MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

Cancerul hepatic primar

Protocol clinic naional

PCN - 174

Chiinu 2014

Aprobat prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr. 1181 din 28.10.2014
cu privire la actualizarea unor Protocoale clinice naionale

Elaborat de colectivul de autori:

Ghidirim Nicolae

doctor habilitat n medicin, profesor universitar

Antoci Lilian

doctor n tiine medicale

Cociug Gurie

doctor habilitat n medicin, profesor universitar

Godoroja Vitalie

medic ordinator, chirurg, secia gastrologie

Cernat Mircea

medic ordinator, chirurg, secia gastrologie

Recenzeni oficiali:

Victor Ghicavi

d.h..m.,profesor

universitar,

ef

catedr

farmacologie

farmacologie clinic, USMF Nicolae Testemianu

Valentin Gudumac

d.h..m.,profesor universitar, ef catedr medicina de laborator,

USMF Nicolae Testemianu

Ala Nemerenco

d..m., confereniar universitar, USMF Nicolae Testemianu

Alexandru Coman

Director general, Agenia Medicamentului

Maria Cumpn

Director executiv, Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n

Sntate

Iurie Osoianu

Vicedirector, Compania Naional de Asigurri n Medicin

CUPRINS
PREFA.4
ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT....4
A. PARTEA INTRODUCTIV...........4
A.1. Diagnosticul...............4
A.2. Codul bolii.........................4
A.3. Utilizatori.......4
A.4. Scopurile protocolului...............4
A.5. Data elaborrii protocolului...5
A.6. Data urmtoarei revizuiri...5
A.7. Listele i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului5
A.8. Informaia epidemiologic.5
B. PARTEA GENERAL..7
B.1. Nivelul de asisten medical primar...7
B.2. Nivelul de asisten medical specializat de ambulator (oncolog raional)..8
B.3. Nivelul de asisten medical specializat de ambulator (policlinica IMSP IO)...9
B.4. Nivelul de asisten medical spitaliceasc (IMSP IO)......10
C.1. ALGORITM DE CONDUIT.12
C.1.1. Algoritmul investigaiilor bolnavilor...12
C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I A PROCEDEELOR...13
C.2.1. Clasificarea....13
C.2.2. Factorii de risc.......13
C.2.3.Grupuri de risc n cancerul hepatic primar.................................................................................................14
C.2.4. Conduita pacientului cu cancer.14
C.2.4.1. Anamneza14
C.2.4.2. Manifestri clinice.......15
C.2.4.3. Investigaii paraclinice (algoritmul C.1.1)...15
C.2.4.4. Tratamentul.......16
C.2.4.4.1. Pregtirea preoperatorie.16
C.2.4.4.2. Conduita postoperatorie a bolnavilor.16
C.2.4.5. Monitorizarea pacienilor.16
C.2.5. Complicaiile tratamentului chirurgical.....17
C.2.5.1. Tratament chimioterapic......17
C.2.6. Tratament radioterapic ............................................................................................................................20

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR

PROTOCOLULUI.20
D.1. Instituii de asisten medical primar ...20
D.2. Secii de asisten medical specializat de ambulator (oncolog raional) ..........20
D.3. Instituii de asisten medical specializat de ambulator (policlinica IMSP IO)21
D.4. Instituii de asisten medical spitaliceasc (secia gastrologie IO)21
E. INDICATORI DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI CLINIC..22
ANEXE................................................................................................................................................23
Anexa 1: Ghidul pacientului cu Cancer hepatic primar.......23
BIBLIOGRAFIE25

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT

Cancer hepatic primar
CHP
alfa-fetoprotein
F
Instituia Medico Sanitar Public, Institutul Oncologic
IMSP IO
Centrul medicilor de familie
CMF
Radioscopie
R-scopie
Tomografie computerizat
TC
Ultrasonografie
USG
Rezonana magnetic nuclear
RMN
PREFA
A. PARTEA INTRODUCTIV
A.1. Diagnosticul: Cancerul hepatic primar
Exemple de diagnostic clinic:
Cancer hepatic primar, forma nodular, hepatocelular, T3N1M0, ciroz,
hipertensiune portal, varice esofagiene.
A.2. Codul bolii: (ICD OC 22)
A.3. Utilizatori:
Oficiile medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicilor de
familie);
Centrele de sntate (medici de familie i asistentele medicilor de familie);
Centrele medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicilor de
familie);
Asociaiile medicale teritoriale (medici de familie, gastrologi, oncologi);
Instituiile/seciile consultative;
Seciile specializate ale IMSP Institutul Oncologic (oncologi, medici imagiti,
endoscopiti).
Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti.
A.4. Scopurile protocolului:
1. A ameliora situaia innd cont de depistarea tardiv a bolnavilor de cancer
hepatic primar prin sporirea ponderii depistrii precoce a procesului.
2. A constitui grupe de risc nalt n dezvoltarea cancerului hepatic prin elaborarea
criteriilor specifice ale acestui risc la nivelul CMF.
3. A elabora algoritmul de diagnostic la bolnavii cu suspiciune la cancer hepatic la
nivelul medicinii primare i specializate.
4. A elabora algoritmul de diagnostic la bolnavii de cancer hepatic la nivelul
policlinicii IMSP IO.
5. A elabora algoritmul tratamentului chirurgical i combinat la bolnavii de cancer
hepatic la nivelul IMSP IO:
6. A ameliora rezultatele imediate ale tratamentului chirurgical la bolnavii de
cancer hepatic.
7. A ameliora rezultatele la distan ale tratamentului la bolnavii de cancer hepatic
prin perfecionarea tehnicii chirurgicale i aplicarea tratamentului combinat.
A.5. Data elaborrii protocolului: 2012
A.6. Data urmtoarei revizuiri: 2014
4

A.7. Listele i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au

participat la elaborarea protocolului
Numele, prenumele
Funcia deinut
Ghidirim Nicolae, doctor habilitat n
ef laborator Gastropulmonologie, IMSP
medicin, profesor universitar
Institutul Oncologic
Antoci Lilian, doctor n tiine medicale
ef secia gastrologie a IO, colaborator
tiinific superior.
Cociug Gurie, doctor habilitat n medicin,
Consultant tiinific superior.
profesor universitar
Godoroja Vitalie
Medic ordinator, chirurg, secia gastrologie,
Institutul Oncologic.
Cernat Mircea
Medic ordinator, chirurg, secia gastrologie,
Institutul Oncologic.
Protocolul a fost discutat, aprobat i contrasemnat
Denumirea instituiei
Persoana responsabil,
semntura
Seminarul tiinifico-Metodic de Profil Oncologic i
Hematologia
Consiliul tiinific al Institutului Oncologic
Asociaia medicilor de familie RM
Agenia medicamentului
Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate
Compania Naional de Asigurri n Medicin
Consiliul de Experi al MSRM
A.8. Informaia epidemiologic
Cancerul hepatic primar dispune de particulariti epidemiologo-geografice. Sunt regiuni cu
inciden nalt (Extremul Orient, Siberia) i foarte nalt (Africa). n acelai timp n unele
regiuni CHP ocup unul din ultimele locuri n structura oncologic (Europa, SUA). n
Moldova CHP ocup un loc similar cu nivelul incidenei n Europa, poate ceva mai nalt din
cauza factorilor etiologici mai frecveni i constituie circa 3-3,5% din structura oncologic a
rii. De rnd cu aceast inciden CHP n Moldova se afl ntr-o cretere permanent. n
ultimii 10-15 ani numrul bolnavilor a crescut de 3-3,5 ori. Cauzele principale ale situaiei
sunt consecinele epidemiilor virale, care bntuie n Moldova, fiind factor etiologic principal
prin filiaia binecunoscut: hepatit viral hepatit cronic ciroz cancer hepatic. n 7075% din numrul de cazuri, CHP se dezvolt pe un ficat cirotic.
Alt particularitate const n depistarea tardiv a bolnavilor datorit evoluiei accelerate a
procesului i perioadei ndelungate de evoluie asimptomatic. Afar de aceasta n 65-70%
CHP evolueaz sub form nodular cu afectarea ambilor lobi, ceea ce exclude orice
intervenie chirurgical radical (cu excepia hepatectomiei cu transplant).
Singura metod de tratament eficient este tratamentul chirurgical radical, care poate fi
aplicat la circa 10% din totalul bolnavilor depistai. Toate cele enumerate sunt cauza
supravieuirii joase a bolnavilor de CHP pn la 6 luni.

B. PARTEA GENERAL
Descriere
(msuri)
I
1. Profilaxia
1.1. Profilaxia primar
C.2.1.

1.2.Profilaxia secundar

I
2. Necesitatea
consultului
specialistului

B.1. Nivelul de asisten medical primar

Motive
Pai
(repere)
(modaliti i condiii de realizare)
II
III
Profilaxia contra epidemiilor de hepatit viral.
Excluderea din raionul alimentar petele crud
ngheat, care poate conine helmini.
Factori de mediu: alcoolismul, substane chimice
n ngrmintele agricole.
Factori sociali: starea economic nefavorabil.
Stresuri excesive.

Obligatoriu:
Informaia populaiei referitor la modul sntos de
via:
Evitarea consumului abuziv de alcool
Schimbarea modului de alimentaie
Excluderea alimentelor prjite i nlocuite cu cele
fierte, nlocuirea produselor de carne cu lactate,
fructe i legume.
Combaterea alcoolismului
Msuri profilactice pentru evitarea contactului cu
substane nocive;
Profilaxia i tratamentul hepatitei virale. (caseta 4)
Obligatoriu:
Prezena maladiilor hepatice: hepatite, ciroze,
colecistite, formaiuni de volum depistate n ficat. Vaccinarea contra hepatitei virale B.
Tulburrile metabolismului proteic.
Includerea bolnavilor n grupul de risc n
dezvoltarea cancerului hepatic cu:
Nivelul -fetoproteinei ridicat fr manifestri
control clinic, USG, de laborator (indicii hemogramei
clinice.
cu nivelul -fetoproteinei i a metabolismului proteic.
Termenul controlului se stabilete individual n raport
cu gradul devierilor de la norm.
II
III
Obligatoriu:
Orice bolnav cu suspecie la cancer hepatic:
modificarea caracterului tabloului clinic al
Investigaii clinice. Palparea abdomenului, a ficatului
maladiei precanceroase, scdere n pondere,
i splinei.
schimbrile statusului local, tulburri n analizele Investigaii paraclinice: analiza general a sngelui, a
clinice i biochimice.
metabolismului proteic, -fetoproteina.

3. Supraveghere
C.2.4.5.

Descriere
(msuri)
I
1. Profilaxia
1.1.Profilaxia primar
C.2.1.

1.2.Profilaxia secundar

2. Diagnosticul i
consultaia

Monitorizarea bolnavilor cu procese difuze i

de volum ale ficatului.

USG abdomenului.
Obligatoriu:
Programul supravegherii bolnavilor cu risc nalt n
dezvoltarea cancerului hepatic. (caseta 12)

B.2. Nivelul de asisten medical specializat de ambulator (oncolog raional)

Motive
Pai
(repere)
(modaliti i condiii de realizare)
II
III
Boli suportate n trecut cu afectarea ficatului
hepatit viral, helmini.
Factori alimentari: abuz de alcool, consum
sczut de proteine, abuz a produselor de carne
i grsimi n alimentaie.
Factori de mediu: contact cu substane toxice,
n special cancerigene.
Factori
sociali:
stare
socio-economic
nefavorabil. Stresuri excesive.
Factori genetici: mai mult de 2 membri ai
familiei au fost sau sunt afectai de procese
maligne.
Prezena maladiilor hepatice: hepatit cronic,
ciroz, patologii de volum n parenchimul hepatic.
Semne hematologice sau metabolice specifice
patologiilor hepatice.

Obligatoriu:
- Informaia populaiei referitor la modul sntos de
via.
- Evitarea contactului cu bolnavii de hepatit viral.
Schimbarea modului de alimentare.
- Combaterea alcoolismului.
- Evitarea molipsirii de helmini.
- Tratamentul corect al hepatitei virale. (caseta 4)

Obligatoriu:
Includerea bolnavilor n grupul de risc nalt n
dezvoltarea cancerului hepatic cu control periodic
clinic, de laborator (clinic, biochimic), paraclinic,
USG, TC, RMN, la indicaii laparoscopie. Termenul
controlului se stabilete individual n funcie de indicii
i rezultatele obinute la control.
Orice bolnav cu modificarea nemotivat a Obligatoriu:
tabloului clinic a patologiei hepatice apreciate la Anamnez.
7

specialistului IMSP
IO.
C.2.4

3. Supravegherea
bolnavilor cu cancer
hepatic tratai la
IMSP IO. C.2.4.5.

Descriere
(msuri)
I
1. Diagnosticul
1.1 Confirmarea
prezenei cancerului
hepatic
C.2.4

2. Aprecierea tacticii
de tratament
C.2.4.4.

examenul clinic, prin rezultatele analizelor de

laborator sau a investigaiilor paraclinice necesit
consultaia specialistului oncolog al IMSP IO i
efectuarea investigaiilor necesare la indicaii.

Bolnavii dup tratament radical.

Examen fizic: palparea ficatului, a splinei reeaua

venoas a peretelui abdominal, prezena sau lipsa
ascitei, a edemelor la membrele inferioare. Analiza
general a sngelui, analiza biochimic i a indicilor
metabolismului proteic, -fetoproteinei, markeri
specifici.
USG abdomenului, TC i RMN la necesitate.
Tabelul 1(casetele 5, 6, 7, 8,)
Monitorizarea:
Termenul consultaiilor repetate determin n funcie
de rezultatele obinute la ultimul control. (caseta 12)

B.3. Nivelul de asisten medical specializat de ambulator (policlinica IMSP IO)

Motive
Pai
(repere)
(modaliti i condiii de realizare)
II
III
Suspecie de cancer hepatic.

Obligatoriu:
- Anamneza (investigaii clinice, -fetoproteina)
- Investigaii paraclinice
Metode de stabilire a diagnosticului
- R-scopia de ansamblu a abdomenului
- Scintigrafia ficatului i a splinei
- USG cavitii abdominale
- TC i RMN la necesitate.
Tabelul 1 (casetele 5, 6, 7, 8)
Necesitatea monitorizrii evoluiei procesului, Obligatoriu:
stabilirea preventiv a tacticii de tratament, - Stabilirea definitiv a diagnosticului
consultaia specialitilor din alte domenii - Excluderea rspndirii procesului
(cardiolog, pulmonolog, urolog etc) la necesitate.
- Spitalizarea n secia de gastrologie pentru tratament
chirurgical (la indicaie)
8

3. Supravegherea
bolnavilor dup
tratament radical
C.2.4.5.

Descriere
(msuri)
I
1. Spitalizare

2. Diagnosticul
C.2.4

- Concretizarea indicaiilor pentru tratament chirurgical

i excluderea contraindicaiilor
- Consultaia anesteziologului, reanimatologului
(caseta 9)
Obligatoriu:
Fiecare 3 luni n decursul primului an cu:
- Analiza de laborator -fetoproteina
- Investigaii clinice i paraclinice
- USG cavitii abdominale
- TC i RMN la necesitate. (caseta 12)
B.4. Nivelul de asisten medical spitaliceasc (IMSP IO)
Motive
Pai
(repere)
(modaliti i condiii de realizare)
II
III
Criterii generale de spitalizare:
Bolnavii cu diagnosticul de cancer hepatic confirmat
prin investigaiile clinice i paraclinice confirmat prin
analiza pozitiv a -fetoproteinei morfologic se
interneaz n secia de gastrologie.
Bolnavii de cancer hepatic confirmat prin investigaii
paraclinice (cu -fetoproteina n norm) se interneaz
pentru investigaii suplimentare i stabilirea definitiv a
diagnosticului i a stadiului de evoluie a procesului
(laparoscopie).
Obligatoriu:
(dac nu s-a efectuat n policlinic)
- Anamneza,
Investigaii clinice
- Analiza general a sngelui,
- Analiza general a urinei,
- Indicii biochimici,
9

Investigaii paraclinice,
- ECG,
- Spirografia,
- Consultaia specialitilor de profil n prezena
patologiilor asociate. Tabelul 1. (casetele 5, 6, 7, 8.)
3. Tratamentul
3.1.Tratament
chirurgical
C.2.4.4.
4. Recomandri pentru
oncologul raional

Obligatoriu:
- Conduita preoperatorie,
- Intervenia chirurgical,
- Conduita postoperatorie. (caseta 9,10)
Extrasul va include obligatoriu:
- Diagnosticul definitiv cu confirmarea morfologic,
- Descrierea detaliat a tratamentului efectuat,
- Recomandri n supravegherea bolnavului la
domiciliu,
- Indicaii n tratamentul de ambulator,
- Termenul trimiterii la IMSP IO.

10

C.1. ALGORITM DE CONDUIT

Explorrile paraclinice prevd investigaii pentru stabilirea diagnosticului,
aprecierea rspndirii procesului i aprecierea operabilitii, innd cont de stadiul de
evoluie a focarului primar, de patologiile asociate i de starea funcional a
organismului.
C.1.1. Algoritmul investigaiilor bolnavilor

Metode de stabilire i
confirmare a
diagnosticului

Metode de apreciere a
rspndirii procesului

Aprecierea operabilitii
funcionale

- Anamneza
- Examen clinic
- R-scopia de ansamblu a
abdomenului i cutiei
toracice
- USG, TC
- TC cu angiografia
- RMN (la necesitate)
- R-grafia scheletului n
prezena
simptomatologiei
- Laparoscopia
- ECG
- Spirografia
- Analize clinice i
biochimice n stabilirea
strii funcionale a
ficatului
- Analize indicate n
stabilirea strii
funcionale a rinichilor
- Consultaia specialitilor
de profil n prezena
patologiilor asociate.

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I A PROCEDEELOR

C.2.1. Clasificarea
Caseta 1.
Clasificarea clinic:
1. Forma masiv se manifest printr-un nodul de dimensiuni destul de mari, uneori cu noduli
mruni n jur metastaze.
2. Forma nodular se manifest prin prezena mai multor noduli de diferite dimensiuni, care
niciodat nu ating dimensiunile nodulului formei masive. Nodulii sunt multipli de la
nceputul procesului i pot fi situai n ambii lobi.
3. Forma infiltrativ tot parenchimul hepatic e infiltrat de celule canceroase, formnd un
tablou vizual similar cu al cirozei.
Caseta 2.
Clasificarea histologic:
1. Cancer hepatocelular
2. Cancer colangiocelular
3. Cancer colangiohepatocelular form mixt.
Caseta 3.
Clasificarea dup TNM este bazat pe 3 componente:
T extinderea tumorii primare;
N starea ganglionilor limfatici regionali;
M metastaze la distan;
Elementul T:
Tx nu s-au realizat examinrile minime pentru aprecierea tumorii primare;
T0 fr semne de tumora primar
T1 tumor pn la 2 cm fr invazia vaselor sanguine;
T2 tumor pn la 2 cm cu invazia vaselor sanguine limitat ntr-un lob, sau peste 2 cm fr
invazia vaselor sanguine;
T3 tumor peste 2 cm cu invazia vaselor sanguine, sau tumori multiple limitate ntr-un lob,
una care are peste 2 cm;
T4 tumori multiple n ambii lobi.
Elementul N:
Nx nu s-au realizat investigaiile minimale;
N0 nu s-au depistat metastaze ganglionare;
N1 ganglionii limfatici sunt invadai.
Elementul M:
Mx nu au fost efectuate investigaiile necesare;
M0 metastaze la distan lipsesc;
M1 sunt metastaze la distan;
Gradul de difereniere:
Gx a fost imposibil de stabilit;
G1 grad crescut de difereniere;
G2 grad mediu de difereniere;
G3 grad sczut de difereniere;
G4 tumori nedifereniate.
12

Stadiul I
Stadiul II
Stadiul IIIA
Stadiul IIIB
Stadiul IVA
Stadiul IVB

Gruparea n stadii ai indicilor TNM

T1
N0
T2
N0
T3
N0
T1
N1
T2
N1
T3
N1
T0
N0-1
T1-4
N0-1

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

C.2.2. Factorii de risc

Caseta 4.
Factorii de risc se consider procesele patologice ale ficatului care pot servi drept teren
favorabil n apariia cancerului hepatic:
1) Hepatitele cronice i ciroza.
2) Helmintozele.
3) Etilismul.
4) Abuz de grsimi n alimentare n detrimentul produselor vegetale i lactate.
5) Factori sociali: starea economic precar.
6) Stresuri excesive.
Factori genetici mai mult de 2 membri ai familiei au avut sau au procese maligne.
C.2.3. Grupuri de risc pentru cancerul hepatic primar
Caseta 5.
1. Pacieni cu patologii cronice:
a. hepatit virala cu virus B, C;
b. hepatit etanolic;
c. ciroz hepatic;
2. Persoanele cu expunere profesional la clorura de vinil i care lucreaz n industria
maselor plastice, arseniu;
3. Persoanele care utilizeaz produse alimentare cu mucegaiuri produse de ciuperca
Aspergillus flavus;
4. Persoanele obeze;
5. Persoanele care utilizeaz ndelungat contraceptive sau steroizi androgeni anabolici;
6. Pacienii cu diagnosticul de hemocromatoz.
C.2.4. Conduita pacientului cu cancer
C.2.4.1. Anamneza
Caseta 6.
Prezena n trecut de hepatit viral, hepatit cronic, ciroz sau alte patologii ale ficatului.
Alimentarea cu pete crud ngheat.
Vizite n regiunile geografice cu inciden nalt de cancer hepatic.
Abuz de buturi alcoolice, preferin de mncri grase, prjite.
Prezena stresurilor excesive.

13

C.2.4.2. Manifestri clinice

Caseta 7.
Stadiile incipiente ale cancerului hepatic evolueaz fr manifestri clinice, cu att mai
mult c el apare pe un ficat cirotic i primele simptome se interpreteaz ca agravarea
procesului de fond. Evoluia procesului e foarte accelerat. Repede apar dureri sub rebordul
costal drept, starea general a bolnavului se agraveaz, apar tulburri de apetit, greuri,
disconfort, astenie fizic i psihic progresiv, scdere n pondere. n stadii avansate durerile
sub rebordul costal drept devin permanente i insuportabile, uneori bolnavul singur poate
aprecia un ficat mrit i dureros, poate aprea ascit. Bolnavul devine caetic, decedeaz n
cteva luni viaa medie constituie pn la 6 luni.
C.2.4.3. Investigaii paraclinice (algoritmul C.1.1)
Tabelul 1. Etapizarea diagnosticului de cancer hepatic
Etapizarea diagnosticului de cancer hepatic
Etapa I
Etapa II
Etapa III
Medicul de familie
Oncologul raional
Institutul Oncologic
Colectarea
TC
stabilirea i confirmarea
anamnesticului;
diagnosticului;
Analize clinice de
Explorri clinice;
laborator.
stabilirea operabilitii;
USG;
stabilirea stadiului de evoluie;
elaborarea tacticii de tratament.
Caseta 8: Metode de diagnostic
Indicii analizelor de laborator (analiza general a sngelui, proteinograma, -fetoproteina).
USG;
TC

Caseta 9: Metode de apreciere a rspndirii procesului:

Examen fizic cu aprecierea conturului, formei, dimensiunilor i consistenei ficatului.
Radioscopia cutiei toracice.
Scintigrafia scheletului n prezena manifestrilor clinice. Laparoscopia.
Investigaii clinice i biochimice:
analiza general a sngelui,
analiza general a urinei,
ureea,
creatinina,
bilirubina,
proteinele cu fraciile globulinelor,
-fetoproteina,
ionograma,
grupa sangvin,
ECG,
Spirografia,
La necesitate analize de laborator i paraclinice suplimentare la cele enumerate.
14

C.2.4.4. Tratamentul
Caseta 10.
Singura metod de tratament radical este rezecia ficatului (lobectomie, segment sau
bisegmentectomie). Indicaiile tratamentului chirurgical radical prevd:
- Posibilitatea nlturrii procesului malign,
- Lipsa metastazelor la distan,
- Starea funcional a ficatului relativ satisfctoare.
Operaii paliative:
- ligaturarea arterei hepatice,
- drenarea venei ombilicale pentru tratament chimioterapic.
Majoritatea bolnavilor sunt depistai n stadii avansate sau cu form nodular a
procesului i afectarea ambilor lobi, cnd interveniile chirurgicale radicale decad. Din
aceast cauz rezecia radical a ficatului rmne n jurul la 10% din cazuri.
n ultimii ani tratamentul cancerului hepatic se aplic comparativ mult mai des n multe
ri economic dezvoltate cu efectuarea transplantului. Indicaii directe pentru transplant au
bolnavii de ciroz. n ce privete cancerul hepatic timpul de ateptare de multe ori
depete termenul de via a bolnavului. Afar de aceasta rezultatele la distan nu insufl
multe sperane n eficacitatea acestui tratament.
C.2.4.4.1. Pregtirea preoperatorie
Caseta 11.
Aspectul i volumul pregtirii preoperatorii depinde de nivelul tulburrilor funcionale,
n special al metabolismului proteic.
Principiile de baz sunt: perfuzii cu soluii de glucoz 5%, clorur de sodiu 0,9%,
aminoacizi, acid ascorbic etc.
Se efectueaz corecia anemiei i a metabolismului proteic, tratamentul maladiilor
asociate conform recomandrilor specialitilor respectivi.
C.2.4.4.2. Conduita postoperatorie a bolnavilor
Caseta 12
Tratamentul postoperator depinde de caracterul i volumul interveniei chirurgicale, de
starea general a bolnavilor, de patologiile asociate care nsoesc procesul de baz.
Tratamentul perfuzional se efectueaz timp de 7-10 zile, dup caz i indicaii clinice.
C.2.4.5. Monitorizarea pacienilor
Caseta 13
Supravegherea n perioada postoperatorie a bolnavilor dup tratamentul radical, prevede
recidiva bolii pentru a hotr tactica tratamentului.
n fiecare 2-3 luni se repet analiza sngelui la -fetoprotein. Dup tratamentul radical
rezecia ficatului cu nlturarea tumorii nivelul -fetoproteinei coboar la norm dac era
sporit. Ridicarea nivelului mai sus de norm este primul semn de recidiv sau de
metastazare. Urmeaz USG sau TC care poate confirma suspiciunea. Urmeaz tratamentul
indicat n fiecare caz aparte n raport de situaie tratament chirurgical sau chimioterapic.
Bolnavii dup tratamentul chirurgical paliativ urmeaz acelai algoritm pentru a aprecia
eficacitatea tratamentului i la indicaii de a determina tactica tratamentului n continuare.
15

a)
b)
-

C.2.5. Complicaiile tratamentului chirurgical

Caseta 14
Complicaii intraoperatorii: hemoragie intraabdominal, oc hemoragic.
Complicaii postoperatorii precoce:
hemoragii sau secreii de bil din plaga ficatului,
hemoragii variceale,
necroz al parenchimului hepatic restant,
peritonit,
insuficien funcional a ficatului (precom, com),
insuficien renal,
complicaii de ordin general (cardiace, pulmonare).

C.2.5.1. Tratament chimioterapic

Caseta 15
Criterii generale de spitalizare:
Diagnosticul stabilit morfologic
Prezena indicaiilor pentru tratament specific antitumoral
Starea general, ce permite efectuarea tratamentului specific
Lipsa patologiilor concomitente pronunate (decompensate)
Indicii de laborator n limitele admisibile suficiente pentru efectuarea tratamentului
specific
Indicaii pentru chimioterapie:
Boala local avansat nerezectabil
Boala metastatic
Boala recidivat
Poate fi considerat n calitate de tratament adjuvant n asociere cu sau fr radioterapie
Poate fi considerat n calitate de tratament neoadjuvant
Tratamentul adjuvant chimioterapic este indicat n cazurile inoperabile radical, sau dup
operaii radicale la indicaiile respective: nivel ridicat al -fetoproteinei, semne specifice de
recidiv depistate la examene USG sau TC.
Protocoale de chimioterapie combinat:
GX: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8 zi
Capecitabine 1300 mg/m2 p.o. n 2 prize 1-14 zi
fiecare 3 sptmni
GO: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 15 zi
Oxaliplatin 100 mg/m2 i.v. 2, 16 zi
fiecare 4 sptmni
GD: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8, 15 zi
Docetaxel 35 mg/m2 i.v. 1, 8, 15 zi
fiecare 4 sptmni
GTC: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8 zi
Docetaxel 30 mg/m2 i.v. 4, 11 zi
Capecitabine 2000 mg/m2 p.o. n 2 prize 1-14 zi
fiecare 4 sptmni
GE: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. sptmnal N7 (ulterior ciclurile
16

vor fi alctuite din 3 administrri fiecare 4 sptmni)

Erlotinib 100 mg p.o. zilnic
GP: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8, 15 zi
Cisplatin 40 mg/m2 i.v. 1, 15 zi
fiecare 4 sptmni
GEMIRI: Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8 zi
Irinotecan 100 mg/m2 i.v. 1, 8 zi
fiecare 3 sptmni
XELOX: Capecitabine 2000 mg/m2 p.o. n 2 prize 1-14 zi
Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. 1 zi
fiecare 3 sptmni
FAM: 5-Fluorouracil 600 mg/m2 i.v. 1, 8, 29, 36 zi
Doxorubicin 30 mg/m2 i.v. 1, 29 zi
Mitomycin C 10 mg/m2 i.v. 1 zi
fiecare 6 sptmni
AF: Doxorubicin 30 mg/m2 i.v. 1, 8 zi
5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v. 1, 3, 5, 8, 10 zi
fiecare 3 sptmni
LF: Calcium folinate 20 mg/m2 i.v. 1-5 zi
5-Fluorouracil 425 mg/m2 i.v. 1-5 zi
fiecare 3-4 sptmni
Monochimioterapie:
Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. 1, 8, 15 zi fiecare 4 sptmni
Capecitabine 2500 mg/m2 p.o. n 2 prize 1-14 zi fiecare 3 sptmni
Docetaxel 100 mg/m2 i.v. fiecare 3 sptmni
5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v. 1-5 zi fiecare 3-4 sptmni
Particulariti de administrare ale unor medicamente citostatice:
Gemcitabine se va administra n 250 ml ser fiziologic de clorur de natriu timp de 30min.
cu aplicarea prealabil de antiemetice specifice (inhibitori de receptori 5HT3) i
corticosteroizi.
Cisplatin se va administra pe fon de hiperhidratare (prehidratare pn la 1l de ser
fizilogic de clorur de natriu, posthidratare pn la 1l de ser fizilogic de clorur de natriu)
cu aplicarea prealabil de antiemetice specifice (inhibitori de receptori 5HT 3) i
corticosteroizi.
Oxaliplatin se va administra n 500 ml ser fiziologic de glucoz de 5% n nu mai puin de
2 ore cu aplicarea prealabil de antiemetice specifice (inhibitori de receptori 5HT3) i
corticosteroizi.
Capecitabine se va administra peroral n 2 prize egale cu 30 min. dup alimentare
dimineaa i seara.
Docetaxel se va administra dup premedicare: dexametazon 8mg i.m. cu 13 ore, 7 ore i
o or prealabil, apoi n aceiai doz 2 ori pe zi timp de 3-5 zile; deasemenea prealabil se
vor administra antiemetice specifice (inhibitori de receptori 5HT3).
Evaluarea eficienei tratamentului anticanceros:
Metodele de evaluare: subiective, fizicale (vizual, palpare, percuie), radiologice,
endoscopice, sonografice, tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear,
izotopice, biochimice.
17

 Criteriile de evaluare:
Eficacitatea nemijlocit:
1. Criterii recomandate de OMS (Remisiune complet, Remisiune parial, Stabilizare,
Avansare).
2. Conform sistemului RECIST (Remisiune complet, Remisiune parial, Stabilizare,
Avansare).
Rezultatele la distan (Durata remisiunilor, Supravieuirea fr semne de boal, Timpul
pn la avansare, Supravieuirea medie).
Evaluarea toxicitii tratamentului anticanceros:
Se va efectua conform recomandrilor OMS (gradele 0-IV). Pentru evaluare se vor efectua
urmtoarele metode de diagnostic: analiza general a sngelui + trombocite (o dat pe
sptmn), analiza biochimic a sngelui ((glicemia, urea, creatinina, bilirubina,
transaminazele .a. n funcie de necesitate) naintea fiecrui ciclu de tratament), analiza
general a urinei (naintea fiecrui ciclu de tratament), ECG .a. n funcie de necesitate.
Aspecte tactice ale tratamentului medical al cancerului pancreatic:
Iniial vor fi evaluate cel puin 2 cicluri de tratament.
Tratamentul medical va fi ntrerupt dup primul ciclu numai n caz de apariie a
simptomelor evidente de avansare a maladiei.
n caz de control al procesului, confirmat subiectiv i obiectiv (Remisiune complet,
Remisiune parial, Stabilizare), tratamentul va fi continuat cu aplicarea aceluiai regim
pn la 4-6 cicluri.
n caz de avansare a procesului dup aplicarea I linii de tratament n prezena indicaiilor
respective vor fi recomandate scheme de tratament de linia II.
n cazul nregistrrii simptomelor de toxicitate insuportabil se va recurge la optimizarea
tratamentului de suport i/sau corecia dozelor preparatelor aplicate conform principiilor
contemporane acceptate. Dac aceste msuri vor fi ineficiente, n cazul prezenei
indicaiilor respective, planul tratamentului va fi modificat.
Contraindicaii posibile pentru tratamentul specific:
Lipsa verificrii morfologice a maladiei
Starea general, ce nu permite efectuarea tratamentului specific
Prezena patologiilor concomitente pronunate (decompensate)
Indicii de laborator n afara limitelor admisibile suficiente pentru efectuarea
tratamentului specific
Lipsa acordului pacientului pentru efectuarea tratamentului specific antitumoral
Urmrirea pacienilor
Pacienii vor fi evaluai dup fiecare 2 cicluri de tratament. Determinarea marcherului CA19.9 poate fi util pentru aprecierea dinamicii procesului.
n procesul tratamentului specific medical pacienii vor fi supravegheai n policlinica i
staionarul IMSP IO cu efectuarea investigaiilor i procedurilor terapeutice necesare
pentru monitorizarea eficienei.
n caz de epuizare a posibilitilor tratamentului specific pacienii vor primi tratament
simptomatic ambulator sau staionar la locul de trai.

18

C.2.6. Tratament radioterapic

Caseta 17
Exist tot mai mult dovezi pentru utilitatea radioterapiei n tratamentul cancerului
hepatocelular. Orice tumor al ficatului indiferent de localizare poate fi supus tratamentului
radioterapic. Radioterapie poate fi considerat ca alternativ a tehnicilor de ablaie sau
embolizare sau cnd terapia prin aceste metode a euat. Ficatul poate tolera doza de 25 30
Gy.
D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU
RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI
D.1. Instituiile de asisten medical Personal:
primar.
medic de familie
asistent medicului de familie
medic laborant
D.2. Seciile de asisten medical Personal:
specializat de ambulatoriu (oncolog medic oncolog
raional)
asistente medicale
medic morfopatolog
medic laparoscopist
medic radioimagist
medic imagist
Dispozitive medicale:
Aparate pentru USG, TC
Cabinet radioimagistic
Laparoscop
D.3. Instituiile de asisten medical Personal:
specializat (Policlinica IMSP Institutul medic gastrolog-oncolog
Oncologic)
asistente medicale
medic laborant
medic funcionalist
medic radioimagist
medic imagist (USG, TC)
medic histopatolog
medic citolog
Dispozitive medicale:
Aparate pentru USG, TC
Cabinet radioimagistic

19

D.4. Instituii de asisten medical Personal:

spitaliceasc: secia gastrologie IMSP medic gastrolog
Institutul Oncologic.
medic anesteziolog
medic reanimatolog
asistente medicale
medic laborant
medic funcionalist
medic radioimagist
medic imagist (USG, TC)
medic histopatolog
medic citolog
Dispozitive medicale:
aparat ecografic
cabinet radioimagistic
sal de laparoscopie cu aparataj necesar
laborator clinic
laborator biochimic
cabinete de diagnostic funcional
bloc chirurgical cu tot aparatajul
necesar
laborator citologic
laborator patomorfologic
secie de reanimare.

20

E. INDICATORI DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI CLINIC

Nr.
Scopul protocolului
Indicatorul
Metode de calculare ale indicatorului
Numrtor
Numitor
1. A
spori
diagnosticarea Proporia pacienilor cu cancer de pacieni cu cancer total de pacieni cu cancer
precoce a cancerului hepatic. hepatic,
care
au
fost hepatic diagnosticai n hepatic depistai de ctre
diagnosticai
n
stadiile stadiile
precoce
pe medicul specialist (oncolog),
precoce pe parcursul unui an. parcursul unui an x100.
medicul de familie pe
parcursul unui an.
2. A spori calitatea tratamentului Proporia pacienilor cu cancer de pacieni cu cancer total de pacieni cu
acordat pacienilor cu cancer hepatic, crora li s-a efectuat
hepatic crora li s-a cancer hepatic, care se afl la
hepatic.
tratament conform
efectuat tratament conform evidena medicului specialist
recomandrilor PCN Cancerul recomandrilor
PCN (oncolog), medicului de
hepatic
Cancerul
hepatic
pe familie pe parcursul unui an.
parcursul unui an x100.
3. A scdea proporia pacienilor Proporia pacienilor cu cancer de pacieni cu cancer
total
de
pacieni
n stadiile avansate prin hepatic diagnosticai n stadii hepatic diagnosticai n diagnosticai
cu
cancer
implementarea prevederilor avansate pe parcursul unui an stadii
avansate
pe hepatic pe parcursul unui an.
PCN Cancerul hepatic
parcursul unui an x100

ANEXE
Anexa 1: Ghidul pacientului cu Cancer hepatic primar (CHP)
Introducere
Acest ghid include informaii despre asistena medical i tratamentul
persoanelor cu CHP n cadrul Serviciului de Sntate din Republica Moldova i este
destinat pacienilor cu CHP, familiilor acestora i celor care doresc s afle mai multe
informaii despre aceast afeciune.
Ghidul v va ajuta s nelegei mai bine opiunile de ngrijire i de tratament
disponibile n Serviciul de Sntate. Ghidul nu ofer prezentarea maladiei n detaliu
sau analizele i tratamentele necesare. Aceste aspecte le putei discuta cu medicul de
familie sau cu oncologul de referin.
Indicaiile din ghidul pentru pacient cuprind:
modul n care medicul trebuie s stabileasc dac o persoan are CHP;
modul n care pacientul poate evita, suspecta CHP sau poate favoriza stabilirea
precoce a diagnosticului de CHP;
factorii de risc pentru dezvoltarea CHP, manifestrile clinice ale maladiei;
variantele de tratament modern n CHP;
modul n care trebuie s fie supravegheat un pacient cu CHP.
Asistena medical de care trebuie s beneficiai
Tratamentul i asistena medical de care beneficiai trebuie s fie n volum
deplin. Avei dreptul s fii informat i s luai decizii mpreun cu medicul care v
trateaz. n acest scop, medicul trebuie s v ofere informaii pe care s le nelegei i
care s fie relevante pentru starea Dvs. Tot personalul medical trebuie s v trateze cu
respect, sensibilitate, nelegere i s v explice simplu i clar ce este CHP i care este
tratamentul cel mai potrivit pentru Dvs.
Cancerul hepatic primar
CHP este definit ca o aglomerare de celule cu morfologie anormal, care apar la
nivelul ficatului i cresc rapid cu formarea diferitor mase, numite tumori. Cauzele
principale ale dezvoltrii CHP sunt consecinele epidemiilor virale, care bntuie n
Moldova, fiind factor etiologic principal prin filiaia binecunoscut: hepatit viral
hepatit cronic ciroz cancer hepatic. n 70-75% din numrul de cazuri, CHP se
dezvolt pe un ficat cirotic.
NB: Pentru prevenirea CHP urmai recomandrile:
pastrai o greutate normal, evitai obezitatea;
alimentai-v sntos: consumai o varietate ct mai mare de alimente
bogate n fibre vegetale, n special fructe, legume, pete i cereale,
reducei cantitatea de grsimi de origine animal;
utilizai suplimentele alimentare bogate n acid folic i calciu;
reducei cantitatea de alcool consumat;
abandonai ct mai rapid fumatul;
meninei o activitatea fizic dozat conform vrstei i altor patologii;
efectuai, conform indicaiilor specialistului, invetigaii imagistice regulate
ce conduc la o depistare precoce a maladiilor ficatului.
Cauzele dezvoltrii CHP:

 Prezena n trecut a hepatitei virale, hepatitei cronice, cirozei sau altor

patologii ale ficatului;
Alimentarea cu pete crud ngheat;
Vizite n regiunile geografice cu inciden nalt de cancer hepatic;
Abuz de buturi alcoolice, preferin de mncruri grase, prjite.
Prezena stresurilor excesive.
Manifestri clinice:
Stadiile incipiente ale cancerului hepatic evolueaz fr manifestri clinice, cu
att mai mult c el apare pe un ficat cirotic i primele simptome se interpreteaz ca
agravarea procesului de fond. Evoluia procesului e foarte accelerat. Repede apar
dureri sub rebordul costal drept, starea general a bolnavului se agraveaz, apar
tulburri de apetit, greuri, disconfort, astenie fizic i psihic progresiv, scdere n
pondere. n stadii avansate durerile sub rebordul costal drept devin permanente i
insuportabile, uneori bolnavul singur poate aprecia un ficat mrit i dureros, poate
aprea ascit.
Cnd trebuie s vedei un medic: trebuie s facei o programare la medicul
dumneavoastr dac avei oricare semn sau simptom care v ingrijoreaz din cele
enumerate mai sus.
Tratament:
Singura metod de tratament radical este rezecia ficatului (lobectomie, segment
sau bisegmentectomie). Indicaiile tratamentului chirurgical radical prevd:
- Posibilitatea nlturrii procesului malign;
- Lipsa metastazelor la distan;
- Starea funcional a ficatului relativ satisfctoare.
Operaii paliative:
- ligaturarea arterei hepatice;
- drenarea venei ombilicale pentru tratament chimioterapic.
Majoritatea bolnavilor sunt depistai n stadii avansate sau cu form nodular a
procesului i afectarea ambilor lobi cnd interveniile chirurgicale radicale decad. Din
aceast cauz rezecia radical a ficatului rmne n jurul la 10% din cazuri.
n ultimii ani tratamentul cancerului hepatic se aplic comparativ mult mai des
n multe ri economic dezvoltate cu efectuarea transplantului. Indicaii directe pentru
transplant au bolnavii de ciroz.

23

BIBLIOGRAFIE
1. Abondo A., Quenum C., NDioye P., Leger H. Relations entre les caracteres
morfologiques et lalfa-fetoproteine au cours du cancer primitif du foie (a propos
de 92 cas). Bul. Soc. Med. Afr. Noire, 1973 v. XVIII, N1, p.15-21.
2. Antoci L. Cancerul hepatic primar i ciroza hepatic. Conf. IX Oncol. Moldova,
Chiinu, 1995, p. 196-200.
3. Antoci L. Epidemiologia cancerului hepatic primar. Congreul Naional de
Oncologie. Chiinu, 2000, p. 214 217.
4. Aoyagi Y., Yanagi M., Asacura N. Early diagnosis of hepatocelular carcinoma by
serum AFP and PIVKA II analysis. J.Jap. Society of Intern. Med., 1995 84
(12), p. 2003 2007.
5. Barnett C., Curley S. Ablative Tehniques for Hepatocellular Carcinoma. Sem.
Oncol., 2001, 28, 5, 487 498.
6. Bertolozzi C., Lencioni R., Caramella D. et al. Small hepatocellular carcinoma.
Detection with US, CT, MR imaginy, DSA and lipoidal CT. Acta radiologica,
1996 37 (1), p. 69 74.
7. Bismuth H. Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. World J. Surg.
1982,6 : 3-9.
8. Chiaramonte M., Straffolini T., Vian A. et al Rate of incidense of hepatocellular
carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis. Cancer, 1999 85 (10),
p. 2132 2137.
9. Cociug G. Cancerul hepatic primar i ciroza. Elanpoligraf, Chiinu, 2009.
10. Dematteo R., Foug I., Jarnagin W., Blumgart L. Recent Advances in Hepatic
Resection. Sem. Surg. Oncol. 2000, 19 : 200 208.
11. Fan S., Ng J. L., Poon R. et al. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma : the
surgeons role in long term survival. Arch. Surg. 1999, 1347 : 1124 30.
12. Fan S., Wong J. No-touch Surgery for hepato-billary cancer. World GastroEnterol news. Sprina 2000, 21-23.
13. Fujic H., Moriya K., Shintani Y. et al. Hepatitis B virus genotypes and
hepatocellular carcinoma in Japan. Gastroenterology 2001, 120 : 1564 1565.
14. Gou Z., Li Q., He K. Diagnosis and Treatment of Hepatic Colangiocarcinoma.
Hep. Pancr. Dis. Int. 2003, 2(1) 62 65.
15. Jarnagin W. Choloangiocarcinoma of the Extrahepatic Bile Dicts. Sem. Surg.
Oncol., 2000, 19 : 156 176.
16. Jeack D., Bachellier Ph., Oussoultzolou E. et al. Surgical Rezection of HCC. Postoperative Outcome and Long-term Rezults in Europa: An Overview. Liver
Transpl., 2004, 10, 2, supl. 1, 58 63.
17. Karl R.C., Morse S.S., Halpert R.D. et al. Preoperative evoluation of patients for
liver rezection : appropiate CT imaging. Ann. of surg. 1997, 217(3) p. 226 232.
18. Kawasaki S., Maknuchi M., Mijagama S. et al. Rezults of hepatic rezection for
hepatocellular carcinoma. World. J. of surg. 1995 19(1) p. 31 34.
19. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology. Principales and practice. Treatment. Springler
Verlag, Berlin, Heidelberg, 2002, 763 795.
24

20. Lau W. Primary Liver Tumors. Sem. Surg. Oncol. 2000, 19:135 144.
21. Li G.H. Surgical treatment of primary liver cancer complicated with chirosis.
Chinese Journal of Oncology. 1993, 15 (2), p. 155 157.
22. Lo C.M., Lai E.C. et al. Laparoscopy and laparoscopic ultrasonography avoid
exploratory laparotomy in patients with hepatocellular carcinoma. Ann. of surg.
1998 227(4) p. 527 532.
23. Macias Rodriguez M.A., Rendon Uneeta P., Tejada Cabrera M. et al. Risk factors
for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. Rev. Esp. Enferm.
Digl. 2000, Jul. 92(7) p. 458 69.
24. Mazzaferro V., Regalio E., Doci R. et al. Liver transplantation for the treatament of
small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med.,
1996, 334, p. 693 699.
25. Miyakawa Y., Yoshizawa H. Increasing incidence of hepatocellular carcinoma
associated with hepatitis C virus infection in Japan. Indian Gastroenterol. 2001,
Mar. 20 supl, 1 p. 95 96.
26. Monto A., Wirght T. Epidemiology and Prevention of Hepatocellular carcinoma.
Sem. Oncol., 2001, 28, 5, 441 449.
27. Ohtomo K., Araki T., Iaty Y. et al. MR imaging of malignant mesenchymal tumors
of the liver. Gastrointest. Radiol. 1992, 17 : 58 62.
28. Popescu Irinel. Chirurgia ficatului. Bucureti, 2003.
29. Takenaka K., Kawahara N., Yamomoto K. et al. Results of 280 liver resection for
hepatocellular carcinoma. Arhives of surg. 1996 131 (1) p. 71 76.
30. Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F. et al Hepatitis B e antigen and the risk of
hepatocellular carcinoma. N Engl. J. Med. 2002; 347 : 168 174.
31. A .., .., .. i al.

. , 1963, 4, . 625 634.
32. A ..
. , 1970, 7, . 49 57.
33. . ., .. . , 1990.
34. .. .
, . 2005.
35. .., .., ..
. II . , 2000, . 693.

25