical


Events, str. A. Panu nr. 40, Bl. 1A, et. 3, ap. 7, Iai, 700020,
Romnia
! prin fax la numrul: 0232-41.00.60
ATENIE! nregistrarea va fi validat doar dup trimiterea
copiilor dup documentele ce atest plata taxei de participare

coala European de Medicin Intern


Ca n fiecare an, coala European de Medicin
Intern (SEMI), aflat la cea de-a 10-a ediie, i-a
deschis porile pentru a primi tineri interniti din
toat Europa. Evenimentul a avut loc n
Portugalia, n perioada 9-16 septembrie i a reunit
67 de participani. Aflat pentru a doua oar la
aceasta manifestare, Romnia a fost reprezentat
n cadrul sesiunii de cazuri clinice prin lucrarea
"Sindromul Sdeck-Leriche".
Iniiat n 1998 ca proiect al Federaiei Europene
de Medicin Intern, SEMI se adreseaz tinerilor
medici interniti din rile europene membre ale
Federaiei i ofer anual, timp de o sptmn, un
program de educaie medical continu constnd
n conferine, seminarii i sesiuni de cazuri
clinice.
Anul acesta, n cadrul programului tiinific al
SEMI s-au abordat variate teme de interes practic
privind afeciunile cardiovasculare (abordarea

practic a aritmiilor extrasistolice, prevenia


secundar i tratamentul trombembolismului
venos), respiratorii (managementul pacientului
dispneic cu aspect radiologic normal), digestive
(actualiti n diagnosticul i tratamentul hepatitei
de etiologie nonvirala), hematologice (atitudinea
medicului internist n cazul pacientului cu
limfom), renale (insuficiena renal cronic),
infecioase (febra de origine necunoscut,
actualiti n tratamentul infeciei cu HIV) etc.
Astfel, am avut ocazia s audiem prelegeri
susinute ntr-o manier interactiv, care au fcut
ca atmosfera s devin cald i prietenoas i am
nvat lucruri noi privind metodele de diagnostic
i tratament, nu doar ale afeciunilor frecvente n
practica medical, dar i ale celor mult mai rare.
Seminariile au avut un rol important n crearea de
legturi mult mai strnse ntre tinerii interniti
prezeni la aceast manifestare.

Imagine 1. Seminariile SEMI

istorie, tradiie, locuri frumoase i ne-am lsat


fermecai de ritmurile muzicii fado.

Discuiile s-au concentrat pe modul n care s-ar


putea mbunti calitatea serviciilor medicale i
programul de pregtire a medicilor rezideni i, de
asemenea, s-au dezbtut diverse probleme de
etic medical, precum i eventuale soluii ale
acestora. n plus, am putut compara modul n
care medicina intern este practicat n diverse
ri europene i am descoperit asemnri, dar i
deosebiri n ceea ce privete organizarea
sistemelor medicale naionale.
ns, pe lng partea tiinific, sptmna
petrecut n Portugalia ne-a oferit o experien
deosebit i din punct de vedere social: am legat
relaii de prietenie cu tinerii interniti din toat
Europa, am descoperit mpreun o ar plin de

Imaginea 2. mpreun cu tinerii interniti europeni

Reprezentanii Societii Portugheze de Medicin


Intern, condui de dr. Antnio Martins Baptista
au fost gazdele noastre pe tot parcursul perioadei
SEMI. Lor trebuie s le mulumim pentru cldura
cu care ne-au primit i pentru efortul susinut pe
care l-au depus pentru buna desfurare a ediiei
din acest an.

Imaginea 3. Excursia la Sinatra

Imaginea 4. Participanii la SEMI 2007 Portugalia

Dincolo de toate acestea, exist un mesaj pe care


SEMI a ncercat s-l transmit nou, viitoarei
generaii de medici interniti, i anume c trebuie
s ne unim forele pentru a face Medicina Intern
mai puternic i mai performant. Grupul
Tinerilor Interniti, recent nfiinat n cadrul
Societii Romne de Medicin Intern, i dorete
s duc mai departe iniiativa SEMI i s faciliteze
colaborarea ntre tinerii interniti romni. n acest
scop, grupul i propune organizarea n cadrul
Congresului Naional de Medicin Intern a unei
sesiuni dedicate tinerilor interniti, constnd n
prezentri de cazuri clinice i lucrri originale, la
care orice medic internist sub vrsta de 35 de ani
interesat este invitat s participe. Pentru detalii

suplimentare i nscrieri, v rugm s contactai


reprezentanii Societii Romne de Medicin
Intern la urmtoarele adrese de e-mail:
office@srmi.ro, isacoff@coltea.ro.
Dr. Ana-Maria Vintil - medic specialist medicin intern
Dr. Raluca Neagu - medic rezident cardiolog

EMEA: RAPORT FAVORABIL


BENEFICIU/RISC N CAZUL AULIN
Comitetul pentru Produse Medicale de Uz Uman
(CHMP) al Ageniei Europene pentru Evaluarea
Medicamentelor (EMEA) a confirmat faptul c raportul
beneficiu/risc n cazul nimesulid este unul pozitiv.
La inceputul lunii octombrie, conducerea companiei
elveiene HELSINN HEALTHCARE* (deintorul
licenei internaionale pentru molecula original de
nimesulid) a anunat rezultatul pozitiv al procedurii
EMEA de evaluare a profilului beneficiu/risc n cazul
nimesulid. Beneficiile utilizrii medicamentelor pe
baz de nimesulid depesc cu mult riscurile, dar se
impune o limitare a duratei de folosire a acestor
medicamente astfel nct s poat fi minimalizat riscul
dezvoltrii unor afeciuni hepatice."
Istoric:
Ca msur de precauie, pe 15 mai 2007, autoritatea
competent din Irlanda a decis suspendarea autorizaiei
de comercializare pentru medicamentele pe baz de
nimesulid datorit raportrii n decurs de 8 ani (19992007) a unor reacii adverse hepatice severe, posibil legate
de administrarea acestei molecule la pacieni cu afeciuni
algice. Concomitent, autoritatea irlandez a informat i
autoritatea european n domeniul medicamentului
(EMEA) despre msura pe care a dispus-o pe teritoriul
Irlandei.
n data de 18 mai 2007, autoritatea romn de
reglementare n domeniul medicamentului (ANM), d
publicitii un comunicat de pres n care se preciza c:
n baza de date a Centrului Naional de
Farmacovigilen din cadrul Ageniei Naionale a
Medicamentului (ANM), nu exist rapoarte de reacii
adverse hepatice dup utilizarea de nimesulid."
n urma notificrii depuse de agenia medicamentului din
Irlanda i n conformitate cu prevederile art. 107,
Comitetul pentru Produse Medicale de Uz Uman
(CHMP) al EMEA a demarat, n iunie 2007, o procedur
de evaluare a riscului de afectare hepatic atribuit
utilizrii de medicamente pe baz de nimesulid cu scopul
de a decide n final dac msurile luate de autoritile
irlandeze sunt ndreptite pentru a se aplica i n celelalte
state ale Uniunii Europene.
Dup centralizarea i analizarea tuturor datelor
disponibile, CHMP i-a prezentat concluziile privind
nimesulid n edina sa lunar desfaurat ntre 18-21 sep.
2007 la Londra. Cu acest prilej s-a hotrt c nu exist

argumente care s justifice suspendarea n rile Uniunii


Europene a autorizaiilor de comercializare ale
medicamentelor pe baz de nimesulid." S-a mai stabilit c
autorizaiile de comercializare ale acestor produse
trebuie sa includ noi informaii pentru medici si pacieni
menite s limiteze riscurile de afectare hepatic. De aceea,
CHMP recomand ca tratamentul cu nimesulid s nu
depeasc 15 zile, iar cutiile care conin mai mult de 30 de
doze (tablete sau granule) s fie scoase de la
comercializare. n plus, medicii trebuie sftuii s prescrie
un medicament pe baz de nimesulid doar dup o
evaluare general a riscurilor pentru fiecare pacient n
parte.
Situaia existent n Romnia:
n Romnia, unele din restriciile reiterate de EMEA n
2007 se aplic chiar de la intrarea produsului pe pia, iar
marea majoritate ca urmare a recomandrilor EMEA din
anul 2003. "Nu facem nimic de capul nostru, iar
atitudinea pe care o avem fa de autorizarea i punerea
pe pia a medicamentelor este cea pe care o are
organismul european EMEA", declara Dna Farm.
Magdalena Bdulescu, director al Ageniei Naionale a
Medicamentului din Romnia. AULIN a fost i este indicat n
tratamentul durerii acute, dismenoreei primare sau al
formelor dureroase de osteoartrit n doz de 100 mg (o
tablet sau un plic) de 2 ori pe zi. Contraindicaiile i
recomandrile de a nu fi utilizat pe perioade mai lungi de
2 sptmni, la copii sub 12 ani, la gravide n trimestrul
III de sarcin i luze, la alcoolici, la pacieni cu afectare
hepatic sau mpreun cu alte medicamente cu mare
potenial de hepatotoxicitate au intrat n vigoare nc din
2003 i se regsesc i astzi n rezumatul caracteristicilor
produsului. n plus, pentru a nu ncuraja automedicaia i
a limita durata tratamentului cu AULIN la 15 zile,
compania Helsinn Healthcare a decis s produc spre
comercializare doar cutii cu 10 tablete sau cu 15 plicuri
coninnd granule pentru suspensie oral. n Romnia,
nu s-au comercializat i nu se comercializeaz dect aceste
forme de prezentare ale AULIN.
Despre AULIN:
Aulin este un medicament antiinflamator nesteroidian cu
o bogat valoare tiinific dovedit n cei peste 22 de ani
trecui de la prima sa comercializare n Italia, n octombrie
1985. n prezent, Aulin a ajuns s fie folosit de peste 500 de
milioane de pacieni din peste 50 de ri ale lumii. ntr-un
mare numr de state membre ale Uniunii Europene
medicamentele cu administrare sistemic pe baz de
nimesulid sunt autorizate a se utiliza pentru tratamentul
durerii acute, dismenoreei primare (durere provocat de
ciclul menstrual), precum i pentru tratamentul
simptomatic al osteoartritei dureroase.

63
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Concluzii. Reacii:
n concluzie, procedura de evaluare a medicamentelor
pe baz de nimesulid iniiat de EMEA n iunie 2007 s-a
ncheiat n septembrie 2007 cu confirmarea unui raport
favorabil beneficiu/risc n cazul nimesulid.
Dup hotrrea CHMP al EMEA dat publicitii n data
de 21 septembrie 2007, Riccardo Braglia, Chief Executive
Officer al HELSINN HEALTHCARE (Elvetia) declara:
"Compania HELSINN HEALTHCARE este mndr de
rezultatul obinut, att datorit importanei pe care
acest medicament o are n cadrul portofoliului de
medicamente al Grupului Helsinn, ct i pentru
beneficiile pe care le aduce pacienilor din ntreaga lume.
Produsele care conin nimesulid trebuie folosite n mod
corespunztor, respectnd recomandrile CHMP."
Profesorul Emerit de Stiine Biomedicale Kim D.
Rainsford, de la Universitatea Sheffield Hallam, din
orasul Sheffield, Marea Britanie avea sa menioneze la
rndu-i:
"EMEA a luat o hotrre prudent, rezultat al
preocuprilor la nivel mondial referitoare la sigurana
AINS. Trebuie s lum n considerare faptul c adesea, n
cazul raportrii reaciilor adverse, ajung s fie cunoscute
prea puine detalii despre starea clinic a respectivilor
pacieni, n special despre factorii ce ar putea fi asociai
cu apariia acestor reacii adverse."

preciza: Nimeni nu neag posibilitatea apariiei unor


reacii adverse la utilizarea unor medicamente, dar
acestea trebuie analizate i din punctul de vedere al
respectrii indicaiilor i contraindicaiilor din prospect,
a medicaiei asociate, a interferenelor alimentare, i nu
n ultimul rnd, a frecvenei de apariie a fenomenului.
(Una este s ai o reacie advers grav la un milion de
utilizri i alta este ca aceasta s apar la 20-30% din
utilizatori!)
Iar Prof. Kim D. Rainsford avea s ncheie:
"Experiena de mai bine de dou decenii a utilizrii
nimesulid (Aulin) la scar mondial dovedete foarte clar
c atunci cnd este folosit corect, medicamentul are un
profil de siguran foarte bun. Iar toate datele prezente
puse anul acesta la dispoziia EMEA au confirmat nc o
dat faptul c raportul beneficiu/risc al nimesulid
rmne unul pozitiv."

* HELSINN HEALTHCARE SA reprezint un grup


farmaceutic privat cu sediul n Elveia care deine licena
internaional pentru molecula original de nimesulid
(Aulin). (Pentru mai multe informaii despre HELSINN
HEALTHCARE, vizitai web site-ul companiei
www.helsinn.com)

"De exemplu s-a constatat c sunt destui pacieni care, pe


lang medicaia ce le-a fost recomandat pentru o anume
patologie, utilizeaz concomitent i alte medicamente
pentru alte afeciuni preexistente, pe care ns nu le-au
adus la cunotina medicului curant. De asemenea sunt i
situaii (nu puine la numr!) cnd o medicaie indicat
pentru o anumit boal se suprapune pe o entitate
morbid latent nediagnosticat. n toate aceste cazuri
riscul de apariie a unor reacii adverse crete considerabil.
Prin urmare, pentru a reduce aceste riscuri i a alege
pentru pacienii si cele mai eficiente i sigure soluii
terapeutice, fiecare medic trebuie s efectueze mai nti o
anamnez temeinic i relevant, s respecte cu strictee
indicaiile de prescriere i utilizare ale produsului
recomandat (dozare, administrare, durata tratamentului),
s in cont de contraindicaii i de toate atenionrile
speciale, iar n final s se asigure c indicaia terapeutic
hotrt este n conformitate cu rezumatul
caracteristicilor produsului recomandat."
ntr-un recent articol, Prof. Dr. Ostin Mungiu, eful
catedrei de farmacologie din cadrul Universitii de
Medicin i Farmacie Gr. T. Popa" din Iai i totodat al
Centrului de excelen pentru studiul i terapia durerii,

64
Medicina Interna 2007; 5 (5) - www.srmi.ro

Anun organizarea celui de-al VIII-lea Congres Naional de Medicin Intern


n perioada 9-12 aprilie la Climneti Cciulata.
Termenul limit de trimitere a lucrrilor este 31.01.2008.
Pn la aceast dat se va trimite rezumatul de maxim 250 cuvinte (inclusiv
titlul i autorii) redactat n Word, Arial 12, la un rnd i jumtate.
Rezumatele care nu vor fi trimise pn la aceast dat nu vor putea fi supuse
analizei comitetului tiinific i nu vor putea fi prezentate.
Rezumatele vor fi trimise dactilografiate n 2 exemplare i n format electronic
(de preferin CD) la adresa:
Spitalul Clinic Colea - Clinica Medical
Prof. I. Bruckner sau Conf. D. Isacoff
Bdul I.C. Brtianu 1-3, Sector 3, Bucureti
Rezumatele vor respecta urmtoarea structur:
-obiectivele lucrrii
-material i metod
-rezultate
-concluzii
In rezumat se pot include i tabele cu respectarea spaiului alocat.
Rezumatele vor fi supuse analizei de ctre doi membrii din comitetul tiinific
care vor decide forma de prezentare (poster sau oral).
Autorii pot preciza opiunea proprie, dar aceasta poate fi modificat de
comitetul tiinific.
Secretariatul Societii Romne de Medicin Intern
Conf. Dr. D. Isacoff