MALVINA NAGHIU

Doctor In jtiinjo medicale Centrul Metodologic de Reumatologie

DAN CRISTIAN CARP

Spitalul Militar al Ministerului de Interne

TRATAMENTUL
MEDICAMENTOS

BOLILOR REUMATISMALE
z
3 U

Z
3
U

EDITURA MEDICALA
BUCURETI1888

Oritflt'litn; !'! MI'. (ilCA

l S UN : !)?:) ;)'.! 0000-0

CUPRINS
Pag Introducere : probleme actuale ale tratamentului medical n bolile reumatismale . . . 1. Analgezicele simple i mecanismul com plex al durerii ............................................... 11 2. Antiinflamatoare nesteroidiene : implicaii mai largi dect numai asupra prostaglandinelor ............................................................21 3. Antiinflamatoarele nesteroidiene : unitate i diversitate .......................................................45 4. Antiinflamatoarele nesteroidiene. Dificult ile alegerii si prescrierii .............................. 87 5. Antiinflamatoarele steroidiene : valene noi ale unor medicamente mai vechi . . . .97 5

6. Medicamentele cu aciune lent, remi eiv : controversele continu ................................... 118 7. Medicaia imunosupresoare i i munomodulatoare : primum nil nocere ......................... 152 8. Medicaia artropatiilor microcristaline : re zolvri actuale ale unor vechi probleme . . 170 9. Medicaia condroprotectoare ; balana din tre distrugere i refacere .............................. 177 10. Medicaia ou aciune metabolic ; fiziologia n slujba terapiei ............................... ' . . 182 11. Tratamentul local intraarticular ................... 194
3

PREFAA
Cu toate c n practica medical bolile reumatismale ocup un loc deosebit de import ant, cu toate c incapacitatea de munca generat de a ceste boli are un cost economic foarte ridicat, cu toate c n aceste boli uria interpretrilor si demer surilor terapeutice empirice sau semiempirice fste foarte ntins , lucrri cu caracter de sintez apar nemeritat de rar. Ustc primul motiv pentru care volumul Tratamentul medicamentos al holilor reumatismale" al dr. Malvina Naghiu si dr. Dan Cristian Carp r spunde unei obiective necesiti. n af irmaiile precedente ne referim la o penurie relativ a luc r ri / i ) r mai ample de reumatologie n raport cu cele care aparin altor spe ' in liti ale medicinii interne. Dac afirmaia noastr este corect, se i urine s pun em cauzei sau cauzelor semnul ntrebrii. Este mai accelerat dinamica dezvoltrii in alte specialiti dec lt in i cumatologie ? Se afl prin specificul ei aceast specialitate mai departe ilicit ahelc de marile contribuii ale revoluiei te hnico- tiinifi ce ? Lucran'a pe care o ave m in fa ne ajut s rspundem negativ , n reumatologie c petrec evenimente majore, at t n clarificarea patogeniei, cit i n di i crsificarea terapeutic ; apar, de asemenea, noi categorii nosologice, ba ate pe tehnicile moderne de aprofundare a substraturilor. Este adevrat c in ultimul timp, unele specialiti ale medi cinii tntf.rne au beneficiat de spectaculare mij loace de investigai e; fibrele optice ale endoscoapclor, cteva generaii de ecograf e, tomodensitometre, i'ldcocardiologia, rezonan magnetic nuclear si altele care n ansamblu ilustreaz uneori mirific macrostructuri inaccesibile pn acum investiga I i i - i clinice; n general, afluena diferitelor i magerii care impresioneaz, ni adu s prea puin reumatolo giei.' Dar, dup cum se ar g umenteaz n lu' nn-a dr. Malvina Naghiu si dr. D. C. Carp, acestea nu pun reumatolo gia pe un picior de inferioritate. Studiul bolilor reumatice a progresat imens n ultimele 4 decenii, ilar mijloacele de exprimare ale acesto r progrese snt mai puin fotogenice. Patologia es utului conjunctiv este abordat la nivelul biolo giei moleculare. In acest sens, vechiul concept de imunitate, semnificat de fagocitoz, i'Ufiodilataie si diapedez, se amplific oglindind procese care s tau la baza

'fcnomrtirlut csr.n\ial<' ale vieii. Descoperire a lor a impulsionat ptrun derea imunoloylei n cele mai multe ramuri ale medicinii. Din parcurgerea volumului Tratamentul medicamentos al bolilor reumatismale", transpare preocuparea consta nt de combatere a unor ten dine terapeutice reducio nistc, pe fundalul necunoaterii etiologiei, dup care durerea i inflamaia ar putea fi tratate simptomatic. In terapia bolilor reumatice, se desprind 2 perioade distincte : una care se oprete la mij locul acestui secol, cind durerea si inflamaia erau combtute cu mijloace terapeutice descoperite empiri c; sesizarea ntmpltoare a unei substane a ntalgice sau antiinflamatorii era verificat sta tistic ; n aceast perioad a aprut acidul salicilos alicilic, amidopirina, srurile de aur i anti malaricele de sintez. Concomitent cu descoperirea antiinflamatoarelor nesteroide (AINS) se pun in eviden mediatorii chi mici ai inflamaiei. De la primul polipeptid, b radikinina, productoare de inflamaie, se studiaz aciunea derivailor acidului a rahidonic, dintre care prostaglandinele snt cele mai cunoscute. O alt grup de mediatori ai inflamaiei e ste format de citokine ; interleuk ina l i 2, produse de macrofage, limokinele produse de li m.jocite, i leucot rienele produse de leucocite. Enzime ca fosfolipaza, detaeaz acidul arahidonic din membranele celulare, dup care sub aciunea ciclooxigenazei snt produi ceilali metabolii cunoscui ai acestui acid. Aceste constatri au creat posibilitatea de a stabili i msura activitatea AINS. O alt direcie de cercetare privete sistemul lizozo mal. Fagocitoza se face prin lizozomi, iar celula fagocitant se descompune, elibe rnd n esuturi enzi mele lizozomale proteolitice. n grade diferite aspirina, corticoizii i indometa ci nul stabilizeaz membranele lizozomale. Un aseme nea fenomen este poate tot atit de sugestiv ca i aciunea bloca nilor ca -, nalelor lente de calciu n cazul aparatului circulator, sau a blocrii prin benzimidazol a pompei de potasiu de la polul mucos al celulei gastrice. O nou dimensiune a progresului n reumatologie o constituie cer cetarea antigenelor HLA, cu implicaii deopotriv n diagnostic i n tra tament. Poliartrita r eumatoid (PR) aparine tipului DR4 ; prezena n pl asm a anticorpilor antinucl e ari se leag de DR3 ; poliar trita juvenil cu debut pauciarticular se leag de DR5 i DR8, pe cind cele poliarticu lare cu DR4, iar cele cu spondilit cu B 27. Se tie acum c DR3 arat intolerana la sruri de aur i D -penicilam in, iar bolnavii cu B27 snt cel mai sensibili la pirazolonice. Este adevrat c tipaj ul DR nu este destinat practicii clinice curente, necesitind antiseruri rare i foarte costi sit oare, dar studiile n curs, dup cum reiese din exemplele artat e ne permit s desprindem indicaii practice din corelarea cercetrilor, asupra HLA cu examenul clinic i testele biologice uzuale. n perspectiv, se ntrevede realizarea prin inginerie genetic a liporortind , a crei sintez celular este stimulat d e terapia cu corticoizi; < i a mpiedic fosfolipaza A2 s elibereze acidul arahidonic. Considerentele precedente au ca scop s fixeze, chiar i numai in /1'nacftt, instantanee ale progresului accelerat care se produce n reumatologie. Acesta este prezentat n moduri diferite n volum'

n scopul r miou tpili i ti! itni'i hune fuluri l ci meilicameiit<'l<ii, m w i>n>]>nn cileva clasificai i ale acestuia ; nsui faptul c r.r/sftf mal multe. *">fc u indiciu de dificultate. .SYi Infim, de pild, /l/A'X , fu terapt-ntlcn w (i|/(1 introduse citrrci zeci. Aceasta demonstreaz marca lor cutare, i/rn tntixliita si dif icultile d e apreciere. Firme farmaceutice gigant iee, rniv MII .V -OH ocupat piu acum de AINS, .se aninai n compet iie. Concuren ii i"ti" aspr, eficacitatea lor inegal, sau cal puin, individual, diferit a. /)< aceea, practicianul trebuie narmat cit mai bine. n aceas t dire c ie, MI in uneam o privire asupra clasificrilor biochimice cele mai cuno scute. (\> ii ilustrare a celor spuse mai nainte, se gsesc n aceste clasific ri cri terii" care permit unui preparat s fie 'cuprins intr-un grup sau in altul, paltin a ti av antajat. De pild, un preparat este inclus ntr-o clasa CV lepntaie de bun tole rabilitate, sau se arunc un altul ntr-un f/n/;) ev Importante ef ecte secundare. Se observ, de asemenea, izolarea a bmlvtt ii unui medicament ntr- o grup apa rte, pentru a se scoate la ivealfi inn i nfia terapeutic" i e xemplele pot continua. Autorii, dup ce pre z int in introducere cte va clasif icri mai c unns i i i l e s au mai noi, in cuprinsul lucrrii se orienteaz judicios, t ralind .vc / i t i i 'i i f anale/eticele simple, legate de mecanismul general al durerii. AINS cup n mod justificat un volum mai mare n economia lucrrii i nsisttn r/ii-s'c fu capitole separate asupra multiplelor f aete ale acestora ; mccn ni\mc de aciune, diversitatea si unitatea lor etc. Este judicioas preri'ii tnrc a dificultilor reale al e alegerii unuia sau altuia dintre preparate, precum i o considerare critic a limitelor i valorii medicamentelor ?7in( i'ft-hi. Un loc aparte este destinat medicamentelor cu aciune lent, rcml <li'ii, asupra crora planeaz adeziunea ca si controversele. O trstur caracteri stic a prezentrii di feritelor capitole o constituie subtitlurile acestora. Concise, lapidare i adesea percutante ; de pilda, inhtitlul capitolului Medicatia imunosupresoare si modulatoare'1 este ,,1'jimum nil nocere". Medicatia artropatiiJor microcristaline este (lent! natft in exclusivitate gutei. Medicatia condroprotectoare este prezentat^ nu anat sub dou aspecte : pri mul, dac diferitele AINS menajea z , c?/,v tnii vrui regenereaz cartilajul n artroze, iar al doilea, referitor la evaluai ea efectelor terapeutice ale preparatelor prezentate drept cnndroprnIwtnare. Avnd n vedere dificultatea estimrii obiective -a aciunii nrn.vto r medicamente, se poate aprecia c subtitlul capitolului balana dintre tlltlnigere i refacere" este bine ales. Ar mai putea fi o variant : ba lan a (lintie dist rugere i protecie", dac termenul refacere este prea pre e n tins, O dezvoltare adecvat o cunoate medicaia metabolismului es u ii Ini n.vo.s1 sub titlul fiziologia n slujba terapiei" subliniaz i ntrnln ulmilor de a face o incursiune m ai larg n acest domeniu ins uficient iilnnlnt In literatura noastr de specialitat e. O piezentar e echilibrat o are tratamentul local i ntraarticulai, n tliitl in principal corticoterapia i si noviorteza. l'.sta de neles c terapia t ranscutan at " dezbtut Intr -un xlinpn iton la recentul congres european de re umatologie, nu este nc suficient itructnratf t pentru a fi cuprins ntr -un volum care sintetiz eaz date .t pilncipii validate de experien.

Anloilt i'oliininltii au dus la cap t o misiune diji cil. Dintre bolile t, numai dona au o te rapeutic medicamentoas indiscutabil ; reumatismul articular acut i guta. Celelalte au la ndemn foarte preparate, a cror folosire implic informaie, experien i r<lipundfie. nc din introducere autorii ne pun n gard asupra faptului cil mftdicafia antireumatic nu este lipsit de nociviti , n esen, nu f n.itfl antiieumatic fr contraindicaii i efecte secundare. Deci zia terapeutic c.itc un act de chibzuin, de responsabilitate. Exist riscuri ale Inlnsirii lor, riscul abinerii i uneori, cel al folosirii unor mijloace fr riscu ri, dar i fr eficacitate. AI NS nu vindec bolile reumatismale, dar ,i1nt indispensabile in majoritatea lor. Volumul pe care l avem n fa ne fffi'fl criterii de alee/ere, bazate pe o larg informaie i pe o experien ftar.tnnnlfi ndelungat. Autorii i expun cu obiectivitate punctele de ve i/rrc, insensibili la accentele apologetice care propun un medicament sau iiltn l. Prin bogia informaiei lucrar ea este un instrument de cercetare f/i specialitate. Prin cumpnirea responsabil a meritelor i limitelor unui medicament sau altul, ea este un exemplu de probitate. Meritele ei prin cipale constau in folosirea iscusit a grijei experienei person ale, aplicat nralant'i informaionale i publicitare. Tratamc.ntul medicamentos al bolilor reumatismale" este semnificativ pentru valoarea colii romneti de reumatologie, i totodat un su pentru afirmarea i progresul ei.
Prof. dr., doc. G. GH. DIMITRIU

INTRODUCERE PROBLEME ACTUALE ALE TRATAMENTULUI MEDICAL IN BOLILE REUMATISMALE

A. Impactul pe care afeciunile reumatismale l exercit asupra so lCtii moderne este mult mai mare dect pare la prima vedere. Este evident c nu snt implicate problemele de m ortalitate care snt l nise de bolile cardiovasculare sau de cele maligne, dar rsunetul socio-ecoimmic rmne considerabil. Pentru ilustrarea acestui fapt snt suficiente itc va cifre statistice. Cel puin 10 "'o din consultaiile acordate n cabi nr>t(fle de medicin general snt motivate de boli reumatismale (417) ; se ipredaz de asemenea c circa 5% din populaia mondial sufer de a riimil, boal prin excelen dureroas i invalidant (386). Aceast ultim cifr sugerea z ea singur costul econ omic direct pe ,ir<> l determin numai una din bolile reumatismale prin intermediul in .ipacil ii de munc. La aceasta trebuie, evident, ad ugat costul tratame ntului administrat ; statisticile arat c acesta e ste departe de a fi ner l l | . i b i l . Se estimeaz c n Republica Federal Germania, prescrierea de iiillliiflamatoare nesteroidiene (AINS) nsumeaz 13% din totalul pre i i ' l p i i l n r medicale (460) ; n mod similar, n Danemarca, unde consumul ic AINS s- a triplat n ultimul deceniu, cel pu in 2% din populaie co nunirt mcar un tip de A INS. Dar toate, acestea constituie numai partea vili l In a icebergului. Problemele terapiei antireumatismale devin din ce n ce mai nume.'i,t>,t i,| dificile, dac se analizeaz implicaiile posibile a le tratamentelor ' i iimiiiuluto. Nu este vorba numai despre dificultile alegerii unui pre firat core spunztor ntr -un caz dat, ci i de consecinele acestuia, i me' U n l r sau tardive. Considerm c este util o scurt incursiune n istoria ivv<illftrli preparatelor de tip AINS. l.a sfrsitul secolului trecut, farmacistul Hofmann descoper aspi i l i i i t In IriiTivarea de a gsi un nlocuitor al sali cilatului de sodiu, cu o

folenui|fl in, l bun. Timp de aproape 50 de ani aceasta rmne singurul lemedlu elic.ire existent. In 194(5 are loc primul progres important n tt'i'.ipl.i % anliinl'lamatoare, prin apariia fenilbutazonei, substan sinteti yiil.i di Slen/I. Urmea/. n anii '60 introducerea indometacinului i a acidului mHVnamic. O nou era n terapie este deschis ns de des coperii'r.i deriva ilor de acid propionic, care, alturi de eficien introduc un limi ',t,md,ird do tolerabilitate. In sfrit, n ultimii ani, progresul cel mai Nt'nnil'icativ este nregistrat de produii din clasa oxi camilor, care snt la ft'l de bine tolerai si eficieni ca derivaii de acid propionic, dar au a vantnjnl esenial al unei durate lungi de aciune (460, 221). Aceast evoluie, caracterizat prin apariia progresiv mai rapida de in H l noi produse a ntiinflamatoare, nu s-a fcut ns lent i fr distor siuni ; astfel, n ultimii ani a trebuit s fie retrase din uz, din cauza efec telor secundare inacceptabile, o serie ntreag de produse care preau i ni( l . i l promitoare, sau fuseser special concepute n sensul diminurii re.u'iilor adverse.
( 'il .i i n (-00, 223) : bcnzoprofenul (Opren), produs interesant din cauza proprielilHl de n I n l i i h i i ambele cnzimo din lanul eico sanoizilor i a eficacitii clinice, 1 i IM i rnrr di'lormin relativ frecvent insuficien hepato -renal i reacii cutanate rnvc ; zonii'pii-ac (xomax), produs cu activitate analgetic similar produilor morflnlrl, nur a fost retras din cauza unui program TV care relata un singur ca ?, de ilpfpi prin anafilaxie ; osmosln, un preparat sofisticat de indometacin, coaceput ifl rllhercw osmotic substana activ de -a lungul ntregului tract digestiv, dar care prnvon." mai fre cvent deci produsul originar apariia de ulceraii intestinale ; alt'lofrnar, un produs similar ca eficacitate cu diclofenac, dar retras din cauza l'pfl.'tllloi' secundare cutanate ; ibufenac, pentru efectele secundare hepatice ; indolirtifi'ii, ]iciilrii efectele secundare gastro-intestinale etc. Pentru motive similare, i liltil iili's pe ntru reaciile hematologice severe, a fost retras din uz n Marea Hi'Hunle orlfenbutazona, iar fcnilbutazonei i s-a restrns utilizarea numai la bolnavii cil '.nondiliirlrit a nkilozant i nternai n spital.

Problema influenei exercitat de medicatia administrat asupr a evolu(lci bolii devine mult mai complex dac se iau n consideraie efectele no", lela pe termen lung. i n aceast privin dorim s aducem cititorului ellcva exemple pe care le considerm demne de semnalat si care dorim A ne constituie in tot attea motive de reflexie. Short i colab., 1957 (citat de 244) gsesc printre bolnavii cu poliartrit reumatoid (PR) internai n MttSNUt'liiisetls General Hospital, ntr-un moment n care nu exista un traeficace- al bolii, si nsi sali cilaii nu erau nc utilizai pe scar o propor ie de remisiun i naturale de circa 20%. In 1981, n acelai , ui condiiile utili/rii tratamentelor moderne, proporia re misiullllur n.itur.ile a sc /. u t kt mai puin de 5%. ntrebarea ridicat ' de T, d, Kanlor (24-1) este dac inhibarea sau suprimarea rspunsului inf lainutor (prin meclica i.i existenii, care este de fapt un mecanism natural (10 tipiliMi'e) nu fnvori/e.i/a perpetuarea bolii ; de aici problema alegerii momiMiliiliii m care Irebuio introdus mi medicament, ca si cea a indivitlutill/iii'll acestuia, care trebuie eoneepntc pe ba/e strict fi/,io'patologiee si i p (inert Insul'U'h'iit dis
in

Un al doilea exemplu este ilustrat de studiul lui Rubin i co lab., 1985 (376) asupra cauzelor de deces n lupusul eritematos diseminat (LED). Autorii observ c paralel cu creterea supravieuirii n LED , s-au modificat i cau zele de mortalitate. In epoca pr esteroid, complicaiile vascu lare erau n tlnite la mai puin de 10% din decese, pe cn d n prezent ele pot atinge 2530o/0. Decesele precoce (sub 2 ani de la debutul bolii) snt rezultatul activitii bolii sau infeciilor acute (infarctul miocardic este ntlnit la l din 21 bolnavi) ; decesele intermediare (ntre 2 si 5 ani) snt provocate fie de activitatea bolii, fie prin infarct miocardic acut (3 din i) bolnavi). In sfrit, la decesele tardive (peste 5 ani) contribuie at t activitatea bolii, cit si ateroscleroza (6 din 21 bolnavi). Semnificativ este fap tul c n studiul lor necropti c , autorii au gsit leziuni coron ariene importante hemodinamic la 11 din 27 de bolnavi ; din cei 11 necropsiai, 6 snt femei, avnd toate vrsta sub 55 de ani. Rubin i colab. sugereaz ideea c durata expunerii la boal si/sau corticoterapia ar fi factorii determinai pentru apariia acestor leziuni. Lanhan i Hughes (1985) (268) susin .i ceeai opinie ; pe termen lung, mai degrab medicamentul dect boala nsi determin o cretere semnificativ a morbiditii i mortalitii n l ,ED ; corticoizii snt responsabili de decesele precoce prin infarct miocardic acut pe care le ntlnim la aceti bolnavi. Iat deci una din problemele grave ale terapiei moderne din LED ; o binerea controlului bolii, dar cu preul greu al unui risc crescut pentru .itcroscleroza coronarian (n cazul corti costeroizilor) sau pentru tumorile maligne (imunosupresoare). n leg tur cu aceast ultim situaie , ntr-un itudiu retrospectiv publicat n 1979 (citat de Kahn, 241), printre 2 006 bolnavi tratai cu imunosupresoare se afl 19 cu leucemii acute, din c are 16 ui avut PR i 3 artropatie psoriazi c ; intervalul mediu dintre ad minisIrtinea medicaiei imunosupresoare i apariia bolii maligne a fost de 5 '! ani. ntr-o alt statistic privind 177 bolnavi cu PR tratai cu imunosu presoare, dup un interval mediu de urmrire de 7 ani se nregistreaz l oa/.uri de leucemii si 6 limfoame maligne. Analiza cauzelor de deces n ' ' I I ofer rezultate asemntoare. Constable i colab ., 1978 (citat de 199) Tretoaz 100 de decese la bolnavii cu PR ; 28 snt legate de tratamentul hninistrat, 16 de evoluia bolii, iar restul de 56 au alte cauze. l' n studiu similar recent este publicat de Scott i S ymmons, 1986 l l) Din medicamentele incriminate snt citate unele A1NS, i mai ales nllliutnzonn, benoxaprofenul si fenclofenacul responsabile de efecte senul.iro grave i de riscul de deces, mai ales la vrstnici. Ulcerele gastro > i i h n . i l c contribuie la creterea mortalitii n unele studii, dar aspectul ic ' nnfirmat de altele. l riiiurtma este implicat n unele decese de cauz renal. IViitni srurile de aur s -au nregistrat 16 decese ntr- o perioad de i , IVccvcna calculat este de 1,6/ 6000 de prescrieri ale acestor me........... ntc , propori e care este de aproximativ 5 ori mai mare dc ct penii orltr . i l t medicament. Apla/.ia medular ntilnit dup acest t i p de *'H|i .imrnl - i* iv.potisiibil.i de ,')'J de decese din ! () de astfel di1 ra/.ui i

e n literatur. D -penicilamin a este responsabil de 14 decese d l i i t r o si-rie de 18 cazuri cu reacii hematologice grave i alte cazuri IHnlc, datorate unor leziuni grave renale, pulmonare etc. Tn sfirsit, c orticosteroizii snt incriminai drept cauze de mortalitate prin Mscul de infecie, hipertensiune arterial si boli cardiovasculare. Toate aceste date pe care am considerat necesar s le prezentam , nu v constituie n nici un caz ntr-o pledoarie mpotriva medicaiei moderne, rflt'lenta , utilizat n tratamentul bolilor reumatismale. Dimpotriv, ele vor slimul a cunoaterea aprofundat a mecanismelor patogenetice al e bolilor tratate, ca i a mecanismelor de aciune ale medicamentelor uti liAilc , i nu n ultimul rnd, vor aminti vechiul dar mereu actualu l prin' iplu, cnrr trebuie s conduc orice act terapeutic : primum non nocere". B. Un al doilea grup de proble me privete clasificarea medicamen telor .mtireumatismale, care nu are numai importan teoretic, ci i prac llc.'i, Astfel, o clasificare devine util n practica medical curent, dac IK'i'iiiiti1 abordarea progresiv a acestor medicamente, de la cele cu aciune uni i simpl, spre cele mai complexe , n literatur prerile, ca i denu miilk1 diforitelor clase, snt variate. O clasificare simpl si practic este pre /rnt.ita de Hart (201) ;
Medicamente simptomatice sau nespecifice : analgezicele simple (tip paracetamol) ; analgezicele antiinfamatoare (aspirin, indo metacin) ; modicamente antiinflamatoare propriu-zise (corticosteroizii) ; Medicamente specifice pentru anumite boli : .srurile do aur si D -penicilamina pentru PR ; colchi.-ina, allopurinolul etr. pentru gut ; antibioticele pentru artritele septice. -

y>\. Si-ioanu (418, 420) distinge 2 tipuri diferite, n cadrul medicamrnlrlor cu aciune antiinflamatoare :
- sub stane ru aciune a nalgczic-antipiretic -antiinflamatoare, cu aciune iinediiiln si rare dispare rapid dup ncetarea administrrii. In literatura englez i|nt denumite FAARD (/ st acting onti-rheumatic drugs). In aceast categorie snt -> r!ase principale; antiinflamatoarele nesteroidiene (AI NS) i cele ste - substa ne 1ru a c iune lent, fr un efect antiinflamator evident, cel puin f infidelele animale experimentale curente. Ele snt utilizate n tratamentul de ind l PIt si altor reumatisme inflamatoare cronice. Deoarece au capacitatea de Inirtliil sun opri evol uia le/iunil or radiologice, n literatura englez snt denu MU- iSAAUO (.slo\v artiiitf anti-rhcumatic drugs) DMARD, (disease modifying antiMiti DMA, (disease modifying agents).

M. ii l,ii>; acceptata si mai cuprinztoare este urmtoarea clasi fi(-MO) :

iricill. unirntr nniilHi'/.i.-o simple, sau nenarrotice ; mpdli'iimciHo nntlriMiniiitlrr din primn linie (AINS) ; mrdl.'iiiiirnlc iiiitlrciiinatli'e din llnln n '2-n (SA AHO) ; ini'dlniiiii'iitr mitlreumntlcc din llnln 11 3 -i ( ortlrostcroiTn, imunosupre|t<) ; iiiitlnrtroflci- unu . ondropiotoi t < ; titillxnte pentru tnitiiincntiil l > !

rlecent, i lund n consideraie direciile actuale de dezvoltare a ce rcetrii n domeniul medicamentelor antiinflamatoare i cu aciune i munologic, H. Fenner (150) propune o nou clasificare a acestora, care s-ar putea dovedi interesant :
antiinflamatoarele steroidiene ; antiinflamatoarele analgezice (inhibitori de ciclooxigenaz) ; antiinflamatoare care acioneaz prin inhibiia fosfol ipazei, lipooxigenazei, .uitagomti de leucotriene ; medicamente imunomodulatoare, imunosupresoare, imunostimulante i care n ioneaz prin intermediul inte rleukiaei-2.

C. In lucrarea de fa nu ne propunem s tratm exhaustiv pro blemele ridicate de tratamentul medical al afeciunilor reumatismale. Mai degrab dorim s alctuim un ghid la nde mna practicianului, pe care s II ajutm la rezolvarea unora din problemele sale de terapie. Sntem pe deplin contieni c nu am putut cuprinde totalitatea sau poate nici majoritatea medicamentelor specifice ce pot fi utilizate la un moment dat n reumatologie, si nici mcar totalitatea aspectelor care pri vesc un medicament dat. In afara limitrilor inerente de spaiu, au inter venit i factorii subiectivi legai de experiena noastr, precum si de litei.itur a de specialitate la care am avut acces. Pe de alt parte, n practica i eumatologic curent se utili zeaz o gam mai larg de medicamente, cu <riuni diferite, asupra crora nu ne -am putut opri. Dintre ace stea citm, 1,1 ntmplare, anestezicele locale, medicaia diuretic i anti hipertensiv, .isodilututoarele, medicaia antiacid, psihotropele antibioticele etc. Din i uite aceste motive rmnem profund ndatorai cititorilor notri care, > r l i i sugestii date din literatur sau experien personal, vor binevoi s iiMlrlIjuie la completarea efortului nostru. Considerm c lucrarea i va 11 ii^e scopul propus, de a fi o oper deschisa dac va fi susceptibil s MW mbogit prin dialogul cu cititorii notri.

I ANALGEZICELE SIMPLE I MECANISMUL COMPLE X AL DURERII

1.1. MECANISMUL DURERII

Teoriile moderne asupra durerii snt formulate n cepnd cu Van Fry iu IBfJf) (192), care descrie transmisia stimulilor dureros! provenii din < cccptorii nociceptivi periferici prin coarnele dorsale ale mdu vei spinrii, 'U--a lungul cilor ascendente spino -talam ice, pn n talamus, de unde in t proiectate pe scoara cerebral i percepute ca durere. Goldscheider introchice conceptul de modulare a impuls urilor prin intensitatea i durata Hiimlfirii. n sfrsit, Melzack si Wall propun teoria porii, prin care "nniKunle aferente snt dublu modulate pri ntr-u n sistem stimulator i nul inhibitor (fig. 1.1). Conform teoriei admise, stimulii dureroi snt transportai de -a lunnl librelor nervoase de tip C, cu conducere lent, i prin cele de tip A i ' - l l . i , cu conducere mai rapid. Aceste ultime fibre declaneaz un memlsin inhibitor n coarnele dorsale ale mduvei spinrii, care blocheaz I 1imsmi sia spre centrii nervoi superiori a impulsurilor nociceptive, care Uit sit uate sub un anumit prag (nchiderea porii) ; stimulii de intensitate i i i i l mare depesc acest blocaj i snt transmii i respectiv percepui. ^nruinediatorul stimulilor du reroi (prin fibrele C) este substana P. 11 n al doilea moment important al percepiei dureroase are loc n i ' i i l i l i nervoi specializai din nucleii a migdalieni septali, periventriculari i I M - I l.ipi'ductali, prin intermediul receptorilor pentru enkefaline si en1'llflllC.

Principala achiziie a ultimilor ani este identificarea unui polipeptid l i in.u i dimensiuni, denumit proopio-melanocortin, care conine mai nulii- regiuni funcionale ce pot fi clivate de enzi mele hidrolitice n pepMilr lu-iiro.ii'tive ; gama-MSH (hormon melanostimulator), ACTH, beta-li15

( Vc-.i co intert'seaZcTi pentru medierea durerii, este beta-lipotro|iln,i, un polipeptid cu 00 de aminoucizi, din care pot fi desprinse succesiv ({nuia ciidorl'ma, alfa-endorfina i respectiv enkefalina, care acioneaz ca int'illutori centrali ai durerii.
cortex senzorial

nopse mediate prin

HKMHMMM^i

nkefaline neuron senzitiv ganglion coarne dorsale mterneuron enkefalinic

*ubMarrta R

transmisia durem

blocajul transmise durem / ' / i / l Cile de transmisiune a durerii Teoria porii (Ka ntor-246)

DUKKKKA SI INFLAMATIA

A; r a dup.) rui n este evident din practica clinic cotidian, durerea *tw o partr component esenial a oricrui proces inflamator. In mod similar, durriv a provocat de sti muli nocic eptivi variai, este nsoit de 1 HMI!C variate de le/hmi elf inflamaie. Controlul asupra durerii poate fi obinut prin dou categorii mari i Ir Mihslmii* analge/icele cu mecanism central de aciune, i substanele ( I r t i p AINS, cari1 acioneaz predominant periferic. Pentru substanele de Mp AINS iiuTatiismiil analge/ic este legat, cel puin parial, de inhibiia ilnlf/i'l de prosta^laiidiiu 1 (Cifl. 1.2). Se admite cu prosta^landinele interviu prin -tt-nsiblli/arca rci'optorilor periferici la aciunea bradikininci (245, ), Tulul, rxpllcula nu e ste nici tmfldent i nici .completa.

Exist ali inhibitori ai prostaglan dinelor, printre care EDTA, car~e .int lipsii de aciune analge zic. Pe de alt parte n cursul dezvo ltrii produilor de tip A1NS s -a putut arta c ntre cele dou proprieti nu ex ist o legtur direct. Paracetamolul are capacitate analgezi " bun ,
mjmbran celulara Precursori de bradikinin
traumatism

i histamind Acid arohidonic

Rspuns inflarrurto;

fosfolipazaA2

lipooxigenaza actooxkjenaza Produi intermediari

l
PEG2

Bradikinina
Receptori dureroi -fi br e C

Fig. 1.2. Mecanismul durerii periferice n inflamaie ( Kantor-246).

n1 acioneaz slab ca antiinfla mator ; dimpotriv, un produs din seria nzolailor, zomepirac, are o bun aciune analgezic i antiinflamatoare. O explicaie mai recent a relativei disocieri dintre aciunea ana lW/,lc: i cea antiinflamatoare este intervenia n mecanismul durerii din IHflnm aie a leucotrienelor (i mai ales LTB 4 ) ; ele ar cobor pragul de |x '' ''('(ie a durerii, detcrminnd hiperalgezie, diferit de cea provocat de |'i i;$landm e. Acest mecanism este mai puin influenat de AINS obi IH' care acioneaz mai puin asupra produilor lipooxige nazei (431). Se admite n plus, pentru multe din substanele AINS, existena unui IU ' l i s m central al efectului analgezic (479). Ferreira demonstreaz H . ,i n 1978 prin efectul analgez ic obinut dup administrarea intra "iitrlrular d e aspirin , fouai-elin, paracvtarnol sau indometacin. Autoi ( I r n i ' i n ( n 1 i/,i i. i 'l r i nici mi'm \i prutul aciimc.i ki>tnprofv"nului.

Iulr un . i l l sludiii ( 1 1 2 ) se constat existena unei corelaii po /ittve I u l i e < oncenlraiiU sangvine de medicamente AINS i cea de beta-endorflue , ,( conchide ca relaia este proporional cu doza.
l l lANALCiK/JCK SIMPLE
.(V .

Tu ci-lc co imnea/ s nt prezentai numai compui cu aciune ana lgfvlea cent ral. Ac iunea analg ezic (periferic si central) a produilor l1 l i p A INS este discutat o dat cu descrierea acestora. Am utilizat tre cpi'lle in revist r eferitoare la acest subiect, existente n F. D. Hart (202) i V S|roi",cii ('l l (i). l'ViuKftina (p-etoxi-acetanilida) (fig. 1.3) este unul din produsii i'c'i mai vechi din aceast serie. Are aciune analgezic si antipiretic prin mecanis m central, la care contribuie probabil tot inhibiia sintezei pnr,(amandinelor. Nu are aciune antiinfla matoare. Dup administrarea pcrorala se absoarbe bine , iar n snge circul legat de proteine n propor ii de .'10 3i"/. Dintre metaboliii si, important este paracetamolul, care tm ac iune analge/ic proprie. Dozele uzuale recomandate snt de 300 (Klll \\\n, repetate de 3 4 ori pe zi . Se administreaz mai ales n asociere cu a l t e substane similare, i\ preparate variate cu aciune analgezic. Este mul pu in utiliz at n prezent din cauza reaciilor secundare importante (rrtsli cutanat, citopenii sangvine, methemoglobulinemie, hemoliz, nefrit Iiitersliial et c.). Paracetamolul (acetaminofen) (fig. 1.3). Sinonime : Acenol, Acetoplian, Alvedon, Anaflon, Sparacet, Ben-ron, Calpol, Doliprane, Febridol, 'l'yli'iiol f te. Este metabolitul principal al fenacetinei. La fel ca i ac easta, rr m' iun e analgezic central i antipiretic, cu proprieti a ntiinflamatnar e minime. Dup administrarea peroral, se absoarbe bine i rapid din Irncliil digestiv, iar concentraiile sangvine maxime snt atinse dup 3 0 HO minute. Timpul de njumtire al concentraiei plas matice (Tl/2) este dr l--.') ore. Se leag n proporii variabile de proteinele plasmatice. Este mclaboll/at hepatic aproape n ntregime prin gl ucurono- i sulfo conjuMHI ' P MUI conjugare cu cisteina. Este prezentat sub for m de comprimate d* UDO mg si supozitoare de 250 mg ; dozele uzuale snt de 0,5 l g o (Iuti), ^1 .'l 4 g/zi. In clinic este utilizat pentru proprietile sale analge /lc(f , de obicei n asociere cu alte substane de tip AINS. Printre efectele ciindnre au fost observate : tromboc itopenie si mai rar erupii alergice, lnr In ca/.ul dozelor mari, necroz hepatic acut, care poate fi letal. Dintre Intera c iunile medicamentoase pot fi semnificative, n cazul doze lor muri administrate, inducia enzi melor microzomale hepatice i poten nrc a a ciunii a nticoagulantelor orale. Preparatul trebuie administrat cu pruden la bolnavii cu h epatopatii, sau insuficien renal ; i ngestia conrwmllcntn (! < alcool i joteneaz toxicitatea. Prntu/oc-inu ( l , U, 3, 4, 5, K-hoxahidro 6, 11-dimetil 3-(3-metil 'i tuli) 2,(l mctano, 3--hcn/ozaclna) (fig. 1.3). Sinonime: Dolopent, Forai,
IM

u ui, l.exir, l'Ynl.ifurt, Talwiu. K:.tc un derivat din seria benzomorfai i . Arc aciune analfe/ic prin mecanism central i aciune pe fibrele i nlaro netede. Absorbia digestiv si de la locul administrrii paren l i - este buna . Concentraiile plas matice maxime snt atinse la 15
CH3 Coaeina OH

Ac - ,/,CH -0-CH?-Cri2-N( N Paracetamol cV Vt

3

CH3

OextropropOKten
CH3

Pentazocin Fig. 1.3, Co mpui cu aciune analge zic.

Hi minute de la administrarea intramuscular, si dup l3 ore de la cea (iproral. Exist variaii individuale considerabile n ceea ce privete con tmitraiile sangvine realizate. T 1/2 este de aproximativ 2 ore dup ad ministrarea parenteral. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de hll T-60%- Concentraiile realizate n esutul cerebral snt mult mai mari ilt-ct cele sangvine. Se pare c activitatea biologic depinde d e izomerul 1. 1'hli! metabolizat intensiv n ficat; metaboliii i cantiti minime din me dicamentul nemodificat snt eliminai prin urin. La fumtori metaboliza Wi hepatic este mai intens, probabil prin fenomen de inducie enzima Ui'fl hepatic.
19

Aciunea analgezic este intens : 3040 mg de pentazocin admi nistratc parenteral, snt echivalente n efectul analgezic cu 10 mg de morii na. Dup administrarea intramuscular, analgezia maxim este obinut du p circa l or i p e rsist nc l 2 ore ; dup administrarea intravc n oas, ofoc tul apare dup circa 15 minute si persist aproximativ l or. In ca/ul administrrii peroral e, efectul analgezic este de aproximativ 1/3 din cel obinut dup administrarea intramuscular si se instaleaz dup l3 ore. Dintre efectele secundare menionm efectul deprimant asupra respiraiei, care apare ns numai dup dozele mari ; el poate fi antago ni/.at prin administrarea de naloxan. Se mai noteaz aciune moderat a lahicardizant i de cretere a TA, prin creterea rezistenei vasculare pi'rifcric e. Uneori se observ creterea presiunii intra craniene, mai ales m situaiile n care aceasta era iniial crescut. Ocazional apar greuri, ameeli, transpiraii, sedare etc. Produsul este prezentat n fiole de l sau '.' ml, care conin 30 mg/ml, capsule de 50 mg, tablete de 25 mg i supo /.itoare de 50 mg. Dozele obinuit recomandate (IV, IM sau SC) snt de .'iO mg o dat, pentru durerile de intensitate medie, si de 4 0 60 mg o dat, pentru cele severe ; se poate repeta n funcie de necesiti la 3 A ore. In cazul administrrii perorale, se recomand 50 mg la fiecare 1 ore, dup mese ; dozele pot fi individualizate ntre 25 i 100 mg la fie care 34 ore, n funcie de nece siti. Rectal se administreaz un supo zitor de 34 ori/zi. Se recomand pruden n cazul administrrii medicamentului la bolnavii cu insuficien hepatic sau renal, la cei cu boli tiroidiene sau hipofizare, n cazurile de hipertensiune intracranian. Dintre interaciu nile cu celelalte medicame nte, se cunoate efectul de potenare reciproc c u celelalte medicamente cu aciune deprimant asupra sistemului riervos central (inclusiv cu alcoolul), posibilitatea accenturii efectelor a nticoagulantelor perorale i potenarea aciunii pent'azocinei de ctre xilin, prometazin i hidroxizin (deprimarea respiratorie). Dextropropoxifen (4-dimetilamino, 3-metil, -l, l, 2-difenil-2-butil propionat) (fig. 1.3). Sinonime : Antalvic, Darvan, Depronal, Depronal R, I)evelin R, Dolotard, Doloxen, Erantan, Fermidol. Este un compus de sinte/. din grupul derivailor de difenilmetan. Produsul are activitate anal gezic comparabil cu cea a codeinei i aciune a iatitusiv. Concentraiile sangvine maxime obinute dup administrarea peroral apar la l2 ore ; T 1/2 este de circa 12 ore. Este m etabolizat predominant n ficat i eli minat rapid prin urin sub form de metabolii. Efectele secundare snt minime dup dozele obinuite, dar dup cele mari pot s apar depri marea sistemului nervos central, deprimare a respiratorie i circulatorie. Exist numeroase - combinaii fixe cu azapropazona (Doloprolixen), para cetamolul (Ultrapyrin) etc. Pentru aciun ea analgezic se administr eaz do/c de 05130 mg o dat, repetate de 34 ori pe zi. Codeina (fig. 1.3) este un alcaloid nrudit ca structur chimic cu morfina. Spre deosebire de aceasta, are aciune analgezic medie, n cursul im laholi/arii hepatice, aproximativ 10% din clo/.a administrat este trans forma ta m morfin, Iar restul n norcodeln ; eliminarea se face renal,
20

forma de glucuronoconjuga l. T 1/2 plnsmatir c %str do nprnxim/iUv 1 t, iar durata de aciune se situca/a ntre 4 si O ore. Kforli.il ,in.ilj.',<vlr propor ional cu do/.a administrat, iar dup administrarea do/clor >i survin efecte fecun dare nepl cute"; constipaia, deprimare respir ntoDozele uzuale recomandate slnt de 10 fi() mg, repetate la 4 fi ore, i forma fosfatului de codein. De obicei se asocia?;" cu alte substan a \lgezice ca aspirina, paracetamolul, aminofenazona, fenacetina etr. O i'ic aic mai s pecific ( Hart) ar fi calmarea durerii din acele artrop.it 1 1 c se nsoesc de sindrom diareic. Se recomand pruden n cazul n t i itistrrii medicamentului la bolnavi cu hepatopatii severe, cu r ezerve icio nale pulmonare sc zute sau co nstipaie. Morfina i derivaii ei. Utilizarea opiaceelor n reumatologie conluic o mare excepie. Ea poate fi utilizat numai n sciatica hipernljo lrfl i n unele sinoviorteze chimice, de exemplu sub form de pe liclin lalgin), n doze de l 2 fiole/zi, timp de l 2 zile. Nefopam. Sinonime : Acupam, Ajan, Norgesic (n asociere cu aspl1,1 si cafeina).
Chimic : oxifenadrln citric, N,N-dimetil-2(2-metil-benzhidriloxietil-mlnl),

Produsul are structur c h imic diferit de a celor lalte analgezice. i anismul arvunii analgezice const, probabil, n blocajul funciilor f nhtitoare ale formaiei reticulate. Datorit structurii chimice, acesta n\-< proprieti anticolinergice. Dup administrarea peroral se nbso;\rl> ne din tractul digestiv ; aciunea analgezic apare dup circa o OIM , iro az 4 5 ore ; este eliminat prin urin, predominant sub form.i l ''tabolii. Aciunea analgezic este din punct de vedere clinic relativ intr u < spre deosebire de opiacee, nu d deprimar e respiratorie sau obisnuint.i l"i lele secundare s nt de tip atropinic i constau de obicei n palpit aii tulburri de m iciune, retenie de urin, tulburri de veder e xerostomie, creterea tensiunii intraoculare etc. Mai rar p m urc rash cutanat, urti carie, stri de confuzie mintal (la v rstnici) sau \rl de ex citaie central i halucinaii. Toate acestea pot fi elimin ai' i l n scderea dozei. Produsul este prezentat n comprimate de 25 m g >,.! " nu, care se administreaz n doze de l 2 comprimate de 3 4 ori p<* (Norgesic) sau comprimate de 30 mg, administrate de trei ori p o al, Infi li o doz tota l de 270 mg/zi ; parenteral se recomand o fiolfl cir* i> mi la 6 ore. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cu antecedente i' Inf.irct miocardic si sindroame convulsive, la cei cu glaucom, acniv/le, li'tr uri i piloro- d uodenale, adenom de prostat, miastenie. El nu se iu. cu anticolinergice si simpatomimeticc. I'Vna/ona. Sinonime : Analgesine, Antipirin, Antipyrine Pli'1
1

l.l/OIU'

('lun i i
UI

l fi'nil-2,3 clmiclil-5 pirozolon (Jiu. l -1).

. H oloi'jc (4 1 fi, f)l), acestei sub'.tane i se descriu proprlHA! i .intiplrotiri1 de Intensitate mica- medie i o nciunc' nntllnflaFar

2 1

luatonrn !,labi'i. lstc rnr folosit ra atare i mai mult utih/.it in diferite corn blnntll cu caracter analgexic. In cazul administrrii locale (soluia 10%) ;*ro aciune hemostatic pentru hemoragiile capilare ; de asemenea are aciune hipocstezic asupra mucoaselor. Medicamentul se absoarb e bine dup administrarea pcroral, se leag puin de proteinele sangvine, are un T 1/2 plasmatic lung, situat ntre 1119 ore i se elimin prin urin. Produce relativ frecvent efecte secundare, mai ales alergice i are riscul apariiei agranulocitozei. Se recomand prescrierea n doze de 30 0 f>00 mg, administrate repetat pn la 4 g/zi. Aminofenazona. Sinonime : Amidazophenum, Amidophen, Amidopyrin, Amidazon.
Chimic : l-fenil-2,3-dimetil-4-dimetilamino-5-pirazolona (fig 1.4).

Farmacologic are propri eti analgezice si antipiretice mai accen tuate dect fenazona, dar mai puin intense dect cele ale aspirinei. Ab sorbia digestiv este bun si rapida, iar concentraiile sangvine maxime snt atinse dup l2 ore. Este puin legat ele proteinele sangvine. Metabollzarea se face hepatic, prin demetilare i acetilare. T 1/2 plasmatic ste de a proximativ 3 ore. Se elimin urinar, s' ub forma m etaboliilor.

0=seC.

N CH 3

^NT Fenazona

Aminofenazona
zopirnr

B R =

Noraminofena^ona

Fig. 1.4. Deriva i de pir azolon.

Dintre efectele secundare, cele gastro-intestinale snt de mic importan. In schimb cele hematologice i mai ales agranulocitoza, constituie un pe ricol real. Se citeaz (416) frecvene de 0,10,6%0. Mecanismul este alergic. Alte fenomene secundare importante snt necroza tubular acut i riscul oncogen, prin nitrozamine. Din cauza tuturor acestor reacii ad vorse are utilizare limitat, iar n unele ri aminofenazona a fost retras

22

i l l i i u/ IviU- pi'ivrnl.itii sub furni.i ( Ir (miipi Inulo de 1011 .. Mtlinliiislroa/ji (Vai ionat pinii l,i o do/.ft loial,i Mib '2 ?J/ \ . Nornminofrnnzona. Sinoniinr : Algucalmiii, Algopyrin, Al^u .rdni. An.d^in, Dolgin, Met.mii/.ol, N.itralgin, Nrtvaldin, Nnvalgetol, Pyral, I'ynil Hln, Sulfonovin.
dumic : noraniidopn in.'i mrl.in Milfonat do sodiu (fi i. 1.4).

Ac iunile sale farmacologice snt similare color ale aminofena/.nnri predominana ac iunilor analgezice. Are avantajul solu bilit ii n apa, .1 ce- permite administrarea parenter al. Este prexe ntat sul) form do iprimate de 500 mg, supozitoare cu 300 mg sau l g, fiole de l ml, caru > " i i m l g. Se administreaz n doxe de l2 comprimate o dat, sau 1 fiol ln|tvt,i t i ntramuscular, sau foarte lent intravenos, pn la doxa lotnla sul) U i//i. I/.opirina.
lnmir : izopi-opilaminofenazona (fig. 1.4).

\ri' jjroprieti similare a minofenaxonei, dar efectele secundare snt n i . i i puin exprimate ; se adaug uoar aciune sedativ (91). Se utili/ea/.rt l - uimei n asociere cu al te substane, de exemplu cu fenilb utazona (vc/l
M', l l l l H M .'i.7.3).

l l ASOCIERI MEDICAMENTOASA De l . i nceput trebuie fcut precizarea c aceste preparat e constit u i e nuni ii o opiune limitat, de scurt durat, pentru tratament. Ele nu ml -.pe. i l i r e pentru bolile reumatismale i snt larg utilizate n toate do .... n l i l r medicinii. Deoarece numrul lor este impresionant de mare, nu iilluium dect cele cteva produse romaneti. Antinevralgic. Sinonime : Asceine, CC-tabl, Citramon, Erftopyrin, u..1111, Fibrex, Fineural, Gepan, Neuralgin, Pantomeda, Tabulettae antl luHi'..ti', Thomapyrin, Trigocoff. l'lxist sub form de comprimate care conin acid acetils ulicillc ii i i i H , fenacetin 150 mg i cafeina 50 mg. Pentru aduli se reco mandrt i / r dr l comprimat de 3 4 ori/zi. Precauii : poate provoca, n cazul hnluKIrrii n doze mari, leziuni renale, hepatice, methemoglobinemlr. Ic i untraindicat n LED. Codamin comprimate care conin a minofenazon 300 mg, fon l i n . i 'Wfl mg, cafeina citric 50 mg i codein fosforic 20 mg. Doza pe n u .uluit i-stc de 34 comprimate pe zi. Efectele secundare pot fi de t i p ' ' i i i (urticarie, edem angioneurotic, leucopenie sau agranulocito/.ft), n "iioKlobini/ant sau ncfrotoxic. Este contraindicat n LED. I I I L I ,'100 mg, cafeina 2!> mg si codein 15 mg. Se recomand n do/o de - l imprimai -//.!, la adult. C'odamin P are aceleai efecte secund ar.', ' i i l i .ilndlcail l precauii ca si asocierea precedent.

Cixlaniin P. comprimate care conin parac etamol 300 mg, fona

23

 Fa.sconnl comprimate care c onin acid acetilsalicilic 200 mg, fctuurti n 200 mg, cafeina citric 50 mg, codein fosforic 10 mg i feno barbltul 25 mg. Do?a pentru adult este de 3 4 comprimate/zi. Efectele H <>( umlarc pot fi multiple, cumulative, de la fiecare component. Este con1rnindic.it la pacienii cu LED. Piafon. Sinonime : Baralgin, Spasmalgon. Comprimate, supozitoare, i fiole care conin nora midopirin, met.uisn lfonat 0,5 g, pitofenon 5 mg i fenpipramid 0,1 mg i respectiv 1 g 10 mg0,1 mg pentru un supozitor, sau 2,5 g10 mg 0,1 mg pentru o fiol de 5 ml. Preparatul are aciune analgezic si antispastic (pri1 n pitofenon i fenpipramid). Acest medicament are indicaii limi tate n reumatol ogie. Se utilizeaz n doze de 3 6 comprimate/zi, l 2 supozitoare/zi, sau l 3 fiole/zi. Efectele secundare ale acestuia pot cuprinde re acii alergice, fenomene de tip atropinic, este contraindicat la pacienii cu LED.

2. ANTINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE ; IMPLICAII MAI LARGI DECT NUMAI ASUPRA PROSTAGLANDINELOR

Termenul de antiinflamator nesteroidian (AINS) a fost introdus n 00 (150) pentru a delimita aciunea clinic, modul de aciune si tipuril e efecte secundare n ceea ce privete grupul aspirinei i al iVnilbutuii t' l, fa de cel al rorticosteroizilor. In prezent, sub aceasta denumire este reunit un grup chimic foarte i rogcn de medicamente, care snt utilizate n scopul combaterii sau In ililioi procesului inflamator. Din acest punct de vedere este impreulo iiitrt uniformitatea proprietilor farmacologice, farmacocinetice, ca ijl a ''((clor secundare, n afara acestora mai exist cteva cara cteristici e<>
1 mo (.1fiO) :

polaritatea hidrofil sau lipofil accentuat a moleculei ; existena unei strnse legturi cu proteinele plas malice ; raracterul net acid al moleculei (excepie fc nd numai citev.i INS noi, care au caracter bazic) ; caracterul acid al moleculei i-ar con l Mi<"teia, probabil, avantajul ptrunderii mai uoare n f ocarul de In nn.iic (245).
:' l PROCESUL INFLAMATOR. MEDIATORII INFLAM/VIEI

Inllamaia e ste un proces complex care implic interaciunea a nu . IM? celule de diverse tipuri i cu funcii diferite. Recrutarea i acti i ncpstor celule se face prin intermediul aciunii mai multor medi.i lilmlci, printre care : prostaglandinele, leucotrienele, trombuxanii (/jlalrlH octivating /actor), interlcukinelc l i 2, nlte limfoUino o|. IV i\i> alta pnrtc, n procesul inflamator intervin, n mod sigur, prin lor proprie, un num r marc do mediatori eliimici, responsabili iirrea semnelor i'ardinale ale inflamat ei. Toi aceti .i, mcdlatoii inte pok'ii iale sau reale in m ecanismul de .icluu 1 antiivuin.ithmalc.

II
O rlasiflntrp n mediatorilor chimici care intervin in procesul infhi iniilor este 1e xpuii in fig. 2.1. Datorit implicaiilor pe care le au mod ul de ,11'iuiu al majorit ii medicamentelor antireu matismale, este necesar \ n scurta ti't'cC're n revist n acestor mediatori.
Momrnlul Tipul de mediator

Origine mastocite leucocite substrat plasmatic fosfolipkle membran precursor plasmatic sistem rcticulo-endotelial ncutrofile, macrofage, mti cile macrofage limfocit stimulat

~- Inlrrmrdiar

histamina, serotonina slow-reacting substance A (SRS-A) kinine proslaglandine lencolriene factor Hageman activat componente ale complementului enzime lizozomale radicali ele oxigen limfokine

Turdin

Fig. 2.1. Mediatori ai procesului inflamator (450a, 148).

histamina i seroto nina (290) snt eliberate din mastocite i con Irihui e la producerea vasodilataiei i la creterea permeabilitii vas rulare ; kininele snt eliberate din precursori plasmatici cu ocazia unor ag resiuni diferite i ca rezultat al reaciilor antige n-anticorp. Exist o n I r eag cascad enzimatic, ce face legtura dintre factorii coagulrii sang vine, kinine i sistemul fibrinolitic (fig. 2.2). Au via plas matic foarte sc urt, snt importante n procesul inflamator prin aciunea vasodilata loar e intens i prin contribuia la activarea comp lementului pe calea alter nativ.
l-'acloml XII (Hageman) contact (colagen) activare prin tripsin , kal ikrein plasmin factor XI

declaneaz . activarea cascadei coagulrii i Fibrin ~ Pre-kalikrein

i activatorul prekalikreinei 1 J. -* kalikrein

1 sistemul declaneaz fibrinolitic 1 1

Plasmin

kininogen -+ kinin (bradikinin) ki ni na za > j, pcptide inactive

Fig. 2.2. Sistemul kininelor ?i factorii coai (Kan tor/ 1 980-244).

Coea ic ne miri",,i / n

In mod deosebii pcntiu moranisi

UIMO al A1NS sini pi'ostaglandineli', rare sini considerate a ii unii i l m H ihator ii cei mal importani ai inflama t ei. O schi a metaboli smului

i ".(amandinelor este artata n fif. '2.3. Sub aciu nea fosfolipn/el Ay anilc iiiciubniiii fobtolipaza Aj n ciclul arahidonic Lipooxigenar.3 5-IIPETE -----* d-HETE LT.\ 4 -r* I.TU,
TxA

PGO,

rc.i;..
I.TG

glutation
4-r-

r
l

acid glicin alutamic Simboluri : PG = prostaglandinc; Tx = tromboxaui; PGI2 = prostaciclina ; 5-HPETE = acid 5-hidroxi-peroxi-eicosatetratnolc LT = leucotriene ; LTC4+ LTD4+ LTE4 = SRS-A (slow-reacting Fig. 2.3. Metabolismul eicosanoidelor (Klinenberg/1985, 253).

lor desprinderea acidului arahidonic din fosfolipidele de membrana. UHf i lor, metabolismul acestuia poate urma dou ci diferite : calea ciclooxigenazei, care duce la formarea de prostaglandinc ' i 1 1 miiboxani; calea lipooxigenazei, prin care iau natere le ucotrienele. Toi at'oti Mi'di.i tori au aciuni importante i uneori a ntagoniste n procesul inflir 'Mior (fig. 175, 372, 371) ; PGE 2 i PGI 2 (prostaciclina) sn t printre cei mai importani mc u.ilori ai inflamaiei. Ele induc cre terea afluxului de snge spre foi-arul f mflamaie, acioneaz sinergie cu ceilali mediatori ( histamina, bradi mi na) in sensul creterii permeabilitii va s culare, produc febr prin a > niiu'it as upra centrilor nervoi specifici, sensibilizeaz receptorii pe rifr i i i la stimuli durero i, stimuleaz activitatea osteo c latilor, d etermlnlnd nvirbie osoas, important mai ales n procesele inflamatorii eronl> 1'CIK.j ), au influen asupra reaciilor imune, au aciune stimulant as upu nU'iill.ilrirla/.ei, inliiba agregarea trombocitar. l'CD^ drtcrmin vu sodilataie si stimuleaz migrarea neutmli li'lni -,.i i'(v/|nofilrlor ;

 I,TB4 are aciune c hcmotactic pentru neutrofile, eozinofile si immoc ite, promoveaz agregarea neutrofilelor, induc e aderena lor la en ilotoliu l vascular, acioneaz sinergie cu PGE 2 pentru creterea permeabi l i t i i vasculare, induce sau accentueaz secreia de en zime lizozorrae i i .idicali liberi de oxigen ; complexul LTC4-f LTD4 + LTE4 (SRS-A, slow-reacting mbstnncc \ ) are rol mai important n reaciile de hipersensibilitate imediat. Are .u'uini vaso- si bronhoconstrictoare. Trebuie subliniat faptul c nu toate aciunile eicosanoizilor snt sinergice n sensul unei activiti proinfa malorii. n figura 2.4 este artat balana dintre activitile pro - i antiinflam.ilorii ale acestor produi.
I'iuslityliiiidiiiele .ni infl.iiu 11 "' prin: .odi lala' e (l'Ur^ l'Gl,. l'GD,) ; i i r.li'i'c.i penneubjhlaii \ascuL.ro (.irViiiiHM/. sinergie cu LTB4 histanimii C. St); |iU'ii arca durerii (acionea J sinergie fii bradikinina) IM ilC, induce producerea dt-liiufokinc ile nit r c limfocitele T aethatc ; 'Ir/.inliibarca limfocitelor T, ^i stimul . u i . i secreiei de fuctori reumitoui ; liuuilarea resorbiei osoase.

piocesul inflamator prin PGE2 (in cilro) suprima proliferarea limfoeitelor T, i produ c m de limfokine : indirect st imuleaz act ivitatea limfocitelor B; PGIi2 suprim proliferarea celulelor sinoviate i for mirea de activator al plasmino-

enului :
t'GE, si PG K inh ib f onni rea de ctre limfocitele T a factorul ui care inhib mi grarca rmcroagelor (MIF) : PGE inh ib for nurea radicalilor liberi de oxigen.

'/!/.

'/ Prostaglandincle : activiti

pro- i anliirilamatoare (Ra\mder~360a).

:: 2. MECANISME DE ACIUNE

Data fiind complexitatea deosebit a proce sului inflamator, nu este de mirare c i ipotezele prin care se ncearc exp licarea modului ce ac iune a AI NS snt extraordinar de variate. Probabil c aceasta a fost si 11 funcie de evoluia i, respectiv, de adncirea si diversificarea concepiilor noastre despre mecanismele implicate n procesul inflamator. ConRi'outiv, atenia cercettorilor s -a focalizat asupra unuia sau altuia din aceste aspecte. Fiecare din mecanismele propuse a fost demonstrat pe diferite modele experimentale, in vivo sau in vitro. Dar extrapolarea acestor date l ,i om nu este nici uoar i nici justificat. Pe de alt parte, mecanismele a.sll'H propuse nu snt strict corelate cO efectele clinice din patologia uman . In decurs ul anilor au fost propuse ca mecanisme de aciune pcn Ini AINS, urmtoarele (276, 141, 291, '240, 73, 290 ele.) : efectul antihist.nnlnic si untiserotoninii1, aciunea a ntikininic, stabili/arou membranelor li/o/onuilc $1 a i\Uor membrane biologii f, inhibii a aciunii enzimelor li-

o/omalc-, inhibiii sinUv.ei i secreiei du mucopolizaliande, uplarea fosforilarii oxidative, eliberarea de substane anti inflamatoaic i (Vito de albumine serice, inhibiia proliferrii c elulare, aciuni a supri ici/.ilor nucleici celulari, inhibiia mi grrii leucocitelor, efecte imunodc in-iinante, inhibiia radicalilor pcroxizi, hidroxili i alii inhibiia sinhvei le prostaglandine, inhibii a direct a funciilor ne utrofilelor. Aciunea anti histaminic i antiserotoninic (77, 291, 290) este de mic intensitate. Experimental la cobai, eliberarea cutanat de histamin l io. t te fi inhibat prin administrarea int radermic a dozelor mari de sa lii Ilai. Se rec vmoaste, n general, existena unui efect inhibitor asupra for marii si eliberrii de histamin exercitat de glucocorticoizi i unele A1NS. Im portana acestui afect n cadrul aciunii untiinflam atoare este ns de micii intensitate, dup cum antihista minicele de sintez utilizate clin ic1, nu au aciuni antiinfla matoare. In mod similar, se admite pentru sorotonin existena unei uoare inhibiii de ctre AINS a creterii pe rmeabilltnii capilare. Este evident, pe de alt parte, c efectele majore ale celor V, mediatori asupra bronhiilor nu snt influenate de A INS. Aciunea antikininic. S -a demonstrat c glucocortic oizi i si saliciliili inhib activarea kininelor din precursorii lor plasmatici. Salicilaii i f'Miilbutazona inhib aciunea bradiki ninei asupra permeabilitii vas cu< ; ketoproenul are efecte inhibitorii asupra fazei kininice inflamai (291, 290). ntr-un alt model experimental (401 a, 396) se demonoaz inhibiia kininogenezei, n mod dependent de doz . Cu toate aces i , substanele AINS nu snt antagoniti nei ai kininelor si aceast ac mo nu explic activitatea antiinflamatoare. Aa dup cum -a artut, llunea antibradikininic ar putea avea important n efectul ana lge/ic, m mecanism periferic al acestor substane. Aciunea de stabilizare a membranelor lizozomale este bine indi luati/at . Mecanismul su este diferit n funcie de tipul de agent anti ihm.ilor luat n consideraie. AINS acioneaz prin activarea A MI' Hi, Iar glucocorticoizii prin intermediul GMP (291, 290). Enzimele li/.o 'mult; snt mediatori importani ai infla maiei ; n clasificarea prezentai i II)',. 2.1, ele fac parte din mediatorii intermediari. Aciunea lor e',l> "portant din dou puncte de vedere (148) : prin relaiile pe care le au cu ceilali mediatori ai inflamaiei ( i n ntmeaz formarea kininelor, relaii cu componentele C3a i C5a ale corn Iminentului) ; prin activitatea.proprie, distructiv asupra componentelor tisular e. Datorit acestor en zime au loc hidroliza proteoglicanilor din cartilaj l ca/e neutre si acide), degradarea elastinei (elastaza), degradarea pe* i' i ul arterial i a membranei bzie, dcpolimerizarea acizilor nucleici i N a/a, Al)N-aza), hidroliza lipidelor (lipaze, fosfolipaze), hidrollxn tiU-lor complexe (glucozidaze), hidroliza unor esteri fosfatid impor 'i (fosfata/c) si, n sfirit, liza celular (lip aze, protoa/e). Datorit t utu ur\tor aciuni, precum i a faptului c snt mediatori care inlnl n mc intr un moment mai tardiv doci t cel iniial al inflamaiei, au n 'il.uiA dfosi'bit n apariia Ic/iunilor tisulare care i iisopsc pron-:.ui im >tor. Uo cot1,i, substanele care le inhiba aciune. .m fost numii'1

. i n l IN), ageni protectori anticrozivi. Din acest punct de vedere, Ic face o difereniere interesant n cadrul AINS ; inhibitori puternici ai sintezei prostaglandinelor dar cu aciune .l. iki di1 stabili/.are a membranelor lizozomale i de inhibiie a enzimelor .HI-.IOIM. Clinic, au efect analgezic rapid, aciune antiede inatoas rapid, l . ir .iriuni' antieroziv slab ; , inhibitori slabi ai sintezei prostaglandinelor, dar cu aciune p uIcrnica di> stabilizare a membranelor lizozomale i de inhibiie a enzime lor lor. Clinic, aciunea analgezic este mai mic, dar aciunea antieroziv i".l c puternic. Reprezentani tipici ai acestui tip de substane snt deri \ . i t u de oxicam i azapropazona. Aciunea de stabilizare se extinde i asupra altor membrane bio loiire, dar de data aceasta rolul ei pentru mecanismul aciunii antiinfla m.itoare este mai mic. Este vorba despre stabilizarea membranelor capil.uv i celulare (244, 245) ; aceasta ar putea fi important, n msura n r,icc ar mpiedica desprinderea de material lipidic din care fosfolipaza s lildroli/.eze acidul arahidonic. Modul de aciune menionat este n tlnit i la alte medicamente antireumatismale (antimalaricele de sintez), care au . i i ' i i m e antiinflamatoare slab sau nul. Alte membrane implicate snt i i-a eritrocitar fa de hemoliza indus de cldur sau soluii hipotone si i IM a unor neuroni, care ar putea contribui la efectul analgezic (141). Inhibiia sintezei si secreiei de mucopolizaharide are loc prin deprimarea sintezei de glucozaminoglicani n fibroblati. Mecanismul ei pare contradictoriu : AMP ciclic determin creterea sintezei de muco polizaharide, iar AINS cresc concentraia de AMP ciclic int racelular (290). Nic i acest tip de aciune nu are legtur direct cu efectul antiinflama loi1 ; diclofenacul, unul din inhibitorii puternici ai sintezei prostaglandinelor, are aciunea inhibitoare cea mai mic asupra sintezei de mucopoli/.iharide. IJin punct de vedere clinic aspectul este important n cazul utili/arii mecanismelor de tip AINS n artroze, situaie n care a fost de M Tis posibilitatea unor efecte negative asupra cartilajului (vezi capitolul nicdicaie condroprotectoare). -- Inhibiia metabolismului tisular s -ar explica n modul urmtor : metabolismul esutului inflamat este mult crescut i necesit un consum i'iii'rgetic crescut. Exist dovezi c AINS induc decuplarea fosforilrii oxi dative i suprim astfel furnizarea de en ergie (477, 141, 291, 290). Se pare i .1 acest efect nu contribuie semnificativ la aciunea antiinflamatoare ; de .l l IVI torixina, cel mai puternic agent care determin decuplarea fosfori l . i r i i oxidaive, nu are aciuni antiinflamatoare. - - Eliberarea de substane cu caracter antiinfla mator legate de proli'inoli1 plasmatice are mai multe motivaii. S-a demonstrat c AINS deplusea/. L-triptofanul din legturile acestuia cu alb uminele serice (447, '.M4, 200) ; s-a putut arta existena unei corela ii ntre capacitatea de fix ri- pi 1 senimalbumine in ritm i eficacitatea ca antiinflamator in i ir (.177). I,a bolnavii trai.i i cu AINS, la femeile gravide (la care se constat icmisiimi spontani1 ale I'R), la cei cu icter i chiar la coi cu P R, se observ iiiicontrali serlre c'n-si uti- di- L-triptofan.

Aspirina induce acetilarca re/.iduurilor de li/ina din sorinii.ilbimiin.i, l u1 aceasta ac iune nu este legala de cea antiinflamatnare. De altfel, exist,i .i ali a g eni cu aciune similara asupra t riptofanului (clofibr.itul, cuina fina) care snt lipsii de aciune antiinfla matoare, iar ibuprofenul este l i p ilt de acest efect. O posibil consecin pentru aciunea A INS ar fi explicarea efect u Iul (le economisire" al corticosteroizilor, prin deplasarea steroizilor endn UIMII din legturile lor plas matice (290). Inhibiia proliferrii celulare n cadrul esutului conjunctiv ; l ocul tiu aciune variaz de la o substan la alta (A DN sau AHN). - Aciunea asupra sintezei si resintezei de ADN este demo nstrat,! j il 'l u inhibiia ncorporrii ti midinei marcate n acizii nucleici (14). Efectul lin este uniform n tlnit la toate substanele de tip A INS. Ketoprofenul, i/upropa/.ona, oxifenbutazona si diciofenacul nu inhib sinteza do ADN ; > imiiea este pre zent ns la acidul flufena mic, tolmetin sau indometacin l i u d de la aceast aciune se pot face speculaii patogeni ce interesante, n d posibilitatea inhibiiei ncorporrii ADN viral sau din micoplasmr riumul celular (290). - Inhibiia migrrii l eu cocitare spre esuturile inflamate este conT sat. Pentru corticosteroizi aciunea este sigur si contribuie la efecmtiinflamator. n cazul AINS, rezultatele studiilor in vivo si in vitrn re/ultate contradictorii. S-a mai vorbit i de inhibarea trans form Arii i'K'itelor n macrofage bogate n enzime lizozomale. - Efectele imunodeprim ante evideniate recent, au importana va fliililli'i, Fenilbuta/.ona, ibuprofenul, aspirina, indometacinul etc. inhibi't In l i t i u , in do/.e compatibile cu cele terapeutice, transformarea blastic a limforiU'lor , indus de fito hemaglutin in, ali mutageni sau antigene. In mi ta msur, aciunea este confirmata i in vivo. Au mai fost descrise inhibiia de ctre aspirin a unui activator , i l i|iU'mcntului produs de l imfocitele de la bolnavii cu PR i tot la aceti "iiivl, scderea numrului de complexe imune fago citate. C ioodwin/1983 descrie o aciune inhibitoare mai complex (177) ar).
AINS l inhibare sintez PGE 2 l ------- supresie Hmfoclt T suprcsor l ------- inhibiie llmfocll T liclpcr
l ------- cooprrure

lliufoclt II -------- xlnlr'/a il factori reumatol/i 1,3. Infhir-nUi prostiiglundinrlor asupra rspunsului (aogdwlii/198'.l, 177).

l '(i l '!j piodus ele lnonoc'itc, Inhib aciunea li mfonlulor T suprosoarc, ecou ( primi i ' sistrtiiulul limfodt T lielper-limfocit B s coopereze pentru sintez a fnrtorllor rctini.'itul/i ; mUiiHurea < l c AINS n acest sistem inhib sinteza de PGE, dezinh ib limfoClt<'lo T Mipresoarc, Iar iirrstea mpiedic cooperarea limfo :it TB ; in vLvo, Iu sinoviala reum atoicl s - au gsit .conc entraii mari de PGE,, caro ilnt compatibili ; ou inhibiia a c tivitii li mfocitelor T supresoare ; fenomenul n putut fi demonstrat clinic prin administrarea de piroxica m IM bolnavii cu PR, la rare s-a observat ulterior sc derea tit rului de factori reu m.itolzl.

Inhibiia radicalilor pe roxid/hidroxil ai leucotrienelor este legata de capacitatea de inhibiie a celei de a doua ci din metabolismul eicosa imicilor, cea a lipooxigenaxei. Pe de alt parte, este n legtur cu i nhiIi i i a miifnlrii leucocitelor, deoarece leucotrienele snt cunoscute a fi ageni i lii'motactici puternici. Majoritatea substanelor AINS, care snt inhibitori .'ii rirlooxigenazei, au aciune slab de inhibiie a lipooxigenazei (329) sau ce] puin, d o/cle necesare pentru aceasta snt mult mai mari dect cek' terapeutice (pentru indometacin doza util pentru inhibiia lipooxigenazei c.sto de aproximativ de 3 ori mai mare dect cea terapeutic). O aciune concomite nt de inhibare a ambelor enz ime u fost acuzata pentru etofe namat. S-a demonstrat c un alt produs, benoxaprofen ul este n primul rnd un inhibitor al lipooxigenazei i a l migrrii leucocitare, spre focarul ini'lamator i numai cu intensitate mai mic, inhibitor al ciciooxigenazei. Aciunea analgezic local datorat n parte antagonismului cu bradikinina i, n parte aciunii de stabilizare a membrane lor, este discuI i t " i l i capitolul despre medicamentele analgezice.
'M. Rolul inhibiiei sintezei p rostaglandinelor i funciil or neutrofilelor

In 1971, Vane si colaboratorii snt primii cercettori care observ capacitatea de inhibi ie a sintezei de prostagandine, de ctre substanele AINS, respectiv inhibiia ciciooxigenazei. Datorit acestui fapt, se explic . i i t efectele terapeutice majore, ct i cele secundare toxice, ntr -un cuvnl aspectele unitare ale ntregului grup de AINS (372). Ele au urmtoa rele caracteristici : v snt medicamente variate ca structur chimic i intensitate de n iuno ; au indicaii clinice i eficacitate similar, inclusiv n cazul PR ; intensifatea aciunii lor antiinfla m atoare este paralel cu cea a inhibiiei ciciooxigenazei in vivo; - concentraiile serice de medicament liber i care dau efectele te rapeutice snt compatibile cu cele nece sare inhibiiei ciciooxigenazei. Inhibiia ciciooxigenazei prin aspirin este ireversibil din cauza arclilarii enziinci. Pentru a- i relua activitatea e nzima trebuie resinteti .iti'i ; ilc aceea trombocitele i ncetea z activitatea tgregant, pentru c nu pot regenera ciclooxigcnaza. Celelalte AINS snt inhibitori reversibili .u rii/lmi'i ; dup ndeprtarea medicamentului, enzima i reia a ctivitatea. In coca ce prive te lipooxigenaxa, marca majoritate a substanelor AINS

nu au a ciune asupra d, col puin n do/el e terapeutice uzuale ; tn.il mult, " nare ca blocajul clelooxigena/.cl determina in mod compensator o crcfj ' a activitii pe calea lipooxigonazci (379). Hormonii glucocorticol/l, ' au efect antiinflamator mult mai intens dect AINS, a c ionea/ inul oce n metabolismul cicosanoi/ilor, inhibnd fosfolipa/a A 2 , ceoa ce lieaz concomitent ambele ci metabolice. Ipoteza clasic presupune c A INS acioneaz prin inhibiia sintcx.ei >rostaglandine c xtracelulare i mpiedic astfel efectele proinflamnc ale acestora. Totui, deoarece calea lip ooxigenazei care product* o trienele, cu influen major asupra chemotactismului i activ rii ' r ofilelor nu este influenat de majoritatea produselor A INS cunos, trebuie s se recurg la o explicaie alternativ (fig. 2.6). A cc-astn i uea consta n faptul c AINS ar putea aciona prin inhibiia i ntrala r a sintezei de prostaglandine, mpiedicnd astfel activarea ncutro<>r . Mecanismele prin care prostaglandinele acioneaz la nivel c olu,nt relativ cunoscute (276);
- Ipoteza clasic :

Acidarahidonic;-. ^^^^^^ inflamai.

t

AINS
Ipoteze alternative :

AINS > inflamaie

A ii 11 ! inhibiia sintezei de prosta- __ _ aciune asupra febrei , Ai'1.1 nrhldomc _ ~*" hiperalgeziei, modulagiandine T rea IL-2 AINS doze mici

factori de complement (Cj.) > activarea neutrofilclor > inflamaie complexe imune AINS doze mari Fi<j. 2.0. Modul de aciune al AINS ( Weissman 469).

-- pro'itafjlanclincle din seria E cresc conce ntraia de AMP ciclic n iH-ilfidlitU-a celulelor .si mai ales n ce le care particip la proc esul Infl.v ir ; l>r<>',l,ij;landinek' din serici F cresc concentraia de CMP ciclic, i i i l l i i c i i c / c pe cea do AMP (Goldberg, conceptul controlului blcllniiniitul nioilUittl l bolilor reumitlimal* 4. lll 3g

icc lonal al reglrii celulare). Cre t erea concentraiei de AMP ciclic a i ' nii'.ocine nntiinflamatoare i imunodeprimante : inhibarea activrii lin, lucilelor T prin antigene, inhibarea sintezei de anticorpi din plasmocilr, Inhibarea eliberrii de histamin i enzi me lizozomale din mastocite, fa j'.orile si polimorfonucleare i o aciune antic hemotactic. Dar, urmnd acest In n se poate ajunge la o situaie paradoxal ; prostaglandinele din rin E, prin intermediul concentraiei de AMP, au efecte antiinflama toare, deci administrarea de AINS, care blocheaz sinteza lor, ar trebui fia aib efecte proinflamatoare. n afar de cele menionate anterior, mai intervin i alte meca nisme (220) : salicilatul de sodiu are aciune antiinfla matoare, de intensitate im ilar cu cea a aspirinei, dar capacitate mult mai mic de inhibare a l n tezei de prostaglandine ; dozele mici de aspirin, i de alte AINS, inhib intens sinteza do prostaglandine in vivo si in vitro, dar pentru o aciune antiinflamatoare rl'irac'e clinic, snt necesare doze de medicament de cteva ori mai mari. S-a demonstrat c aciunea antiinflamatoare a do zelor terapeutice (muri) de AINS se exercit prin intermediul blocrii activrii neutrofi Iclor (2, 470, 372, 266). Aceast inhibiie este independent de metabolis mul prostaglandinelor i intereseaz trei funcii majore ale neutrofilelor : agregarea si aderena lor la endoteliu, eliberarea de radicali liberi de oxi j;on i eliberarea de enzime proteolitice. Se presupune c AINS intervin precoce n momentul cuplajului dintre stimulii care induc activarea neuIrnfilolor i mediatorii acesteia. Primul mediator cunoscut al acestui cu plaj este creterea concentraiei intracelulare de calciu, care este blocat prin ac iunea AINS ; ulterior are loc creterea concentraiei intracelulare i Ic AMP. Datorit lipofiliei lor, AINS ptrund n membrana celular, unde ir putea aciona n momentul cuplajului dintre stimuli si receptori i-pent rii acetia. In concluzie, se apreciaz c efectele antiinflamatoare ale AINS nu pol fi explicate n ntregime prin capacitatea lor de inhibiie a sintezei prostaglandinelor i, cel puin parial, aceasta ar putea fi datorat i unor aciuni dim ie, asup ra activrii neutrofilelor (l, 2).
2.3. PROBLEME DE FARMACOCINETICA I FORME DE ADMINISTRARE

2.U.I. n majoritatea cazurilor, substanele de tip AINS se adminis treaz pe calo oral. Toate AINS snt bine absorbite din tractul gastroin I slinul, indifere nt do clasa lor chimic (245). Absorbia are loc predomi nant n stomac 1 i partea superioar a intestinului subire. Spre deosebir e de alic medicamente, absorbia celor d e tip AINS nu este influenat n mod semnificativ de alimentele inferate ; cel mult, absorbia poate fi n Ur/lat (l deci i momentul apariiei aciunii), dar cantitatea total de nu'dlcunu'nt absorbit l, respectiv, concentraiile serice nu snt influen-

i l c (217, '105). Un exemplu neobinuit este cel al proquazonel, a cttrcl Ir.orbic este accelerata de alimente (472). S-a discutat mult despre influenta pe care o exercit administr ri1.! onromitenta de medicamente antiacide. Studii recente au ar tat cA, exi'p ie fcnd aspirina, ai curei parametri de e liminare urinar pot fi inilurnai prin administrarea de antiacide, pentru majoritatea c elorlalte MN S aceste interaciuni nu au relevana clinic. Astfel, nu are i mporui.'i asocierea indometacinului, piroxicanului, acidului tiaprofcnic, aspln i i ' i i acidului flufenamic cu hidroxidul de aluminiu ; de asemenea, asoirira ketoprofenului cu fosfatul de aluminiu, sau a telmetinului cu hlImx idul de aluminiu i magneziu. Se constat ns scderea absorbiei indometacinului n cazul asocierii cu un amestec de carbonat de magne/iu l Iiidroxid de aluminiu i magneziu (472) si a diflunisalului cu hidroxidul i iluminiu. Ali factori care ar putea avea influen asupra ritmului de ir bie snt efortul fizic (prin ntrzierea evacurii gastrice), repausul r lereaz evacuarea) sa u medicamentele de tip metoclopramid (ntr vacuarea) (217). 2.3.2. Dup absorbie are loc creterea progresiv a concentraiilor ',vine (56, 219) i n cursul acestei faze se face distribuia n toate comumentele corpului, metabolizarea si, ncepe ap oi scderea concentra -I,Hi'ir fie" prin metabolizare, fie prin eliminare. Factorii care pot avea lnlluen clinic snt legarea de prot einele plasmatice, distribuia, n ota lidll/.area si eliminarea. Legarea de proteinele plasmatice este unul din fui'lorii care contribuie la interaciunile observate dintre A INS i celcl n l l c medicamente. AINS snt caracterizate prin legarea intens d e proU'lncle plasmatice i, n special, de serumalbumine ; proporiile varia7.il Intre aproximativ 75% pentru aspirin i peste 90% pentru majoritatea ri'loi'lalte AINS (460). Aceit fapt are mai multe consecine : explic volumul mic de distribuie a AINS ; -- n general se consider c numai medicamentul liber, aflat n i'l iMiuA, este farmacologic activ, dei pentru unele substane exist i do I contrare ; n unele afeciuni, inqlusiv PR, exist concentraii sczute de ' umalbumine, ceea ce ar putea duce la concentraii de medicament mal i nit-l diTt cele ateptate (405). Se- consider c exist cel puin trei situsuri de legare a medicamcnti'ln' |n serumalbumine (472); aceste regiuni au fost denumite situsul Ui i 11 imului, warfarinei i digitoxinei. n funcie de afinitatea lor chlnlt medicamentele se pot lega de unul din aceste situsur i, iar dup sa tin in i lor, de celelalte. Pentru substanele de tip AINS cele mai im por luni' . i ni i.itusul diaxcpamului i cel al warfarinei (fig. 2.7). Interaciunea, l>r< l i v deplasarea unui medicament din legturile sale proteice d e ctre ni doilea, are loc ntre legturile care ocup un acelai sit us. st f H, h llall, a/apropa/ona i fenilbutazona dcplasea/. anticoa gulantelc dini uluire din legturile cu se riimalbumina, dar flurbiprofcnul, kotoprofc l i i i naproxi'iiul nu au acest cl'cct. Pentru ca interac iunea sa devin niiIflcaUv.i c-llnlc, este nt-ccsar ca medicamentul deplasat s aib un 39

Indice terapeutic mic, s fie deplasat In proporie mare i acestea s , < ii'iorlc/o cu alte interaciuni n domeniul metabolizrii i al elimi nrii (vc/l seciunea 2.5). In cursul fazei de distribuie, concentraia sangvin de medicamen t o;,Ic mai marc dcct cea din esuturile nconjurtoare, ceea ce creeaz un
SllUMll

Diazejiamului Medicamente de tip AINS - l''lurl)iprofen (1)

llniprolen (1) Keloprofcn (1) N.ipi'oxcn (1) Iiidumclacin (1+2) - IMIimisiil (2) ~ Aspirmn (2)

Situsul Warfarinei Diflunisal (3) Flurbiprofen (3)

Situsul Digitoxinel Fenilbutazon (1)

Diflunisal (1) Aspirin (1)

Azapropazon (1) Indometacin (1+2) Flurbiprofen (2) Ibuprofen (2) Kctoprofcn (2) Naproxeu (2) Digitoxin Clortiazid Furo&emid Glibenclamida Sulfadimetoxin Warfarin

Alte medicamente llon/.odiazepine

C.loxucilin

Glibenclaniid

ij. 2.7. Situsurile primare (1), secundare (2) i teriare (3) de legare ale medicamentelor pe serumalbumine (472).

gradirnt de concentraie spre acestea i, respectiv, difuziunea n acest sens, IncluMv n lichidul i esutul sinovial. Dup atingerea concentraiei de e chilibru i nceperea scderii celei sangvine, are loc fenomen ul invor.'i , inclusiv scderea concentraiilor sinoviale. Unul din parametrii de 7-16 Arid ncclilsall- 0,2-3 Sulindac farmacocinetic mult utilizat ulllc Tolmetin 2 este timpul de njumtire Aloxlplrliin 7-8 Carprofen 2 al concentraiilor plasma tice llriioflliil 3 Flurbiprofen 4 (T 1/2), care reprezint panta Niilldlul de collinl i)l m.ignc/.lu 40 2 curbei scderii concentraiei Ibuprofen Dlfliiulsiil 12-15 Ketoprofen 2 serice de medicament, n ra14 port cu timpul (405). ValoNaproxen 12 5- 8 Pirprofcn Oxltcidiiilaxonu 60-70 rile T 1/2 ale diferitelor 73 Acid tiaprofenic 12 l'l'iillbiilimmtt Piroxicam 3645 2 Arid flulYnniuic AINS variaz ntre cele c Proquazona 12 Ai'ld mrelofc'iiuteva zeci de minute pentru llliC aspirin si cteva zile pentru Acid lui'fftiniuic 2 Acid iiiriuiiuc fenilbutazon. T 1/2 poate s 1-2 fie luat n consideraie atunci l rnliuri'll o Indiilllclliclll cnd se face alegerea tipului 2-4
l.illlll/.llllic

do AINS a ritmului I... _ T 1/2 plnsmntlc la nclc AINS ministrarc^(lip,. 2.8). (In orr) (Wugen!muser-4G(i).

de

ad

'

2.3.3. Forme de administrare. In marca majoritate a cazurilor, r,ubK tanele A INS snt administrate perorai (16). Aceste preparate au nuinorn.iso av.-.ntaie : facilitatea administrrii, disponibilitate buna i pr odlctibil, stabilitate, dozaj precis etc. Exist forme de pre z entare cu eliberare imediat pentru majorita tea AINS, soluii sau suspensii (de obicei pentru uz pediatric) , formulri cu proprieti efervescente (mai ales pentru aspirin). n afara acestora se discut despre avantajele a dou tipuri de pre l M rate perorale : formele enterosolubile i cele cu eliberare ntrziat (re i irrl ). Primele snt utilizate pentru a evita contactul cu mucoasa gastric ti l a diminua astfel efectul iritant local. S-a demonstrat pentru acestea o t oleran dige stiv mai bun, similar celor din cazul administrrii pa renteral e ; nu trebuie uitat c n ambele situaii efectele secundare al e AINS asupra mucoasei pa c trice pot s sur vin datorit aciunii lor siste tnlco . Formulrile cu eliberare ntrziat snt concepute n ideea produce rii unei absorbii mai lente, dar mai prelungite. Aceasta se poate r ealiza prin scderea ritmului absorbiei (modificri ale mrimii particulelor de Miib'tan activ, utilizarea de sruri cu solubilitate mai mic), prin con icului asupra difuziunii (includerea principiului activ ntr-o matrice, sau tillll/aroa de nveliuri care ntrzie absorbia), utilizarea de sisteme os i'inlicc etc. Parametrii de farm acocinetic snt asemntori cu cei ai prepara < > r obinuite, cu unele particulariti ; vrful curbei concentraiei s' ingu e ste mai tardiv si mai turtit, concentraiile plasmatice snt ceva mal ci, dar pot persista mai mult de 12 ore de la administra re. Se apreciaz ficpste preparate snt bioechivalente cu cele cu eliberare imediat, dar I orii concent r aiilor sangvine mai mici atinse, ar putea avea avantaje cM/ul tratamentelor de ntreinere la vrstnici i, uneori, ar avea o t olen .l mai bun. Exist ns, din cauza aciunii mai lente, posibilitatea I 1 frecve nt de sup radozaj. Un alt tip de formulare este cea care mirt n compone nt cu aciune lent cu una cu aciune rapid. Administrarea pe cal e rectal, sub form de supozitoare, are avanta I rfl evit metabol izarea hepatic rapid. Parametrii farmacocinetici snt i i < l l pentru unii autori concentraiile sangvine obinute ar fi mai l cu un maxim mai tardiv, ceea ce ar permite un efect mai tardiv. >ro <iat c multe din efecte le secundare ale AINS apar si n cazul l f or n-1 " de administrare, ceea ce confirm natura lor sist emi'- (in i Rlntoro i do prostaglandine). Eficacitatea este variabil de la un tip pnrnt la altul. Vimlnistrarea parenteralS i m^i ales cea intramu^cu lar (IM) snt Ic pen tru AINS ca i pentru celelalte tipuri de medicamente , nvanfllud apariia mal rapid a aciunii (concentraii san gvine mai ra"), eflcaeitntp si , uneori, toleran mai bun dect n ca /ul pro lulmlnistrate perorai, complian mai bun. Snt i ndicate- n nntlfp cu caracter acut, si, n general, IT nceputul tratimontulni (lup.^ caro sp facn trecerea la celelalte forme do administrare i Admlnlstrnron percutanta". Am considerat npcrsara prozc-ntnro< h n ,i i tlunc fiopanitfl :\ aro'.tH forme do administrare, deoarece, dup.i
37

a n fost utlli/n t timp de secole n tt n practica empiric, ct i n c oa medicala, atenia t en ottorilor s-a concentrat din nou asupra ei, ncercml s,\ l gseasc criteriile de eficacitate. Fenomenul s-a manifestat nu numai In ca/.ul mcdicaiei antireu matismale, ci i n alte domenii ale medicinii, In care au fost elaborate aa -numitele sisteme terapeutice transdermico (TTS transdermal therapeutic systems) pentru administrarea deri vailor de nitroglic erin, de scopola min, de estradiol, digital etc. ; pen tru toate acestea s- a putut demonstra c n urma administrrii percu tanato, se obin concentraii sangvine suficient de mari pentru a obine efecte terapeutice (75, 369). In cazul medicaiei antireumatismale se discut despre dou mecn nismo principale de aciune : unul local si altul si stemic. Aciunea local poate fi datorat (54) fie difuziunii directe, transcu 1 m.ite a medicamentului, care atinge astfel esuturile inflamate, fie ac lunilor vasculare sau asupra terminaiilor nervoase. Aciunea direct pare plau7ibil mai a l es pentru afeciunile pri lor moi (re umatismul abarticular), dar este mai greu de admis c drogul poale atinge articulaiile mari, profunde, n concentraii suficiente pen trii aciunea terapeutic. Ac iunea indirect (mediat) (194) se ex ercit asupra vaselor sang vine cutanate i/sau asupra terminaiilor nervilor periferici. Pentru prima eventualitate se admite un rol de rezervor pentru medicament, exercit ai de capilarele dermice. Pe de alt parte, datorit proprietilor sale intrin seci, medicamentul poate induce o v? sodi1atatie local, de obicei subia cent ariei de aplicare, sau o vasoconstrictie (cazul corticosteroizilor) Un efect vascular suplimentar este obi nut atunci cnd medicamen tul este aplicat sub form de friciune. Creterea fluxului de snge n straturile superficiale are consecine vari abile asupra celui din straturile profunde, dup cum predomin efectul de furt san gvin (scderea fluxului n ultim ele) sau aciunea vasodilatatoare a substanei , n cazul esuturi lor inflamate, unde exist aproape totde auna fenomene de vasodilata io, accentuarea acestora ar putea fi util n sensul unei captri si distribuii mal bune a medicamentului administrat local. Aciunile reflexe se exercit asupra terminaiilor nervoa se locale si constau ntr-o faz iniial de excitaie, urmat d un proces de blocaj al acestora. Suprafaa de piele astfel tratat devine mai puin sensibil la unele tipuri de stimuli dureroi . In sfrit, cel puin pentru unele A INS (361) se admite, n urma cercetrilor cu radioi /otopi, c n urma absorbiei percutanate, medica mentul poate s ating concentraii sangvine eficace terapeutic.
2.4. EFECTE SECUNDARE

De la nceputul utilizrii lor n clinic, s -a remarcat frecvena rela tiv marc a reaciilor secundare dup medicamentele de tip AINS. Nu trebuie uitat, dup cum amintete Wagenhauser (460) c nu fxKU practic un act medical eficace lipsit de riscuri. In cazul substa nelor AINS, att t me canismul de aciun e , ct i efecte le secundare pot fi
SB

uniform explicate prin moe.uiismul de inhibiie \ i n i i.... ,1 ijjl.mdmi. Diferen e le dintre diferitele tipuri de AINS nu constau n pi ol icillor secundare sau al i clor benefice, ci n intensitatea si durata ne*", in (M). In ceea ce prive te fre cvena lor g e neral, s -a observat cil f n.i ( ! a spirin, la c e lelalte AINS exist tcndin -i unor fre cvene mai nilcl le re aciilor secundare, probabil cu excepia fenilbutazonei, oxife nilbuta nonei i indo metacinului, la care frecve na tinde s fie mai mnre. Cel ninl bine tolerat pare s fie grupu l derivailor de acid propionic, cu PX pia benoxaprofenului, care a i fost retras din uz. Legtura dintre doza administrat i apariia efectel or secundare nu ( p totdeauna univoc ; ea este pr e zent, de exemplu, la piroxi cam, dai i'tc nt la naproxen (31). Cel puin o parte din efectele secundare pol ' explicate prin prisma terenului biologic, respectiv a bolii pentru ra i nt administrate, sau a pa rticularitilor de teren ale fiecrui boln av t f ol s-a observat (217) c n lupusul erite matos diseminat (LED) est . l frecvent hepatotoxicitatea dup aspirin, sau apariia unei rcac (n "n ingitice de tip idiosincrazic dup ibuprofen. Sindromul S ]6gron est cunoscut de asemenea, ca favoriznd apariia reaciilor secundare mecll >montoase. Markerii biol ogici pentru aceste reacii secundare ar fi pr< n( i anticorpilor anti-Ro si antigenul HLA-D3. S-au notat n aeoast < ial, yi o frec ven mai mare a rashului dup peniciline, si a reaciilor R ' nu larc dup srurile de aur. De asemenea, s -a vorbit despre rolul unii nt'lor HLA-A2 si HLA-Dw40 n apariia hepatotoxicitii dup nsplrln i Tntr- un studiu asupra relaiilor dintre teren si frecvena rca cill"i cundare dup AINS, se constat urmtoarele (238) : frecvena global a efectelor secundare este de 15,7% ; efectele s ecundare snt mai frecvente la femei, la pacienii cu Irhln s ul) 31 ani si la vrstnici, si la cei cu o durat a bolii (PR) ntre '1 10 nul , n.iproxenul, ibuprofenul i donalgin ul induc efecte secundai e proiipo exclusiv la femei ; num ii efectele secundare de tip gastrointestinal snt mai frec ' i i l e In brbaii de vrst medie ; -- eliii r dup administrare de placebo se constat o frecven do 1 MlV'n n efectelor secundare. Port o din aceste observaii snt confirmate si de ali autori (2 17 ) i ml nle s tendin a mai mare de apariie a reaciilor secundare la f rinoi, l i i ' . l v de data aceasta a ulceraiilor gastrointestinale. (Aceast a obsornr puto.i fi rezultatul frecvenei mai mari la femei a PR, pentru ,e administreaz frecvent medicamente de tip AINS, sau refleet ft \oiith unui factor de teren.) liilr-un stu diu epidemiologie al efectelor secundare dup AIN S in lat c-A col mai frecvent ntlnitc snt cele de tip dermatologie 'iHiu'Kinni. Tipologia efecte lor secundare dup AINS este extraordinar de v t Trocuri In revist bine documentate ale acestor probleme se ~ x "

la Fowler (162) i Berry (31), care le clasific n reacii toxi ce majore (discraziile sangvine, efectele secundare asupra sistemului nervos central, reaciile cutanate severe, reaciile idiosincrazice hepatitele toxice i toxi citatea renal) si minore (efecte secundare gastrointestinale , reacii cutanate minore, exacerbarea unui astm bronic latent etc.). 2.4.1. Discraziile sangvine de tip agranulocitoz, anemie aplastic i trombocitopenie snt caracteristice si relativ frecvente dup adminis trarea produilor de tip fenilbutazon i oxifenbutazon (162) ; la n ceputul utilizrii lor frecvena reaciilor grave era mai mare, probabil i din cauza folosirii dozelor zilnice mai mari. Din cauza acestor reacii, oxi fenbutazon a fost retras din uz, iar utilizarea fenilbutazonei este res trn s. Agranulocitoz apare ca o reacie acut, mai frecvent la ncepu tul trata mentului, In timp ce anemia aplastic se dezvolt mai frecvent insidios i n cursul tratamentelor prelungite. Aceste tipuri de reacii se c undare snt mai frecvente la femeile n vrst. Frecvene le lor relative do apariie snt de o reacie discra zic sangvin grav la 150 000 pacienti luni de tratament i de un caz letal din cauza lor la 250 000 pacienti -luni. Dup indometacin reaciile hematologice snt mai puin frecvente dect n cazul primel or dou substane si includ aceleai tipuri. Cele mai sigure substane A INS din acest punct de vedere, snt derivaii de acid propionic. In literatur nu snt citate dect cazuri izolate de astfel de re acii care, fa de larga utilizare a acestor produi, nu au o semnificaie de gravitate. Dup aspirin s -a observat ocazional trombocitopenie reversibil ; n mod similar, dup fenamai au fost semnalate trombocito pe nii i l e ucopenii de tip autoimun. n sfrit, reacii hematologice rare nu fost comunicate dup diclofenac i piroxicam, la fel, fr semnificaie deosebit, dat fiind prescrierea larg a acestor substane. 2.4.2. Efectele secundare asupra sistemului nervos central snt ca racteristice dup administrarea salicilailor i a indo metacinului (162). Dup indometacin au fost constatate ce falee, vertii, somnolen, stri de depresiune, tinnitus, scderea auzului, care snt reversibile la ntre ruperea administrrii ; mai rar au fost observate fenomenele psihiatrice , inclusiv fenomene de depersonalizare. n cazul salicilailor fenomenele secundare snt dependente de doz, fiind rar Intlnite la salicilemii mai mici de 20 mg%. Primele simptome snt tinnitus i scderea auzului, iar ulterior apar cefalee, greuri, vrs turi, confuzie mintal, hiperventilaie etc. ; la vrstnici si mai ales dup tratamentele prelungite, sc derea auzului poate deveni definitiv. Dup celelalte AINS, efectele secundare care afecteaz sistemul ner vos central snt mai rar observate i de mai mic intensitate. 2.4.3. Reaciile idiosincrazice snt tipic observate dup aspirina (Fowler 162) si pot mbrca 3 aspecte clinice: reactivarea unui astm bronfjlc, roncie urticarian t edemul angione urotic. Aceste manifestri Mnt mi frecvente la bolnavii cu antecedente de alergie nemcdicamcntoasA. TTnll mitori (.171) au observat prezena hipersensibilitii la aspirina, nul frecvent In bolnavii la caro exista asorioron de rinosimizita cronica,

astm bronic i polipoz nazal. Se sugereaz c la bolnavii cu ' > bronic permeabilitatea bronic depinde n mod esenial de ex lM- ni > unor concentraii adecvate de p r ostaglandine ; inhibiia sinte /ei ace im i prin administrarea de AINS permite predominana aciunii le ucotn m lor i, respectiv, a efectului bronhoconstrictor. n afara aspirinei, reacii de hipersensibilitate si exacerbarea nr.1 1 uilui bronic au mai fost ntlnite dup administrarea de zo mepirac, orc > re a dus la retragerea din uz a preparatului. In situaiile de hipersensibilitate la aspirin, unii autori au re co mandat administrarea de fenamai (162), dar nici acetia nu dau o s lp.n i m absolut. 2.4.4. Reaciile cutanate grave dup administrarea de AINS cuprind i'ritemul polimorf, eritemul exsudativ multiform (sindromul Rtcvoir, lohnson), epidermoliza necrozant s ubacut (sindromul Lyell), reac iile i Io fotosensibilitate. Acestea snt trecute n revist de Fowler ( 102) i, mal i ccent, de Fenner (149). Incercnd s trag nite concluzii generale privind (actorii de risc pentru apariia lor, ultimul le formuleaz astfel : prezena structurii pirazolice n substanele AINS crete mult riscul apariiei acestor reacii, indiferent de ce lelalte proprie ti fi /ien ' -Inmice, f armacocinetice i metabolice ; n orice clas chimic, lipofilia moleculei este un alt factor <lf risc ; doza zilnic administrat i caracterele f armacocinetice nu sini importante ; reaciile de fotosensibilitate i fotoalergice snt legate de 8tru< l ura oxicamilor ; ace ste reacii cutanate grave pot aprea, n principiu, dup ml mlnistrarca oricruia din produii AINS, indiferent de propriet ile fi Mro-chimice sau farmacologice ale acestora ; unii autori consider c exist un teren imunogenetlc prt inii ar ; nu exist nici un raport ntre mecanismul de aciune ale A INS (Inhibi ia sintezei de prostaglandine) si cel al apariiei acestor rcnc ll. Ctova cuvinte despre frecvena i tipul acestor reacii cutana te Mrnve n diferitele clase de AINS (149, 162) : n grupul salicilailor aceste reacii snt n general rare, fipro ebire de cele minore (urticarie, purpur) care snt relativ fr ecvente, iu rul incriminat este diflunisalul, dup care au fost descrise rare ca* i do sindrom Stcvens-Johnson ; n grupul fcnamailor, reacii de tip exantem i ctcva ra zuri df illrm polimorf au fost observate dup acidul meclofenamic ; dintre derivaii de acid acetic hetcroarilic, indomotnclnul a font minut rareori cu roncii grave, n ciuda utilizrii sale extensive, n linh, clupA sulindac au for.t constatate mai multe cazuri de orltpin po nrf ' ''pidormoli/ necrotlc subacut. Din punctul dp veder e al frec l! tora, sulindacul se afl alturi do benoxaprofrn, po primul Inc '. ' 'n, frecvene- relativ mari alo acestor reacii snt observate clnpfi ,.1-1-1 i

-- flnipii l derivailor de acid fenilacetic sau eterogen. Dielofenncul a fost Snccgistni t rar cu astfel de reacii, dei este larg utilizat. In schimb, olc au fost constatate mai frecvent dup alclofena c (retras din u/ din 1!)7!)) si fonclofenac ; pentru ultimul frecvenele snt similare cu c olr tntlnito dup<i derivaii pirazola i; n clasa derivailor de acid propionic, un singur produs este in crlinln at i anume benoxaprofenul. Pentru ceilali produi , apariia aces tor reacii este doar episodic ; printre oxicami, reaciile cutanate grave snt observate sporadic, cu excepia i boxicamului, dup care au fost nregistrate frecvent si une ori cu e voluie letal, ceea ce a determinat retragerea produsulu i din uz ; grupul derivailor pirazolai ocup un loc aparte, printre cele lalte 1 A INS. Structura lor chimic este singura care a putut fi corelat i-u apariia reaciilor cutanate. Numai pentru fenilb u tazon i oxifenbu lax on au fost descrise n literatur mai mult de 150 de cazuri de e ritem polimorf i epidermoliz bu loa^- subacut. Apariia lor este mai frec von ta n cazul dozelor mari si are loc de obicei n primele sptmni d e tratament. n afara acestor reacii cutanate grave , substanele de ti p AINS snt urmate i de efecte secundare cutanate minore, cu o frecven do aproximativ 0,8o/0. Acestea includ (3) : erupii cutanate variate (maculo pa pulare) urticarie, prurit i mai rar angioedem, alopecie etc. i pot fi n U l n ie dup oricare din produii AINS, fr caracteristici semnificative 1 de fre cven. 2.4.5. Hepatotoxicitatea. Hepatitele medicamentoase snt printre cele m.ii frecvente cauze de icter ; din acest punct de vedere AINS se nscriu rar drept factori etiologici. Au fost observate (31) relativ frecvent la boln.i vii cu PR n cursul tratamentului cu AINS creteri ale transaminazelor serice, fr o semnificaie deosebit. De asemenea, n aceeai situaie, cre teri moderate ale fosfatazelor alcaline, care snt ns considerate n cadrul comportamentului reactanilor de faz acut. Tot la aceti bol ii,i vi exist posibilitatea unei afectri hepatice proprii mai ales n for mol e severe de PR, fr legtur cu tratamentul administrat. Hepatitele medicamentoase propriu-zise pot fi de tip citolitic, sau colangitic. Pe primul loc ca frecven se situeaz feprazona (aproximativ un caz la 11 300 holn avi tratai), urmat de sulindac, benoxaprofen i fenclofenac (aproximativ 1/34000 1/690 00). Cu frecvena mult mai mici au fost des crlso h epatite medicamentoase dup flurbiprofen, diclofenac, azapropa 7on (1/110000 1/218000) sau diflu nisal i piroxicam (1/760000). O Ituni o cu totul particular o are <=j n ace^t ca z fenilbutazon, dup care, pn n 1075 au fost observate 41 cazur i de hepatit medicamentoas; tec'itoa pre domin la femeile pest e 45 de ani i dup administrarea do /olor mari. Icterul poate fi de tip hepatocelular (grav) sau colestatic (cedcn/fi de obicoi spontan la ntreruperea tratamentului). 2.4.6. Efectele secundare gastrointestinale. Fenomenele de toxicitate K.r.trninto stinal s nt importante prin frecvena lor mare, prin mecanis mele Implicate n producerea lor, ca i posibilitil e de profilaxie i/sau tnitiimrnt. Rece nt se apreciaz (33 8 ) c cele mai fr ecvente fenomene sc42

emulare rare determina ntreruperea administrrii m edicamentelor de t i p A INS, snt cele legate do tractul gastroinlcslinal. Acestea pot fi simplu piitici' (durere cpigastric, dispepsie, greuri, ccnzaic do di sconfort al>i'mal, hemoragii digestive) sau asimptomatice (evideniate radiologie vai ales gastroscopic : eroziuni gastrointcstinale, ulceraii, microsnge, anemie hiporrom). De altfel, utili zarea pe scar larg a e mlosroplcl 'stive a art at frecvene ale leziunilor ga strointestinale mult mai mari l cele cunoscute. Medicamentele de tip AINS pot determina chiar n (nunele 24 de ore de la administrare, hemoragii subepiteliale gastrointoslln ile. n urmtoarele l 2 sptmni apar eroziunile i ulceraiile gastc oiluodenale. Este interesant de remarcat (338) c ulterior, n cursul adtnlnl tr r ii ntre lunile l si 3, ulceraiile si ero7iunile superficiale pot dis < >a parial, ca urmare a unor mecanisme de adaptare local a mucoaq astrointestinale, la continuarea administrrii de AINS. In ansamblu ipreciaz c hemoragia gastrointestinal poate surveni oricnd n cursul iininistrrii AINS i teoretic, dup oric are din aceti produi ; cel puin l "'u din aceste hemoragii pot fi masive. Pentru a nelege mecanismul de producere al a cestor fenomene se t undare, trebuie spuse cteva cuvinte despre mecanismele de aprare al o mucoasei gastrice, n 1978 Ribert i colab. introduc conceptul de citopro(eric gastric, ce constituie un mecanism de aprare al mucoasei gastric e ijl intestinal e fa de inflamaie i necroz, atunci cnd este supus a c l (inii unor ageni nocivi ; aciunea este independent de cea exerc itat,"! Mipra screiei gastrice (128 ) si are loc prin intermediul prostaglandino lor secretate local. Exist mai multe meca nisme protectoare (Ress si ShnrroHc, 338) : p l'ira de mucus gastric, care conine si bicarbonat i care men i ne un gradient de pH ntre lumenu l gastric i suprafaa celulelor (p U Intraluminal acid, pH la suprafaa celulelor 7 8) ; stratul de celule epiteliale care acioneaz un mecanism de rit n- ap"i datorit modificrilor fazice ale prii apicale ale membran ei colii i'ln j onciunilor intercelulare i prezentei fosfolipidelor de membran a toate acestea se a sigur protecia celulelor fa de ioni H+ rare au 1 p'V.ilt bariera mucoas prin retrodifuzi une. Se mai adaug existent i ml turnovcr ranid al acestor celule epiteliale, ca si o mare camcitat<1 lulf.rare, care le permite acoperirea rapid a unei bree ivit n i ra ' ' nltelial; - p tura de mucus care conine si celula deja li zat i fluxul pislv n arbonat previn expunerea la acid a celulelor neoformate si favorlroopitolbarea ; fluxul sanpvin din mucoasa gastric este important pentru toi rll precorleni i pentru ndeprtarea ionilor H+ retrodifvr/.ai. Prost aglandinele de tip Ej si E 2 stimuleaz aciunea tuturor a ce .1 necau!1 ine. Merlleamontelo de tip ANS acioneaz prin dou mecanisme pr in i|m!r Iu .ip iri lla ulceraiilor g istrointestinnle : aciunea iritant locala ;
43

 aciunea sistemic dobn d it prin inhibarea sint ezei de prost njjlnndine. Aciune-a local direct se exercit prin di strugerea barierei mu coase i expunerea epiteliului subiacent la aciunea ionilor H+ proveni i din retrodifuziune. Datorit mediului gastric acid, aspirina difuzeaz uor n celule, unde ar putea aciona p i- in intermediul decuplrii fo sforilrii oxidative. Acest tip de aciune este dependent de p H (409). Aciunea sistemic se datorete inhibiiei sintezei de p rostaglandine. Prostaglandinele, mai ales cele din seria E (PGE2) inhib secreia gastric ncid i contribuie la meninerea pturii de mucus (148) ; ele cresc ciclul de via al celulelor din mucoas, care secret mucusul. Dup administrarea de AINS (i inhibiia prosta glandinelor) se constat o cretere a migraiei celulare din zona proliferati v a mucoasei spre suprafa, pre cum i accentuarea exfolierii acestor celule (193). Pe de alt parte, n cursul administrrii prelungite de ATNS inter vine un mecanism adaptat iv de cretere a proliferrii acestor celule, ceea co compenseaz pierderile iniiale. In sfrit, prin inhibiia ciclooxigenazei, fluxul metabolic al acidu lui arahidonic este deviat compensator pe calea lipooxigenazei ; dintre produ ii acesteia, mai ale s LTCa a fost incriminat n producerea leziu Acumulare extracclul ar Ioni zare - Inhibiia
ciclooxi-

mini- Absena leLeziune fizi- Cretere c a epite- - m sau absen ziunilor vasa permeabilit- culare liului ii mucoasei Scderea secarbonat i mucus

eroziunilor Absena stngerrii

Rcnn zei

absena lonlzril - Acumu- Scderea lare inoxidrii mitra celu- tocondriale lar f .

Moarte celular Leziuni vasExfolicre celu- >culare proIar, cr eterea duse direct permeabilitii i-indircct mucoasei

concentraii mici H+ sn gerri minime concentraii mari ulcer eroziv i sln gerare masiv ^P

Factori asocia i:

stres, alcool, medicamente Ftg. 2.0. Mecanismul producerii leziunilor gastrointestinale prin AINS (Haller, 193).

nilor mucoasei (Brune, 13). La apariia hemoragiilor gastrointestinale con tribuie n mod evident i aciunea aspirinei asupra tro mbocltelor i respectiv asupra hcmostazei. Importana relativ a unuia sau altuia din aceti factori, depinde de medicamentul administrat. O privire de ansamblu a mecanismului de producere a Uviunilor gastminic-itinalc este prezentat tn fi. 2.1).
A .

Un al doilea tip de mecanism palogenctlc privine mai ales con1,I I ii ulce raiilor intes t inale dup indo metadn. In acest ca/, so va i iu heama si de- importana ciclului entcrohepatic al substan ei (13). S-a arnlat c medicamentul traversea z mucoasa intestinal , indiferent de calea l ' - administrare. Ajuns n ficat, este conjugat cu acidul glucuronic, iar njugatul este'eliminat prin bil n intestin, unde este re hidrolizat, sul) ma activ fiind reabsorbit. Datorit acestei recirc ulri ente rohcpatlrr, iprafaa mucoasei intestinale este supus aciunii prelungite a prod ir.u u, ceea ce explic fr e cvena mai mare a ulceraiilor intestinale. Fenomenul a putut fi demonstrat experimental, la animale. Aluni i ud acestea snt hrnite ad libitum i li se administrea z doze aproape Ir le de indometacin, dup 24 ore cantiti foarte mici de substan snl isi tc n urin si aproape ntreaga mucoas intestinal este ulcerat. La limalcle inute fl mnde dou zile nainte i o zi dup administrar ea aceia i doze de medic ament, acesta este gsit n proporie mai m n- In iln , iar mucoasa intestinal are foarte puine leziuni. Concluzia i uteant a autorilor, care au fcut acest experiment n contradicie cu p raui 'i i clinic obinuit, este c prin post s -a redus importana recir culrll uU'roliepatice a medicamentului i, n acest fel, gradul de lezare a mu ipiiwl intestinale. In sfrit, un al treilea tip de efecte secundare digestive de data '- asta minore (31) snt tulburrile de tranzit intestinal. Acestea pol fi nlilnitc dup ketoprofen, nap roxen, acid flufenamic, - acid mcfcnamlr. ' im Itiprofen, sulindac si acid tiaprofenic i n general, cedeaz la s cAdf n do/ei sau ncetarea administrrii. Posibilitile de profilaxie si tratament ale leziunil or gastrointcitll produse de A1NS, snt variate. Dintre antiacidele obinuite, Brune ' layft rolul celor care conin hidroxid de aluminiu si care ar avea ca l ilra s stimuleze eliberarea de prostaglandine n mucoasa gastric a ! iilinll/e/e astfel efectele adverse ale AINS. Ali autori propun sucralfatul (366) datorit aciunii de stimulare - .1 Milmnelor locale de aprare, sau e meprazolul, care este unul din i n i nlrrnk'i inhibitori cunoscui ai secreiei acide, i posibil i cu a ctiunu i'doare, datorit gruprilor SH. Autorii japonezi (209) propun ad irea de L-glutam in n doze de 2 4 g/zi, n scop profilactic sau Au fost utilizai antago nitii receptorilor H2 de tip cimetidiiia l) al t pentru tratamentul leziunilor constituite, ct i profilact ic, i i vi cu risc crescut (antecedente de ulcer gastroduodenal, hiperacitp, l'ruiei peste 65 de ani) (333). Adil/iia cea mai recent n acest domeniu este utilizarea unui ana i liiletl c al PGEi, misoprostolul (409). Medicamentul are aciune unii 1 iiv j'.a'itric i de protecie a mucoasei gastrice, inhibnd sccreln i l>a/.il,i , nocturn i stimulat. Inhibiia, dep endent de do/ itl nl aproximativ 7,t> ore, s-ar datora interaciunii medicamentului i r pi or specific pentru prostaglandine, existent n mucoas. ' inur protectoare a mucoasei gastrice se exercit prin stimul .u iltora din mecani'imelc de aprare : int egritatea barierei muco

muierea sau menineren fluxului sangvin n mucoasa, creterea secreiei In mticus si bicarbonat. Din punct de vedere clinic, administrarea de iniso prosti>1 (n doze mici, de ordinul a 200 .-;g, de 23 ori pe zi) asigur pro lei i u mucoasei gastrice la 67o/0 din bolnavii tratai cu aspirin ; fenom e nul se manifest chiar i n condiiile continurii administrrii de aspirin Mecanismul de protecie se extinde si asupra celorlalte tipuri d r A INS. Mai mult, n studiile fcute, misop rostolul are i aciune curativ.i asupra le/.iunilor deja constituite, n ambele situaii, eficacitatea sa es lr i i-l puin egal, d-ic nu superioar celei a antagonistilor de receptori I].. 2.4.7. Efecte secundare renale. Prostaglandinele snt importante pen Ini funcia renal. Mai ales PGE j si PGE 2 , care intervin prin mai multe mecanisme (126) : aciune vasodilatatoa r e puternic, care a j ut la meninerea f iu x ului sangvin renal i respectiv, a filtratului glo merular ; inhibiia resorbiei ionului de Na +, mai ales n tubii contor i si ncfronul.distal. Medicamentele de tip AINS pot fi urmate de dou tipuri de efecte .ci iindare renale : scderea fluxului sangvin renal i a filtratului glomerular cu in suficien renal acut, uneori si cu necroz papilar acut ; sindrom nefrotic (mai rar). n afara inhibiiei ciclooxigenazei, AINS acioneaz prin capacitatea de .1 provoca retenie hidrosalin (371) i prin accentuarea efectului hor monului antidiuretic, prin intermediul controlului exercitat asupra fluxu lui sangvin cortical, i posibil prin intermediul unor aciuni directe asupra tubului renal (245). Medicamentele AINS determin modificri ale hemodinamicii renale cu rAsunet clinic, mai frecvent n situaiile n care rinichii snt fie afectai, fio n situaie de stres funcional. Astfel de mprejurri n care exist fac tori de risc pentru utilizarea AINS snt (126, 371, 249, 148) : administrarea de diuretice asociat cu restricia ingestiei de sare, insuficiena cardiac congestiv, ciroza hepatic decompensat portal i parenc himatos, boli miale glomerulare, hemoragii importante care dau hipotensiune arterial, hipertensiune arterial sever, vrsta naintat. Do/a de AINS administrat este important la vrstnici. n condi i i l e clinice menionate, dup administrarea de AINS are loc o scdere linisi' a funciei renale, din cauza scderii fluxului sangvin i respectiv ,i l'i Uratului glomerular, nsoit sau nu de necroz papilar acut. Feno menele c linice snt complet reversibile dup ntreruperea administrrii ile AINS. Rolul leziunilor renale preexistente este subliniat ntr-un mediu pe ,'l()() de bolnavi cu glomerulonefrit i nefrit lupic ; la 25% din ei au fost (nsemnate efecte secundare renale dup administrarea de indometacin l ibuprofen (249).'Potrivit altor cercetri, n nefrita lupic (162) adminis trarea de aspirin determin scderea filtratului glomerular cu apr oximat i v !)H%. Fenomene similare au fost observate dup ibuprofen, naproxen, l'enprnfen. Interesant este faptul c histologie, n aceste cazuri au fost obuervale utt le/iunl jlomcrulare, cit fji tubulare acute.

Sindromul ncfrotic indus de AINS este de obicei reversibil dupA Ini n'ruperea administrrii (162), dar poate necesita uneori instituirea d iall/.el nale. Le/.iunile histologice cuprind infiltrate limfocilare interstiiale, Icuni degenerative tubulare i lexiuni glomerulare minime. A fost observat i i pa administrarea de iVnoprofen, indometacin, naproxen, tolmetin, fenufenae etc. Vindecarea poate fi grbit prin administrarea de cortic ostc izl (126). Intr-un studiu publicat pe 10 astfel de bolnavi (478) se constat IM i 7 din ei existau an terior administrrii de AINS grade variate de inr, u i'Jon renal. La toi bolnavii s -a nregistrat debutul brusc al insuficien l renale acute, manifestat prin oligo-anurie, proteinurie masiv i ilt'ine; la sase din ei a fost necesar ins tituirea d ializei renale. La toi olnavii urmrii s -a obinut recuperarea aproape complet a funciei re i ilc ntr-un interval cuprins ntre 20 i 56 de zile de la ntreruperea ilmlnistru rii de AINS. Histologic, prin puncie biopsie renal fcut a la i ulm din ei au fost gsite leziuni de nefrit interstiial. Creteri moderate, reversibile ale ureei sangvine pot fi observate re i . i t l v frecvent, dup majoritatea AINS ; mai frecvent ar putea fi incri minill Ibuprofenul, acidul mefenarnic i piroxicamul (162). Pe de alt parte, lupa indometacin s-a observat hiperkaliemie. n concluzie (126), mai ales n cazu'l prezenei unei hepatopatii cro'I' < , a insuficienei cardiace congesti ve, sau a nefropatiilor cronice, se remd evitarea administrrii de ANS. Dac utilizarea lor este imperios '.ar, atunci se recomand : - utilizarea dozelor minime posibile, deoarece efectele renale snl iiorionnle cu doza administrat ; folosirea sulindacul ui, unul din puinele AINS care nu influe n,i funcia renal. S-a demonstrat clinic i experimental (31 , 466) ca liiMini'titul nu determin scderea fluxului sangvin renal si nici filtra idmuiTiilar. Acest fenomen se datore ste faptului c substana se ad iMlri'ii/a sub form de sulf oxid, care este inactiv farmacologic ; n ficat loc reducerea la sulfon, care este metabolit ul activ. Rinichiul are caii n l fa conversiunii acesteia din nou, la sulfoxid inactiv. Dozele roconl i i i - snt de 400 mg/zi i chiar mai mici la vrstnici. Sulinda cul nu uli' administrat ns la bolnavii cu hepatopatii severe, deoarece n Ir situa ii pot crete concentraiile sangvine, care s devin toxice i i r u rinichi, ca si n cazul oricrui alt AINS (126). IVutru a monitoriza interferena AINS cu funcie renal s -a propus i) iloAiren de N-acetil-beta-glucozaminidaz (NAG), o enzim li zozol.i din epiteliul tubilor re nali. Apariia unei creteri a concentraiilor mu r di- NAG, care are semnificaia unei toxiciti tubulare, n afar ft UNS a fost observat i dup administra rea de Myocrisin. " 4.11. Alte fenomene secundare. Se cunoate efectul de inhibii e ui WHii/ol tromboc'itare, exercitat de toate substan ele AINS, dar mal MIM ) dup aspirin, deoarece ace asta determin ina ctivarea ireversl iu ncctllare a en/imci. Riv.u lt un deficit de agregare al trombo . Im jl " modificare minim a timpului de sngcr nrc. flmic, aceasta
47

ponte contribui la pierderile de snge provocate prin fenomenele de in l.ille ftaslrointestinalu sau la interaciunea defavorabil cu anticoagula n trie perorate. Se- contraindic administrarea substanelor A INS la bolnavii cu de ('irit oritrocitur de glucozo-6- fosfat dehidrogenaz, din cauza riscului c ir hemollx (371). S~i\ mai discutat n literatura de specialitate c majoritatea AINS Inhiba numai una din cele dou enzi me ale metabolismului eicosanoizilor Vi anume, ciclooxigenaza. Aceasta poate avea consecine nedorite, n sensul unei predominane a produilor celei de a doua enzime (lipooxigenaza). Astfel, ntr-un model experimental de anafilaxie, Robinson (271) demonHtren/fi acest lucru pentru indometacin ; la animalele sensibilizate i prc tratate cu indometacin se constat o supraproducie de LTE 4 (una din componentele SRS- A) si agravarea leziunilor de anafilaxie. Se sugereaz c a ia unii bolnavi excesul de leucotriene ar putea fi responsabil de scderea eficacitii terapiei cu AINS. In sfrsit, nu trebuie pierdute din vedere aciunile posibile ale AINS asupra contractilitii uterine (prin inhibiia local a sintezei de prosta -jjjlandine), ca i asupra produsului de concepie (aciune asupra circulaiei fctale) (vezi seciunea 3.1.1).

3 ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE ; UNITATE I D IVERSITATE

AINS constituie un grup cu o mare diversitate a structurilor chi mico, n ciuda unei relative uniformiti a mecanismelor de aciune, a Perlelor terapeutice, ca si a efectelor lor secundare. Cea mai util claIfU'are a acestor substane rmne cea n funcie de structura lor chi mic. Se disting urmtoarele clase mai importante de medicamente AINS (1118, 477, 469, 148, 253, 205 a) :
acizi carboxilici: derivai de acid salicilic ; derivai de acid fenamic (sau a ntranilic) ; derivai de acid fe nilacetic (aril-acetic) ; derivai de acid propionic (ari l-propionic)) derivai de acid acetic (hetero -arilic); derivai de acizi i ndolici i iadenic ; acizi enolici : pirazolidindione; derivai de oxicam ; ali produi nou introdu i; superoxidismutaza.

Am adugat la sfritul capitolului descrierea unui produs care est e niuplut diferit de celelalte sub stane AINS, superoxiddismutaza, deoa acvasta acioneaz tot asupra unei anumite laturi a procesului in fla r, producerea de radicali liberi de oxigen. Dei nu acioneaz prin mediul prostaglandinelor, efectul obinut clinic este tot cel antiinfla r. O poziie simi lar este susinut de Hart (205 a). Treceri n revist i n i i ' asupra proprietilor farmacologice i clinice ale AINS au fost . de Hart (20,r> a), Klinenbertf (162), Ciobanu (70), utea nu (420), i ('110), Urseanu (447), ca i/i unc-le lucrri de mai mic amploare, aduc- date ihtcrosanU- (318, 477, 4(>0 ctc.).
> ........ mnlul medicul al bolilor mumtllimnlo od. III .................. )

.( I. DL'IIIVAII DE ACID SALICILIC

.'I.I.l. Acidul ucctilsalicilic. Sinonime : Acesal, Aceticyl, Acetol, Acenvii, Acelnsalin, Acetylin, Acetylosal, Acetysal, Acimetten, Acisal, AcyIIne, Aeylpyrine, Albyl, Antidol, Apyron, Aspirin, Aspro, Asteric, Bamyl, Cardaspryl, Cetysal, Claragine, Diaforil, Disperin, Enterosarin, Finns prin, (Jlucetyl retard, Istopyrin, Nobacid, Polopyrina, Primaspin, Rhonal, Iluspirin, Salacetin, Trineral 600.
Chimic : acid 2-acetoxi-benzoic (fig 3.1).

Di'.i a fost introdus n clinic nc din 1899, aspirina rmne unul c l i n medicamentele de referin n tratamentul bolilor reumatismale si nu numai pontru acestea (vezi utilizrile n cardiologia modern). Din punct ele vedere farmacologic i se descriu ac iunile analgetic, antipiretic i anllinflamatoare (416, 205 a).
C-O-No C- 0 - CH 3

Acid salicilic

Salicilat de sodiu

SahcilaJ de metil

:OOH

:-OH

0-C-CH
Acid acetilsalok Salicilat de colini CH2-CH7OM

COLINA

fnlisal

Bcnonlal

Fig. 3.1. Derivai de acid salicilic.

Pentru aciunea analgetic se admite existena unui mecanism peri ferii ^i a unuia central. Ineepncl cu lucrrile lui Vane i colab. (1974), se consider c mecanlftimil periferic const n inhibarea sintezei de prostaglandine, dei n pi'e/cnt ,v pare ea acest mecanism ar putea fi mai complex (vezi seciunea I.Ji).

no

i mecanismul central Intervine aciunea asupra centrilor hipotalu.nv cxplk ! ?i aciunea untipiie tic. Este caracteristic faptul ca u- i uni nu snt nsoite de fenomenele clinice de deprimare a sis iulnl nervos central. Datorit mec anismului central, aciunea a iitipirel i > t nu este specific si se exercita indiferent de etiologia acesteia. Parial, pri n mecanism central se exercit si aciu nea de stimulare a respii ' U i ' l , care apare mai ales n cazurile de intoxicaie salicili c, manifestnMU prin creterea frecvenei si amplitudinii micrilor respiratorii. Par , In a ceasta contribuie i aciunile metabolice (creterea consumului 'vl( .'in, cre terea produciei de bioxid de carbon, care ambele sti .1 ce ntrul respirator). Datorit acestora din urm pot aprea per ale echilibrului acido- bazic (alcaloz respiratorie, intra - i apoi l u lar, compensat prin creterea eliminrilor urinar e de bicarii cazul supradozajului, simptomele intoxicaiei salicilice snt li-nl e de concentraiile sangvine ; la aproximativ 35 mg % apare rn tilaia, la 50 mg% hiperpnee accentuat , n cursul administrrii i mari i/sau prelungite, se poate observa deprimarea centrilor vasobulbari, cu colaps circulator si paralizie respiratorie de tip Geni i n punct de vedere metabolic, dup alcaloz respiratorie apare o i mixt (metabolic si respiratorie) , n cazul administrrii unor iari (4 g/zi) se ob serv he moliz moderat, mai ales la bolnavii cu ' de glucozo-6-fosfat-dehidr ogenaz si'scderea duratei de via a Ielor; la sindromul anemic contribuie si microsngerrile clin .a digestiv. De asemenea, chiar dup o singur doz de aspirina i'r v inhibiia funciilor trombocitare pentru mai multe zile (in hii re versibil a ciclooxigenazei trombocitare, care nu poate fi n loi Aspirina se absoarbe bine din stomac si prima parte a intestinului t- ; concentraiile plasmatice ncep s creasc dup aproximativ 30 c i ating un maxim dup 2 ore. Exist muli factori care pot n.i absorbia si care au importan clinic sau au fost utilizai i modificarea formei de administrare. Este vorba despre mrimea u lcior de substan activ, ritmul de dezintegrare i dizolvare al e ui , activitatea fizic sau repausul, timpul de evacuare gastric si icii pil la suprafaa mucoasei gastrice etc. Oile interesant c au fost observate diferene de farmacocinetic, i l i ' ii l e de sex. Astfel (439), ritmul de absorbie este mai lent la br i ' l la femei, iar concentraiile sangvine maxime au aceeai dife in sch imb, ritmul de eliminare urinar este mai rapid la br tca nr putea fi core late cu frecvena mai mare a fenomenelor observat de unii autori, la femei. nrh ia substanei se face ca atare ; ulterior are loc hidroli/a sa llcllic. T 1/2 plasmatic este scurt, fiind cuprins ntre 0,2 i 3 ore. '.\ni.v se petrece n ficat, prin conjugare cu glicina (acid saliciluH i A sau cu acid glucuronic. Distribuia aspirinei se face din ser < i rellle organismului ; cantiti mici snt gsite n transpiraie,
ni i l c r l l fecale.
61

O proporie vari abil ntre 50 i 90% -lin sub.'ilana este legatu d MTUiiialbiimino. Proporia de legare poate fi modificat prin aciunea in ' multor factori. Au fost observate modificri ale acesteia n insuficlc nl hepatica sau renal ; de asemenea, n bolile inflamatoare n general > i Iod (ji n Pil exist o capacitate mai redus de legare (330) , concomitciii (U scderea concentraiei de albumine serice. Aceasta poate s duc i i oncentra ii serice de salicilii mai mari dect cele ateptate si respec i i iu risc mai marc de toxicitate. Pe de alt parte trebuie luat n cons ul' i .'iie si influena altor liganzi asupra legrii salicilailor d e albumine (182) dintre acetia, acizii grai liberi endogeni deplaseaz salicilaii i pot d> icrmina creteri cu lOOVb ale concentraiilor serice de salicilai libci i Salicilaii nu se acumuleaz n lichidele patologice, inclusiv n licln i Iul sinovial ; dup o doz peroral unic de aspirin, concentraia maxin iu acesta e.ste atins dup aproximativ 6 070 de minute. Concentraii Incalo scad mai rapid n cazul sinovitei reumatoide, dect n cea artrozi* ..m po.sttraumatic. De asemenea, are loc difuzi unea n lichidul cefalor l iulian, unde concentraiile atinse pot s depeasc pe cele sangvine (3 5' Eliminarea se face predominant pe cale renal, sub form de ah ci Iu i sau conjugai ai acestora. Ritmul de eliminare depinde de pH ur i n,ir. Alcalinizarca u rinii (prin administrarea de antiacide) crete elimi narea salicilailor. Exist o list mare de interaciuni posibile ale aspirinei cu al ic medicamente (fig. 3.2), dar din acestea numai unele au importan cli
Substane Acid nscorbic - Arici parnaminosalicilic (I'AS) - Alcool Antiacide Aul [coagulante - Aiitideprcsive -. AntldinbeUcc pcrorale (ilururu de amoniu Corllcosteroizi Mclolrcxat Efecte posibile scderea eliminrii urinare, creterea concentraiei sangvini de salicilat; crete riscul apariiet hipersalicilemiei; risc crescut de irigaie gastric i hemoragii gaslrointestinalo! creterea eliminrii urinare, scderea concentraiilor sangvine de salicilat; * risc de supradozaj al acestora, risc de hemoragii gastrointcntinale; concentraii sangvine crescute de nortriptilin i imipraminfl cu posibile efecte toxice ; risc de hipoglicemie ; scderea eliminrii urinare, creterea concentraiei sangvinii de salicilat; creterea concentraiei sangvine de salicilat, posibile reacii toxice ; risc de potenare a efe ctelor toxice ; posibil inbibiie a efectului natriuretic ; posibil inhibiie prin mecanism de competiie tubular.

Fiu. 3.2. Interaciuni posibile ale a spirinei cu alte medicamente (447, 416, 205a)

iilr. Administrat n doze mici , aspirina are aciune de inhibare a eli min rii urinare de acid uric ; n doze mari are aciune uricozuric. n i a/ni asocierii cu alte AINS se observ scderea concentraiilo r sangvine .ilo acestora clin urm (indometacin, diclofenac, diflunisal, neproxen, ibuprnlVn ele.). Asocierea cu hormonii corticosteroizi duce la concentrai i
Spli'oiiolnclon Urlco/urico

02

,1<).
Mlll

! ) ' , ! < i o l > ; l t ) l ) > n n .-fortul unol motaholi/ii in n Inteiw

loolt ! < -.n undai r iip.ir relaliv frccvont .i snt variate. Colo mul i te snt, fenomenele de iritnie alo mucoasei gastrointcstinalc (ponlru mnl fio producere vezi seciunea 2.4.0). Clinic se manifest prin oplgastrir, grea, vrsturi, anorexie ; alteori se pot instala brusc i aii do gravitate variabil (hemoragie gastroduodcnal, perforai e ,i etc.). n ansamblu aproximativ 1/3 din bolnavii tratai nu pot modicamenlul din cauza acestor fenomene. Apariia leziunilor, ca lori Io de snge oculte dup administrarea de aspirin constituie un 'iistant, care a fost demonstrat ca atare prin studiile de cndoscopic. ost punct de vedere formele neacetilate de salicilai, administrate I sau parenteral, snt mai puin nocive , n cazul preparatelor cnteroHliilo, ca i al acelora administrate parenteral, riscul este mic, dar exist, i i MU/M inhibiiei sistemice a sinte zei de prostaglandine. De asemenea, i ui rftmne mare n cazul f ormelor solubile, tamponate de aspirin. Wnomcnele secundare din partea sistemului nervos central snt risti re ntregului grup al sa licilailor, ca i pentru indometacl n. I1 dependente de doza administrat i se nscriu n tabloul intoxi iilleilice. Se observ : cefalee, ameeli, tinnitus, apoi tulburri d e io vizual si auditiv etc. 'oaciile de hipersensibilitate la aspirin snt rare, dar pot fi doosof.rn vo sau fatale (seciunea 2.4.3) ; reactivarea unui astm bronic , nnafilactice, edem Quincke etc. Uneori se constat reacii de a lori nioisat cu celelalte A INS (ibuprofen, indometacin, diclofonar, von otc.). ntre efectele secundare cutanate se nscriu acneea pustui'Mro apare precoce n cursul administrrii, sau erupiile p urpuriro manife stri ale sindromului he moragipar) atunci cnd predomin isupra trombocitelor. puin cunoscute snt posibilele aciuni secundare asupra utolorJmulu i de concepie. S - a demonstrat (186) c dup doz e nu i (l g/zi) de aspirin, n endometru se ating concentraii de sa lilont de mari pentru a fi eficace n inhibiia sintezei de prosta looale, ceea ce poate avea consecine nedorite asupra motilitii ui n apariia unor malformaii fetale cardiovasculare (duetul cunoscut capacitatea altor substane de tip analgezic de a luni renale (nefropatin fenacotinic). ntr-un studiu (6) privind .irra aspirinei pe termen lung (limite 4 40 ani) nu s-au coni apariia unor leziuni renale similare. 1 irit, trebuie reamintit hepatotoxicitatea salicilailor la bolnavi i ui artrit cronic juvenil (477) (seciunea 2.4.5). n ultima sit u<Ton transaminazelor serice este ntlnit la 40% din bolnavii Io dependent de doz si este reversibil (408). IM lonto formele de boli re umatismale, aspirina i are un loc n .' fio ca m edicaie unic, fie ca m edicament adj uvant. Dac este Irt, ponto fi utiliza t n reumatismul articular acut, sau n nrtrozA n fl* ijutrt, n poliartrita reumatoidu sau n artritele scronegative, cu

'.ciipiil principal di' n calma durerea, n episoadele dureroase pasajji > iPipiiina i'.sle administrat n doze mici de l1,5 g/zi, dar pentru a a\ .u inui1 anti inflamatoare snt necesare doze mai mari, care s dea sli lunii de circa 20 mg"/o (in jurul a 4 g/zi). Principial este indicat i\< minima care permite obinerea i meninerea efectului terapeutic. E x| nena a artat c .puini bolnavi pot tolera tratamentul cu 46 g/zi tu di- mai multe sptamni ; exist tendina de a se renuna la dozele n i anliinl'lamatoare, pentru dozele mici analgetice. n scop antiinflamator n t i li/ea/ ali derivai, mai ales derivaii acidului propio nic, care snt n bine tolerai. Forme de prezentare (218, 205 a). Dei exist mai multe forme d prezent are ale aspirinei, doza recomandat rmne aceeai. Pentru a w evita iritaia mucoasei gastrice s -au ncercat diverse alternative de fabricai* comprimate simple de 300 sau 500 g ; aspirina calcic, n tablete efervescente ; - comprimate enterosolubile ; aspirina glicinat, pentru administrarea sublingual ; aspirina asociat cu hidroxid de aluminiu (Palaprin, Aloxipirine, Snporpyrin) ; aspirina microgranular, nglobat n metilceluloz, care-i con fn a o absorbie lent ; aspirina tamponat cu bicarbonat de sodiu si acid citric anhidru ; comprimate care conin un nucleu de aspirin (300 mg) si un n veli de paracetamol (250 mg), ceea ce determin o absorbie mai lentA (Sfiipyrin) ; aspirina microncapsulat, care d concentraii sangvine prelun glto, ceea ce permite administrarea numai n dou prize zilnice ( Levius). Dei aceste alternative de fabricaie ofer unele avantaje, au l Inconveniente, precum creterea eliminrii urinare, cre terea costului etc. Se apreciaz c doza indicat la copii este de 80 mg/kilocorp/zi n formele cronice (boala Still). Unii autori consider c nu trebuie depitA dova de 70 mg/kilocorp/zi. Se recomand s nu fie depite salicilemii d o Uf) m;;/o, peste care se pot instala fenomenele toxice. In reumatismul arti ciilar acut doza de 100 mg/kilocorp/zi are o aciune rapid asupra artritei, dar nu influeneaz cardita. In cazul asocierii insuficienei cardiace aspi rina o poate agrava din cauza aciunii de retenie hidrosalin. Aspirina nu se administreaz bolnavilor cu antecedente de hipersensibilitate. D e ase menea, se administreaz cu pruden maxim la bolnavii cu antece denie de suferine gastroduodenale sau la cei care primesc anticoagulante perorai. Sarcina nu constituie o contrindicaie absolut. Dup luna a 5 -a ar putea fi administrat n doze i pe durate mici. n doze mari i adminis trate mai mult timp, ar putea prelungi gestaia i travaliul. La bolnavii cu gut, n doze mici, aspirina determin scderea aciunii uricozurice a probenecidului i sulfinpirazonei. Se c onsider c ontraindicaie absolut pentru administrarea aspiri ne!, ulcerul gastroduodenal i existena hipersensibilitii.
54

l)e/,avanta.|cle ulill/.irii aspirinei sint ('IUI) . niiiii.inil marc <lc ruin i>rlm;i1.o care trebuie administrate, nencrederea bolnavului ntr-un mcdi . niiient alit de banal", efectele secundare * mai ales gastrice; i faptul i \ ipmxinuitiv S-Ki% clin bolnavi nu rspund satisfctor, sau snt re/i :, toni la tratament. 3.1.2. Ali derivai salicilici. Aceti compui snt derivai salicllal otilai ; prin producerea lor s -a urmrit scderea efect elor secundare nucoasa gastric, concomitent cu meninerea unui grad mai ridicat de icitate terapeutic. Caracte rele comune ale acestui grup (40!) snt : r ana gastric superioar, aciunea antiinflamatoare mai mic d cct a produsului de baz. Benorilat. Sinonime : Benoral, Benortan, Benorlat, Salipran. Wino Chimic : este un ester al acidului salicilic cu paracetamol 4-acetamido-fcnlltoxi-benzoat (fig. 3.1).

Benorilatul a fost conceput n ideea c asocierea celor doi compu i i"i,s oreaz toxicitatea, mai ales cea gastrointestinal, obinndu -se o cfl1 i i clinic cel puin similar cu cea a aspirinei. Dup administrarea >ral, absorbia se face rapid, n cei doi constitueni, care i ur mea/ft e metabolice proprii. Hidroliza se face probabil n mucoasa intestinali, irece n sngele venei porte, mai mult de 90% din doza administrat deja hidrolizat. Concentraiile sangvine maxime snt obinute dup nxim ativ o or. Eliminarea se face renal (85%) sau prin materi ile i Ic. T 1/2 plasmatic este de aproximativ 3" ore (460), totui s-a observat nivelul concentraiilor de paracetamol tinde s fie mai mare dect dupfl n inistrare izolat de paracetamol. De asemenea, durata de aciun e a dusului este mai mare dect cea a aspirinei si paracetamolului, probabil cauza absorbiei treptate i, posibil, unei stocri n esuturile grase, i ' unde este eliberat treptat. La om poate fi eliberat din aceste depozite sub Influena efortului fizic. Din punct de vedere farmacologic se noteaz activitatea anal gezic, nul l Inflamatoare i antipiretic. Nu d fenomene de iritaie gastrointe sMiuilft i pierderi de snge oculte, care s fie clinic semnificative. Kste prezentat sub form de comprimate de 750 mg i suspensie ( I d ml = 4 g). Dozele recomandate snt de dou comprimate de trei ori/7.1, *wi 5---10 ml suspensie de 2 ori pe zi. Se susine opinia c medicamentul nit o eficacitate similar cu cea a aspirinei, dar fr s aib efectele sccun tttti't* nle acesteia. Salsalat. Sinonime : Disalcid, Mono-gesic.
Chimic : este un dimer al acidului salicilic (acid 2-hidroxibenzoic-2-carbofenll

l'.stc caracterizat prin faptul c are solubilitate mic n sucul gastric, nu ' lildrolixeaz i nu se absoarbe n stomac, ceea ce previne n m aro HM- n i , i aciunile iritante locale. In intestinul subire are loc hidroli zn pariltiln, in 2 molecule de acid salicilic ; medicamentul este absorbit rapid, feub fiirma iniial i ca acid salicilic. O mic parte din substan est e cil iniiMlA cn atare, iar restul ca acid salicilic glucuronoconjugat i metabolll
00

ni firi'Ntuln. T l /2 plasmatic este mai mare dect cel corespunztor al acidului sallclllc, fiind situat ntre 3,6 i 16 or e; concentraii sangvine tera peutice de salicilat pot persista pn la 16 ore de la ultima priz de medi ciiineiit, permind administrarea produsului n 2 prize zilnice. Din punct de vedere farmacologic, sp re deosebire de aspirin, nu Influenca/ agregarea trombocitar, nu induce sngerri gastrointestinale !)\ uii i exacerbarea unui astm bronic. Cu toat eficacitatea clinic du moM.it rat, in vitro este un inhibitor slab al sintezei prostaglandinelor. Aro aceleai interaciuni medicamentoase ca i acidul salicilic ; antagonizea /u m'lunea substan elor uricozurice, accentueaz efectul anticoagulantelor f,il anlicliabcticelor perorale. Interacioneaz prin competiie pentru sit usurlle de legare pe serumalbumine cu multe alte medicamente : penicilin, tlnpi-ntal, fenitoin, sulfinpirazon, nap roxen, warfarin, metotrexat i, posibil i cu corticosteroizii. Din cauza aceluiai fenomen, deplasea z ilroxina i triiodtironina, ceea ce poate interfera cu dozril e acestora, dar MU Influen eaz funcia tiroidian. Ca si n cazul celorlali salicilai, aci ( I I fierea urinii determin creterea concentraiilor sangvine, cu posibil nllii|[cTe a concentraiilor toxice, iar administrarea de alcaline, sc derea lor. Kfectele secundare observate survin, de obicei, prin supradozaj i snt de lip nspirlnic. Produsul este prezentat sub form de comprimate de 500 i 750 mg. Se recomand administrarea fracionat n 2 prize zilnice ; 2 comprimate de 750 mg sau 3 de 500 mg/zi. ntr-u n studiu recent (174) se confirm eficacitatea sa (n doze de 1,5 KX2/7 .i) egal cu cea a aspirinei (0. 9gX4/zi); cele mai frecvente motive pentru ntreruperea administrrii snt tulburrile auditive. Nu au fost semnalate efecte secundare gastrice importante. Trisalicilatul de colin i magneziu. Sinonime : Trilisat.
Chimic este trisaliciliat de colin i magneziu ( fig. 3.1).

Dup administrarea peroral au loc hidroliza i eliberarea acidului .Malicilic, care este rapid absorbit, atingnd concentraiile sangvine maxime dup l 2 ore. Se elimin urinar, mai ales sub forma conjugailor cu neid jjlueuronic i glicin. T 1/2 plasmatic este situat ntre 9 si 17 ore, eeon ce permite administrarea n 2 prize zilnice. Din punct de vedere farmacologic nu afe cteaz agregarea trombo(Ilar, nre o toleran gastric superioar si are o capacitate mai mic de iulilbaro a sintezei de prostaglandine dect aspirina. Este posibil apariia fenomenelor secundare de tip aspirinic, prin suprado/aj. Produsul este contraindicat la bolnavii care au hipersensibilil.itc 1 la salicilai, la cei cu insuficien renal sau afeciuni gastroduodenale. Asocierea n administrare cu hormonii corticosteroizi, substane plrn/olate sau alcool crete riscul de apariie al leziunilor ga stroduodenale. Se contraindica de asemenea asocierea cu anticoagulantele perorale sau lieparina, din motivele cunoscute pentru ntregul grup. Produs ul este furnizat sub form de comprimate de 500, 750 ! l 000 mu Sa recomand s fi e administrate do/c do l 500 mg de 2 ori po
M

:i 000 mj;, n prl/A unlcA, Clinic (2()f> a) se nprecla/fl cfl este echlpoii aspirina ',.i mal eficace clocit i bupro Ceriul. Difluntsnl. Sinonime : Dolobid, Unisal.
i'himlr: oste un analog sintetic al acidului sallcill-arld 5-(2,4-dlfluorofenll)-

> ' K - (fia. : . D .

Are toate proprietile derivailor ncacetilai de acid salicilic. Absor b'.cstiv este bun. Concentraiile sangvine ncep s creasc la apro i v dou ore de la administrare ; T 1/2 plasmatic este mare, fiind Ini re 8 i 11 ore, n funcie de doza administrat. Absorbia poate fi i . i t u prin administrarea concomitent de alimente sau hidroxid de Kstc- eliminat renal sub form de metabolii glucuronoconjugai 05 n). Farmacologic se noteaz (398 , 260) c, spre deosebire de aspirin, lnncax ca inhibitor reversibil al ciclooxigenazei. Interfereaz puin cu i i i l e trombocitare. Pe diferitele modele experimentale este de circa i ori mai puternic dect aspirina n ceea ce privete capacitatea anti n at oare i analgezic. Datorit toleranei gastri ce mai bune, are un terapeutic superior aspirinei. Hfc'ctcle secundare snt cele de tip aspirinic (205 a) ; fenomenele 1 'Intestinale (ntlnite la aproximativ 25% din bolnavi, fa de circa i lup aspirin) (408), reacii secundare de tip cutanat (snt citate cteva i (k- sindrom Stevens-Johnson, ceea ce impune oprirea administrrii i .iriia rash ului cutanat). Nu au fost observate fenomenele tipice ii\<h atici salicilice. Kstp utilizat clinic pentru aciunile sale analgezice si antiinfla ma Preparatul es te livrat sub form de comprimate de 250 mg ; se niiiul doze unice de 500 mg ca analgezic , sau de 250 500 mg de pi- ri ca antiinflamator. Se recomand pruden n cazul asocieri i 1 1 (coagulantele perorale. Nu se asociaz (416) cu uricozurice, spiro lon si metotrexat. Aciunea u ricozuric a preparatului poate fi i ea utilizat clinic IVntru aceasta medicamentul este administrat n doz de 500 n if| ori pe zi ; se obin ameliorri clinice i scderea concentraiilor 1 Inc de acid uric.
'Acetils alicilatul de lizin. Sinonime : Asp egic, Aspisol, Dclgosic,
uniiiiiu.

Din punct de vedere chimic (416) are avantajul unei solubiliti mai In n pa dect cea a acidului salicilic, ceea ce permite administrarea ntrntlA. Se folosesc doze de 0,5 1,0 g echivalent de acid salicilic, IM IV pentru aciun e a analgezic sau antipiretic. Are aceleai efecte 'iil.m1, interaciuni i contraindicaii cu ceilali produi salicili ci. i ' l ' i r iritante. Nu se aplic po suprafee cutanate ntinse din cauza fenomenelor toxice, dup r esorbia cutanat. Ungu entul Saliform Millcllnt di- metil 3,75 f, camfor 0,25 g, mentol 0,80 g, acid sall> M, cloroform 1,0 R, la 100 i.
87

Snlicilatul de metil (fig. 3.1) se utilizeaz local (416), datorit pr o-

.'1.2. Grupul fcnamailor

.1.2.1. Acidul mefenamic. Sinonime : Coslan, Mefacit, Parkeinorl, l'niistan, Pon.stel, Ponstyl.
Chimir : arid N (2,3-xilil) antranilic (fig. 3.3.).

Farmacologic (205 a) i se descriu ac iuni analgezice, antipiretice \\ nntiinflamatdhre. Pe unele modele ex perimentale (477) aciunea antiinfl u matoari* este de aproximativ cinci ori mai mare dect cea a aspirinei. Eslr
COOH COOH

Ar.id mefenamic

Acid niflumic

:.OOH

CI

COOH

CI Acid O meclofcnamic

CH3

Acid

flufenamic

-0-CH2 - CH2- 0-CH2-CH2- OH NH

Etofenamat

Fig. 3.3. Derivai din grupul fenamailor.

i rial i v rapid absorbit dup administrarea peroral ; concentraiile plns in.illrc' maxime apar dup aproximativ 2 ore, iar T 1/2 plasmatic este d e .'l -1 orc11 . Mc'taboli/at in 2 produi principali, se elimin prin urin (n majo riti . sub form d o m etabolii) n cea mai mare parte i n cni

l >\\ miel prin bil i materii focale. Se leag intens, de proteinele pl.i.-iin1 r> ceea cc explic interaciunile posibile cu anticoagulantele perorale. Kfcctcle secundare, relativ frecvente, i limiteaz uliii/arca, fiind pivdom'mant de tip gastrointestinal : dispepsio, disconfort abdominal, Mlndroin diareic (care poate fi sever), uneori steatoree. Poate provoca hroiiliospasm la bolnavii cu hipersensibilitate la aspirin (408). Mai r ar 1 1 f i ist observate creteri pasagere ale transaminazelor serice, reacii cuta i te alergice, anemie hemoUtic, efecte nefrotoxice. K.ste prezentat n capsule de 250 si 500 mg. Dozele recomandate sin l 500 mg de 3 ori pe zi (460, 447) ; din cauza efectelor secundare se ac i ilnlstr eaz n cure scurte, de numai 7 zile (477). Este contraindicat la nlnavii cu antecedente gastrointestinale, la cei la care se administreaz incomitcnt anticoagulante perorale, n cursul sarcinii si la copii. 3.2.2. Acidul flufenamic. Sinonime : Arlef, Meralon, Mobilat, Sas Ido, Surika. Chimic : acid N-(2,2,2-trifluoro-m-tolil)-antranilic. Din punct de ve dere farmacologic are aceleai proprieti de baz u ceilali congeneri ai si. Dup administrarea perora l concentraiile iliismatice maxime snt atinse la 3 6 ore ; exist i un al doilea vrf ni "iicenlraiei plasmatice, care este datorat probabil unei recirculri cntero i"l>atice (447, 205 a) T 1/2 plasma tic este situat ntre 6 i 8 ore. Se lea g prnn pe complet de proteinele plasmatice i este eliminat prin urin fie > i ) > form de metabolii, fie ca atare. Efectele secundare snt mai ales de i |i i'.astrointestinal ; cel mai frecvent, sindrom diareic (la cel puin 15 'l" o din bolnavi), dispepsie, jen epigastric. Mai rar fenomene alergice nlnnate, creterea pasager a transaminazelor serice (418), tulburri ps li i l ii - , reactivarea unui astm bronic, anemie hemolitic autoimun, ap laU medular (447). F,Nte prezentat n capsule de 100 si 200 mg. Se recomand administrnd tip doze de 300 600 mg/zi. S-a comercializat i un unguent cu acid iliifenamic (Mobilat), n cercetrile fcute (131) se apreciaz c dup ulitilnlstrnrca local poate atinge concentraii terapeutice utile n lichidul l me mbrana sinovial a genunchiului. Este indicat mai ales n reuma tismul abarticular, cu o proporie global de eficacitate de 82%. Kfectelc secundare locale mai importante, care impun oprirea admiulMrAHl, se observ la 0,6% (fa de 2% n cazul utilizrii unui ungu ent i u un oster i acid nicotinic). Necesit aceleai msuri de precauie ca i n '/ui pixvedcntului compus. .'1.2. 3. Acidul mcclofcnamic
ls : ncid N-(2,6-dieloro-m-tolil)-airtranilic (fig. 3.3).

Mute acreditat cu activitate antiinflamatoare intens. Diwlc de lf>0 mg/zi snt echivalente ca efect clinic cu cele de 3,0 g/zl 't*|ilrlnA, dar arc o tolerana gastric superioar acesteia (477). T 1/2 p lasBO

mutic- <"itc* ele 3 ore. Se recomand n doze maxime de 400 mg/zi (460). Provoarrt mai frecvent diaree doct congenerii si (pn la ll /b din bolnavi) ('H)H). .'1.2.4. Acidul niflumic. Sinonime : Actol, Nifluril.
Chimic : ncid 2-(m)-trifluoro-metil anilinic (fig. 3.3).

Este. prezentat sub form de capsule de 250 mg. T 1/2 plasmatic este de 1,'l ore. Doza maxim recomandat este de 750 mg/zi (460). Dup absorbie , o mic parte clin produs se disociaz i poate aprea sub aceast form tn plasm. Datorit acestui fapt i mai ales n cazul administ rrii de doze mari timp ndelungat, poate determina apariia csteozei fl uorate. ntr-un studiu asupra acestei probleme (166) snt descrii 7 bolnavi la care au fost administrate doze mari de medicamente (frecvent peste l g/zi n medie llmp de 7 ani). Se pune n eviden apariia unei ostcocondensri vertebrale Importante, care contrasteaz cu leziunile demineralizante observate la iiimibie. Produsul este prezentat i sub form de unguent, prin administrarea cArnla se obin concentraii relativ eficiente terapeutice, n plasm, precum |l In slnovial (332). .3.2.5. Etofcnamat. Sinonime : Rheumon gel.
riilmi.- : este un ester de acid flufenamic (fig. 3.3).

Farmacologic i se descriu proprieti interesante. Efect antiinfla ma tor net (229) dup administrarea peroral sau aplicare local, care poate fi datorat urmtoarelor aciuni : stabilizarea membranei lizozo milor din leurorlle, inhibiia eliberrii histaminei din mastocite, inhibiia ambelor cny.lnie ale eieosanoizilor (spre deosebire de majoritatea AINS), scderea pi'rmealtilitUi vasculare, inhibiia proliferrii fibroblastice. Bio disponibiliInlea sa ar fi superioar celorlalte AINS administrate perc utanat (362). Hllmu l absorbiei percutante este independent de pH epidermic. Absorbia -.li 1 confirmat prin studii experimentale, ca i acumularea n focarele Inflamatoare. T 1/2 plasmatic este de aproximativ 3,3 ore. Eficacitatea clinic (39) se datore ste proprietilor analgetic i ant iInflamatoare marcate ale preparatului. Rezultatele cele mai bune snt ob inu t e n reumatismul abarticular i leziunile dureroase posttrauma llre ; n aceste cazuri ar putea s constituie chiar o alternativ la trata mentul pe cale oral cu AINS. Tolerana produsului este bun ; se citeaz <> proporie ntre 0,8 i 2% efec te secundare, exclusiv de tip iritativ local.
8.3. GRUPUL DERIVAILOR DE ACIZI FEN IL-ACETICI

3.3.1. Dlclofcnac. Sinonime : Voltaren, Voltarol.

f 'hi mir : ncid { -o-[(dicloro-2-6-fenil)-amino]-fenil} icetat de sodiu.

Farmacologic medicamentul are aciuni a ntiinflamatoare, antipireI l i c (,,l analgezice. Aciunea antiinflamatoare se exercit prin intermediul Inhlbrtrii sintezei de prostaglandine i este evident chiar dup ndminis10

I r rea dozelor mici. In do/elo uzual folosite n clinica arc efecte minime . i.supra agregrii t rombod tare i celorlali parametri ai hemosta/d. Are i apacitatea de a se acumula n esuturile afecta te de procesul inflamator. S-a demonstrat (40(i) c unul din mecanismele de aciune est e inhibilu direct a funciilor neulrofilelor ; substana nu are aciune asupra i nU-r.iciunii dintre mono dte si limfocite si nici asupra eliberrii interle ukiaei-1 (380). Dup administrarea pe roral, int ramuscular sau rectal , absorbia ie bun si rapid ; T 1/2 plasmatic este de l2 ore. n cazul administrrii intramusculare (459) concentraiile plasmatice maxime snt obinute I 1u pa 15 20 minute; clinic, efectul analgezic apare dup o jumtate d e >r i dureaz 6 12 ore. n plasm medicamentul este legat aproape n loialitate de proteinele plasmatice (99%). n cazul administrrii con comiirntc cu aspirina, aceasta l deplaseaz din legturile proteice, i grbete liminarea i scade efectul terapeutic. Legarea de proteinele plasmatice l, i c spectiv, concentraiile sangvine nu difer la bolnavii cu PR , fa a de adivizii sntoi (89). Metabolizarea se face predominant hepatic, prin ildroxilare. Se elimin prin urin (ca atare si sub form de metabo lii) i iKiiial, prin bil. Alte aspecte de farmacocinetic (406) : medicamentul ptrunde n concentraii mari prin membrana sinovial si difuzeaz n lichidul sinovial, traverseaz bariera placentar, dar nu are o afinitate deosebit pentru organele sau esuturile fetale ; nu este eliminat n can I Iti decelabile prin laptele matern. Nu snt necesare modificri ale do zajului n cazul prezenei insuficienei renale. Absorbia sa nu este scmnifi ativ modificat de alimentele ingerate i nu au fost puse n eviden inter'iriuni importante cu medicamentele antiacide sau paracetamolul. Alte interaciuni medicamentoase (n afara celei cu aspirina) snt iliwrvate cu fenilbutazona i acidul salicilic, care au efect similar aspirlni'l . La rndul su, diclofenacul influeneaz ns puin legarea de pro l'-liH'le plasmatice a anticoagulantelor i antidiabeticelor perorale. Efectele secundare snt minime, fiind printre produii A INS cel .mal tolerai. Pot s apar totui fenomene de iritaie gastrointestinal i re epigastric, greuri, vrsturi) sau diaree, a cror frecven nu ud ' de doza administrat. S -au mai observat rash cutanat, ameeli, 11-o, care dispar la scderea dozei sau ntreruperea administrrii. pional apar fenomene mioclonice, care dispar la ntreruperea adml.\rii. Deoarece la unii congeneri ai diclofenacului (fenclofenac) s-a r vat scderea concentraiilor serice de hormoni tiroi dieni, prin intern rt cu legarea acestora de proteinele sangvine, s-a cercetat acest as1 ^1 n cazul su, dar nu au fost gsite modificri semnificative (217). Diclofe nacul are o larg utilizare clinic n reumatologie, att dato Inlrn sitii de aciune a acestuia, ct i toleranei superioare. Preul l Iv ridicat al medicamentului constituie un impediment pentru o utili l i hmj'. durat, de exemplu la bolnavii cu PR care au deja o balan urlimi dfficitar. Medicamentul este furnizat n forme multiple de administrare : nrlm.ilc di- 25,50 i 100 mg (retard), supozitoare d e 12,5, '25,5 0 l my, Hulo de 3 ml cu 75 mg. 01

Dozele obinuit e recomandate snt de 100 100 m^/xi, care pot fi duse n razul tratamentului de ntreiner e, la 75100 mg/zi. Se aclnil hi rea/a n cursul sau dup mese. n PR i spondilartrita ankilozanl > autori (442) recomand la nceputul tratamentului doze mai 'mari di nrdlmil a 300 mg/zi, timp de 2 4 sptmni, care ar fi comparabile <.i i l'irarilatc cu do'/ele de 150 200 mg/zi de indometacin. Nici n aceste i .i/uri nu au fost nregistrate efecte secundare notabile. Supozitoarele se nroman d (250) s ,fie administrate seara la culcare ; au avantajul debii l ului rapid al aciunii i al unui efect analgezic persistent. In aceste cazuri . iui notat efe cte secundare de tip iritaie local, la 7 8% din bolnavi, ' 'a modalitate alternativ se poate folosi administrarea unui comprimai ictanl seara. Administrarea parenteral se face de obicei la nceput ul Iratamc-nlului (459); n medie se recomand l fiol administrat IM la !',! orc, iar dup 35 zile se face trecerea la administrarea peroral. To lei an' local este bun, iar cea gastric este similar preparatelor cu administrare peroral. DU'lofenacul nu este recomandat la gravide, la bolnavii cu hiper'.cnsibilitate la aspirin, sau la cei cu antecedente de ulcer gastroduodenal ( i n afara episoadelor dureroase, contraindicaia este relativ). Pro dusul poale fi administrat n condiii de securitate la copii. 3.3.2. Alclofenac. Sinonim : Marvan.
Chimic : acid 4-aliloxi-3-clorofenil-acetic (fig. 3.4).

C O Na
C OH

Oiclofenac

Alclofenac Fig. 3.4. Derivai din grupul acizilor feni l-acetici.

Produs cu aciune predominant analgezic, cu aciune antiinflama loare moderat, de intensitatea celei din seria derivailor de acizi proprio nlci. A fost retras din uz, n unele ri, din cauza efectelor secundare, mai ales cutanate. 3.3.3. Fenclofenac. Sinonim : Flenac.
Chlmk : nclil 2-(2,4-diolorfenoxi) fenil acetic.

Farmacologic i se atribuie ai iune analitica, anllplretu.i ..l aiitlln iinutoure. Se consider ca ar putea avea (ji o aciune de fond asupra pro .ului inflamator, datorit faptului c dup administrarea n cure in.ii ilHungate, se observa ameliorarea parametrilor de inflamaii ; (VSII, iitrina C reactiv) (205 a). A fost retras din u/ din cau/a efectelor seliniare. 3.3.4. Fentiazac. Sinonim : Norvedan.
Chimie : acid (4-clorofenil)2-fenil-6 tiazol acetic.

Produs nou, pstreaz din punct de vedere farmacologic cel e trei ieti principale prezente la ntregul grup (205 a). Are absorbie di ' .' buna i rapid, astfel nct concentraiile sangvine ncep s creasc i i mele 30 de minute. Eliminarea se face pe cale renal. Are o to leclinic bun ; poate da reacii secundare gastrointestinale i cuta Se recomand administrarea peroral n doze de 60 0900 mg/zi, lionat, sau sub form de supozitoare,
3.4. GRUPUL DERIVAILOR DE ACID PROP IONIC

Este unul din grupurile cele mai importante de medicamente din 'ml AINS ; aceste substane constituiau n 1982, 4 045"/0 din totalii prescripiilor de AINS. Apariia lor n terapeutic a deschis o nou a .1 n ceea ce privete tolerana si eficacitatea clinic (59). 3.4.1. Ibuprofen. Sinonime : Brufen, Apsifen, Ebufac, Motrin, Pui -ti. Uniprofen etc.
('hlmic : acid 2-(4-izobutil-fenil) propionic (fig. 3.5).

Farmacologic produsul este caracterizat prin aciunea analg ezic intens, asociat cu cea antiinflamatoare de intensitate mai mic. Este M'sant (205 a) c pe modelele experimentale animale are aciune antiuuat oare mai intens dect cea care a putut fi evideniat clinic Iu Aciunea analgezic este ns comparabil cu cea a aspirinei. Dup iinlstrarea peroral absorbia digestiv este bun i rapid. T 1/2 .mutic este mic, fiind numai de 2 ore, ceea ce impune o administrare vrut, n cazul administrrii rectale, concentraiile serice obinut e i r-vu mai mici dect dup administrarea peroral (59). Se leag intens rutcinele plasmatice (99o/0), fiind eliminat urinar i biliar, n majori((()%) sub form de metabolii. Medicamentul nu interacionea/. cu i<'iin)',ulantele perorale. M. i rele avantaj al ibuprofenului este foarte buna toleran clinic. i|t>l, intr-un numr mic de cazuri, au fost observate tulburri dispep n i . i l frecvent n primele zile de tratament. Excepional snt menioi hemoragii gastrointestinale, reacii alergice, re tenie hidrosalinA, l'lluplr toxic, rapid reversibil la ntreruperea administrrii, menini ii'H'plicu n LED i boala mixt a esutului conjunctiv (458). Recent 'ltu i li ijl pentru ibuprofen, ca l pentru sulindac, aceeai lips de efecte
63

c'cundaro renale, spre deosebire do celelalte A1NS, ceea ce ar putea -u nlb Importan n tratamentul bolnavilor cu LED (4 GG). Ibuprofc-nul este indicat n durerile de intensitate medie, din cadrul unor boli reumatismale nu prea active, n cefalee, cervicoartroze, lombalj;!! ironice (122, 316). Rspunsul individual la tratamentul cu ibuprofen e:>1<> l i ferit, de la nul, la foarte bun.
Oh O l * II CH-C-OK "H3C-0' CB, O

"

CH-C-OH

Naproxen Ibuprotcn

CH-C-OH

O'rj O

l II - s t CH-C-0 Ca

Fenoprofen

Ketoprofen

f3 i
-CH-C-OH CH-COH

Benoxaprofen

CH3 O II l II C-C-CH-C-OU HC C

H3C/ Fsnbufen Ibufenac

Fig. 3.5. Grupul derivailor de acid p ropionic.

Medicamentul este prezentat sub form de drajeuri de 200 i 400 mf, .supozitoare de 500 mg. Snt considerate doze obinuite cele cuprinse ntre t ( l ( ) si l 200 mjf/xi, iar doze mari, (clar acceptabile n anumite sit uaii cil iiire), cele ntre l COO 2400 mg//i (59). La i-opil se re comand doze d o
64

mi/kilocorp//!. Medicamentul u fost utilizat i local sub forma unei io 5% n reumatismul abarticular (114); s-a observat o eficacitate' Iar cu cea a unguentului cu fenilbutazon 5 o/0 i absena efectelor udare locale. ibuprofcn a fost administrat i la bolnavii cu ulcer gastroduodenal, fura perioadei dureroase. Se impune pruden n aceste cazuri, precum i cei cu reacii de hipersensibilitate la aspirin sau alte A INS. 3.4.2. Naproxen. Sinonime : Apranax, Naprosyn, Proxen, Synflc\
Chimir : acid 2-(6-metoxi-2-naftil) propionic (fig. 3.5).

Este unul din derivaii de acid propionic cu aciunea antiinflamatoa re mai intens, asemntoare celei aspirinice (477), dar cu o toler an .! mai bun dect pentru aceasta. De asemenea are avantajul unei poso i mai facile (2 prize zilnice). Dup administrarea peroral se absoarbe bine, mai ale s dac este lat cu bicarbonatul de sodiu ; absorbia este sczut, prin asocierea cu > oxidul de aluminiu sau alte antiacide. Este aproape n ntregime fixat proteinele plasmatice. Dup administrarea dozelor mai mari de mg/zi, crete fraciunea liber pentru distribuie i eliminare, dar nu 11 caritatea clinic. Comparativ cu ali derivai propionici, vare un T 1/2 uiatic mai lung, de 10 17 ore, ceea ce permite administrarea n i l/c zilnice. Eliminarea se face prin urin, sub form de metabolii i|ugai cu acid glucuronic, demetilai). Nu interacioneaz cu anticoagulantele perorale ; este prudent totui Irolarea timpului Quick n primele zile de asociere. Asocierea altor r i este de obicei neindicat. Naproxenul are o toleran digestiv mai bun dect aspirina, dar . lli-iT/ uneori epigastralgii, pirozis sau hemoragii digestive superioare, fiprcciaz c incidena reaciilor secundare digestive este de 510%|nl nir se noteaz cefalee, urticarie. Medicamentul este indicat n toate formele de reumatism articular rlicular, singur sau asociat cu alte medicamente, n formele severe. 1 este probabil in suficient n cazurile cu spondilartrit ankilozant. i administrat n criza de gut sau artrita reumatoid j uvenil. La recomand doze de 10 mg/kilocorp/zi. Eficacitatea este compara i-ca a aspirinei n ceea ce privete febra, dar fr efectele secun .tr ointestinale si hepatice ale acesteia (408). Ca i n cazul altor | poate fi administrat seara pentru a preveni artralgiile nocturne y i rea matinal, n doze de aproximativ 500 mg. Se observ o i mpor.ii'lab ilitate a rspunsului individua l la naproxen : circa 60% din i tratai snt sensibili i rspund la medicament, restul fiind rezis iproxc n este condiionat sub form de comprimate de 250 i ' '.upozitoare de 500 mg. Dozele obinuite snt de 500 m g/zi, iar i'.ravc 500 mg de 2 ori pe zi, pentru scurt timp. Necesit trei zile l rare pentru instalarea complet a aciunii ( 40H). Se romider Henrc cu aspirina n PR, cu fenilbutazon n gut i indo mclnitiimintul mctfiMl ! bolllo rtumatUmU* ut. IU (53

rinul n lo/iunilc posttraumatice din sport. Un aspe ct de nuanare t en prntlni est e faptul c diclofenacul pare eficace n orice tip de artro /A, ic I l i n p ce nuproxcnul este mai util n cele nsoite de creterea VS II ( ' I I I ) UesJ este bine tolerat, se impune pruden la bolnavii cu antecedent* i K' nlier jjastroduodenal. ;).4.3. Fcnoprofen. Sinonime : Fenopron, Feprona, Nalgesic, Na'lfoi l 'royosic.
Chimic : acid di-2-(3-fenoxi-fenil)-propionic, sare de calciu (fig. 3.5)

Aiv aciune antiinflamatoare i analgezic similar cu a aspirinei IM intensiti; si o toleran asemntoare cu cea a naproxenului. Fenoprofenul se absoarbe bine, dup administrarea peroral, d. u u'casta poate fi sczut dac medicamentul este administrat o dat cu al! i u.-ntel e, sau asociat cu aspirin. T 1/2 plas matic este scurt, n jur d< ore. Fixat intens pe proteinele plasmatice (99%), se metabolizeaz ' l 11 min rapid sub forma glucuronoconjugailor. Poate fi administrat mpreun cu anticoagulantele perorale, dar e M i'iu dcnt supravegherea timpului Quick n prime le zile de tratamcn n general medicamentul este bine tolerat, ceea ce permite o adm nlstrare ndelungat. Efectele secundare care pot aprea snt de m i< importan si reversibile la ntreruperea administrrii. La circa 20" din cei tratai se noteaz epigastralgii, greuri, vrsturi, inapeten. Re a< ^llle alergice cutanate snt excepional de rare. S -a observat, rar, aparii nnci nefrite interstiiale, care asociaz i leziuni glomerulare, ce pot e v< luu spre insuficien renal (408). Produsul este prezen tat sub form de comprimate de 200, 300 (100 ni;,;. Doza iniial recomandat este de 600 mg de 4 ori pe zi, doz ca, n- Ni'iide dup obinerea efectului dorit la cea minim eficace. Penii n iclunea analgezic se administreaz n doze unice de 200 mg. Fenoprofenul este indicat mai ales n bolile reumatismatice de (11 ilcRcnerativ sau n cele cu component inflamatoare minim. Efectul cli i t i r se instaleaz destul de rapid ; dac acesta nu a aprut dup o s api > mina de administrare, se nlocuiete medicamentul. In PR aproximai 10% din pacieni nu rspund la acest medicament. 3.4.4. Ketoprofen. Sinonime : Alrheum, Biprofenid, Alrhumat, l<< tonal H, Knavon, Orudis, Oruval, Profenid.
Chimic : acid 2-(3-benzoil-fenil)-propionis (fig. 3.5).

Farmacologic are aciuni analgezice, antiinflamatoare i antipiret u < (420). Aciunea analgezic este intens si bine demonstrat clinic si exp r rlmi ntal (479). Pentru aciunea analgezic s-a descris un mecanism peri l'rric i unul central. Se pare c ultimul se exercit asupra mduvei sp l nArii, prin inhibiia impulsurilor nociceptive i la nivele superioare, pr in nli'irlrea stimulilor care inhib durerea. Este posibil ca si n mecanismul central al analgezic i s intervin inhibarea local a sintezei de prosta i;lan(line. Clinic, la 5 minute de la administrarea IV, poate suprima corn piei sau aproape complet durerea din colica renala. Aciunea antiinfla miiiorle (T2<i) e ste de asemenea important dini i n c riza acut de gutfl
00

i) mg administrate IM au o eficacitate similar cu o do/A di- (i()0 ni('( illbuta/on administrat IM. S- a observat c medicam entul induce ilbarea rapid reversibil a agregrii tro mbocitare in vitro ; la om rezult llscrct cretere a timpului de sngerare (109). Dup administrarea peroral, absorbia digestiv este bun. T \/2 ismalic este scurt, de aproximativ 2 ore, dar cel al concentraiei sino ilo este mai mare. Se elimin rapid prin urin, mai ales sub forma de iiciironoconjugai. n cazul comprimatelor enterosolubile (434), con ceni i l Ic sangvine maxime se obin mai tardiv, ca i cele sinoviale, dar au rMsten mai mare (415). Dup administrarea IM, concentraiile san ;;MI - s nt mai mari si mai persistente dect dup administrarea per l,i (415). Interaciunile medicamentoase s nt relativ restrnse. Nu s-au semnai efecte nedorite n legtur cu digoxina, antidiabeticele perorale sn i lucidele. Dei nu interacioneaz cu anticoagulantele perorale i poate mlm inistrat la aceti bolnavi, pentru siguran se recomand deter mi nea mai frecvent a timpului Quick n primele 2 zile de asociere (205 a). Fenomenele secundare snt relativ rare si snt de tipul obinuit 'Unit, la acest tip de medicamente. Cele mai frecvente snt cele gastromal e care snt dependente de doz. Mai rar se nregistreaz ras h i t i reacii de hipersensibilitate. Din punctul de vedere al fre ci , reaciile adverse snt mai rare dect cele aprute dup aspirin, i,ii frecvente dect cele survenite dup ibuprofen i naproxen (205 a). Utilizrile clinice ale ket oprofenului snt relativ ntinse, datorit .itii aciunii clinice si toleranei bune a medicamentului , n afara iiei n bolile reumatismale majore (PR, spondilartrit anki lo/unt), ,i e ste recomandat n artroze, gut. Efectul analgezic este similar ca .IIae cu cel obinut dup pentazocin sau petidin, dar are avantajul efectelor secundare ale acestora. Datorit acestui fapt administrarea e Indicaii largi, ca medicaie analgezic n domenii medicale variate. Medicamentul este prezentat sub forme variate ; capsule de 50 mg, Itoare de 100 mg, fiole de 50 i 100 mg, comprimate cu aciune prc irt, de 150 mg (biprofenid) i 200 mg (Orudis R, Oruval). Se utilii do/e de 50 mg de 3 ori pe zi, sau 100 mg de 2 ori pe zi, pe cale l supozitor de 100 mg, administrat seara la culcare. Parenteral se ,i 50100 mg o dat, administrat intramuscular. recomand pruden n cazul administrrii la bolnavii cu ante do ulcer gastroduodenal i la cei cu hipersensibilitate la aspirin. a.4.5. Bcnoxaprofen. Sinonim : Opren.
Chimic : ndd 2-(4-rlorofenil)-5-benzoxazol-propionic (fig. 3.5).
1

Fnrmacologic se deosebete de ceilali derivai de acid propionic prin l rft Inhib concomitent aciun ea ciclooxigenazei i a lipooxigena/.ct i i l e ) , .'ea ce confer o intensitate d eosebit aciunii antiinfla ma' perlmental, ac iunea antipiretic este de aproximativ patru or i u-i.'i dect cea exercitat de paracetamol (329). De asem enea, spre e de muli ali produi A INS, aciunea antiinflamatoare apare la
7

tlo/o mnll mai mici dect cele necesare pentru aciunea analgezic (45i )) St) aclaii|;a avantajul unor concentraii plasmatice care persist mult timp (T l/li (k- circa 21 de ore). Cu toate acestea produsul a fost retras clin u/ din cau/a efectelor secundare frecvent semnalate. 3.4.0. Flurbiprofen. Sinonime : Cebutide, Flugalin, Froben.
Chimic : acid 2-(2-fluoro-4-bifenil)-propionic (fig. 3.5).

Are proprieti antiinflamatoare, analgezice si antipiretice. Est e considerat drept unul din cei mai puternici inhibitori ai agreg rii trombn d tare la om (459, 279). Aciunea antiinflamatoare este puternic si s e ma nifest nccpnd de la doze mici, infraclinice, datorindu- se inhibrii i'lrlo- si lipooxige nazei. Datorit ultimei, inhib puternic migrarea leu uorlU'lor spre focarel e de inflamaie, fiind comparabil ca intensit i i'ii cea exercitat de corticosteroizi. La aciunea analgezic contribuie i <> < omponent central, corelat cu endorfinele (44). Absorbia digestiv est e l > i inii :ji rapid. Concentraiile maxime plasmatice snt atinse dup aproxi i i i n l l v 1,5 orc de la administrare. Are un timp de njumtire a concentra icl plasmatice de 34 ore. Absorbia digestiv poate fi ntrziat, iar con cenlraiile sangvine maxime diminuate n cazul administrrii postprandi ale. Nu im fost constatate diferene de cinetic n funcie de vrst si sex. Se elimina prin urin, parte ca atare, parte sub form de metabolii. Se leaj'.n aproape n totalitate de proteinele plasmatice, dar situsul su este diferit de cel al anticoagu lantelor i antidiabeticelor perorale i de ace .en nu inloracioneaz semnificativ. Poate inhiba metabolizarea antipirinei ; in razul asocierii cu aspirina, aceasta i reduce biodisponibilitatea. Efectele secundare snt ceva mai frecvente dect la congener ii si (11%) fji pot impune oprirea administrrii. Cele mai des ntlnite snt fenomenele do tip gastr ointestinal : ulcerul sau hemoragia gastroduodenal MII! ra re. Mai frecvent snt ntlnite greuri, vrsturi, diaree, vertij, cefa l> i-, linnitus, insomnie (44). Snt rar observate rashul i fenomenele dc> hipersensibilitate. Medicamentul este furnizat n comprimate de 50 i 100 mg. Dozel e u/uale snt de 150300 mg/zi ; n ciuda T 1/2 plasmatic scurt, poate fi administrat i n 2 prize zilnice , ntr-un studiu comparativ asupra flurbiprofenului (36) (150 mg/zi) si indometacinului (75 mg/zi) autorii remarc o eficacitate similar a celor 2 produse, n ceea ce privete efectele mii i inflamatoare i analgezice, dar cu o tendin mai mare pentru flurbiprofen du a aciona ca agent remitiv al PR (36). Datorit aciunii antiinflamatoare intense, are o gam larg de indi caii, de la traumatismele aparatului locomotor pn la poliartrita reu matoltlfi. Nu se administreaz n cursul sarcinii, la copii i la bolnavii sub tratament anticoagulant. 3.4.7. Fcnbufen. Sinonime : Cinapal, Lederfen.
Chimic : acid 3-(4-bifenil-carbonil)-propionic {fig. 3.5).

Medicamentul este diferit de ceilali compui, prin faptul c n sin ceri e lipsit de activitate i are un T 1/2 plasmatic scurt. Prin metabolizare liepallea (125, Hi3) se produc 2 metabolii : a cidul yamma-hidroxi-4-blfe-

l-hullrlc (llimA) (mct;ibolitul 2) i nciclnl bifenil-acetic (mctaboUtnl 1), ic snt substa nele dotate cu proprieti farma cologice si care nu vlaA isiimtic lun et. Metabolitul principal este I-llIiA si el apare precoce n ii'.m ; acidul bife n ilacctic tipare mai tardiv, dup aproximativ 2 orc, r poate persista n plasm pn la 18 ore (2 02). Fenbufenul nu poate fi nt ificat n lichidul sinovial, dar metaboliii acestuia atin g aici concrn ii care reprezint 5 565"/0 din cele plasmatice. Metaboliii snt elirni il prin urin. I a majoritatea bolnavilor medicamentul este bine tolerat. Dintr o .1 ii le secundare cel mai frecvent se co nstat cele gastrointestinale, dar i' tiu impun oprirea administrrii. Ceva mai frecvent dect la ceilali dcri i i tic acid propionic se ntlnete rashul cutanat (205 a). Medicamentul . I r prezentat n comprimate de 300 mg. Este indicat n doze de 300 K) mg/zi, n l 2 prize sau o doz unic de 600 mg administrat seara li ili-nrc. Se recomand scderea doze lor la bolnavii cu insuficien rena M f-vltarea administrrii la copii i la gravide. 3.4.8. Ibufenac Chimic : acid (p-iso-butil-fenil)-propionie (fig. 3.5). Arc aciune antiinflamatoare i analgezic, n linii mari analoa gfl clH aspirinice (477). A fcst retras din uz din cauza efectelor secundare > ivr, mai ales hepatice. ,1.4.9. Indoprofen. Sinonim : Flosint. Este considerat unul din compuii din grup ul derivailor do ar id ionic cu cea mai intens activitate antiinflamatoare. Produce ns cu i-n o mari, efecte secundare variate (133) si din aceast cauz a fost s din uz, 3.4.10. Carprofen. Sinonim : Imadyl.
Phlmic : acid 6-cloro-alfa metil-carbazol-2-acetie {fig. 3.5).

Are aciune antiinflamatoare, analgezic i antipiretic ; se cons lc aciunea antiinflamatoare este de intensitate medie (418). Dup nl strarea peroral se absoarbe bine, iar concentraiile san gvine im 1 snt atinse dup l 2 ore ; T 1/2 plasmatic este de 10 12 ore. .\\\!\ aproape complet de proteinele plasmatice i este eliminat prin i 'iuh forma conjugalilor cu acid glucuronic. Se recomand precauii 'iMinistrare, la bolnavii cu antecedente de ulcer gastroduod onal, cu i ii cro nice, n sarcin i la copii. Printre efectele secundare au orvate f enomene gastrointestinale, cefalee, vertij, i rar, reacii Medicamentul este prezentat sub form de comprimate do i HI ; So recomand administrarea de doze de 15 0 300 mg/zi, n doufl 34.11. Pirprofcn. Sinonim: Rengasil.
Chimir-: nrlcI-2[(3-cloro-4-(3-plro1in-Ml) tenii)]proplonio (is. 3.B).

Mi'fllrnmo-ntul nre un nucleu azotat, care a fost introdus n spera na i ' H i i r i l l nnol tolerane di gestive superioare. Are aciune antiinflamatoaro t Intl), comparabil cu ren n fenilbutazonei ?! inrlomctacinei. Do asemenea
80

ure ac i uru- iina lio/ ie intens, de aproxima tiv cinci ori mai marc dcolt i M n aspirinei. In mecanismul de aciune intervine inhibiia sintezei d prn'.lanlandine. Spre deosebire de ceilali compui A INS, se constata la plrprofcn o rapacitate mai mare de inhibare a migrrii leucocitare. Med l caineiitiil este asemntor indometacinului n ceea ce privete inhibiii li numenului Arthus pasiv. Dup administrarea peroral se absoarbe bine si rapid, chiar dncfl .i fost. asociat cu alimente si antiacide. Concentraia plasmatic maxim a ie ob ine dup circa 90 de minute de la administrarea lui, este fixat aproape 1 n totalitate pe proteinele plasmatice. Timpul de njumtire al concentraiilor plasmatice este de 58 ore, ceea ce permite o posoloI l e mai simplu, cu dou prize pe zi. Eliminarea pirprofenului se fac e pri n urin, fiind complet la circa 3 ore de la administrarea acestuia. n do/o de atac de 800 mg/zi pirprofenul este indicat n durerile articulare intense de cauz reumatismal, traumatic etc. In cazuri deo ii'b lle, pentru o perioad de 7 10 zile, se pot recomanda doze do l 200 injj/x.l, n trei prize, n insuficiena renal dozele trebuie reduse corespun/Ator. Pirprofenul se poate asocia la nevoie cu alte medicamente antiinflaniatoare. Se impune pruden n asocierea cu anticoagulantele pero rie, precum i cu alte medicamente care se fixeaz intens pe proteine le pla.Mnatice. Dintre efectele secundare, tulbur rile gastrointestinale apar cu frec ve ne destul de mici, dar administrarea medicamentului cere o deose bi t A pruden la bolnavii cu astfel de antecedente. De asemenea se re ( omanda pruden n cazul celor cu suferine hepatice sau renale. Nu enle recomandat gravidelor sau mamelor, n perioada de alptare , n tratau lentele de lunq durat se citeaz uneori creteri tranzitorii ale translunlna/elor serice si ale fosfatazei alcaline, precum i reacii alergice cutanate, puin intense. Sub form de capsule de 200 i 400 mg pirprofenul poate fi admi nistrat n do/e de 800l 200 mg/zi, n 23 prize, apoi n doz de n treinere de fiOO mg/zi.
CH30 HCOH

Pirerolen

Acid tiaprofentc

Fig. 3.6. Ali derivai de acid propionic.

3.4.12. Acidul tiaprofcnic. Sinonim : Surgam. Chimic: (fig. 3.6). Medicamentul arc aciune antiinflamatoare, analgezic i antipire tlcft (;i50). Pe modelele experimentale obinuite, aciunea antiinflama toare este cel puin echivalent cu cea considerata standard a ind ometa70

cinului sau a altor derivai AINS mai noi (diclofenac, plroxlcain). ' mea anal|;e/.ic este conside rat important clinic i experimental. mi unii clc aciune este inhibarea sinte zei prostaglandinelor. Faptul iliib selectiv mai ales ; inte/.a prostaglandinelor E2 i F2, dar mai pu\ Iromboxanii si prostaciclina, ar putea explica de ce medicamentul Ion/ mai puin sau d e loc funcia renal. Inhibarea sinte zei prostai dinelor a putut fi demonstrat n lichidul sino vial de la bolnavii cu l sau alte tipuri de reumatisme inflamatorii. Un alt mecanism posi -l le aciune este cel al inhibrii activatorilor de plasminogen (105). Dup administrarea p er oral este absorbit aproape complet. Are l' } /2 plasmatic scurt, de aproximativ 2 ore. Este legat de proteinele matice aproape n totalitate (30, 154). Efectele secundare de tip gasilestinal snt cele mai frecvent ntlnite, putnd fi observate la circa 12% din bolnavi. Rareori apar fenomene alergice cutana te sau reacii i udare din partea sistemului nervos central. Alte fenomene secun ocazionale snt edemele , oboseala etc. Trebuie subliniat faptul c t ana se situeaz imediat dup sulindac n ceea ce privete capaci,i de a afecta funcia renal. Este prezentat n comprimate de 300 mg, iar dozele uzuale snt d e i (imprimat de 2 ori pe zi.
f). DERIVAII DE ACIZI HETE KOARILICI
' [>.l. Tometin. Sinonim : Tolectin. limic : acid l-metil(5-paratoluil-pirol-2 acetic) (fig. 3.7).

ledicamentul poate fi conside rat un derivat de indometacin cruia .amputat" inelul metoxibenzoic; aceasta ar putea explica frecni ai mic a efectelor secundare de tip serotonin -like (477). De i i udit chimic cu derivaii indolici, profilul clinic seamn mai mult al derivailor de acid proprionic. Are aciune antiinflamatoare s i.ispirinei, dar cu toleran mai bun. nip administrarea peroral, absorbia este complet si foarte ra .tfel nct dup circa 40 de minute se obin concentraiile p lasmaxime : T 1/2 plasmatic este de aproximativ 5 ore. Este legat c S n totalitate de proteinele plasmatice. Eliminarea se face renal < si sub form de metabolii glucuronoconjugai. Iu Inter acioneaz foarte intens cu anticoagulantele perorale, pu dmin istrat concomitent cu acestea, dei n primele zile de asorecom and determinarea mai frecvent a timpului de prot romH elalle interaciuni nu au semnificaii clinice deosebite, cu ex i i n i ' l poten fi ri a aciunii acestui derivat n cazul asocierii cu s i l c aur si paracetamolul (205 a). i iVclelc secundare i mai ales c ele de tip gastrointestinal snt frccf l l n i ! nllnite la aproximativ 1/3 din la olnavii tratai. La cir ca lui ( l a este n< > ir ntreruperea tratamentului. Mai rar nu ii-i cefalei', oi l i , rash, edeme, reacii de hipersensibilitate.
71

Mfdlcnmcntul este indicat pentru tratamentul bolilor reumatism < u intensitate medie a simptomatologiei. In formele severe pot fi noi '.urc nsocieri. Spre deosebire de alte AINS moderne, nu este eficace 1 f.utfi. Se gsete sub form de tablete de 200 mg i supozitoare de 400 n l)o/elr obinuit recomandate snt de 1600 20 00 mg/zi, fracionat. recomand pruden n cazul administrrii la bolnavi cu antecedente ulcer gnstroduodcnal. 3.15.2. Zomepirac. Sinonim : Zomax (fig. 3.7).
-CHy -C 0 -"

lljC CH3

CH3

"rblrnffltfi

Zamepifsc

fig. 3.7. Derivai de acizi heteroarilicl.

Produs nrudit structural cu tolmetinul si totui diferit de ace -.i prin proprietile clinice. Predomin activitatea analgezic de intens ! l i Ic.'i cvlci morfinice. Produsul a fost totui retras din uz din cauza ef < l clor secundare.
O.fi. DERIVAII DE ACIZI IND OU CI I INDENICI

3.B.I. Indometacinul. Sinonime : Amuno, Artrocin, Comfortid, Ind<> i Id, Tndocin, Tndolor, Indomec, Indometazin, Indometin, Indoflex, lin bi'llon, Indometsin, Metindol, Peralgon.
Chimir : acid l(p-clorobenzoil)5-metoxi-2-metilindol-3-aceti3 (fig. 3.8).

Indometacinul este unul din cele mai active medicamente antiin fi. 'mirilor! re nesteroidiene existente. Aciunea antiinfl amatoare este dnt i l l inhibrii puternice a ciclooxigenazei. La aciunea antiinflamatoa i

Sulindac

ri<j. 3.1. Dtrtval al acizilor indollcl d

TI

mtribuie i inhibarea migrrii leucocitelor spre focarul inflamator, acune care este probabil independent de cea exercitat asupra prostal.mdinelor. Decupleaz fosforilarea oxidativ din mitocondriile hepatice condrocitare, ceea ce duce n cazul ultimelor, la scderea sintezei de lUcopolizaharide. Pe cale oral, resorbia este rapid, iar aciunea terapeutic ncepe i apar dup 2 ore i se menine circa 6 ore. Concentraia plas matic mxim este atins dup trei ore, dac medicamentul este administrat ,, un" i mai tardiv, dac se ia dup mese. Circul aproape n totalitate i;at de proteinele plasmatice. T 1/2 plasmatic este de 412 ore, cu vaMii individuale mari. Metabolizarea medicamentului ncepe rapid dupil bsorbie, fiind conjugat n compui inactivi, care se elimin prin urin, > il i materii fecale, n ultimii ani s-a descris existena unei recirculri nterohepatice a indometacinului (56, 55). O proporie variabil, ntr e 0 i 100"/o dintr-o doz dat este eliminat prin bil sub forma g lucuonoconjugailor, care snt apoi hidrolizai n intestin i, ulterior, reab urbii. Variabilitatea proporiei de medicament care este astfel re cirul at, ar putea explica T 1/2 plasmatic ndelungat, uneori pn la 76 l'* ore, ca si producerea ulcerelor duodenojejunale (seciunea 2.4.6). O u l ca fraciune de circa 1020% se elimin ca atare prin urin prin memism de secreie tubular activ, n lichidul sinovial concentraiile utile 'T.ipeutic se obin dup circa 3 ore de la administrare, dar persist ma i 1 ml t dect n plasm. Interaciunile medicamentoase snt variate. Indo metacinul nu se i .r/ cu aspirina din cauza reducerii reciproce a eficacitii. T nlor,iile pot fi ns mai variate si, n unele cazuri se poate ajung e la o n are a activitii indometacinului, prin facilitarea absorbiei , n aso1 cu probenecidul, indometacinul nu modific aciunea uricozuric a Inia. Are loc ns creterea concentraiei plasmatice de indometacin. modific aciunea nticoagulant a dicumarinei, iar asupra furoscmiii induce scderea aciunii natriuretice. Indometacinul micoreaz ac' 11-a hipotensoare a propranololului i a diureticelor tiazidice. Efectele secundare pot fi variate. Se menioneaz cefalee, vertij, i u/ie mintal, fenomene reversibile, legate de doz. Parte din cfec sccundare care afecteaz sistemul nervos central ar pute a fi datostructurii serotonin-like a medicamentului (477). Cel mai frecvent o observ tulburrile gastrointestinale variate, de la un uor dis urt opigastric i pn la hemoragii digestive severe ; acestea pot ap m orice moment al tratamentului, ceea ce impune o supraveghere iift a celor tratai cu indometacin. Unii autori (407) au propus as ocleindometacinului cu salicilatul de sodiu, n proporie de 1/10, care ar l'-u semnificativ aciunea iritant gastric, fr s modifice a ciunon inflamatoare. Rareori se menioneaz trombo citopenia, cu sau fr imi'ii, depresiunea psihica sever cu halucinaii sau chiar psihoze, uri l e , priirit sau ai m alergic, alergie ncruciat cu aspirina. Ali nu vnrbesc tio anomio prin deficit de eritropoietin, care este inhihntn ilft in proslafjlnmlinole. Supozitoarele cu indometacin pot fi o rnu/fi l i l l i l i c locul.'i nnorectala, reversibil dup ncetarea tratamentului.
7S

Dup epoca de aur a aspirinei, indometacinul a devenit astzi pi nea cea do toate zil ele" a multor reumatici i mai ales a celor cu P il, spondillt sau gut. Tolerana este foarte variabil, de la un caz la altul, lilncl condiionat a, probabil de factori multipli, inclusiv genetici. Se re i mura o toleran mai bun a supozitoarelor dect a capsulelor, primele v nd i avantajul unui efect mai prelungit. La aproximativ 2 0 30n/o m bolnavii tratai, administrarea trebuie ntrerupt din cauza efectelor cciinchire. Exist trei scheme principale de administrare a medicamentului (2111). Administrarea cu regularitate a unei doze de 2050 mg de 3 ori pi' /i, n tratamentul afeciunilor cronice de tipul PR ; admin 'strarea regresiv n bolile cu rezoluie spontan (tip gut) si administrarea unic, In cursul zilei, de obicei seara (50l 000 mg). Aceasta din urm ar avea l avantajul scderii frecvenei unora din efectele secundare (irigaie gas Irlc, ceCalee). Medicamentul este disponibil n forme de prezentare multiple. Cap. ule de 25 i 50 mg, de 100 mg (retard), sirop care conine 25 mg/5 ml, Mipo/ .itoare de 50 i 100 mg. Dozele obinuit e snt de r-rdinul a 75 IOD mi\/?i. In PR sau spondilite pot fi administrate 50100 mg n cap. iile .sau supozitoare, n criza de gut pot fi administrate 100 mg ziua i I D O mj; n cursul nopii, pentru perioade scurte. De asemenea se obin ii'/ultate bune prin administrarea IM. n doze de 75'mg/zi, 2 zile (H5). Unguentul cu indometacin 1% este recomandat mai ales n formele de i eum atism abarticular (o schem de tratament cuprinde 4 aplicaii pe /i, aproximativ 2 g unguent 1%/zi, timp de 14 zile) (179). n cazul folosirii indometacinului se recomand pruden (205 a) l,-i bolnavii cu boli psihiatrice, boala Parkinson sau epilepsie, care pot fi iii'.ravate de medicament. De asemenea, la cei cu hipersensibilitate la asplrlnft ;,.i care pot reaciona ncruciat i la indometacin. Pruden n ad nilnlslraroa la bolnavii cu insuficien cardiac con gestiv i insuficien t emilii. Produsul este contraindicat la cei cu antecedente de ulcer gasIroduodenal. 3.6.2. Derivai de indometacin. Acemetacin este un aster al indometacinului cu acidul glicolic. Considerat ca promedicament al indometa i inului, farmacologic are eficacitate similar cu acesta, dar beneficiaz de o toleran superioar, inclusiv efecte secu ndare gastrointestinale mai puin frecvente. Metabolizarea se face hepatic (234), iar principalul me1 abolit este indometacinul. Dup administrarea peroral, absorbia este rapid. Concentraiile plas matice de acemetacin, ca ci cele de indometacin, au o mare variabilitate interindividual. T 1/2 plasmatic pentru iiccmetacin este de circa 3 ore, iar cel al indometacinului este similar celui obse rvat n cazul administrrii sale ca atare. Intr-un studiu dublu orb ncruciat (251) ntre diclofenac (60 mg de 3 ori pe zi) i acemetacin (!iO mg de 3 ori pe zi), se afirm superioritatea acestuia din urm, n condiii de toleran similar. Intr-o alt cercetare recent (228) meclirnmrntul e ste administrat n doze ntre 60 i 180 mg/zi timp de un an la bolnavi ru PR ; se constat o bun toleran a produsului (reacii se cundare la 7,8%) i pstrarea eficacitii substanei de baz.
74

 Hcpnnldnl. Preparatul osto un ester al Indometacinului MI ,n idul .pn ('.'Ji'.iJ). A fost ncercat n Pil i, artro/e, n comparaie cu Indoine Inul, administrat n do/e cchimolcculare (35 mg si respectiv 21") m\ 1 II ori pe / i). Se consider c e ficacitatea este cel puin egal cu con Indometacinului, dar cu o toleran net superioar. Pentru ali produi din aceast categorie, glucamctacin (140 |() mn//,i ) (152) i proglumctacin (150 mg de 2 ori pe zi) (51) nu am l suficiente date n literatura consultat pentru a discuta po ziia lor tic cea a produsului de baz. 3.0.0. Sulindac. Sinonime : Arthrocine, Clinoral, Clinoril. Imbaral.
Chimic : acid 5-fluoro-2-metil-l-(4-metil-sulfinilbenziliden)-inden-3-acetic (fiint-

* ;ni)

Kste un derivat inden-acetic similar indometacinului, creditat cu n luni antiinflarn atoare similare, dar cu o toleran mai bun. .Se absoarbe bine dup administrarea peroral sau re ctal ; absor b1 'ie mai lent atunci cnd medicamentul este administrat o dat cu otitele. T 1/2 plasmatic este de circa 7 ore. Este metabolizat n de Uil sulfid, care este de fapt agentul activ i care are o persisten i ) ore, apoi n derivatul sulfon, care i -a pierdut activitatea. Eliml. \ se face prin urin i bil sub forma glucuronoconjugailor. In general nu are interaciuni remarcabile cu alte medicam ente, dnr <i lt o oarecare pruden n cazul a socierii cu anticoagulantele De i se admi te c are puine efecte secundare, exist i n acest n Important variabilitate individual. La 2 530% din bolnavi, poate Ua epigastralgii, greuri etc. Foarte rar au fost comunicate cazuri de mii nplastice dup sulindac. Kste indicat ca antialgic n artroze sau pentru aciunea sa antlin untnare n formele moderat evolutive de PR. In spondilite preparatul 'de suficient de activ. Poate fi folosit n reumatismele a barticulare Medicamentul este prezentat sub form de comprimate de 100 l i mit. Snt recomandate doze de 400 mg/zi, divizate n 2 prize. Se imu n pruden n cazul administrrii la bolnavii cu antecedente de uldnntroduodenal.
l 7. DERIVAII DE PIRAZOLINDION
1

17.1. Fcnilbutazona, Sinonime: Butacote, Butadion, Butapirazol, . nlldln, Fenilbutazona, Romasyl, Spondryl, Ultra-Demoplas.
Chiliile : l,2-dlfcnll-4-butll-pirazolidid-3,5-dlona (fig. 3.9).
1

considerat cel mai put ernic dintre AINS existe nte i ut lll' l i l l > i im. Dei folosir ea a nceput s fie controversat din cau/.a unor i i und.ii-c jjravo, medicamentul i pstr eaz un loc important t n ttniiM ului unura din bolile reumatice. Farmacologic are aciuni putc i
T'

nlci (iiitllnflnmatonrc, nnaU;vlco rjl imllplirili i- Modul do complex. Acionea / prin i nliibarea .sinlr/ei de prostnglandine, dei i CM ro,'iforlli"iril oxidative, stabilizarea membranei lizozomale etc. l'e c;ile digestiv, fcnilbutazona se resoarbe bine, atingnd co i l i M l l l o nanj;vine maxime dup 2 ore. In circulaie este legat de pi nrlt- sangvine n proporie de 98%. In hepatopatiile cronice poate ( i frnc l u nen liber, prin scderea serumalbuminelor. Timpul de nj iu l re ni concentraiei plasmatice are variaii interindivi duale mari, m> ultimi, ntre 29 ^.i 175 o re. Se elimin prin urin sub forma derivai i j lueiironoconjuf ai si hidroxilai. Prin m etabolizarea hepatic iau na tnv doi metabolii cu activitate antiinfla matoare intens : a lfa-fenilbul. /oua si oxifcnbutazona. I'Ynilbutn zona are multiple interaci uni posibile cu alte medic;' monte. Ace stea au loc prin deplasarea altor medicamente din legtur ii lor cu proteine le plasmatice, prin interaciuni n faza metabolizrii In patlce fj t n timpul eliminrii renale. Astfel, fenilbutazo na creste mu n m Hvllateu nnticoagulantelor perorale, aciunea hipoglicemiantelor pe i nil- de tip tolbu tamid sau clorpropamid, aciunea fenitoinei. Prin n I fu lii h ldrosalin pe care o induce, fenilbutazona inhib aciunea din i c i l i clor si a medicamentelor antihipertcnsive. Prin dislocarea horm nllor tlroidieni clin legturile cu proteinele plasmatice, poate interfera c n probele care apreciaz funcia tiroidian. n. cazul administrrii con c" ulltenle, c olestiramina reduce absorbia digestiv a fenilbutazonei. Exist o mare variabilitate a toleranei individuale la fenilbutazona, Incidena r e aciilor secundare este de aproximativ 25% i este una din auv. ele care fac dificil administrarea medicamentului pe termen m al lii'!"liinf;at. Cele mai frecvente efecte secundare sn t : greuri, vrsturi i i'itralf'ii, uneori diaree, erupii urticariene, hepato - i nefropatii 1oliemoragii digestive, uneori perforaii digestive, sto m atit ulcera i reten ie h idrosalin. Amintim i pe cele care decurg din interaciune a i u . i l t c medicamente (anticoagulante i antidiabet ice, perorale, fenitoine le.). Dintre efectele secundare menionate, subliniem hemoragia di gesUvrt superioar, care poate fi i cauz de deces. In Marea Britanie (205 a) e aprecia/n c, n fiecare an, cel puin 25 pacieni sucomb prin com plica iile he matologice provocate de fenilbutazona, grupa de populaie ' e mal expus la aceste complicaii fiind femeile dup 60 de ani. In grup a i Ic vlrsIA ntre 13 i 30 de ani este mai de temut aplazia medular, care ponte fi fa tal mai ales prin hemoragii masive datorate trombocitope nlH. Procentual, efectele secundare provocate de fenilbutazona se reparHwv/rt astfel : 70% accidente hematologice, 12o/ 0 hemoragii digestive, n-ilul de 18o/o fiind celelalte reacii menionate. Aplazia medular prin mecanism alergic survine de obicei dup o perioad scurt de tratament cu fenilbutazona. Unii autori consider c 87% din cazurile de agranu lnclto/rt apar n primele 3 luni de tratament, fa de numai 30% din ele de anemie aplastic ; cel puin 50% din acestea survin dup mini mum im an de tratament. Aceste reacii pot aprea brusc, chiar ntre lifmoleuengramele de control fcute la 45 sptmni interval. Formele
76

Irtnlr, survin cu o inelclenl de 1(1,7 la 100000 paclenl~an pentru ula/ona tyl mal frecvent, 40 la 100000 par ien l-an pentru oxlfcn IHA ; l'onlll>ula/ona nr fi rspun/toa re de mai mult de 1/3 din ar 'I c hematologice medicamentoase, dac se exclud cele prin tera illneopla/lc.i (20!") a). D.ilorlIA aciun ii antiinflamatoare puternice, fcnilbutazona este ini t i , l ales in formolo de reumatism cu o component inflamatoare -\, pri cum Pil, spondilartrita ankilozant, guta etc. l )i".l este considerat col mai puternic antiinflamator, utilizarea este limitata de efectele secundare, care snt frecvent semnalate. Mai i bolnavii eu vrsta peste 60 6 5 de ani se impune pruden deo i I n utilizare din cauza frecven ei mai mari a efectelor secundare "ie categorii de vrsta. l'Vnllbuta'/.ona trebuie s r mn un medicament pentru crizele , ( are necesit un tratament energic. l-VnlIb utazona se poate administra pe cale oral, n drajeuri de . ni '.WO niR, n doze de atac care s nu depeasc 600 mg/zi, timp ,'l vile, dup care se trece la doze de ntreiner e de 200400 mg/zi n pe rioade limitate de timp, care s nu depeasc 10 zile. Un preparat util este si jehinizonul, care conine fenilbutazon ludr oxid de aluminiu 95 mg i c loropiram in 4 mg pentru un i . i t ; ultimele dou snt adugate pentru ameliorarea toleran ei si respectiv, pentru combaterea unora din reaciile alergice. Su le. de 250 mg se administreaz de obicei seara , pentru combalorii matinale. in i-plsoadele de activitate inflamatoare intens, se poate adminis H |I form injectabil, intramuscular, fenilbutazon n fiole care con '00 nifj ; substana trebuie administrat profund intramuscular. i nijtientu l cu fenilbutazon conine 4 g substan activ i este nai ales n reumatismul abarticular. Inril efectelor secundare menionate, n cursul administrrii snt controlul periodic al hemoleucogramei, examenul sumar de i l prevenirea bolnavului, n sensul observrii si semnalrii pre mora din efectele secundare. Din aceleai considerente, nu se ad i/ fenilbutazon la cardiacii decompensai sau la cei cu insu renal, insuficien hepatic, ulcer gastroduodenal, la bolnavii uifSi1 concomitent anticoagulante sau antidiabetice perorale. ' 2. Oxifcnbutabona. Sinonime : Butaflogin, Butanona, Butapirone, -, ('n marii, Eureumin, Febutolo, Flemeril, Floghene, Flogitolo, i p, Imbun, Inflamil, Phlogase, Phlogistol, Tanderil.
hule i ! l)iitil-l-p-hidroxifenil-3,5-dioxo-2-fenil-pirazolidm-monohidrat i
H ! M | .- , a considerat c metabolitul principal al fenilbutazonei ar i le vciindarc mai reduse dec t fenilbutazon, dar aceast supo i ,i I n - . t conf irmat. A fost retras din uz n multe ri, una din Mini i ra teratojen.

77

J,'/..'). Asocieri cu fcnilluitti/.oiui Du ros top drajeuri care conin fenilbutazon 100 mg i i sopii i 200 MH.| (vc/i fig. 1.4), i Tomanol (Sinonim == Reumanol) fiole de 5 ml, caro coi fonllbulii/on 000 mg i isopirin 1,2 g. Se administreaz 2 drajeuri d ori pe xi, c-a doz de atac i apoi l drajeu de 2 3 ori pe zi pentru i laincntul cU- ntreinere.
Azapropazona

Fertilbutazona

R =-H R =OR H =-CH2-CH 2 -C-CH 3

Oxifenbutaona
Ketazon

O Sulfinpirazona

R = -CHL2-CHi2-S
M

CI(f

^-0-CH2-C-N-(CH2)3-N

Clofezona Fig- 3,9. Derivai pirazolonici (pirazolidine)

R hcopyrin (sinonime = Butapyrin, Pyrobutol, Rheumopyrin, Wn fapyrin) este prezentat sub form de fiole de 5 ml, care conin fenil hutu/on 750 mg i aminofenazon 750 mg. Se administreaz IM, o fiol / /l HMU Iu 2 zile, de obicei n serii de 5 fiole.

1.7.4.

Kota/.OM. Sinonime : Chcbulan, Kebu'/.on

('lilml:: : kcln-fonlIbutuzonA (fl. 3.0).

Farmacologic arc aproximativ aceea i activitate antiinflamatoarc cu illhuta/ ona, dar aciuni analge zic e i antipireti ce de intensitate mal i'A ; do asemenea i se atribuie o toxici tate mai mic dc ct a acesteia. pAstreaz efectul uri cozu ric. Medicamentul este prezentat sub form fiole de 5 ml care conin o soluie 20 o/ 0 si drajeuri de 250 mg. Se otn and doze de l 2 fiole/zi, administrate IM, ca tratament de atac, n|> de 4 5 zile, ap oi tratamentul de ntreinere cu l fiol/zi IM, sau iliMJeu de 3 ori pe zi, doz care este sczut n sptmnile urmtoare l cirajeu de 2 ori pe zi i respectiv l drajeu/zi. Are aceleai contrain i aii i precauii ca i pentru fenilbutazon. 3.7.5. Clofezona. Sinonim : Perclusone.
C'.himic , este vorba despre asocierea a dou substane (fig. 3.9) : 4-n-butil-l,2'n i i l l :)-hidroxi-5-oxo-3-pirazolon, i N-(2-dietilaminoetil)4-dorfenoxiacetamid, sub uift de dihidrat.

Farmacologic ambele substane au aci une antiinfiamatoare analv l i . i i antipiret ic , care se poteneaz reciproc. Efectele secundare i l mai mici dect la ceilali derivai de. fenilbutazon, mai ales cele i ilrointestinale. Produsul este prezentat sub form de capsule de 200 mg i supo ii'.nv ele 400 rog. Poate fi administrat n scheme variate. Se recomand 46 capsule/ 4 capsule + l supozitor/zi, l supozitor de 2 3 ori pe zi; dozele i'du c corespunztor, dup obinerea efectelor dorite. Se afirm c i'i i lalea con traindicaii i or majore i precauiilor clinice ale deriva i de fenilbutazon snt numai relative pentru acest preparat. .'1.7,6. Feprazona. Sinonim : Methrazone. Este un derivat de fenil1 una , creat prin introducerea unei grupri terpenil, pentru amelio < i toleranei digestive. A fost totui retras din uz, din cauza efe ci"i M-rundare digestive i cutanate. JJ.7.7. Azapropazona. Sinonime : Prolixan, Rheumox.
Chimir: 3(N,N-dimetilamino)-7-metil-l,2,4-benzotriazina (fig. 3.9).

Farmac ologic (323) se distinge fa de celelalte AINS prin capa1 > ! ' ' mai mic de inhibiie a sintezei prostaglandinelor (seciunea 2.2. 1), 11' r explica i'" tolerana gastric superioar a produsului. Alte di i 1 ntre modul de aciune al azapropazonei i fenilbutazonei snt Iniiivlc : inhibiia puternic a eliberrii enzi melor lizozomale, ini Intens a hemolizei hematiilor umane induse prin cldur, aciuni 1 ihlll/ar e a membranelor, inhibiia proc e selor de autoproteoliz din urile inflamate, inhibiia slab a ncorporrii de sulfat n pro U-oi l , 1rfivlul slab cito.static n culturile de celule, inhibiie slab a sin fl mucopoli/aharide n (niturile de fibroblasti. Partea din aceste ni rxpli c relativa protecie pe care o exercit substana asupra funcionale a con drocitelor; de aceea, chiar n cursul adml7tt

ni.strrii ndelungate, nu are efecte nocive asupra cartilajului (agent pn* 11-clor anticroziv) (233). Dup administrarea peroral este bine absorbit din tractul dig< " 11 v, predominant n duoden i intestinul subire. Concentraiile sangvin nK'C'p s creasc la 4 6 ore de la administrare; T 1/2 plasmatic esi marc, de ordinul a 1420 ore (323, 205 a, 444). Se leag intens de p r< Irincle pla.smatice (90%)- Nu sufer o metabolizare intens i este eli minat predominant prin urin, n ma joritate ca atare. Se presupun \istenta unei recirculri enterohepatice a substanei. Efectele secundare (17) snt moderat de frecvent ntlnite si relaln iriate : pn la 1 0 % din bolnavii tratai necesit ntreruperea ad nn 11 intrrii din cauza efectelor secundare si mai ales gastrointestinale. Acos t < ' i i din urm se ntlnesc la aproximativ 10% din cei tratai (frecven ii M l uat ntre cea datorat aspirinei i cea datorat ibuprofenului). Cel 111,ii frecvent este vorba despre greuri, apetit sczut, epi gastralgii, meteomm, diare e ; sngerrile gastrointestinale snt ntlnite la 0,2%, ulcerul K.i.slrif la 0,1%, iar cel duodenal la 0,5%- Efectele secundare renale snl puin importante, mai frecvent au fost semnalate edeme tranzitorii n primele zile de administrare, fr modificri funcionale renale. Mal mult , unii autori au raportat ameliorarea proteinuriei i creterea a lbuminclor serice, atunci cnd produsul este administrat la bolnavi cu glo meru loncfrit. Sistemul nervos central poate fi af ectat la aproximativ l "/ o din cei tratai : de obicei cefalee, ameeli si, mai rar, oboseal, in nltiis, nervozitate, parestezii, tulburri de somn. Aparatul cardiovascular e.sti.' rareori afectat : edeme ale membrelor inferioare (0,7%), rnai rar tnlilrardio sau palpitaii (0,06%). Au fost observate cteva cazuri de al vcolltrt pulmonar, posibil ns legate si de evoluia bolii de baz (P R). Alic efecte .secundare nregistrate snt cele cutanate, mai ales de tip rasli nu prurit, de obicei limitate i care cedeaz la ntreruperea administrrii, prtvum l cre te ri trectoare ale trans minazelor serice, n ansamblu, n trtTiiporca tratamentului din cauza efectelor secundare se poate face l > i l l(i% din pacieni , predominant din cauza efectelor gastrointestinale. Medicamentul este indicat (205 a) n PR, artrite seronegative, gut, nrlro/o ctc. Se consider c este la fel de eficace ca aspirina n PR, . i mul c-ficace dect ibuprofenul n artroze. Probabil c eficacitatea sa est e similar cu cea a naproxenului . Este prezent n capsule de 300 mg. Do zelo uzuale snt de l 200 mg/zi, n medie 17 mg/kilocorp/zi, administrat fraclonat, cu oca /ia meselor ; 300 mg de 4 ori pe zi sau 600 mg de 2 ori pe v\ ; dozele mai mari de l 800 mg/zi provoac efecte secundare gast roIntr.sllrmle mai accentuate. Efectul terapeutic se instaleaz treptat, dup primele 34 zile de administrare ; pentru a afirma eficacitatea sau lipsa ci Hnt necesare minimum 7 zile. Poate fi administrat si intravenos, n do/e de 600 mg o dat. Intcrarionca z puternic cu a nticoagulantele i antidiabeticele per onile, cu fonitonia ; asocierea cu aceasta este contraindicat. Nu au fost Hi'iiinulate Interaciuni cu aspirina, digitoxina, laxativele, antiacidele, c lo80

nchin,!, .mrolioyluco/a, prednisonul, D-penicilamina, azatioprina ctc. Se wnmnnd.i evitarea administrrii medicamentului la bolnavii cu ulcer l, Li copii i fonici gravide1 sau care alpteaz.
:iH. OXICAMII

(Jnipul oxicamilor reprezint progresul cel mai recent nregistrat n domeniul AINS ; ei aduc ca elemente de noutate asocierea unei efldai l i i l clinice deosebite cu o bun toleran i un T 1/2 plas matlc premii;!!. .'l IJ.l. Isoxicam. Sinonim : Pacyl.
('luniic : 4-hidi-oxi-2-mctil-N-(5-raetil-3-isoxazol)2H-l,2-benzotiazin-3-carboxan i l i l l, l dioxid (fis. 3.10).

De i a demonstrat o bun eficacitate clinic, produsul a fost retras i l l n u/, din cauza reaciilor secundare severe, mai ales cutanate. H.H.'2. Piroxicam. Sinonime : Erazon, Feldene.
Clminc : 4 hidro\i-2-metil-N-(2-piridil)-2H-benzotia?in-3-rarboxamid-l, 1-dloxlil IHn :i,IO)

Spre deosebire de ceilali A INS, care au n molecul o funcie c urilIrA, derivaii de oxicam au un grup enolic, care le confer un carac.lab acid (similar fenilbutazonei, dar mai slab dect la naproxen l >mcta(in). A doua caracteristic a moleculei este lipofilia nccsteiu, p.irabil cu cea a naproxenului, mai mic dect la fenilbutazon, dar .iccentuat dect la indometacin. Farmacologic, are proprieti antiinfla matoare, antipiretice i anal 'f (lf>()). Aciunea antiinflamatoare este demonstrat experimental inie, fji se datorete mai multor mecanisme. In primul rn d este vorba despre inhibiia reversibil a sintezei 1.11:landinelor (62) ; la bolnavii cu PR, dup tratamentul cu piroxi , . 1 putut observa scderea concentraiei de prostaglandin E j s.i F^ Ih liidnl sinovial. Inhibiia cic looxigenazei este reversibil i se lec'iub.stana nu determin inhibarea tromboxansintetazei, pr estaumlcta/.ei sau lipooxigenazei. Aceste propriet i ar putea explica tonl.i digestiv superioar a preparatului. l hi ni doilea mecanism privete inhibarea produciei de anio n su' K i i l de c tre neutrofilele stimulate. De asemenea, s-a observat sc i produciei de factor reumatoid de tip OM (seciunea 2.2.1). Nu inntrii/,a apreciabil subpopulaiile limfocitare, inclusiv celulele NK (210). i i-riilni celelalte AINS, s-au mai demonstrat inhibarea eliberrii do ll/o/oinale, inhibarea agregrii tro mbocitare in vitro s.i in vivo, > .1 miijrnrii monocitelor spre focarul de inflamaie. Produsul ur n < parte din s u bstanele A INS, care au tendina de a aciona re n l ' H , deoarece dupfl administrarea sa se observ tendina a me' i i i pur,imrlrilor biohnjiel de inflamaie (lf)9).
(ttiii\ntnl nitdt>' iiuin nmtinru rd. in

l i n u l din aspectele important1 este lipsa efectelor nocive asupi niclnbnlis inului c'onclrocitar, ceea ce permtie administrarea sa n slj;n i'iiun, IM arini/'. Abso rbia di g estiv, bun, este puin influenat de admin istrau coiicniuiti ' i i t a cu alimentele. Asocierea cu antiacidele nu modific s en n l l ' i i a t i v absorbia. Farmacocinetica preparatelor perorale simple e1.1 lineara (l H!)). Concentraiile plasmatice maxime snt direct proportion.il i'U (Io/a administrat, pentru valori ale acestora situate ntre 10 si 100 m T l/'.i plasmatic este mare, fiind situat ntre 34 i 62 de ore. Concentr.i l l l e plnsi mitice maxime snt atinse dup l8 ore de la administrare, m func ie e l f doza administrat. Frecvent se observ si un al doilea maxi mum al c-oncentraiei plasmatice, ntre 6 i 12 ore, datorat recir culalel eiiterolii'ij.itice. Medicamentul este legat aproape n totalitate de proteinele pl.ismatice (99%) Parial, far macocinetica poate fi influenat d aso cierea cu aspirina, dar aceasta nu are rsunet clinic apreciabil. Nu Inlerac i oii ea/ n i anticoagulantele. I n cazul administrrii mai ndel un tute, concentraii plasmatice stabile se obin dup circa 12 zile. Con ccn li'ii lil i 1 al inse n lichidul sinovial reprezint aproximativ 40 % din cele plnsiuatirr. MH aboli/at hepatic, medicamentul se elimin n cantiti mici, uii Inrnifi iH'iuodific at, prin urin (1,8%) i prin materiile fe cale (8,8%), Inr restul sub form de metabolii ; 30% dintr -o singur doz se elimin rt In primi'l' ! /ile i aproximativ 84% n primele 19 zile. Nu au fost conNliiule diferene ele farmacocinetica ntre sntoi i bolnavi sau p urtlc'iilarili ale a cesteia la vrstnici. Medicamentul influeneaz puin f uncin rennlA (4f>r)). KlVoti'le secundare snt de mic intensitate i puin frecvente. Cel puin tif>0/" d'11 bolnavii la care se administreaz apar fenomene se cun dare jiast rointestinale ; ele impun oprirea administrrii la 3,6% i pot f i yrave (hemoragie digestiv, perforaie) la mai puin de 0,2% . Apariia efecte lor grave nu este influenat de sex sau v rst. Riscul crete n oa/ul (lo/.'lor de 30 mg/zi sau mai mari, administrate timp mai ndelungat. (VU'la lte efecte secundare snt mai puin importante i a u o frecve n a global de 15 %- Mai des ntlnite snt edemele de gamb, obser vate mai ales la bolnavi peste 70 de ani. Au mai fost citate creteri tre cAloiiri ale transaminazelor serice, fr semnificaie grav pentru func ia lii'patic, i uneori, scderi ale hemoglobinei i hematocritul ui, fr Im atur cu eventualitatea unor sngerri digestive, precum i creteri mi ci i tr ectoare ale u reii sangvine, rapid reversibile dup ntrerup erea administrrii. Scderea agregabilitii tro mbocitare se poate munllirsta clinii1 prin creteri moderate ale timpului de sngerare. n sf r.it, i.ireori snt observate fenomene secundare din partea sistemului n or v UN central sau reacii cutanate. Indicaiile preparatului snt largi, datorit proprietilor farmacol OR l ci1 si toleranei clinice bune ale acestuia. Ele acoper aproape ntreg aspectul afeciunilor reumatismale , n bolile reumatice majore (PR, sponi l l l . i r t r i t i 1 ) se recomand de obicei n doze zilnice unice de 20 mg, ad

i ale <|c prelVrlua di mineaa. In guta acuta poate fi utili/.l m do/c Mi|j//l, in pri/a unii a, dup care se observ ameliorarea dur erii, l i n primele ore dup administrare ; dup 4 - T> zile se scade do/a IMH// .I. In alte situaii clinice ins, pot fi suficiente si do/e mai ih l, le 10 mi//i. Precauiile in administrare snt legate de sarcin .si copii (pentru irti'B nu s a stabilit nc ino cu itatea), ca i la bolnavii cu ulcer pepti c, t nu 1 1 primesc anticoagu lante perorale sau la care este cunoscut I i i iniwliMblIilaleu la aspirin. iele de administrare snt variate (337). n afara comprimatelor de 20 mg, snt disponibile supozitoare de 20 mg tablete car e \ fi rll/ulv ate n ap sau mestecate, gel pentru aplicarea local si fiole ulm administrare intramuscu lar. Supozit oarele au farmacodnetica iiiillni'A preparatelor perorale. Spre deosebire de majoritatea prepar afelin A INS, se administreaz un singur supozitor pe zi, fr s fie n ede suplimentarea dozei prin administrarea de preparate perorale. d,!)", n pentru a dministrarea topic are eficacitate similar cu cel Iniliiinetacin 1% ; dup aplicarea acestuia concentraiile sangvine re OH

Izoxicam

OH

noxicam

/'/</. 3.10. Derivai din grupul oxicamilor.

'ilt 'i mai puin de 10% din cele obinute dup administrare pero Ar l unc a clinic depinde astfel exclusiv de efectele locale , n sfrsit, i iitnl Injectabil se administreaz intramuscular n doze unice ; ava ni'ilc obinerea mai rapid a unor concentraii sangvine maxime. ,1,11,11. Trnoxic-am. Sinonime : Mobilat, Tilatil. Tilcotil, Tilstin. < lilinlc : (fir :i ))

Tolerana t Unic este bunii, iar of IM t e le soi undiire snt nir Snlilnllv (.'lljfi >\). Intr-o prim cercetare asupra eficacitii clinice (414) medicamenii! este administrat la b olnavi cu PR, spondilartrite i artroz e. Se admlnistrca/a doze iniiale de 60 mg/zi, apoi de 30 mg/zi. Efectele s ei midiire snt ntlnite la 23Vo din bolnavi, dar snt n general de micA Inte nsitate. Tratamentul a trebuit s fie ntrerupt numai la 5 din 171) de bolnavi trata i (efecte de tip gastrointestinal, cefalee etc.).
H.fl. ALTE SUBSTANE

n acest paragraf au fost incluse o serie de AINS nou introdusa, i-are nu fac parte din clasele chimice menionate pn acum : nabu inclone, etodohic, lonazolac. .'J.9. l. Nahumetonc. Sinonim : Relifex.
Cliiiiin -t (ii-motoxi-2-naftil)-butan-2-on (3.11).

Kste \orbu despre o nou clas chimic de substane AINS i anume ndltildlkdiioiu'U'., care nu au caracter de acid. Farmacologic (363) med i i . i n u M i l u l este un inhibitor slab al sintezei de prostaglandine. Totu i, pe modelele experimentale animale are activitate antiinflamatoare accen Inutil. In aceste situaii, spre deosebire de celelalte AINS, administrarea i oiu'omit ent de aspirin nu scade activitatea, ci are efecte aditive. Are .irtlvitate analg ezic de intensitate medie, comparabil cu cea a feni l Iiiilu/on ei. Aciunea antipiretic este comparabil cu cea a paraceta mo Inlui si <'ste dependent de doz. Substana se comport ca un pro medi ' .mient, care n sine are proprieti antiinflamatoare modeste ; principalul Miii met.ibolit este acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic (6-MNA) si acesta c-stt H"<|)oHsuhil de activitatea farmacologic. In afara prostaglandinelor mal

-CH 2 C00~

X2 + Cu

mc.
Nabumetone Lonazolac

Fig. 3.11. Alte medicamente A1XS.

. i/a prin intermediul inhibrii migrrii leucocitelor spre focarul Inflamaie (att pentru infiltratele precoce cu neutrofile, ct i pentru rele tardive cu monoc ite) i prin inhibarea eliberrii enzimelor liz ozo muie. Dupu administrarea peroral, absorbia este bun i n proporie d w 'l()"/(i are loc n duoden si intestinul subire. Administrarea de lapte s u

'ImriiU' creste rilnuil absorbiei, dnu oulraiilo pl.ismaticc de e i l u l i b i u ui iillusi1 (lupii citeva /ilc di1 idniitiistrare. In plasm medicamentul M ulA sub forma H-MNA ; concentraiile plas matice maxime sini. atin i' i i p i i nproximaliv (> oro do la administrare. T 1/2 plasmatic este de apro i i i M t l v 2-1 de ore, ceea ce permite administrarea n priz zilnic unicii '11 ' ' substan a iniial, cit i (j-MNA sufer metabolizri ulterioare suc spre ali compu i, cure sint lipsii de activi tate farmacologic. Kli MM se face pe cale renal, sub form de m etabolii si conjuga ii ura. Kl'ectele secundare au frecvene mici. Mai des ntlnite snt ceh ii v e, dar frecvena si intensitatea acestora este mai mic de ct la i obinuite : dureri abdominale, greuri, vrsturi, diaree (2 ,;j B,9%). hematii marcate cu crom-51 (278) nu se constat diferene se mnifi i- intre placebo si nabumeton n ceea ce privete" producerea micro in imilor digestive, dar acestea snt semnificativ mai mari dup a ;, .1. tntr-un studiu endoscopic (521) al acestui medicament, compa cu napro xen se demonstreaz c primul este semnificativ mai puin doe it cellalt. Alte fenomene secundare mai rar ntlnite snt c e, ameeli, rash, c onstipaie et c . Influeneaz mai puin factorii ho M/ei dect celelalte AI NS. Poate interaciona cu anticoag ulantele si Ml (diabeticele perorale sau cu fenitoina. l'Xle prezentat sub form de comprimate de 500 mg. Se recomand , i n do/e de l g/zi la aduli, administrat n priz unic, seara , n formele llhl t e severe se mai poate administra o doz suplimentar diminea a, l" i ', !> l g, pentru cteva zile, maximum 10. La vrstnici snt re com.m do/e mai mici (0,5 l g/zi). Nu s- a stabilit sigurana administrrii 1 i'iimontului la copii. Se re comand pruden n cazul administrrii concomitente cu h i 1 M i i u l u . i , anticoagulantele si antidiabeticele perorale, la bolnavii cu in i l l l i lenta cardiac c ongestiv sau insuficien renal sever, la cei cu iiilru'doittc de ulcer gastroduodenal sau hipersensibilitate la aspirina. Medicamentul a fost utilizat n PR, artroze. Pentru prima, i se atr i o efica citate similar aspirinei, la care se adaug lipsa de efecte nd.ir o notabile. La fel, se consider cel puin la fel de eficace cu s u ie (.'l.r>7) si respectiv diciofenac, n artroze (242). '.\,().'2. Etodolac. Sinonime : Lodine, Ramodar, Ultradin. Medicamentul este primul reprezentant al unei noi clase chimice, i piranocarboxilici. Din punct de vedere farmacologic (128) caraeHeii substanei este faptul c inhib selectiv ciclooxigenaza ; aceasta es ea/ e n/.im a din esuturile cu proces inflamator, dar nu afecteaz pu in sau deloc pe cea din mucoasa gastric. Pe loturile de bolnavi i i i s a putut demonstra absena leziunilor mucoasei gastrice dup inKIr rea unei doze do cteva ori mai mari dect cele necesare o b i i eloHnlni terapeutic. l)up;i administrare peroral (77), absorbia digestiv este rapid ,i l l l o pliismatic e maxime apar dup aproximativ o or a. n cazul
7

i i i i u cronici-, T 1/ 2 pla.smjUe c'.sle suliticnt do lung pentru .1 doua prize zilnice i, uneori , a uneia s ingure. Nu exist modlfl i fu i de fnrmacocinetic la vrstni ci. Aciunea analgetic (61) este relativ intens i proporional cu c lo/.i Du/ele de 1002 00 mg snt echivalente cu aciunea dat de 650 mg asp l i i u A H;HI (55 mg propoxifen. Debutul aciunii analgezice survine la 30(in di" minute de la administrare, iar aceasta poate dura 6 12 ore, n f uncie di- tipul durerii. Aciunea antiinfla matoare este de asemenea intens -,.1 pprMfiton t n timp ; n P R tnt eficace doze de 200 600 mg/zi, care sini echivalente cai cele de 3,6 3 ,9 g/zi de aspirin, dar cu o toleran sup e i loara primului. Este considerat eficace i n atroze. Doza medie de et o dolnr rccomandirt este de 400 mg/zi, administrata n dou prize. 3.9.3. Lonazolac. Sinonim : Irbitrcn.
Clilmlc : (p-clomofenil)-l-fenilpirazol-4-acetat (fig. 3.11).

Substana formeaz un complex cu cuprul, de tipul Cu 2 L 4 (471) Complexul astfel format are activitate de s uperoxiddism utaz ; efectul do aproximativ 10 ori mai mare dect la ali chelai de cupru. A c i auliinfl.imatoare a medicamentului este considerat bun (418, 40 1 n), lut r un studiu dublu orb (232), eficacitatea n PR (n doze de 300 mg : '2//1) < l.'.le gsit comparabil cu cea a diclofenac ului (n doze de 50 ni'; di 2 ori pe zi). 3,!).l Proquazona. Sinonim : Biarison.
rhlmlfl este un derivat din seria chinazolinonelor, care are caracter and l l/H>proplM fcnll-7-metil-2(-lH)-rhinazolon.

I'roprietfi ile farmacologice (447, 205 a) snt cele obinuite n cadrul crupului AI NS; antiinflamatoare, analgetic si antipiretic . Acionea /n prin Inlilb area sintezei de prostaglandine i stabilizarea membranelo i il/.oKonialo. Este eficace clinic n criza de gut acut, deter minnd normali .irc'ii rapid n concentraiilor serice de acid uri c. Dupfi administrare peroral sau re c tal, absorbia este rapid. Con ' i'nt rniile sangvine maxime apar dup aproximativ l or, iar n lichidul . ino vlal dup circa 2 3 ore. Se leag intens de proteinele plasmati cc (Ud !D1%). Mctabolizarea se face hepatic, prin transformarea n mai muli produci lipsi i de activitate farmacologic. Eliminarea se face prin urin.i (10!"()%) i prin materiile fecale. Efecte le secundare pot s fie de tip gastrointestinal (durere epigas li 'lc, f;i'f uri etc.) i mai rar tahicardie, cefalee, rash cutan at. Se parc < > uu Intrrac ioneaz cu a nticoagulantele perorale. Prod usul este prezentat sub form de capsule de 200 i 300 m g i '.upo/ltoare de 300 mg. Dozele obinuit recomandate snt de 400 (!()() m>;//.1, n dou prize. In cazurile acute se pot administra pentru dura i' mici de timp (sub 7 zile) doze pn la l 200 m^./zi, iar n cele cronice, do/ele Mut di- obicei sub 900 mg/zi.

.'l.!!.(). l''lu|ini(|iiu/,onH esto derivatul Iluurat al piocodontului mini n itlli/oaza m,ii ales pentru activilate.i sa analgezic ('20f> a). In ca/ul 1.1 Ist rari i unice se recomanda doze de 100 mg. Eficacitatea este compj i i cu cea .1 aspirinei, n formele cronice se administreaz n doze d iii; do K ori pe zi si poate fi comparat cu indometacinul. '(,!).7. Superoxiddismutaz. Sinonime : Peroxinorm, Kpurox. Hadicalii liberi de oxigen snt anionul superoxid (Or), peroxidul de i|on (HvOv), radicalul hidroxil (OII-) si singlet oxigenul ('Or). Ki ui cursul unora din procesele metabolice celulare, inclusiv n cele din l procesului inflamator. Datorit reactivitii chimice mari, contri m mod esenial la apariia sau accentuarea unora din aspectele bio ice ale inflamaiei (137) : generarea de factori chemotactici, distrugerea or ADN eliberarea de enzime lizozomale, inhibarea altor enzime, de irrl/area polizaharidelor, peroxidarea lipidelor etc . n condiii fi/io e. activitatea radicalilor liberi de oxigen este neutralizat de un e chint enzimatic complex, care este reprezentat de superoxiddismutaz, unele peroxidaze. Plecnd de la rolul patogen al radicalilor liberi n n procesul inflamator s-a preconizat utilizarea unor preparate l de enzime, n ideea neutralizrii acestora. Astfel de preparate ixinorm care conine 4 mg orgotein (sau superoxiddismutaz) per " origine animal i preparatul romnesc Epurox, care conine 'ddismutaz, catalaz, antioxidant ! si antilipooxidani (enzimele i .iso din snge uman placentar i retroplacentar). Dezavantajul pre r de primul tip este originea lor animal, care induce ris cul reai i'Tgic e, locale sau generale i faptul c nu au aciune direct de .i.siipra radicalilor HO~ i H2O2. lorit faptului c este vorba despre proteine, administrarea lor s e uni parenteral sau local, n primul caz, dup administrarea intra r (205 a), substana are un T 1/2 plasmatic scurt, de numai 2 ore ; noaste modul de eliminare, ea fiind probabil complet metabolizat. Iedele secundare snt de tip alergic i snt rare. Alte efecte se cunpnsibile snt cele de tip iritativ local. Se recomand doze 14 MIM (o fiol) intra muscular administrate iniial de patru ori pe s ap|t .ipoi la intervale mai mari,.n funcie de rezultatele clinice. Intrai so utilizeaz doze de 4 mg, o dat pe spt mn, timp de 46 spNu se asocia z cu anestezice locale din cauza insolubilizrii o rgoe mai poate administra pe cale topic, local. Se contraindic pro i c opii, n sarcin sau la luze. Rezultatele bune snt comunicate ilura m cazul administrrii intraarti culare, n gonartroze (356), n Ui din I ' R (484). Intr-un studiu comparativ (11) asupra eficacitii liliiluronic si orgoteinei administrate intraarticular n gonartroz, v/fl tolerane si eficaciti similare pentru ambele substane. Tratalueiil ponte fi aplicat prin administrare a injectabil a substanei n .liit'le abarticulare sau n le/iunilo sportive posttraiimatice (!M). <li' Iniliiinont utili/aa este similar precedentei, iar rezultatele snt

ilr iiM-MUMiea buno ; debutul aciunii c'.li' l iii rill .il , Iar aiui'llorri nun ad uililiH'M1 la circa 70% din bolnavi. Aplicarea topica a orgoteinei n cpi d l l i t A ('l!)f>) o.stc urmata de rezultate interesante ; .se utilizeaz 34 apli li>c.ili'//i. Intr-un studiu dublu orb fa de metilprednisolon, se obii /uitate bune similare, da r cu o toleran mai mare pentru preparatul i mat ic. Intr-o alt cercetare (446) eficacitatea acesteia este consi lii '.imilar terapiei cu ageni fizici ; rezultatele snt i mai bune n ca/u l i icrii celor dou. Aceleai rezultate bune snt obinute fa de metili > nisolon si in periartrita scapulohumeral (92). In ceea ce privete p i i i rtul Kpurox , se comunic rezultate bune n artrita cronic juvenil ,i, l' l . i adult, artroze, reumatisme abarticulare (137, 101). Kpuroxul (produsul romnesc al Institutului Dr. Cantacuzino) r mai bine tolerat ca peroxinom ul (Leclerc), pentru faptul c este p rmh extras din placenta uman. Experimentul clinic (fcut la Centrul i Heumatologie) a totalizat rezultate bune si o toleran foarte buna,

4 ANTIINILAMATOARELE NESTEROIDIENE. DIFICULTILE ALEGERII I ALE PRESCRIERII

( 'ousideram c din trecerea in revist a principalelor clase de AINS 11 II evident diversitatea mare a acestor preparate, a propriet ilor lor loniu'lor de prezentare, ca si a efectelor secundare. Aceast div er concerteaz n primul rnd si pune n mod sigur problema alegerii l uliii adecvat, pentru un caz clinic particular. Dar problema HC \ si mai mult prin intervenia factorilor care in de bolnav ; este IP variiibilitatea m are a rspunsului individual fa de un a cela i it AINS, de problemele care in de terenul biologic" al bolnavului v lipul de afeciune tratat, sexul, vrsta, alte afeciuni concomii l t r medicamente asociate cu administrare AINS etc.). n cek ce M vom expune n mod succint aceste probleme dup cum urmeaz : l l l i i t f a rspunsului individual, clasificrii clinice ale A INS, prouV lerenului biologic, tipul de afeciune reu matologic tratat, al ic ui iisociale, asocieri i interaciuni medicamentoase ale preparatelor MNS, cteva reguli generale de prescriere ale AINS. Vuriahilitalca rspunsului individual a i zbit de la nceput pr e l i Kxlst puini bolnavi care rspund la toate tipurile de AINS ad mi'f ; ce l mai frecvent unii rspund numai la o anumit clas sau Mimai la unii (unul) din reprezentanii acesteia, rspuns independent ui bolii pe ntru care se administreaz tratamentul. Potrivit prerii iltor ('2'lfi, 24'1) faptul s-ar putea explica prin : - mo daliti sau intensiti diferite de metabolizare a medicamen- posibilitatea ca rspunsul inflamator s fie determinat genetic ; Ift iicrslui fajit, unii bolnavi utilizeaz pre ferenial un anumit t i p ||ii1ori, celule etc., care snt influenate n mod diferit de A INS tu bolile cu evoluie1 ironic si m. ii ales Pli, iu funcie de sta l|V ui (iri-slpla, poate predomina unul sau altul din mediatori, cel

Aceu.sla variabilitate a laspiiii'.ulul Individual si' extinde i rom (Iilor .secundare. In mod similar deci, apariia acestora nu este prevl/l blli'i nici mcar printre reprezentanii aceleiai clase chimice. 1.1.2. In afara clasificrii AINS, din punctul de vedere al structuri i chimici1, exist numeroase alte clasificri ntocmite pentru a rsp undi* scopurilor clinice, n ideea unei ierarhizri a A INS, pentru a favoriza altyerca si utilizarea lor n practic. O clasificare simpl este cea n funcii tl T 1/2 plasmatic (vezi fig. 2.8). Aceasta poate furniza date utile, dar nu exclusive, despre frecvena prizelor cotidiene. Sueunu (418) propune criterii mai complexe; efectul terapeutic, tolrrana, preul de cost si delimiteaz existena a trei categorii ;
AINS tic prim valoare : fcnilb utazona, indometarinul ; AINS majori' : aspirina, naproxen, piroxicam, diclofena~ ; AINS minoiv : toate celelalte.

n funcie de capacitatea de inhibiie a sintezei prostaglandinelo r, Fellniiimi (l 1K) stabilete trei categorii :
, \ I N S cu a.-tivitate puternic: indometacin, diclofena;1, ketoprofen ; A INS cu activitate medie : naproxen, piroxicam ; A l NS t-u activitate slab : isoxicam, ibuprofen, azapropazona.

Exist ns autori (310 a) care aduc argumente serioase mpotrivii acestui t i p de clasificri (AINS majore sau minore) i n primul rnd faptul cft nu snt, luate n consideraie toate aspectele care pot interesa pe clini eleni la un moment dat. Din aceste motive, cu ocazia simpozionului de l . < Viona din li)8(i, un grup de specialiti elaboreaz o clasificare pe care i.
ertltrli
Grupul l
bun

Grupul 2

Gi lipul 3

Grupul 4

\ urlliinc i'fi'i'to icTiiiul.irr J I ( i M l l ' l r (!(' l'iirillai'OI ooiilroiilo l l l l l l l l ' l l COIll 1 l l l l l l l l l I . , I V Iiidinitil I nliM'i MIII|;*I 7 . .
Olllcllul

puternic frecvente periculoase necesare regulate simpl

precise

puternic frecvente periculoase absolut necesare prelungite foarte restrlnse absolut necesar
frecvent

puternic frecvente periculoase absolut nccc.siiii prelungite frecvent foarte restrlnse prescriere dificil sau imposibil

rare simple -- aproape necesare -- rare simpl

frec von l e

nesigur

sigur

t' i/. 4.1. Piramida" AINS (Ch loud-74).

r ,,piramida AINS1' si care utilizeaz 7 criterii (74) : intensit ate.' .iclunii, efectele secundare, aspectele de farmacocinetic, necesitate .' monitori/Arii, natura acesteia, indicaiile administrrii i observan .i (l'lj;. !.!). C'onform acesteia, se disting patru categorii principale de AINS
- Crupul l cuprinde AIN S care pot fi i snt administrate cel mai f recvniii frtiA pnviiiiil deosebit e: diclofcnac, indomelarin, acemetarin, ibuprofon, naproxen, i, ketoprofen, piroxicain etc.

"i l f i e venii1 l mut pei iciiloiiHiv I)c iii'cca csle np."i".urft o iiionitoii/uri* i i i luliniiir.ti'nrll lor. tn n easlrt situa ie so nflfl medicamentele rupulul l, ndinlnlstiale In do/i* inul muri , l altele precu m; sulinda"-tolmelm, piri nbiifen, flni'l)l|)rofi>n, rurprofen ele. ; i|l Upul .1 este car ierUal prin eficacitatea clini.' deos e bit, dar i prin i- undai r frecvent e i grave, care impun o supraveghere clinic ate nta i .1, prec um i c u noat ere a aprofundat a datelo r de fannacocinetic . \t<vlilip e-.le fenilhuta/ona ; ijriipnl 4 este constituit din A1NS cu proprie ti ."Unire interesante, dar Imit rcti'uso cli n uz n unele ri -j care din aceast cauz nu mai pot f i ni pi acilea : benoxaprofen, zomepirar, izoxicam.

vili .'

i i | i i l i | i l i > medicamente ( l efiracllate mal maie, dui' |

u efei Ic

il

INFLUENA FACTORILOR DE TEREN

N iislnicii. Exist muli factori care pot influena farmacodneticn 'l.oli/area AINS la aceast categorie de bolnavi. Dintre acetia a minMI - III .durii (217, 198, 319, 238) : inudificri de absorbie prin scderea motilitii gastrice, scderea t i ' l mucoasei gastrice, scderea fluxului sangvin din aceasta, s c' I I |>,as1ric. Toi acetia acioneaz n general, n sensul scderii |Mi i1 . l iilor sangvine ; modificri ale distribuiei : scderea coninutului total d e apa din m '.! scderea ponderal, care determin creteri ale concentraiilor n1 dt1 medicamente ; creterea relativ a proporiei esutului gra s IAI n sensul scderii concentraiilor sangvine n cazul substanelor nlillt ; scderea serumalbuminelor ; fnctori de hemodinamic ; scderea corespunztoare i a fluxului i hepatic, cu scderea corespunztoare a capacitii funcionale de ill/.nrc hepatic, ceea ce poate avea ca efect creterea concentraiilor u- ; i n ceea ce privete funcia renal au loc sc derea fluxului sangi l, ,i filtratului glomerular i a funciilor tubulare, care prin ntr iivi 'e iei pot contribui de asemenea la creterea concentraiilor 'Miori acestor particulariti de far macocinetic, ca i a unora d e ilnle, bolnavii vrstni ci snt n mod particular, expui apariiei ni1 'ipcundare. Printre'acestea snt mai frecvente cele de tip gastruml i cele hematologice severe. Pentru primele snt aduse date f ! \ f Interesante (198) ; virstnic ii internai pentru ulcer hemoragie se recruteaz de dou i li'oi'Vent din pacienii consumatori de AINS, dect cei cu aceeai dur t' i i vrste mai mici ; entru l'enieile cu vrsta ntre 63 si 74 ani, numrul prescrierilor n triplat in perioada 19671982 ; concomitent, n aceea i periiri'^i.-.trat pentru aceast categorie de vrsta dublarea numrului di ulcere perforate. Pentru vrstele mai mari, frecvenele se In schitul), la brbaii ntre (i! i 74 ani frecvena ulcerului pcrfoilt, dur cretflc apoi brusc la cei peste aceasta vrsta ;
1

J3

l.i Iniile crlrl.illc c,ilc).;iirii de \u - . l . i , dc^l frecvena prescneni >i NINS ,i cH'.scul, incidena perforaiei ud eroase a sczut. Despre influena xe.rului n privina apariiei reaciilor secund, 11 ('.'.11) in,ii trebuie amintit exi.stena faptului c pentru unele medicamrnli put , existe diferene de cinetic n funcie de sex (ve zi seciunea :i. l l illdlai). I.a copii, problemele puse de administrarea i alegerea AINS sini ii 'temenea numeroase i depesc n mare msur scopu l lucrrii de ft, \mlntim (Baum, 1982, citat de 310 a) numai cteva principii : copiii nu .snt numai nite aduli n miniatur ; n consecin, dllicnele privind po&ologia i efectele secundare nu pot fi deduse linear d i informaiile existente la adult ; - - ex ist, n g eneral, tendina de apariie mai puin frecvent a M .iciilor secundare, dect la aduli ; medicamentele cu T ]/2 mai lung ar putea fi mai avantajoase i K i'.r.t categorie de vrst. Dintre AINS au fos t recomandate iniial, pentru administrarea "/'ii (L'O.'J) suspensia de benorilat, siropul de ibuprofen, tolmetinul, acidi< mel'enamic (n cure scurte cu durata sub o spt mn). Ulterior lista a fu -' i <>mplHat cu indometacin, naproxen, diclofenac i piroxicam. ('a i n ca/ul multor altor categorii de medicamente, la bolnavii i de ficit ponderal important se recomand scderea dozei de AINS ad ml instruia. In ceea ev privete sarcina, nu exist argumente experimentale pent i ii aciune teratogen specific. Totui, ca i pentru celelalte medicamen t Nf prel'era evitarea administrrii lor n primele trei luni de sarcin , l lunile tardive, AINS ar putea avea efecte nocive asupra motilitii uterin xtm circulaiei fetale (vezi seciunea 3.1.1. salicilai) (203). Majoritatea AIN' Mul eliminate prin sec reia lactat ; dar concentraiile medicamentelor sin1 de nhicei mici ; n aceast situaie se prefer utilizarea de AINS cu T l / ' M uri si administrarea lor imediat dup supt ( 13).
12. AFECIUNI CONCOMITENTE EXISTENTE (198, 310 a)

AINS cele mai toxice p entru tractul gastrointestinal snt aspirina indomelacinu l i derivaii de fenilb u tazon. Singurul dintre AINS eu pare lipsit de efecte secundare pentru tractul gastrointestinal este etod o iacul (lipsa inhibrii ciciooxigenazei din mucoasa gastric). De a semeneIbuprofemil i bcnorilntul au potenial mic de a genera leziuni gastrod im dcnale. La bolnavii cu ulcer peptic se recomand n general evitarea adml nlstrrii de AINS i folosirea agenilor fizici i/sau a analgezicelor .simpli daca forma de boal o permite, n formele mai severe, care necesit un tratament mai susinut, se recomand asocierea, n condiii de spital i /a r a rlmetidinei (HOO mg seara), a deriva ilor cu PGF2 etc. Alte posibilIMd smt : utilizarea supozitoarelor (cu indometacin), a comprimatelor entero .olublle, a promedicamentelor (sulindaf, fenbufen, nabumetone, acemetfl
IU

 ix ham ele.). 1Kiilo.slmi caii pa ren l era le de administrare nece.sila mul iilli'i'ioarc , privind securitatea acesteia. Cu toate acestea, imijo ji miturilor consilier ulce rul gastric ca o contraindicase absoluta h l administrarea de AINS pe caii orala (poate cu excepia formelor .oluhile), dar uu acelai lucru se poat e spune i despre ulcerul du o uri' ar putea l'i conincident cu administrarea de AINS ; * H) cu/ui afeciunilor sistemului nervos central (boli psihiatriei 1, u1, l'ai'kiiison etc.) se evit administrarea indo metacinului sau se IM i u mull pruden ; * uluitei cnd se dorete administrarea unui AINS care s influene/e u ln func ia renal, trebuie ales s ulindacul i apoi acidul tiap ro* lU'rivaii din grupul fenilbutazonei snt contraindicai la bolnavii i lunl cardiovasculare decompensate ; (Unire toate AINS, cele care nu au sigur aciuni nocive asupra Hilul, sint diclofenacul si piroxicamul ; * urldiil mefenamic nu trebuie administrat la cei cu boli inflama>le Intestinului gros ; * In sinclroamele de malabsorbie, n general este necesar ad mii-1 dd/elor mai mari de AINS, dup cum n hepatopatiile cronice hebiiic sc/ute dozele administrate.
! l TIPUL AFECIUNII REUMATOLOGICE TRATATE

Mmvat (18, 319, 136) i Klinenberg (233) discut influena exercitat iiipli-xilatiM procesului inflamator subiacent bolii tratate, asupra i s i i l i i i terapeutic, ca i asupra importanei reaciilor secundare. In osleoartroze se poate produce un proces inflamator secundar, ni'iitu l cu AINS este indicat datorit proprietilor lor analgezice niillam atoare. Tratamentul este pur simptomatic, pentru c nu i n i evoluia procesului degenerativ de baz. Pe de alt parte, AINS pot exercita efecte nocive directe asupra proprietilor N- ale condrocitului, astfel nc t snt direct nocive i trebuie e vi i-Mil inflamator este relativ simplu i, n sine, rspunde bine la \\i\\t<.\ AINS administrate ; cu rezerva anterior exprimat, nu exista ne H-mnificative de eficacitate ntre diferitele clase. In acelai timp il.ilrt o frecven relativ mic a efectelor secundare , n aceste situ ti'i'bui utilizai cu precdere acei ageni AINS la care predomin a ileu analgezic asupra celei antiinfla matoare. HiMiinatismele abarticulare snt asociate cu prezena unui proces i dor ,^| rspund bine la administrarea de AINS. De asemenea, ' i h i i i re/ultate bune si n tratamentul l'ibromiozitei sau fibromial l ,ic<"tt t i p de proces inflamator este relativ simplu, iar efectele i in- Mnl mai rar intilnite. (iutii este ciiracteri/at p rintr-un proces inflamator intens, cu ti ut. Triilainuntul loj'/ie ronstA m ntreruperea lanului patoe.eneth

( . n e drtrniiin.i pruiesul iut'l.un.i l n i In . i l n i . i colclucinei, deosebii (Unici1 in aceast si tuaie, dar asoci.it,i l cu u mare toxicitat e, sirii dli'nlc A INS si, n primul rncl fenilbuta/.ona. De fapt aproape to i i piiVil A INS snt eficace. Kilnenberg sublinia n aceast privina, cA i n. l interesant e ecul unei substane de tip A1NS n gut de ct t'fl> i . i l e a sa (unul din exemplele posibile este tolmetinul). Este necesar ca ' l.unditul sa fie nceput c t mai precoce i cu doze mari, a dministrai perioade scurte de timp. Reaciile secundare snt relativ puin frecv< CU condiia administrrii timp scurt a dozelor mari de A1N S. Se pai. varia ia intcrindividual a rspunsului clinic este mai mic dect u situaii. (impui spondilartritelor are tendina s introduc o difer ent ! mai accentuat n rnd ul substanelor A INS att n sensul eficacitii i> nlcp, cit si n cel al apariiei mai frecvente a reaciilor secundare. S t ' i < rlfturos controlate au demonstrat eficacitatea mult mai mare a deriva ii"! t!ln grupul t'cnilbutazonei, dect al celor salicilici. Predominana sexul ui masculin i a altor factori genetici care pot avea sau nu legtur cu a nU H'Tiul l I I , A HM,-, ar putea fi responsabile de frecvena relativ mic a elVi li'lor secundare. Poliartrita rcumatoid e.ste caracterizat printr --un proces iufl ' in.itor de o deosebit complexitate. Salicilaii au fost utilizai de la n ec l.ir aspirina continu s ocupe locul nti n tratamentul su. Ad mini' rea unor do/e suficient de mari de aspirin poate s induc inhibarea cf sulul inflamator i ameliorarea clinic, dar aceste doze snt, cel mai ! Veni, ru tolerate de majoritatea bolnavilor, ntr-o msur mai marc mai mica, toate AINS pot fi eficace ; alegerea unuia sau a altuia din de pinde de alegerea unui raport optim ntre beneficiu i toxicitate t'A/ul particular al unui bolnav dat. Nu exist criterii care s permit ap i clcrca r spunsului la un anume tip de ANS, ntr-un ca/ dat, sau s i" mita aprecieri asupra posibil itii apariiei fenomenelor secund Datorita unor factori multipli (complexitatea procesului inflamator, d t^l durata tratamentului, coafectri "viscerale multiple etc.), frecven t i Intensitatea fenomenelor secundare este mai mare dect n celelalte huli reuinatologice.
l | INTERACIUNI MEDICAME NTOASE

i . ' l . l . In practica clinic, situaia cea mai frecvent ntl nit este m i . n e medicamentele AINS nu snt administrate izolat, ci n asot iu alte tipuri de substane active. Dat fiind complexita tea modului . irmnr , i l acestora, pot rezulta interaciuni variate, din care unel e pu i n, nea teptate sau chiar periculoase. Aceste interaciuni pot s a .> Ioc in fa/H de absorbie, n cursul transportului sangvin, al metaboll/ni'll ln'paticp si/sau al elim inrii. Parial, unele din acestea au fost discutai * , deplasarea de ctre AINS a altor medicamente din legturile lor cu pr ii li-niHi sangvine (seciunea 2.3.2). Dup cum s-a mai spus, pentru ca ucc'Mi*

fui de\ m .semnificative clinic, esle ncces.ii ca ele ;>.i .1 m,nu i m,u multe din f/,ele farmacocineticii. In sec iunea 2.3.1. ju fo.sl 1 i l e unele d i n interac iunile in fa/a de absorbii * . Le completm, uiiid l a l t e .ispecte : m ca/ul aspirinei, administrarea concomiten ii i i o x i d de aluminiu, hidr oxid de magneziu, carbonat de calciu i i i i . i l de sodiu are drept rezultat scderea concentraiilor sangvine de t, prin intermediul alcalini/arii u rinii i, respectiv, al cre terii ellI u lomplexe sini interaciunile care au loc n faza m etaboliz rii , t | c l , medii amentele clin grupul fenilbutazonei determin inhibarea U/urli hepatice a anticoagulantelor si antidiabeticelor perorale, i si n hidantoin ei. Consecina imediat este creterea concentra ,iM|{vin e ale acestora din urm, cu posibilitatea apariiei reaciilor Pentru wurf arin i difenilhidantoin, inhibiia metabolizrii este ' l l u n i i l a cu do/.a de fenilbutazon administrat. Ea se completeaz 'l sarea a cestor medicamente din legturile lor plas m atice i cu U uni in faza de eliminare ; se explic astfel posibilitatea a eciden'morugice, a crizelor sau comei hipoglicemice si respectiv a feno'i toxice dup difenilhidantoin. Ca si congenerii si, azapropazona i /A la fel fa de clasele menionate de medicamente ; s -au obserpubllcat n literatur cazuri de com hipoglicemic. Tot fenilbuta i i " creste ritmul de metabolizare hepatic al digitoxinei, cu posi i'ln e clinice (subdozaj digitalic ?). Pe de alt parte, aspir ina iijugarea hepatic a ketoprofen ului (472). ,i de eliminare, in1) Dcrioafii cumarinici caro pot s aib asocieri cu asemenea variate, risc crescut : lbutazona i derivaii accielimi- feni iinhib iI teia (oxifenbutazona, clo/cvirliumi ,: warfarinei. na, azapropazona) asocieri cu diclofenac, fcnbufcn, flubiprop nhserv.i c interac- risc mic : t l l ii li e aceste medicaf ibuprofen, iiidometacin, nii Inc m toate fazele en, acemetacin, kctoprofn, naiile farmacocine- proxen, piroxicam, pruquazoi Pil de proteinele nn, sulindac, tolmetin etc. 2) Medicamente antidiabcticc , mptubollzare, ex- (tolbutamid, glibenclamida) '<iv explic pe ri- - asocieri cu aspirina, azoprepazona, fcuileli risc crescut : butazona i derivaii aceatoiu i fu'cslor asocieri absena ris- diclofenac, indometaciu, ketoprofen, naproxen, piroxicam, sulindac, tolmetin etc. Flc). 4.2. Interaciuni medicamentoase ale AINS (472). cuhii

Inlci.iciun i cunoscute privesc (472) efectul probenecidului de ii'iupra tubului renal, al indomctac inului i nap roxenului, cu nlraiilor sangvine ale acestora din urm. In mod similar, lotrexatulni poate fi crescut prin administrarea de sali cilai datorit unui mecanism de competiie pentru eliminare ,i in urmu t'ftrulii are loc scderea eliminrii citotoxicului. Un mod
nlul mHtatl it buliinv ruintlml
tu

asemntor a l'ost observat la h o l i i . i si i care primesc siruri l , pentru afeciuni de tip maniaco-depresiv si la care asocierea < < AINS variate (diclofenac, ibuprofen, indometacin, fenilbutazon etc.), di Irrmtn a creterea rapid a concentraiilor serice de litiu pn la nivel , lnxlce. Datorita inhibrii sintezei locale de prostaglandine, are loc creti i r i t rrnbsorbiei tabulare de litiu i retenie de sodiu ( 10). InU'raciunile dintre AINS si diuretice, mai ales la vrstnici, sau l ( ci cu di'compensare cardiovascular sau hepatic, au fost expuse n s c< (lunea 2 .4,7. Adu gm aciunea AINS administrate cu diureticele ca i' l e i n potasinl (amilorid, spironolacton, triamteren) de a favoriza inst.i I . I M M hiperpotasemiei. Scderea efectului diureticelor de ans se fa< l ii iu mecanisme variate ; rolenie hidrosalin, mai ales n cazul fenilb utazonei si indomet i inhibiia sintezei de prostaglandine renale, care determin s crti l e i c . i n.ilriurezei i a perfuziei renale ; compromiterea activrii sistemului an iotensin-renih ; inhibiia secreiei t ubulare. l.'l.li. n general, administrarea concomitent a dou sau mai multa AINS oslo proscris din motive de farmacocinetic i de sumare a ofoolelor secundare (292). Poate fi ns judicioas administrarea a dou AlNN iu momente diferite ale zilei ; administrarea unui AINS seara n do srt m.ti mare si cu o toleran mai bun dect n cursul zilei, asociat cu ac i minlstrarea altui preparat mai bine tolerat, cu eficac itate mai mic, In cursul /Hei. in cazul aspirinei de exemplu (31), asocierea de diflunisul, fenoprol'en, ketoprofen, fenbufen, ibuprofen, diclofenac, acid mefenamli1, concentraii sangvine ale acestora din urm , mai mici dect CI *! M , Kfectul uricozuric al aspirinei si fenil-butazonei se anulea/u iet Iproc, tn ca/ul administrrii lor concomitente, n mod similar, aspirlnn dcU'rmlnA scderea efectului uricozuric la probenecid i sulfinpi razonft Se cllea/A numai rare cazuri de asocieri de AINS n care aciun ea lor M potenea/a reciproc (447) ; aspirina cu naproxen sau fenoprofen, indomHii i In cu Ibuprofen. Asocierea AINS cu hormonii corticosteroizi are consecine mai com pU'Xo. Din punct de vedere farmacocinetic AINS deplaseaz aceti hor monl clin legturil e lor cu proteinele plasmatice si determin cret i'i'wn concentraiilor sangvine de substan liber, activ. Rezultatul este o fic iune mai rapid i mai intens a steroizilor (ar explica si efectul dt economisire" al corticosteroizilor exercitat'de AINS (292). Din punct dl 1 vedere farmacologic cele dou tipuri de substane acioneaz sinergie, pr in Inhibarea sintezei de prostaglandine la nivele diferite (222), ceea ce pout* explica intensitat ea efectului clinic. Pe de alt parte, apare si un cfiut de accentuare reciproc a reaciilor secundare : - aciune similar, toxic, asupra mucoasei gastrice, cu creslerpn riscului de apariie a ulcerului sau hemoragiei digestive ; ambele tipuri de substane duc la retenie hidrosalin i U'ii1.lunii arteriale, ceea ce ar putea explica frecvena mai mare a M n tulburrilor vl/.uale ;
UB

i'li'iMrlfl imupra coagulrii sangvine- sini opuse ; AINS pri n aciunea do inhibare a ciclooxigena/ei acioneaz iu > l l UIUM hipocoagulabiliti, iar cortico-steroizii au aciune invers, rruui;ulant, probabil prin creterea sintezei de factori ai 'coagul rii. Ali' asocie ri cu potenial de risc crescut pentru apariia de efecte tuneluri' grave si care trebuie evitate (447) snt cele dintre unele AINS lupdlcmnente cu poten ial medulotoxic (fenilbutazon si sruri de aur) |u huunosupresonre, cele cu aciune hepatotoxic (indometacin, i sruri rttil), nel'rotoxice (D-penicilam in) sau cele cu care se pot potena Mnr toxice cutanate (fenilbutaz on i antimalari c e de sintez sau |Htit de aur).
l !.. INDICAII PRACTICE PENTRU PRESCRIEREA DE AINS

luuliitc de a lua hotrrea prescrierii unui .medicament, practicianul iiuin Nn l ie m msur s rspund la cteva ntrebri practice : care este exact natura sau tipul bolii tratate ? - i'i' se urmrete prin tratamentul administrat ; ameliorarea si mptf Im1, oprirea evoluiei sau vindecarea bolii ? rare snt bolile asociate mai importante ? exist intolerane medicamentoase cunoscute ? In ycneral se recomand (318) practicarea unei selecii limitai1 ' " M diferitele grupe de AINS, pentru a se putea alege numai cteva . i e care s fie mai frecvent prescrise. Aceasta are avantajul cunoa n profunzime a proprietilor farmacologice i clinice ale acelor HniMite. Se recomand prescrierea unui singur tip de AINS o dat ; i il u dovezi c asocierea mai multor AINS ar putea aciona sinergie iivi-ii toxicitate mai mic (cteva excepii au fost citate anterior). Se M un anume tip de AINS n cursul zilei si un altul seara la (HMilru diminuarea redorii matinale. Pentru aceasta din urm .le de preferat, de obicei, indometacin n supozitoare, din problemele prescrierii este cea a alegerii dozei adecvate de ut Cu puine excepii (aspirin, naproxen), nu exist corelaii ' l i e conce ntraiile sangvine atinse i eficacitatea clinic. Est e i, i n cazul administrrii dozelor mai mari, exist tendina a me '.puiiMilui clinic, ns preul cerut este creterea frecvenei reae iiidare. De aceea este apreciat ca valabil aforismul (460) care .le bine s se administreze att ct este necesar, n do z.i n enea se recomand administrarea do/e lor potrivite la mo " . i iun, Pentru artroze, acesta este nainte sau n cursul efortului HA articulaia interesat, n spondilartrit administrarea p ri/ei iilnti1 de culcare, n Pil administrarea dimineaa devreme ut< l i n i i-vitu fenomenul de acumulare, intervalul dirtre dou pri/< hi'liuli' H depeasc dublul valorii T 1/2 plasmatic.

( ' u i l dureri';) iniiala e.sle nuii niuir, MI i l i l se prefera adminl'.li rfii iinur do/e mai mari si care sa f i e ullenor rapid sc /ute, pe m.r iii'tlalarii efectului dorit; este considerata g reit tendina invers a, lecomandar e iniiala a unor doze mici, ineficace, care s fie ulterior rn ute. |,n bolnavii cu du rere permanent (13) se prefer administrarea u i AINS cu T 1 / 2 plasmatic lung, sau administrarea mai frecvent a inii u T 1 / 2 scurt. La cei cu dureri acute i intense se prefer la nceput u l i ' /.ir ea unui produs cu T 1/2 scurt, datorit debutului mai ra pid al ar l ui Odat recomandate i administrate, medicamentele A INS trebi continuate suficient, de mult timp pentru a se asigura instalarea depli .1 t'ficiic'ilii (318) ; minimum o sptmn. pentru cele cu T 1/2 scurt minimum 2 spt mni pentru celelalte. Aprecierea momentului n i. i e hotrte s chimbarea preparatului depinde att de valoarea T l i i ' malic, d t si ele durata efectului placebo, care poate dura aproximiH l'l.mimi. Atunci cnd un preparat dat i demon streaz ineficacitatea ex! [ in ,i multe posibiliti (4 60) ; n primul rnd este mai degrab preferabil schimbarea p rc| i . i l u l u i dect creterea dozelor administrate din preparatul iniial ; apoi, trebuie verificate unele probleme de ordin clinic, cum II corect itudinea indicaiei inii ale a preparatului ales, cauzele exii ale durerii, posologia recomandat, dac ritmul administrrii do/ n co respunde i este oportun situaiei date (cronoterapie), obse rvana. M surile ce pot fi luate n acest caz snt : asocierea unui analgezic (de tip paracetamol) ; - asocierea unui medicament cu aciune psihofar macologic (a ni' ili'prt'Mlv, anxiolitic, nevroleptic etc) ; si, n sfr it, schimbarea preparatului. Trebuie inut seama i de faptul c n cursul administrrii u i AINS poate- surveni un fenomen de obinuin", diferit de cel ntlnlt au. lueti cele de tip narcotic (318). Aici este vorba despre scderea eh e iiei clinice a medicamentului, dac la aceasta contribuie i un v\< pl.icebo, sau de modificare a unora din caracteristicile procesului ini maior subiacent al bolii de baz. R elatm c teva observaii interesante privind aderena bolnavii ' (i'Oiupliana) la schema de tratament recomandat (217) : - - - com pliana scade rapid, o dat cu schimbrile frecvente h scheme de tratam ent recomandate, ca si cu numrul acestora. La boln .ivll la care se prescriu mai mult de 3 medicamente, compliana este mult m ul mi ed, dect la cei la care se recomand ntre l i 3. Proporia de omisiuni NC > duble az atunci cnd numrul de medicamente pre scrise crete de lit l la 4 s), concomitent, se dubleaz i proporia de efect e secundare ; compliana scade o dat cu durata tratamentului ; c-ojnpliun a depinde i de gravitatea bolii. Bolnavii cu P R tlnrt A fllbfi o compliana superioar celor cu artro ze.
100

5. ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE ; VALENE NOI ALE UNOR MEDICAMENTE MAI VECHI

llnvnl s - a mplinit o jumtate de secol de la nceputul lucrrilor du ui 'jl r.ir.irterizare a hormonilor steroizi din extractele de glande sui l c (Hdehstein, Kendall, Wint ersteiner, Pfiffner), lucrri care ni Iii.''!;) . i 1942 au permis identificarea mai multor substane , din i n . i l ase s -au dovedit a fi active biologia (80). n 1949 Kendall furprimcle cantiti de corticoizi obinui prin sinteza chimic par i I Ioneli pune n eviden efectul spectacular al acestora asupra P il. i past senzaional descoperire, derivaii cortizonici au revoluion at i t erapeutic medical, ei pstrnd i n prezent un loc important nulul terapiei antireumatismale. Cei 40 de ani de experien a cui i i corticoterapie au permis cristalizarea principiilor care trebuie s uliii/arc a eficient a medicamentelor cortizonice n practica mci 'oiv spunz to r acestui fapt, exist o literatur abundent asupra mticii antiinflamatoarelor steroidiene (AIS). Din literatura romn i monografia dedicat corticoterapiei de Dimitriu si Zean (119 a), lui Sueanu (420), Ciobanu si Boloiu (78), Stroes cu (416), Ur1-17) ftc. Do asemenea, date interesante se gsesc n Mathies (290), 11) ctc.
l ACIUNI FARMACOLOGICE l l Aciunea iinliinflamatoaie i ii .irltateu substanelor de tip A IS n bolile reumatismale se datoUuliilor antiini'lainatoare, antialergice i imunosupresoare. Una din Ut 1 i'iirai'teristice alo terapeuticii moderne este utilizarea substant i v e farmacologic, de t i p blocant sau inhibitor al unor funcii sau m fl/lnlogice bine definite. Nu facem det it s citm, n trea c t, iuii Inl'liixnlui de calciu, betablocanii, a nta gonitii receptorilor 1I|
101

. l II.. fii Din .ursi punct do vedere, n piv.lblla definiii1 a AIS este i > \ lilocanl ai sistemului mezenchimal (Chloud-7,'i), deoarece ei inhiba l" prm (".de inflamatoare din esutul conjunctiv, inclusiv faza vas cular > M H | . I | I \ . I .1 acestora. La eficacitatea clinic contribuie o aciune bipoliu l ir de ii parte cea antiinflamato are,' pe de alta aciunea i munosuproso.i Activitatea antiinflamatoare este nespecific i paliativ, s uprcsiv.i tempo rar ('204, 3 20) i se exercit asupra oricrui proces inf lamator, ihlereiit de etiologia de tipul acestuia (exsudativ, necrotic, prolifer.itlv) in toate fa/ele sa le (acut, sau cronic). Exist o multitudine de aspe> curo explica mecanismul efectului antiinflamator (447, 420, 416, 2i)0, i Tu f a/, i precoce sau imediat, cnd predomin vasodilataia i cri", ivii permeabilitii vasculare, care determin clinic edemul i t umefai' ficiunea A IS este rapid i foarte intens, fiind superioar oricrui alt Al ciinoi.cut. n aceast faz (290) AIS acioneaz prin efectul inhibitor i i prii slnte/ ci i eliberrii de histamin, prin suprimarea activrii kinin c din precursorii lor plasmatic i, inhibarea aciunii bradik ininei de cresteipcniK'.ibilitii vasculare, prin blocarea eliberrii de activator al plas mn 1',1'iiultii Tot n aceast faz se exercit unul din mecanismele antiinflaiu > tn,irc cele mai intense ale AIS ; este vorba despre inhibiia sinte zei de pri)iM l,i|',latuline (372, 371). Spre deosebire de A1NS, corticoizii acioneaz la un nivel mai pre cocf tn metabolismul eicosanoizilor. Este vorba despre inhibarea fosfolipazei Ay( r.uv desprinde acidul arahidonic din fosfolipide ; datorit acestui fapt, e st* Inhibat nu numai sinteza prostaglandinelor si tromboxanilor, ci i c on <t Iciu'olrlen elor i a celorlali produi ai l ipooxigenazei. Produsii acestei din urma cai au un rol important n mobilizarea leucocitelor, fiind putern U'l .il'.i'iiti cliiiniotactici. Aciunea inhibitoare asupra fosfolipazei se exerciii PIUI Intermediul unei proteine denumit lip oc ortin, a crei sinte / t"iltIniliiHii de AIS. S-n obs ervat (349) c la unii bolnavi cu reumatism i nflit n i i i l ( r , I i i care snt necesare doze mari de corticoizi pentru tratamentul dr intiH' inere , exist anticorpi antilipo c ortin. Situaia este mai frecvenii In boln.ivii cu PR, dup tratamente ndelungate cu corticoizi pe cale oralii , ilup administrarea intravenoas de metilprednisolon, concentraiile d i II porortin a snt variabile. Un alt mecanism recent scos n eviden ( l.'IH) t'.'itf Inhibarea eliberrii produilor de degradare ai unor fraciuni de co rn plement. Kste vorba despre C3d rezultat din C% ; scderea concentrai l li M ck: C;id <'st,o dependent de doza administrat si, pe de alt parte, pa r.iMii cu nmolior area clinic. De aceea, concentraia seric de C 3d a fost propn cit marker al activitii PR i al eficacitii tratamentului, pentru s l . i l ' i i rea unui dozaj optim al corticosteroizilor. Un aII aspect al activitii corticosteroizilor este restabilirea rea( h t i i i vasculare normale la catecolaminele endogene. Tn fa/.a migrrii leucocitare AIS acioneaz intens prin blocarea . 1 lr!,i, cee a ce determin redistrib u ia leucocitelor i li mfocitelor. Si iii'tvislft situaie se manifest numeroase aciuni. Este vorba despre s < . > rea cllapeclczoi i marginaiei leucocitare, inhibiia mai multor factori > i i u i t . u ' t l i ' l , modificri ale suprafeei leucocitare. Concomitent cu sc ad'

l i n ! (le Icmiu'lte spre focarul Inflamator .ui loc l modiUuirl . i i i - li i i i ' . l o r a : scdere .i i.ipacltii de fajiocito/a a neutrolilelor i nu i, .u-lunl de 'vtabili/aro a membranelor. Aceasta din urma este intensa i relativ controversata. Mecanismul este diferii de cel al ,n similare exercitata de AINS ; participa C!MP ciclic, n timp ce ni (icl onea/.a prin intermediul A MP ciclic (29 0). Mai intens pare .u i de inhibare a unora din cnzimele lizozomale. Astfel, snt inhiba iHI >;luco/aminida/a, hialuronida/a, protea/ele neutre etc. ; nu este in l i l a colagena/a. Ac iunea de stabilire a membranelor are o semnifi ui.u l.irg si este exercitat si asupra granulelor mastocitare, celulelor i ' l l u l e i ale fibrelor musculare netede. Aciunea asupra membrane lolo^iie are caracter bifazic (78) ; de stabilizarea acestora, exercitata ncentra ii farmacologice, dar aciune invers de fragiliz are a loi u con centraii locale mai ridicate. Pentru celulele bordante din sino ac iunea stabili/ant a membranei se exercit la doze mai mari de //l prednisolon. In fa/.ele mai tardive ale inflamaiei, A IS determin scderea num.i de l'ibroblasti, scderea proliferrii fibroblastice, scderea si nle/.ei de "ii si a neof ormrii vasculare , n aceste momente are loc probabil ven la proceselor de autontr einere, prin reacii imunit ate. Este si u ntul in care aciunea antiinfla m atoare se continu i se mbin cu inimodepriman t. Efectul i munodeprim ant intereseaz att i munitat'lul.tr , c i t si pe cea umoral. Prima i cea mai rapid afectat este i l l . i l f M celular ; ulterior i dup doze mai mari are loc inhibarea i mu' i l umorale. Snt puse n eviden mai multe aspecte (420); inhibii a ' l de imunoglobuline si mai ales imunoglobuline G, modificarea clil llmfocit are, inhibiia unora din funciile li mfocitare (transformarea 1 ihl.islic), protecia celulelor int fa de limfocitele citotoxice, inhlunora din limfokine, a limfocitelor T supresoare i a rspunsului se 'i . l limfocitelor B. Alte aciuni importante ale AIS privesc scderea 'el de ADN, n trzierea activitii mitotice, inhibarea sintezei de mu'll/ah,iride, hexozamine i a colagenului (78) . l hml din efectele cele mai evidente dup administrarea corticosteroi este cel asupra celulelor sangvine (416). Chiar din primele ore dup mlstr rea unei doze unice de prednison se poate observa efectul limnl.tnt. l . a el contribuie aciunea li mfolit ic (datorat inhibiiei p rocei metabolice din liunfocite, scderii sinte zei proteice, dezintegrrii nu i' revrsrii coninutului citoplasmatic) i redistribuia limfocitelor le (crete sechestrarea lor n organele he matopoietice). De asemeloc scderea numrului de m onocite i a capacitii lor fa gocli mierea numrului de eozinofile i de bazofile ; paralel, creterea ' . . i i l e l o r (la care contribuie att fenomenul de redistribuie, c it i cre dnr.iti'i lor de viaa). l,n nivel celular, metanismu l de aciune al A I S const n cuplarea i i ' H i u l i i l cu un receptor specific, existent n citoplasm. Complexul unii { re ceptor ptrunde n nucleu, unde se fixea/ pe anumite /o ne M >N }! in acevt nuni influeneaz procesul de transpiraie al AMN

10:1

pi m Intermediul i.iruui . u r Iur nlumil.iKM su inhibarea ilp pi < >ne specifice, care constituie de fapt, mediatorii aciunii hormonali, (Inul i l i n punct ele cheie ale aciunii A IS este existena acestor recep tori *|nvl | l c i pe celulele int. Existena lor pe monocitele din sngele porl<",!< ( rrc clnt la bolnavii cu LE (277). Este interesant c nu se IJA n ilift'ren e ntre bolnavi s i sntoi, n schimb exist tendina sc derii "i- recept ori la bolnavii tratai perioade mai mari de ti mp; la cf| t r . i t , imenl se gsesc concentraii mai mari de receptori d ect la iH Datorita nsumrii tuturor acestor aspecte, corticosterouii snt agenii .iiitllilflnm.itori cei mai puternici care exist n prezent pentru utili/area cJInlcfi. Datorit faptului c ei nu au proprieti antibacterie ne proprii sau mii l virale i pe de alt parte blochea z procesul inflamator care constituie O ri'ne le de aprare, utilizarea lor neraional poate avea riscul dise mlllflrll ugtfiiilor infecioi, cu apariia unor infecii grave.
i). 1. L'. Inhibiia axului hipofizo-suprarenal In .ifiiiM aciunii antiinflamatoare i i munosupresoare, corticoizii , i u i ll aciuni farmacologice multiple si complexe, dar prezentarea tutuim dc>',lor depete obiectivul lucrrii de fa. Pentru amnunte asupra MI trimitem cititorul la monografiile deja menionate (119 a, 416, 447). N u InslutAm dec t asupra aciunii s upresive asupra axului hipofizo-suprarenai, deoarece aceasta are implicaii directe asupra practicii cotidiene . Ac iunea de inhibiie se manifest rapid (204), aprnd chiar dup c teva zile de administrare a corticosteroizilor. Pe de alt parte, oprirea brusc a a d minlK'lrrtrii lor determin o insuficien suprarenal cronic, care poa te i l i i r . i aproximativ 30 de zile. In aceast situaie bolnavii care sufer un Irr'i, Inclusiv .chirurgical sau infecios, se pot decompensa si manifesUt .rmiinlr unei insuficiene corticosuprarenale acute. Colapsul circulator fjl Infwllllt' .severe nt ameninrile cele mai gra ve. De aceea trebuie recitnoM'iiU' ,, micile" semne de insuficien corticosuprarenal, care pot atrajji . i l i ' i i t l a clinicianului ; mici crlige de subfebrilitate, greuri, sindrom as tenic Pentru diminuarea acestui risc, s-au propus administrarea corticosti 1 i'nl/llor in dox.cle minime necesare i pentru perioadele de timp cele mul Nt'iirU', administrarea dowlor n zile alternative (controversat ca eficien a In reumatologie si de obicei respins de bolnavi , administrarea n prl/fl unic snu a majoritii dozei dimineaa, pentru a respecta cronobiolo gUi Mfrri'lel de A CTII si cor tizol (maximum ntre orele 2 i 8, minimum t1 junii orei 17), utili/ area lor n administrare local. Nu trebuie uitat c tyl fii mrasl din urm eventualitate, dozele mici i re petate pot determina Inhlblln axului hipofizo-suprarenal. Din aceste motive se recomand cri">in-en te mporar u doze lor de cortic oizi administrai n s ituaiile de i'ii i scftderea progresiv, foarte lent a acestora, atunci cnd se lnti'f'ni|H'rea tratamentului. Tu cursul corlicoterapiei ndelungate cu doze mici nu are loc i nhl M(h XTilui hlpofi/.o-'tiroidian (482). Nu s-au nregistrat vari aii ale l mr
M

Im t l n i i d l c ' i u in , l , i i . i llmllrloi li/.inln^irp. Pul MI siit'\in . i si.ulni i n u l , i'imilfli'.itivi* st. ill -. llc , i i l e 'l\, c.i urm.ir* a iint'i activii.i i suprcsive dli'xeMvitat asupra ( j l , nulei tiroide, deoarece concentraiile .serice l l MM! normale. n '.! ritOIILFMF UF FARMACOCINETICA Dup administrarea pi_Toral (204) absorbia di gestiv a prednisonuiKlr lapida. De la celelalte locuri de administrare (sinovial, piele, musp|i ) viteza de absorbie este variat, n funcie de tipul preparatului litrul (s uspensie cu aciune retard) sau de leziunile patologice existente , puternic legat de proteinele plasmatice (aproximativ 90%). Legarea frtcp in primul rnd de o alfa-glicoprotein specific (corticosteroid oinl/lobulin *CBG), care are afinitate mare, dar capacitate de legare Dup saturarea acesteia, se leag de alb umine, care se comport i ni i u afinitate mic, dar capacitate mare de legare. Faptul are repor i l i l c linice, deoarece n situaiile patologice cu hipoalbuminemie (mlV Iu I'H) )X)t fi atins e concentraii serice mai mari de hormon liber H i'onsi'cint, exist posibilitatea mai mare de apariie a unora din efe cMTimd'ire. In ca/ul preparatelor AI S, pentru durata de aciune contea/a nu l T 1/2 plasmatic (care este relativ mic), ci i timpul de persisten . 1 iiillur biologice la nivel tisular (T l '2 biologic), care este mult mai A.I1V1, n seria cortizon-hidrocortizon T 1/2 plasmatic este situat 1 )! IX) minute, iar cel biologic sub 12 ore ; n seria prednison-prednii'tllprednisolon T 1/2 plasmatic este mai lung, fiind situat ntre 00 minute, iar cel biologic ntre 12 i 36 ore ; n sfrit, n seria 1 t/on-betametazon-parametazon, pentru valori similare ale T 1/2 M c ' , si obin durate biologice de aciune de ordinul a 48 de ore sau II Kxplicaia este dat de faptul c metabolizarea tisular a acestor .1 produi es'te mai lent. n'tli'ostem i/ii traverseaz bariera pla c entar i trec n lapt e. |.il>o!i/.imi se face hepatic, prin procese variate n funcie de t produsului iniial ( hidroxilare, demetilare, reducerea dublelor *.,m ,i gruprilor cetoni ce). Metabolitii rezultai si parial conjut i'limiuai prin urin. Prin metabolixarea hepatic pred nisonul c l i t in pr ednisolon ; ritmul acestei transformri poate fi nceil lit'iwitopatiilor cronice severe. i din interaciunile corticosteroixilor cu celelalte medicamente lU1 prin modificarea proceselor de meUibolizare hcpiitic. Prin aciunii di inducie enzi matic fe nobarbitalul, fenitoina i dctcrmiiiii creterea ritmului de meta bol i /.are al steroizilor. M.'osti-roi/ii pot induce creterea ritmului de metaboli/arc heimi l . i t l l o r , astfel nct concentra iile serice ale acestora snt mai le a teptate. Exista riscul ca la ntreruperea brusca a ad inii'orllcftl/l, conconlraille de> salicilai s ating niveluri toxice.

105

AdmliiNtr.iriM cortlcol/llm este dlvenillh ,d.i !n fun c ie de

SIH | MHII |

i llnlc e urmrite, d e tolerant,i, de eventualele coaler t ri si de din > ig| ,u(lune (7H, '1l(i). In marea majoritate a ca/.urilor si pentru a c lun '.Isteinica, se utili/ea/ administrarea pe cale oral. Alturi de s l i n l rela tiva sig uran, aceast cale beneficiaz de biodi sponibilitidr. .1 prefiratelor (aproximativ 80%). Dezavantajele constau n poslln bolnavului de a-s i crete singur doza, ca i n contrai ndicarea la li cu afe ciu ni gastrointestinale. Pe cale intramuscular se ad mini suspensiile apoase de AIS, care n general au un debut mai lent si <> << raia mai lung de aciune. Acestea snt recomandate atunci ci tul l diferite motive nu este accesibil calea oral, precum si pentru t htl t mentu l cronic, de ntreinere. Principalul dezavantaj este posibilitatea efectelor secundare lejinl 111,11 frecvente n cazul tehnicii de administrare prin infiltraii locale, Pm t re acestea snt nud frecvente atrofia cu tanat, dep igmentarea (ml pentru derivaii de tria mcinolon), rupturile tendinoase. Ultimele stnt i frecvente in ca/ul tendonulur achilian sau a celui rotulian. La acest rl contribuie : greeli de tehnic cu leziuni mecanice ale te ndonului, pfr analge/ic care permite suprasolicitarea mecanic a tendonului, ex tali unei vascularizaii reduse a acestor tendoane. Despre administrarea In i a rticular se discut n capitolul tratamentului i ntraarticular. Admini'.' rea intravenoas are dou indicaii majore : sche ma de tratament cu l mari i foarte mari, denumit pui se therapy" sau situaiile deosebit ' stres la bolnavi aflai sub corticoterapie, n vederea evitrii ins uficle eorticoMiprarenale. 51 EFECTE SECUNDARE C,i i in cazul altor ageni terapeutici cu mar e eficacitate clinicA i corticosteroizi exist o frecven ridicat de efecte secundare. Unii iu M consider c exist trei tipuri de efecte secundare majore (204) : in -, cie n a corticosupr arenal, hipercorticis mul iatrogen, corticodependenl numeroase al te tipuri de reacii adverse, observate la majoritatea M melor si aparatelor din organism. Nu vom insista dect asupra celor < privesc aparatul locomotor ; pentru celelalte trimitem la descrierea Im a mnunit din lucrrile deja citate (80, 416 etc .). Ins uficiena corticosuprarenal apare datorit inhibiiei contimi* (/ rt'lt'cifiinf) factorului hipotalamic i'sau atrofiei corticosuprarenalei. CI" i dup administrarea dozelor su bfiziologice de 7,5 mg/zi de predni tini]) de c teva sp t mni se poate instal a un rspuns neadecvat al <> nismu lui n condiii de stres (204). Fenomenul este evident n co li' chirurgicale, cnd aceti bolnavi au tendina de a face h ipertensiune . n i riala . n aceste condiii sau n cazul unor boli intercurente sev ere recomand cre terea dozelor administrate de corticoateroizi. Sindromul de hipercorticism iatrogen mbrac aspectul unui h cit toate trs turile clinice caracteristice : adipozitate i

huile ->pn Iflra, l'.it Ies ,,ln l u i i . i plin.i", hlr.nllMii, acnee, diabet / a l i a i ||'i li'ii'ihme arteriala, i*deme, Infec ii supraadaugate ele. ( iHll)tle|>eiuleii|u este legala in parte de existen a unui >>rad de H lenta eortlcosupnvri'iiuli'i i, in parte, de evoluia bolii de ba/..i i numeroase l x > l i in r;re corticodcpendena apare mai frecvent. ('147) i h i l l . i i IrlUi pviria/ic, pseudopoliartrit.'i ri/.omelica, colageno/ele m.i 1 Manifestrile clinice (7 H) cuprind reaprinderea semnelor si simp l>o||| de ba/, uneori cu intensitate mai mare de ct anterior, dat iplninc de ordin general, legate de vin grad variabil ele insuficiena M'i aretiala. Klscul infet|ios, unu din problemele delicate ale corticoterapiei, 1 i t a t mai multor mecanisme, n primul rnd, exist o susceptibili . iila, proprie, a bolnavil or cu PR la complicaiile infe c ioase. Se i | x i l efectul an)[inflamator al corticosteroizilor, cu blocarea fiincaparare ale neutrofilelor i macrof agelor, i aciunea lor imuno i i e In plus, datorit efectelor locale i generale, de modificare a i i i , s imptomatologia acestor infecii poate fi n mare msura , eei-a ce creea/. dificulti de diagnostic. Dintre infecii, t uber ui te fi sigur reactivat n cursul corticoterapiei ; la bolnavii cu ' i i l e di- leziuni pulmonare tuberculoase sau cu imagini pulmonare i- se re comand profilaxia reactivrii acestora prin administrarea irnlo'jtatic e, dac utili zarea corticosteroizilor este absolut necesar . Iblli tai si nt dis eminarea unor infecii locali zate (cutanate, digennltale etc.) bacteriene, micotice, virale sau parazitare. In sehotratament curent administrate s- a renunat la administrarea pro i de antibiotice, dar administrarea acestora devine obligatorie n iul declan rii infeciilor intercurente. Kfectele secundare digestive snt n primul rnd ulcerul corti/,oual rar, alte complicaii ca ulceraiile si/sau perforaiile intestinale i'p ion al, pancreatita (la copii). Frecvena ulcerului cortizonic este mini, manifestndu- se mai ales la bolnavii cu PR, tratai cu do/e 11 pe |XM'ioade lungi de timp. n orice caz , frecvena este mult mal .1 (U'rl t dup administrarea de A INS. Patogenia este complex ; la ea t i l l i u l e efectul iritant direct local, aciunea de inhibare a sinte zei 1 landinelor , modificrile survenite n bariera de muc us, creterea i de ac id, precum i inhiba r ea proliferrii pturii de celule epite nerfic iale de administrarea asociat de A INS. Din punct de vedere iblou l poate fi latent, fr si miptome manifeste sau cu manifest ri i- si SP poate manifesta brutal printr-una din complicaii (perforaie, ii;lr). Kntloscopic, din cauza aciunii inhibitoare exercitat de cortieoi .r.iipra esutului mezenchimal, se descrie aspectul de ulcer moal e", n omene inflamatoare locale sau fibr oz. Datorit particularitilor vc al e acestuia (78), unii autori recomand n situaiile de absolui i ',iU< continuarea corticoterapiei n doze mici si, eventual, ad minlpun-iileral . Ca posibiliti rec e nte de tratament exist inhibitori i i i irlloi \\n (de t i p cimetidin) i derivaii d e prostaglandine.

n <1 a/.ul .ip.ir.itulul l i Dinului, rin lele n imd.iro pot mbnu ,i ,r,pii l ipli : osU'oporo/.a, miopatia corli/oiilca, o'.lconecroze aseptice, tulbu rai i de cre tere si dezvoltare, precipita rea unui atac de gut. Osleoporo i".I i - uii.i din co mplicaiile redutabile ale corticoterapiei, cu att mal mu ' . i l n i u i rinei aceasta este administrat pentru boli reumatologice (I'M), citi . c niM) o sc ele nsile de os teoporoz. Patogenia este complex i p iv.i piiiH* interve nia unor mecan isme multiple. Se pot distinge ntre aceMr l,teluri de risc s i aciuni nocive propriu -zise (420, 416). Printre factorii l i i M - pot fi enumerai : tratamentul ndelungat, admini strarea doxelor nun virstn naintat, starea de post men opauz, regimul alimentar srac i proteine si calciu, a feciuni reumatismale de tipul PR, care se nso i i Io osteoporoz secundar, imobilizarea prelungit la pat etc. Studiile efr> luate prin absorbio metrie fotonic (simpl sau dubl) (109) au de monsti. m acest se ns c administrarea de co rticoizi induce pierderea de m; usoaSi'i numai la brbai si la femeile dup menopauz, dar nu i la cH nainte- de aceasta. Dintre mecanismele propriu-zise au fost citate ru, di'iv.i absorbiei intestinale de calciu i creterea eliminrii sale urin.u> .u ciMilu.irea proceselor c atabolice n matricea proteic o steoid, i nhiblU .ictiviti i osteobla tilor datorit existenei unor receptori specifici penii i ortirosteroi'/ i pe aceste celule, stimularea activitii osteoblatior d, l ' r i t . 'i ex istenei unui hipe r paratiroidism secundar tendinei de scderi ' caleomiei. Hiperparatiroidism ul secundar pare s fie unul din mecanl mt'le principale ale osteoporozei cortizonice (422). La bolnavii sub cori iu U;rupit' se constat valori crescute ale calciuriei jeun " , creterea A Mi dclic nofrogen si a concentraiilor de paratho rmon. Toi cei trei para nifli hlnt strins legai de doza de prednison administrat. Normalizarea l < < ponte li ob inut, n experiena autorilor , prin administrarea de derivai flf vitamina DU si tiazidice. Pentru profilaxia osteoporozei cortizonico .1 frwl lixriT.iU 1 i alte scheme terapeutice. Una din posibiliti este ul ii \inul derivat corticosteroid mai nou denumit Deflazocort, care s | n ri! de ceilali, nu are aciune o yteopenizant (110). Snt recomand ai donfl sclieme de tratament (109). In prima, se ncearc stimularea abso il i'l intestinale deprimate de calciu, prin administrarea concomitent H calrHVdiol (40 (J.g/zi) i calciu {0,5 g/zi). Pe de alt parte se poate neei< t i i n i i l . i r e a aciunii osteoblatior prin asocierea de fl uorur de socii ( / l i m)//i), calciu (1,5 g/zi) i vitamin D^. C'olapsul vertebral es te ntlnit n artrita cronic juvenil tratat i ui IM osteroi/i (449). Mai frecvent survine la nivelul T 6T 7T 8. (Ktronec roza aseptic pare s fie rezultatul unor tulburri v asi'ii l ii c locale .i, mai rar, emboliilor prin material lipidic. Tulburrile de cretere i dezvoltarea snt mai frecvente la copil M I I ! dato rate aciuni i corticosteroizilor de a inhiba sau ntrzia crestei'' Un efect secundar mai puin cunoscut este precipitarea unui H ), cuta (.'148). Se noteaz astfel exacerbarea tofilor g u toi la bolnavii l
l OII

i iiil hil nl . I I I M /. I curii osli'i'ul/l, | )!'(( uni >,| d l l l i ultalra M . u l i ' i U l ui ml i r i i i p i 'i n i neii otrnipiH In aceti bolnavi, Allupalla poale II i'Hnliv frecvent nlilmla, mai ales dup.i i . i l f iiir)i/oni<T (triamcinolon). Clinic apar senzaia de fatigabilitntt* > i p l i | i i In i'xlri'inilai, i ULII r.ir, atrofia musculara caro interesea/A i i i i i i i i n l musvliu proxi>mali ai membrelor inferioare. Prezena mioptiin.ilc pune pmblemo e le diagnostic diferenial dificil n cazul n car e l i hulii,i v i i tratai i>entni polimiozit ; pentru rezolvarea acestora l! iii'i'f.ara biopsia muscular. Afe ctarea muscular se explic prin 'l alabollc ut i ortk'osteroi/ilor. plrli' '>e ntilnesc ntrx.iereci vindecrii pl gilor si leziuni care fac M tabloul sindromului Cushing (verdeuri) sau echimoze, f enomene Iflanjiiwta/ii, c-are snt ma i frecvente dup utili zarea prelungii.i i l t 'l o r de corlicosteroizi pentru uz dermatologic. iliiMul /.ihar.it steroidic, ce apare mai frecvent n cadrul sinclm ii'.hinu , sau la bolnavii la care exist o predispoziie (di abet cin iiiacU'r izeaza prin faptul c n general este reversibil prin n tre ulmlnistrurii de AIS si/sau regim alimentar. t i ' i i l i j hidrosalin, variabil n funcie de produsul utilizat, poa te luta m condiiile preexistentei HTA severe sau a insuficie nei i on^c stive. In absena unei diete hiposodate coresp u nztoare, ea it'i'mina agravarea sau decompensarea acestora, upra '.istemului nervos central corticosteroizii pot exercit; fcno Mnuilare, mai ales la bolnavii cu antecedente psihiatrice, ( Iar uit e xcluse nici la ceilali ; pot s apra insomnie, nervozitat e, suicid, stri depresive et c. l poate fi a fectat prin apariia glauco m ului, datorat creteri i iniociilare sau a cataractei posterioare. Spre deosebire de prl. ( revers ibil, o dat cu ntreruperea administrrii, ultima este De asemenea, mai frecvent la copii poate s apar edem ',a simuleze existena unei tumori cerebrale. l'i'tal este variabil apreciat, n general, cei mai muli autori ui nociv al corticosteroi/ilor asupra produsului de concepie. l presupunerea mai veche c AIS ar da malformaii ale bolii 1 aceea se admite c atunci cnd este necesar, cortirote rapia iinuat att timp dt este necesar la mam (204). 'inl ravciilupatic. Il art (204) subliniaz faptul c exist ten i u l i a si neurupa'tia s apar mai frecvent n PR tratate timp l cu doze mari de cortic osteroizi, fr s se poat explica i 'lubanu (7H) susine aceeai ipotez i presupune intervenia ali'i'Uico cu tropism vascular, la care a r putea s par ticipe 'instituite clin cortieosteroizi si album ine. Pe de alt parte, luni;, |win mct-anisme multiple, inclusiv cel de inducie al 'Iclnnnlei, l IM t imentul corticoterapic poate favoriza apari ia H l>/limllor di- aterosc leroz ( 370, 2B8), care cel pu in n MO , iu ei caii/l linpoitant de mortalitate.

I'MM.\HTii, (OM K \l\Dir\ 11|, ASCK'lKKl

D.ilc finul t'fivtcle secundare diverse, A1S au relativ miliH'Wi' nlr.midicaii. Dintre acestea citam urmtoarele : contraindicaii absolute : infecii bacteriene, micotice sau vlnil> n i - mi -unt suficient controlate prin tratamentul antibiotic; ai'eclm l ' .il nce iTonice decompensate, sau acute (psihoze acute, psihoza munlnc ilcpresiv) ; ulcerul gastric i duodenal s ngernd ; glaucomul sever, dl > belul /aharat de t i p I insulinodependent ; contraindica ii relative: tuberculoza pulmonar activ (cu con i l i i . i unui tratament tu<berculostatic eficace) ; IITA sever i insuficient i .irdiac rong'estiv, n situaia administrrii regimului desodat, a d<ml<>i i-urespiuiztoare de tonicardiace si diuretice, cu eventual suplimentare il> l*>tasiii ; diabetul zaharat de tip II, bine compensat prin antidiabetkt1 |'i i > r ; t l e i/sau la nevoie prin administrarea de insulina si cu regimul ah montar corespunztor, osteoporoza sever, mai ales la bolnavii imobili '.iU la pat; antecedentele de ulcer gastroduodenal ; amiloidoza ; formei' m.u puin severe de glaucom, sub tratament specific ; epilepsie ; gloim nilniu'frita cronic n stadiul de insuficien renal ; hiperoorticismi" endogen ; strile tromboembolice. Nu se cunosc interaciunile precise n cazul administrrii asoci a'' .1 Al.S cu antimalarice de sintez, sruri de aur i D -penicilamin. N> l>ul l'i excluse att interaciuni favorabile, ct i defavorabile; penti' virmile de aur s- a propus iniial scderea eficienei acestora, dar fapt ul mi .1 putut fi confirmat mai recent (222). Asocierea A S cu citostatice sau imunosupresoare, realizeaz po len l u r.i itviproc a efectelor clinice, deoarece cele dou medicamente acln MIM/.i la nivele diferite ale procesului imunologic. Singura asociere nel.i \i r . t b l l a pare s fie cea dintre corticosteroizi i ciclofosfamid, deoarn primii determin accelerarea metabolizrii ultimei, cu scderea eficaciti' clinice. Se pare c n cursul asocierilor menionate cresc si efect H' '.ecundare. Una din cauzele apariiei efectelor secundare n cursul c ortiootem ploi este dificultatea monitorizrii acesteia n sensul stabilirii p recl1.' obltx-tive a dozei minime necesare. Au fost propui pentru aceasta cl\ parametri de laborator. S- a vorbit anterior despre concentraiile serii d<1 ('31,. Au mai fost propuse concentraiile serice de acid sialic si de t l t > /in liber. Se tia pn acum c acidul sialic legat de lipidele serice tu concentraii c rescute n neoplazii. Au fost cercetate variaiile acestor cor fil traii n P R , sub influena tratamentului cu A I NS i cu A1S (.IV <'oiuvntraiile normale snt de ordinul a 19,6 mg/o ; n perio;idele d .iclivitate ale PR, concentraiile de acid sialic snt crescute, n medie f lln do .'}.r),.r) mgo/n i scad dup obinerea remisiunii bolii prin administrau de A S, la valori medii de 22 mgy0- S-a propus utilizarea lor pentru mon lori/arca corticoterapiei. n ceea ce privete concentraiile serice de t l t < /ina liber (.'M), acestea snt determinate mai ales de concentraia s erh
l U)

 i u i ii tli'iistri'ol/l. Mie ,in lir.l cercetate pentru momim l/.area l i .i M I m l,MS ; valorile lor <,ml crescute in perioadele de activitate ' l '. cad sub Influena administrrii de AIS, o dat cu instalarea u i Unice. F, i bolnavii la care concentraiile serice de tiro/inrt M ! normale n cii'rsul corticoterapiei se constat frecvene mal Hei lelor secundare decit la cei cu concentra ii iniial cres-cute, i n i i l i e ceilali parametri paraclinici, cei nespecifici de inl'lamaie, ca 'Miioijlcibulln ele, scad dup ad ministrarea de AIS ; n cazul PH, titrul l l m reumatici nu se modific. iMnt'iv msurile obinuit a de monitorizare clinic i precauiile nece m i ui'1*!!! corticoterapiei, pentru a evita sau surprinde aparii .i cit mu i t a efectelor secundare, menionm : regimul alimentar hipo- sau desodat, pentru reducerea rctmiei late, cu eventuale suplimentar e de sruri de potasiu si cu redu tlcl de glucide (n cazul riscului de diabet steroidi c), eventual U'lcA si, ( i i suplimentare de calciu (pentru riscul de osteoj 'K.imenul radioscopic gastrointestinal iniial, naintea nce perii M l a dministrrii tratamentului, mai ales la categoriile de bolna vi HMilrii ulcer gastroduodenal. Administrarea de antiacide, antic , nan a blocun ilor de receptori H 2 de 'tip cimetidin ; t (HMitrii profilaxia osteoporozei, radiografia de coloan i even tual 'H*!itnl profilactic al acesteia (vezi mai nainte) ; (iHerminari repetate ale glicemiei, mai ales la bolnavii cu f.u ton NI (obivitate, diabet chimic, antecedente familiale) i even tuala u t i fi i\ .nitUliabeticelor perorale ; administrarea diureticelor n cazul HT A sau insuficienei cardia ci-

DE PREPARATE l l'rodusi naturali : illili'iicorti/onul sinonime (acotat, fosfat) Acepolcort, Actocortin. ( 'ui'tinema, Corticadinol, Corticorinol, Oortiment, Cortosterone, 1 'i Macortin, HfcorteJan, Ficocortril, Hidrocortizon, Hydroadres<wi. i l Ivdrocortone, Hydroc-ortison, ncortin H, Korti, Litraderm, i 'i iliracort, Scheroson, F Solu-Glyc, Supercortizol, Synthacoj-t ' liuil), So|)olcort.
mit- i II bi-ln, 17 alfa, L'l-lri!iiclroxi-4-preffnon-.'i,20-dion;'i (fi. 5.1)

pre/entat n fiole de 1 ml, care conin 25 m g, utilizate in trata ui reumatismului abarticular. Se recomand doze de \ - - ' 2 ml i l n l l l e mari, si O, f) ml pentru cele mici. Resorbia dup ac i locala <-ste len t, ceea ce realizeaz un efect prelun git. 4 uili/onul
1

Chimic : IV i i l f . i , 'l ililuilroxl-j proni'ii 3,11,'JO trldlonu (fi. 31).

111

Kstc u l i l i / i i t pn-dominant n Irat.inifntiil substitutiv al insuficient

;>.!". ''. Derivaii delta :

Pr odnisomil : Sinonime : Bi-Delta, Chrocort, Cortancyl, Corlldcll i nrlisid, C'ortisol, Dabroson, Decortin, Decortisyl, Dehydrocortison, 1)4*1 (ui'tin, l>lta-Cortelan, Deltacortone, Deltasone, Deltatrione, Deltra, Di \drc>sson, Kncorton, Erftopred, Hostacortin, Keteocort, Mediason, Me-Korl> Mi't.u-ortindrai'in, Meticorten, Nisone, Nizon, Parmenison, Prcdnlfoi l'rcclniinont, Prednison, Pronison, Rectodelt, Ultracorten, Urtilonc.
Cliiiun : 17 alfa, 21-dihidro\'i-l,4-pregnadipn-3,ll,20-tridiona (fig. r>.l).
2!CH 2-OH 20C = <- ------------- OH
HO
- - - O H

CH2-OH

c=o
Cortizon Hidrocortizon

HO

Prednison

Prcdnisolon

HO

i Tnnrncinolon CH3 Metilprednisolon uU cm UcustPi'oUI (Kii)

A< UvlIjiU'.'i nntllnflaimitoart (119 a, 41(1, 44'2) sto do a|n<>xmuitlv fi?l unii marc dect (i compuilor naturali : a c huvea do retcnlle hidro ' tiU- mira 1Durata de ac iune este situata ntre 8 i 12 ore. Con , i l l r in nj; v i m maxime si- obin la d rea 2 ore dup adminis trare Ui T 1/2 plasmatie este de aproximativ 4 ore. Kste metaboliznl ,i Iransforniat n prednisolon ; fenomenul poate fi ntrv.iat n l^iHlIr M'vciv. Livr at n comprimate de l i 5 mg, do zele recoman *>Mlrii trata mentul de atac snt variabile n funcie de tipul af or iini'tvU'. Pentru tratamentul de ntreinere doza minim este d< mi /yl, Iu medie 1 0 mg/zi ; n PR se recomand 7,5 mg/ zi. * l'mltiisonul Sinonime : Antisolon, Aprednisolon, Caberdelta, iiionr, CodeLsol, Cortipred, Cortisol, Decortin H, Delta-Cortef, "'oi ti II, Delta-stab, IDeltilen, Di-Adresson F, Domucortonc, EneoiM ti',tdrortin H, IlydrocorUincyl, Hydrocortidelt, Keteocort II, Media , MHuxxrtelone, Nisolone, Paracortol, Predilone, Prednis, Prednlso lirlnolon, Sterane, Supercortisol, Ultracorten II, Ultracortenol.
hlnilr : 11 beta, 17 alfa, 21-trlhidroxil-U, 4-pregnadien-3,20-dionfl (fl. 3.1)

"i<l m-i u nc farmacologic similar precedentului, este prezent ul de T ) mg i fiole de l ml, care conin 25 mg substan aetiv i'i n fnrma<'ocinetici snt similari ; T 1/2 plasmatie de 3 ore, im 'viului de circa 8 12 ore. Dozele recomandate i i ndJcaill<nv <<!< ale prednisonului. l, Derivai metilai i fl uorai Motllprednisolon : Sinonime: Biopredon, Depo-Medrol, Medrol, ml, Urbason.
ilc ll-hi'ta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6-alfa-metil-l,4-preifnadlen-3,20-dlonii

mai ologic este c aracterizat prin intensitatea mai mare a aciunii nH!n.ire dcot prednisonul, precum i prin faptul c nu de termiuA ii|<lio sodat. I^ste disponibil sub forme multiple de pre/entarr > n i | i t linate <l e 4 mg, sub form de a cetat n sus.pen.sie apoasft, i II administnat loctil sau IM (preparat cu aciune retard), < 'lcli) | i | i > i i a t , de asemenea pentru administrare local sau IM, surelii.it iiinlnlstrare IM sau IV. Are dezavantajul unei inhibiii ix-rslului hi|X)fizo-corticosuprarenal. 1 1 IIIIIH Inolon : Sinonime : Acetonid, Adcortyl, Albacort, Cinoloii' l , IXt'lsolone, Flogicort, Kenaeort, Kenalog, L^dercort, PO !IX J l n l, Volor).
'i nlfn-fluoro-ll Ix-tn, 17 alfa, 21-tnhldroxi-l,4-pregnndien-;t,20-dk>h <

rfe<le de rete nie hiclrosalin i n prim ele zile de admi u- A nr lo npxc r a diuretic i s determine eliminarea (! i |xwil<- fi urmat <le efwte setnindare neateptat*1 : greuri, se.'i iilft, nme eli (2()'l). Are i de za vantajul c are aciunea inli> i mul Intensa liiten.sitatea ar i unii este similara eu tva n
MM mMHiml l bolilor rounutltaiivnlx <M iu ]]

pn'diilsniuiliil. Ar fi Indicat ( I I ! * ,i) h p/n l i'ii ll ubp/.i sau la cei care1 div volU rupid asporto cushingoidc' in rursiil tratamentului cu ]>rednlsot) H recomand ( 41 fi) n doze de 832 mg/zi pentru tratamentul de at,-i< 9! di- 2 8 mg/z i pentru cel de ntreinere. Poate fi administrat n f ormr iniilt.lple : perorai, n comprimate de l sau 2 mg, intramuscular (sul' form de aret at) n doz de 40 mg o dat, repetat la intervale de l 4 sap tAmnl, sau local (intra- sau paraarticular) 30 4 0 mg o dat ; preparatei 'rtard (aretonid) se administreaz n doze de l3 ml (40120 mg) o da i, n|xMat la 3 f i sp t mni IM sau intraa rticular. Un preparat cu ac i urnijl mai ndelungat este triamcinolon ul hexacetonid, administrat mai alii". Iiitraarticulai- n doze de 0,1 l ml (2 20 mg) la intervale de ci ren '.i luni. Dexametazon Sinonime : Aflucoson, Anaflogista, Cortisumrnan, l)M>ndron, Dccaesadril, Decasterolone, Decoflour, Deetancyl, Delracort, ])wltfluorene, Desacort, Dexa-Dabrosone, Dexamethason, Dexa-Schen>

HO

HO

DexametQ7on

Bztometazon

HO

Parametazon Fig. 5.2. Al i produi corticosteroizi (80).

son, l)exason, Dexazone, Dexinoral, Dexinoral retard, Esacortene, Exadion, Klrnuilone, Fortesortin, Maxidex, Millicorten, Multedrin, Novodon, Ora claxon, Prodnisolon F, Superprednol.
Chlmi: : 9-nlfa-fluor, n-beta, 17-alfa, 21-trihldroxi-16-alfa-metil-l,4 pr<n* (1lr.n-3,20-(llon (flff. 5.2). 114

l'iciilii?ml oslo iKTodltat (lM)<i, 410) cu aciuniM aiiUinflam,ilxiai<- . . imloiiilc dlnitiv derivaii AIS. Corcspun/Ator arc )ji Intonsitatc; 111,11 i ol'ortolor soni uda n.' ; inhibi ie puternica a axului liipofly.osupr.i nrluno intensa do inducem 1 a o;vteo[x>n>m. Numai ofivtelo somn r.lrolntostinalo par de intensitate mai mic . Nu d rtmnin rct cni o , il l i u'i . Karmacocinetic an? un T 1/2 plnsmatic ndelungat de ordinul /2 de orc. Sub forma de comprimate de 0,5 ; 0,75 si 2 mg oste admi l Iu do/o de 1,5 16 mg n tratamentul de atac, iar pentru ntre , In doze de 0,2 1 ,5 mg/zi. Sub form de a cetat se adrninistroa/.. in do/o de 0,1 3 ml (5 mg/ml). Fosfatul sodic poate fi administrat l , m local. llctamcta/.on. Sinonime : Bemetson, Betafluorene, Beta pred, Ho K, IVotnelan, Betnesol, Celestan, Celiestone, Di'profos.
i l i l i n l c : !)-nlfa-fluor, 11-bcta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-betametil-l,4-pi-enadifn>nA (fiu. r>,2).

[0 |i

l'rudusul este aproape echi valent ca aciune cu dexametazonul. E iniiitc de 0,5 mg pentru administrarea pero ral, preparate pentru il'tlnvrco parenteral . Unul din acetia conine un amestec de do i (f os f orie i dipropionic) (Diprofo s) i are un debut precoce al aci il,itn.rlt/i storului fosfatic si aci u ne prelungit, p n la 24 zi le, prin l illproprionic. Cnrninctazon. Sinonime : Dilar, Haldrate, Haldrone, Monocortiii. . u i l l i i IJ^pot, Monocortin S.
i Ulmi (i -nlfa Huor-ll beta-17 alfa 21-trihidroxi, 16-alfa mctil-l,4-prt'gim 'O iIlonA (fi. 5.2).

l'.irmac ologic (119 a) are tendina de a elimina sodiul i de cre t ero i, da prin c reterea apetitului. Poate s provoace relativ frecvent ' l a <lr tulburri psihice. Prezentat n tablete de l i 2 mg, se reco t ilo/,o de 6 1 2 mg/zi, iar pentru tratamentul de ntreinere do/.o II in//J (416). lli;u ra 5.3 este prezentat un tabel cu echivalena dozelor dint nk* produse AIS.

uty
llldrocorttion Cortizon Triamcinolon Paramelazon Hctametaznn Dexametnitin 0,75 m 2 3 5 fl 7 7,5

ai) mu 6:i

25 mg 8,5

ms

2 mg

10,5

1:1:1 IM) iBfl.5 joo

100
a::i iirxi

io6,r> aOO

in ao.5 ;)J
40

:i7

18,5 i!0

r> n io
8

cu ct-lilvulpnV dozelor dintre clteva preparate de rortlcostcrol/l (Goodman l Gllman).

115

 (.'loprenohil este un derivat hU-rnUIU- mai nou (481), curo In I ' M <uv v/ult.ite similare cu 6-alfa-metil-pivdMisok>nul, dar i se ntrlbtili* niparltate iiuilt mai mic de inhibare a corticosuprarenalei.
5.6. INDICAII CLINIC E ALE AIS IN REUMATOLOGIE

f).6.1. Corticoterapia este att de strns de reumatologie, rwl i nu se poate concepe o practic reumatologic modern i of u n nici o n l ta terapie nu exist ns att de mult riscul unei uti li bn/ive. Mnuirea terapiei cu AIS necesit nu numai o bun cum ia-1 n medicamentelor, ci i un bun sim i onestitate din partea m<>diculu riir.mt. Este c ondamnabil utilizarea abuziv de co rticoizi pentru ob in ii-ii unei asa-z ise vindecri " rapide i facile n boli cu evoluie c nml j i poate incurabile. Din rndul cazurilor astfel tratate se recrutea / ccli mai multe din efectele secundare ale cort icoterapiei, precum i ca/urlli uflatx- in impas terapeutic. nainte de a ncepe tratamentul cortizonic pe cale general, tr ebuii jjiV.lt rspunsul precis la cteva ntrebri de natur practic : cortiooterapia general este indicat ? indicaia administrrii este major sau numai o opiune rela tivA t-oexist i alte afeciuni care constituie contraindicaii majore nl< .Hi-stci terapii ? n prezent sau in trecutul apropiat i s -au administrat bolnavului i "i-1 Icos t e roi /.i ? n ca/ afirmativ, bolnavul a manifestat reacii se cundare impoi

i <ui y
cure preparat cortizonic este cel mai indicat i n ce doze ? cNte ne cesar administrarea i a altor medicamente asociate (n uli ii ide, i lorur de potasiu, anabolizan te etc.) ? Ca principiu general, doza de corticosteroizi administrat este i nvn pro porional cu durata previzibil a tratamentului , n bolile acut* 1 i > IniMtii previzibil scurt, doza maxim administrat poate fi de ordlnm ,i l -1,5 2 mg/kilocorp/zi (prednison) ; n bolile cronice sau pentru l IM i.uiK'ntu l de ntreinere ndelungat, se recurge la dozele optime rninhn i l - 10 n>'g/zi prednison, sau chiar suboptimale de 7,5 mg/zi, pentru nu efectele secundare ale corticoterapiei de lung durat snt minime. Pent i bolile reumatismale, Corticoterapia general i cea local pot fi pr ivi l l>mft la un anumit punct ca modaliti diferite de tratament, cu indic ul . i po.sologii dinstincte. Pentru Corticoterapia general exist deos ebii mtre indicaiile formale si cele opionale. Printre indicaiile form iali 1 < i li'mi : reumatismul articular acut i co lagenozele majore, aflate n < ' | > i ,o n de de activitate. Indicaiile opionale includ bolile n care se ooiwt.'il 0 ll|)s de rspuns la t e rapia administrat : nevri t a sciatic, form h lpn .ill'jc-a, Pil n stadiul II/III forme maligne etc. Corticoterapia pe cale fin 1 i l a nu este indicat sau este contraindi cat n artroze, spondi loze, mit.
110

Ilulile in caro c'Ortic'OU.Ta'pi.'i jx1 e. Io j,',eru%ralA i liulleatA slnt uiracberlzatc' |>rin (204) : predomina n a aspectelor de inflamai e ; faptul c nu r s pund la tratamentul cu age ni fizici sau ali a geni inflamatori. !1 H'/ i. Tu P il corttcosteroi/ ii au fost utilizai de la nceputul intr u t - i ' l l lor iu te rapeutic. Do zele recomandate, ca si momentul introdu l lor tu evoluia bolti, au fost mult discutate , n prezent, s-<i renunat 1 ilulHlr.iroa dozelor mari, din cauza frecvenei deosebit de mar i i\ n- wundare, ca si a riscului de corticodependen . Chiar d uprt Inimi dozelor de 6 7 mg/zi pot aprea aspecte clinice ale si ndro t'usliing. Snt considerate doze uzuale cele de l mg/10 kihxwp/zl, 'imit' niLre 7,51 0 mg/zi. Unii autori afirm c dozele apropiate d e ,,1 C onstituie deja un risc crescut pentru apariia efe ctelor secun M Im im d-.* administrare este discutat. Unii autori propun ad mi i i dozei n priz unic, matinal, pentru a se nscrie n bioritmul l endogene de ACTH i corti zol ; alii propun administrar ea i'i i ves |x?ral, pentru a influena durerile nocturne i redoa ren ma i u 'firsit, s- a propus i administrarea fr aci onat , n priz e de 1 Administrarea unei doze similare sau mai mari n zile altermillvo l e.jx'u acce ptat de bolnavi. Probleme deosebite snt legate do i dozei s i ntreruperea administrrii. Este mult mai uoar Inct'ulmlni.str rii cortieosteroizilor, dect oprirea administr rii acostam, evitarea fenomenului de rebound", se recom and ca s cAderw - NA se foc ou cte l mg la 24 spftmni. - In lupusul eritematos sistemic (LE ) corticosteroizii snt unul din >,ilel' in strumente terapeutice (204). Rezultatele obinu te snt va In funcie de statistic, de sever itate, importana i multitudinea l r! lor viscerale, de doza administrat, ca i de durata trata mentu i)l In Pi l, exist tendina administrrii dozelor minime necesar e i l l n 7,5 mg/zi) i a socierea lor cu variate alte medicamente (imuno'iire, anti'malarice de sintez e tc.). n cazul episoadelor severe d t. iv, ixxite fi necesar administrarea dozelor mari de corticosterol/l, l |),innte ral, pentru a depi impasul terapeutic. Unul din efor i niMKux 1 , cu att mai mult cu ct simptomatologia acestora poate fi 1 ( U- tx^timtera pie sau de boala de baz. Despre favorizarea apa ui ((H'k-raixM evoluiei ateros clerozei s-a mai vorbit. - In pollmialgia reumatic corticosteroizii constituie tratamentul d e Ailiiilnlstrarva dozelor mici de ordinul a 1015 mg/zi, determin A mrM ?l )i[X)i dis(>;iriia simptoimelor clinkx? i normalizarea p ira n Idolof.lc i. R spunsul terapeutic este att de prompt, ncit poate li|-i\it <\i un test diagnostic al bolii. Corticosteroizii trebuie adm! l Mtiflrlnrt de mult timp (l2 ani), pentru a obine vindecar ea l * > Ii l . i - i l A pitranictri clinici svm biologici care s pe rmit aprecieri asupra l iMt.imontulu i. Datorit posibilitii recderilor, bolnavii t rrbuio i minimum doi ani dup ntreruperea t ratamentului, pentru sur i n luvrvtora ;>l rflu.uxi,i jiromptA n corii cotcra piei (29). O problttiiA
MIUM TU/.I .iM'ptuv ele.

117

tuni deoM-biti'i c.sU 1 arterita tomporalrt cu cdulc jjig.into, i/.ol;it,i snu \ 1 1 n UI |>re<x'dentoi. In aceasta situaie corticotenupia n do/e mal m, M (40 110 in<;//i) este obligatorie pentru a face profilaxia leziunilor oculm lieven.lbllc n siiidromui Sjogron corticotorapia a fost ncercat pentru triilimeiil.ul disfunciei glandelor salivare (475), dar rezultatele obinu i1 li (imtlfle utili/ . irea lor. In celelalte tipuri de reumatism inflamator (spondilartrite, n > Muitlsm psoriazic, sindrom Reiter etc.) administrarea corticosteroi/llui l ice conform ace lorai r e guli generale de prescriere ca i n P il ( l A S snl recomandate numai n formele grave, cu alterarea 'nrrnle .sau a f -ta r i sistemic e variate i numai dup ce s -a ooiv , ,1'ciil terapeutic al medicaiei AINS sau al celorlalte medicamente n i (comandate n aceste boli ; ,e recomand administrarea de doze mici i pe durate m . m timp In sfrsit, o indicaie clar pentru utilizarea co rticosteroizilor e- 1 ii'niiititifiiinU articular acut, n care este prezent afectarea ca rdi.ic, l iKv.istA situaie se recomand administrarea dozelor de atac de ( 10 10 mu/y.i (l mg/Uilocorp/zi), tknp de 3 4 sptmni. O dat cu obiner iWM'llon'ini clinice i a parametri lor biologici de inflamaie, se poate tnc In ficj'Klorca progresiva a dozelor, tratamentul fiind completat ulterior |Wl (i(liii1nistii;ir(vt de asipirin. Eficacitatea corticosteroizilor este maxim lunci cnd snt administrai n faza exsudativ a leziunilor. Reumatismul abarticular este o indicaie opional pentru tr utt meniul MI eorticost eroizi pe cale general. Ei vo r fi administrai num In ra/urllc car o nu au rspuns suficient la terapia cu ageni fizici 8a AINS Se rfcomaiid administrarea de doze moderate de corticosterol , MO fi() IMH//.I pixtlnison) timp de l 2 sptmni. Corllcosteroi/. ii pe cale general snt formal contraindicai n to nti- >r iude de artroze. . (>..'(. Una din problemele destul de mult dezbtute n literat m ulnn llor ani este utilizarea dozelor mari i foarte mari de corticosterol n pe cale intravenoas i pentru perioade mici de timp, n vedere > ii une i situaii clini ce critice, care nu poate fi altfel control a ii ori pentru inducia unei remisiuni , care s fie ulterior meninut prli> uita* tratamente concomitente. Metoda este diferit denumit : assauts cortisoniques" n literatm fninw /a, puise t herapy", bolu s therapy", high dose intravenous cori l oosleroid'," etc. de autorii de limb englez. Cel mai frecvent este uti ll/ni mellljiii'dnisolonul. A fost introdus n 1970 n transplantrile renale, pentru a mpiedl i M ii".|ilri/;crea j;i-cfei. Dat fiind similit udinea leziunilor histologice din rlnl cliln l transplantat n curs de respingere i cele din glomerulon efritH. prollferalive lupic e, a aprut ideea utilizrii acestei metode i n ultimn hltuale. O tixH-ei-e n revist a acestei probleme a fost fcut d e Tubiamt M M,ilafrcj/lS85 (443).
IUI

ii t'iiiilnimil de aciune al do/clor mari du metlIpivdiiKoluii c-,le MI <vl al do/.elor obinuite si anume, modificarea rspiinsuluk ic produce o llmiopenic important s.1 tran/itqno, carv inUTOM-a/.u i IhiiftH lU'lc T; so conside r c urc loc o adevrat pa rali/.io a 1 Hm T lu-l|x?r !ji citotoxicc. Alto efecte puse n eviden snt s cft1 i' rl imunoglobu linelor, scderea concentraiilor serice de comi i cit culante i scderea global a rspun sului inflamator (prin i membranelor lizozomale, scderea permeabilitii vasculare ihibi in agreg rii le ucocitaro). Asupra axului hipofizosuprarvI deprimat al unei doze de l g de metilprednisolon dureaz 'V 'IU de ore. i-ii ce privete efectele secundare, dei majoritatea autorilor sub i vvn a mic a acestora i b u na toleran, n general a trat ain uneje s tudii frecvenii a c estora poate s ating 56%. S chepot fi clasificate n : incidente minore, incidente tran z itorii i , ille .iii lor infecioase, riscul morii subite. implica iile minore snt reprezentate de o efalee, greuri, tulburri , ieiiYu(io de gust metalic (datorit solventului utilizat pentru metil i|i>n), episoade de artralgii i/sau artrit, care interesea z mai al es i l l l e mari, dar uneori i pe cele mici ale degetelor. Complicaiile MI II cuprind hiperglicemia, retenie hidrosodat, edeme, hipo- .',<m ir.luiu' art<%rial, hipo - sau hiperkaliemie, hemoragii digestive. Snt ml rar nllnite dect n schemele clasice de administrare a cortlco din, IITA, sindromul Cushing, diabetul zaharat steroidic. Ulucul Infec ios este mai evident dup administrarea dozelor mnl U !i ), / cu r. Frecvena lor e s te variabil n funcie de statistic . IA supra veghere atent pentru depistarea lor, n primele 7 8 y.ile 'i iiiiliuiirea curei. l MU-ratu r snt menionate 7 cazuri de moarte subit ; cauza p rc u 4i putut fi stabilit. Au fost incriminate modificri brute al o I t ' l , nsoite sau nu de tulburri de ritm cardiac. Uneori s -a putut (( {ftlii r cu ritmul prea rapid de administrare a corticosteroid uhu iiiilnlstrarea concomite nt de f ur osemid. Ca msuri de precauie s e ilidn i'vitaroa asocierii de diuretice, ritm mai lent de administrar e n/M (minimum 30 de minute), monitorizarea cardiac aten t 24 -ru mai ales n formele de boal cu afectare multisistemic. l .iiilr du principiu ale corticoterapiei intravenoase n doze mari nu i SiK' bine codifi cate. A fost ncercat uneori cvasiexpe rimental M . li 11 i lupk' sevor, formele se vere de periarterit nodoas, spondi lHMldlo/nntft, artrita cronic juvenil, PR etc. Corespunztor acestui i'lipnM'k 1 dt 1 administrare variaz n funcie de autor i afeciunea i Di 'xi'inplu, n nefrita hi pic sever s -a recomandat administrn H>\ (U- l j;//.i iiK'tilprednisolon, n 3 zile consecutive. Se obin< i i ni 'i 'H semnificativa a parametrilor paraclinici (scderea somnifi n pixi|'lnurlei, normali/area sedi mentului urinar), cu posibilit ii ( H ' i l l i emisiunii astfel indus prin doze de ntreinere de mctilpred i m*U mici, de circa l f) mR/zi (227). La bolnavii cu sindrom nefrotk

nu so |t obine ameliorri (252). Int.r un nil, rttiullu (225), In carv IH-M < > Ho urnii'iriiv dup tratament a fost n modic de Ifi sptmini ( M i m 4 --27), au fost observate cu aceeai schema de tratament ameliorar e,i i . < |orlta(ii somnelor clinice de boal lupic ; de asemenea, posibilitat e in< inerii ulterioare a remisiunii prin doze mici de steroizi. Efectele SO < MI Haro ntlnite s nt rare i puin semnificative. n PK exist mai multe studii similare, majoritatea din ele ne coiiti lato. Schemele de tratament propuse snt variate (443) : doz unloA ' l | do m otilprednisolon, l g administrai o dat pe lun, sau l g po /i l a t a la 2 xile, 3 perfuzii. S-au mai propus l g administrat o dat p o 'n i.unn , 1i mp de 8 sp t mni ; l g pe zi, 3 zile consecutiv etc. Rezullaii -mt variabile n funcie de statistic. De regul se observ ameliorri > ilw importante, ,dar parametrii biologici s nt mai puin influenai ; unt" o c onstat scderea semnificativ a VS H, dar nu i a celorlali par nrwi f i i orkre caz, nu s-a observat niciodat influenarea ritmului de p ix)'. 1 liune a leziunilor radiologice. Durata remisiunii clinice este variablIA fmie i e de schema utilizat i uneori poate fi situat ntre cteva sA|>' mini si un an de la ultima administrare (474, 285, 315, 85, 143, 8). Metoda a mai fost ncercat sporadic n reumatismul psoriaz ic, MI (Iromul Reiter, spondilartrita ankilozant (231) , cu rezultate variabilo In concluzie, administrarea dozelor mari de metilprednisolon Inti von os poate fi ncercat n formele grave de PR sau colagenoze majon-, n caro exist afectare multisiste mi c, n ideea obinerii unei remisliiiji chiar si numai par iale, n timpul creia s poat s -i instaleze ac hmwn tratame ntelor convenionale, care au de obicei nevoie de perioade l uni l do timp pontru a fi eficace. fi.7.1. ACTH Sinonime: Acethropa, ACTH, Acthar, Acthormon, A<44n, Actrojx', Cibacthen, Oorticotropin, Cortiphison, Cortrophina, l"! rtct.hlm', Kortikotrophin, Procortan forte. Mormonul uman este un polipepeti d care conine 39 de amin oaHxl situa i !ntr- un singur lan, care este secretai ; de celulele C ale hipoflwl (interioare, sub influena unui hormon (releasing factor) hipotalamic. Pt*n tru aciiinca farmacologic este important secvena primilor 24 de an l no nd/i i care este comun la om i la mai multe specii animale. Aci 'imott fiziologic (416, 204) const n stimularea secreiei de ho rmoni corticoste roi/. i de ctre glanda suprarenal. Efectele farmacologice snt cele le hormonilor corticosteroizi prin intermediul crora acioneaz , n caziul .-ui mlnis trrii mai ndelungate are loc hiperplazia glandei suprarenal e l r rete roa cant itii de hormoni corticos'teroizi sintetizai. Dup adm hils traroa intramuscular, absorbia este rapid. Are o durat de via plasinn Ho mic, T 1/2 fiind de aproximativ 15 minute. Concentraiile san gvina maxime de hidrocortizon endogen, dup administr area de ACTH apar In cipoa '/z l or i persist aproximativ 4 ore. n cazul preparatelor dcj>of *<vst<'a dureaz 424 ore. Efe ctele secundare posibile snt constituite de reaciile de hlper'ion l bl I i ta te, mekmodermia, sindromul Cushing, retenia hidrosalin, re.s]x< tiv I I A, aroeea, alcaloza hipokaleml c rtc . In afara reaciilor al erRlon 120

incuri ^K' mmfilaotlo), n cursul tratamentelor Indrlunii.itc iitiliittrpl <tntlA(.TII, t\trc dctennina M-dt'roa cflcacIMii .uvs/lm.i i " ii.iT.trolnU.'stlnale snt mai rare doct dupft oorticostrroi/.l, d n i nparA. (UN1 utili/arll cllnlcp ale AC "PI l snt similaire cu colo ale prx-dni i K-nunat la adtninistraroa dozelor de ACTH pentru a s<< pix> M ,i axului hipofizo-suprart'nal n cursul corticoterapiei pix-lim v atvstea nu cvu avut efectele scontate. Administrarea A(TH i'U ar putea fi utiliz at ca alternativ pentru controlul voA l' I I . n locul utilizrii corticoterapiei, cu toate deza va ntaJH< mini wU? prezentxU ca atare n flacoane care coni n 20, 40 ^i inU-rn.i io nale, snib forma asocierii cu hidroxidul de /inc n i !() u.i., i sub forma unui complex cu car boximi>tilcclulo/.a <!< UO si 40 u.i. Se poate administra parenteral. Do/ele obi nuit < Nnt de 1040 mg/zi, n funcie de severitatea afeciunii t ivi mal mari pot fi administrate n formele severe. Pe calo iivtr.'t ivrom and doze de 25 u.i ./zi n perfuzii lente, om.mda aceleai precauii i contraindicaii ca i n cazul curi i. Din cauza aciunii mi neralocorticosteroide este contraiivclicvit iui vil cu HTA sau afeciuni cardiace grave. Tvtrucosactrin. Sinonime : Cortrosyn, Homactid, HumactUf Tctrakosaktid. 11 i-.ul este un polipeptid sintetic, care conine pr imii 24 de amlno n N t moar ACTH i care i confer acestuia activ itatea terapeutlcA. i iiivitu l fapt are aceleai aciuni terapeutice i efecte se cundatx l M, '2IIH, 78). Reaciile alergice snt mai rar ntlni te, dar In ca/nil ' ' i i l o r prelungite pot s apar anticorpii specifici. pn-zc ntat sub form de sare acetic n suspensie apoas, In fia <),!<!!> mg/ml sa u sub form retard (n combinaie cu zincul) n uv conin l 2 mg/ml. Dozele obinuit recomandate snt m ici, ' , i r > mg//.i, administrat intramuscular cteva zile la rnd acostoa HCIKV dect dozele mai mari, de ordinul a 0,250,50 mg adml Intorvnle de 3 4 zile. n orice caz, pentru evitarea feno mo i- .upr adozaj, dozele sp t mn ale nu trebuie s depeasc l m^

(i. MEDICAMENTELE CU ACIUNE LENT, REMISIV ; CONTROVERSELE CONTINU

8.1. DELIMITRI CARACTERISTICI GENERALE

Medicamentele cu aciune lent, remisiv, snt un grup foarte etero'cn do substane, despre care se consider c ar putea ncetini sau opri i voluia procesului inflamator de baz al p oliartritei reumatoide. De aici .1 denumirea de DMARDa (disease modifying antirheumatic drugs) sau DMA8 (disease Tiodifying agents). O a doua caracteristic este faptul c, pro deosebire de AINS sau corticosteroizi, care acioneaz imediat, snt medicamente care i instaleaz lent aciunea (SAARDS : slow acting >mlirlu'utnntic drugs), necesitnd pentru aceasta sptmni sau Luni de tdiniiiisli-are continu. Este adevrat ns c odat remisiunea instalat, in |'tHT.il, aceasta poate fi ulterior meninut prin tratamentul de ntreliinv. M,n multe din aceste m edicamente, dac nu majoritatea lor, au ,ivut iniial alte utilizri clinice din cele mai variate i fr nici o legtur ijMrt'nt ou domeniul bolilor reumatismale. In afara acestor cteva trsturi comune exist i alte proprieti comune (13) : n majoritatea cazurilor acioneaz prin intermediul receptorilor de suprafa ai li mfocitelor, scznd capacitatea acestora de rspuns la diferii stimuli ; acioneaz, de asemenea, asupra funciilor si organismelor intra t clulare din limfocite, maerofage i neutrofile ; datorit acestor proprieti, li se descrie o aciune im unomoduiMoare. Se consider c D-penicillamina acioneaz predominant asupra Uinfodtelor T, iar srurile de aur predominant asupra macrofagelor. De Hllfcl, i medicamentele cu aciune imunosupresoare i imunomodulatoare clasic" snt ncadrate n grupul SAARDS datorit celor dou proprieti comune (efectul remisiv i instalarea lent a aciunii). Existena capaciti'iii comune de imunomodulare face ca diferenierea celor 2 grupe de medicamente s nu (ie totdeauna facila. Probabil criteriul cel mai sigur

dr difereniere rAmne cel ni domeniilor de aplicabilii.itc clinic , mrdi rainentele din grupul SAAUD, proprlu-x.ise slnt utilt/ate pentru iiciiiuc.i lor ununomodulatonri' numai n PH, sau cteva din bnlik- nrudite, Sn timp it- irnunomodulatoarele sau imunosupresoairele clasice au indicaii clinica mult mai largi, care cuprrnd toato bolile cu substrat imunologic. Alte raracteristici comune ale medicamentelor din acest grup, snt urmfitoarelo (13) O existena gruprilor SH n molecul (D-penicilamin, levamisol, piritioxina, 5-tiopiridoxina, captopril etc.). Aceste grupri snt respons abile de proprietile antioxidante ; capacitatea alergenic. n ca zul srurilor de aur, prin stimularea Hmfocitelor care produc imu noglobuline E se explic apariia reaciilor le hipersensibilitate ; efectele secundare similare sau comune ; reacii cutanate, pro teinuria (glomerulonefrita prin modificarea compoziiei c omplexelor imuno i nvulante, care se depun pe membrana bazal glome rular), leucotrombo ttopeniile etc. ; existena unui substrat genetic, cel puin pentru unele din a ceste nvicii secundare i anume a ntigenul de histocompatibilitate HLA-D3 sau .tiitusul sulfooxidrii.
6.2. SRU RILE DE AUR

Srurile de aur au fost introduse (78) n tratamentul tuberculo zei pulmonare de H. Mollegaard n 1920 i, pe baza presupunerii greite n .imilitudinii ntre aceasta i PR, de J. Fo rrestier n 1929, n tratamentul K-estcia din urm. Totui, numai n ultimii 1020 de ani au fost stabilite chemele precise de administrare. Srurile de aur constituie unul din nuxi icamentele cele mai eficace n tratamentul PR (382) ; datorit lor se I iot obine remisiuni clinice la aproximativ 2/3 din bolnavii tratai. Acestea i1 a.sociaz i cu ameliorri ale parametrilor biologici (scderea VS H, scftilerca concentraiilor de imunoglcbuline serice i a titrul ui de factori irumatoizi (FR). Aspectele clinice favorabile snt dublate d e apariia In I1rea 30o/o din bolnavii tratai, a efectelor secundare deseori grave.
6.2.1. Mecanisme de aciune

Prin cercetrile fcute de numeroase grupuri de cercettori, s -a jwitu t arta c srurile de aur au capacitatea de inhibare a funciilor nnrtrofilelor, Hmfocitelor i mai ales a sistemului monocit -macrofag. S-a demonstr at astfel c la animal srurile de aur administrate pa renteral se i muleaz n celule la nivel lizozomal i numai rareori n nu clei (95). IX' menea (311), aurul se acumuleaz n macrofage i mastocite, dar nicio\ n limfocite. In macrofage, acumularea se face predominant n li/.oi i , iar n mastocite, n granulele citoplasmatice. Macrofagele stimulate l au un coninut mai mare de aur dect cele nestimulate. Intr-un alt ulm, se arat c, la nivel celular (255), aurul are aciune i nhibitorle Mimai asupra enzimelor lizozomale, dar nu i asupra celor mitocondrial o.
123

Au fost descrise unntonrHe ai (unu IwLute din sliigele periferk (3yo, JUi>) ;

ipra fuuc iil Auranofin Auromatialat

l l

chemotaxie exprimarea receptorilor de membran pentru C^t, i Fc stimulan i reducerii de colorant (NBT)

i l

Scderea exprimrii receptorilor de membran pentru frag nrw'ii tul F a putut fi observat i n cazul ne utrofilelor. Comparativ, din i>i doi produi a ur anofinul are aciuni inhibitorii mai inten se. Se sublinl.t/ oft ac iunile srurilor de aur asupra celulei se exercit prin interm ediu uretc-rii concentraiei intracelulare de AMP ciclic. Nu au fost semnalatdiferene semnificative de comportament ntre monocitele din sngele IUTI ferii: de la normali i cele de la bolnavii PR. Un alt model expri rra vnl<l prin cel al inhibiiei che moluminiscenei (206). Exist o che molumirus<vn spontana, mai ac centuat la monocitele provenit e de la bolnavii cu l Mi doc t la normali i care este inhibat semnificativ numai de srurile < ! iiur, prec um i una provocat prin fagocitoz (97) care are dou v rfiii de intensitate : cel precoce este inhibat de srurile de aur, iar cel tardh do D-penicilamin. Datorit aciuni lor inhibitorii pe sistemul monocit-macrofag, sni rile de a ur exercit un efect im unomodulator (382), care are drept con .tvine : raderea capacitii li mfocitelor de a rspunde proliferativ la mit j'.i'iil ifl la unele antigene ; jK-^diTca citotoxicitii mediate prin autoanticorpi. Aciunea imn rufimxhilatoorc a srurilor de aur este dependent de doz i are un carvu1 Irr l>lfa/lc ; dup dozele mici i administrate timp scurt, se manifest o m'l! unul linunostimulant ; dup dozele mari, administrate timp ndelungat, se manife st. acliutiea imunodepresiv. In concluzie, se presupune c sediul principal de aciune al s rurlhn de aur este inhibarea sistemului monocit -macrofag, avnd ca efect deprl marea migrrii i c hemot axiei acestora, ca i a fago citozei, sau mai pm bobii, a fenomenelor biologice care snt posterioare acesteia (si nte/n (! leucotriene, de radicali de oxigen etc.). Acestea snt rezultatul unor nrl uni multiple, fr s se tie n prezent care este cea principal. Mai s ini descrise inhibiia unora din enzi mele macrofagic e, inhibiia eli berftrll de enzime lizozomale, inhibiia activitii unora din enzimele lizozo miil', iriliiblia sintezei de A DN i ARN, dependent de doz si Inhibiia si rrtowl proteic* (8, 247). 124

In ' -i l

re prlvrtflp rApimnul imimnlofllo, <>ont.clnlc '.lut i l < .' ; stimularea ac iunii llmforltclor T, Inlillilh hlpoiM'i. io (In vitro) (((), Inhi biia st ntc/el de anticorpi Kxlsta o r U Inion.sitatca slntc/ei do anticorpi l mrimea timpului < l i < < 'dU-ntm'H'l (2H>) ; are loc mal mult inhibarea sintezei - I . . M do anticorpi. Clinii-, aceasta se manife st prin s cador.i i 'l wrice de imunoglobuline, mai ales imunoglobuline G, A si a l-'ll, In vitro se observ suprimarea r spunsului imun celulat , func iei de helper a macrofagelor. De asemenea, sini cu unele componente ale sis-temuhii complement :,u

l doilea rnd , menionm aciunile exercitate de s rurile de aur , iutilor ma<T<^inoleculari i a fibrelor de colagen (13) : l illa fixare pe complexele imune circulante, facilitnd pro u i lor, prin intermediul sistemului reticuloendotelial, dor jl r pe membranele bzie glomerulare ; >rlta aciunii de inhibare a sintezei proteice asre loc i inhibarea i'ola^jen (dependent de doze mari). Concomitent, o d epinsuri ixilagen de la tipul l spre tipul 3, ceea ce ar nsemna o trecere l pr olifcrativ de granulaie la o form mai p u in agre s iv ric ' i'iuctiv ; mlilharra agregrii termice a ga maglobulinelor. ' " Farmacocinelic administrarea intramuscu lar, resorbia preparat elor dr nur astfel nc t concentraiile plas matice maxime snt atinso dupit i Klnt sit uate ntre 400 i 700 g V 0 (220). T 1/2 plasmaitic onlo situat ntre 5 i 6 zile ; dup cteva sptm ni de administrare . ( l i n g concentraii plasmatice stabile, de echilibru. Dup resorb n ' i i l administrrii, aurul se disociaz rapid de restul molecul ei itoinul de a<u r se leag de proteinele sangvine, da r mu y>rlii l leg turilor S H, deoarece aceasta nu es te inhibat de re activii i /A aceste grupri. Concentraiile sangvine atinse n cursul t m M \ variaii inte rindividuale mari ; determinarea lor nu iitv itru aprecierea eficacitii clinice i nici pentru prcdic ia po nl apariie a efectelor secundare. Eliminarea se face lent prin i propori e moi mic prin materiile fecale. Au nil este captat .irwfag c i poate fi identificat n toate organele care c onin ulom dotelial. n cantiti mai mici poate fi identifi cat i In secundare

< IU- df nur snt considerate unul din medicamentele cu toxiciIA ifl oa re, din aceast cau /, pot pune n pericol viaa bolnn u l ponte fi rezultatul anemiei aplasticc, unei hemoragii prin i 11 U* sau, mal rar, agrnnulocitowi. Efectele secundare snt InsA

mult inul numeroase; t>l mal rupi lud U'/lnnl cutanate, renale, pulmonar i anllova'K.'Ulare etc. Unele din cele mai frecvente rea cii secundare snt cele cutaneti mu roase, care pot fi ntlnite la 1030% din cei tratai. Au importan v ullrt (.'J74, 220). Cel mai frecvent este vorba despre rashul prurifin<r. apare n primele cteva luni de tratament. Poate avea aspec te van Intensitate medie i rapid rezolutiv, o dat cu scderea dozei ad minist< sau persistent i cu evoluie progresiv. Nu are, n, general, aspecte . teristice ; uneori leziunile snt periorbitare, palmo-plantare, la degete pot. avea orice alte localizri. Dintre aspectele clini ce observate, sn late (416) cel morbiliform, cel de pitiriazis rozat, de dermatit e<v< toida, lichen plan. Alte leziuni cutanate observate snt hiperpigmeiii rutaneo-mucoas, fotosensibilizarea, alopecia etc. Echivalent cu Ic/.n cutanate este stomatita, ntlnit ns cu frecvene mai mici ( 2 3% poate asocia i cu disgeuzia. Continuarea tratamentului dup apari i, /.lunilor cutanate este nsoit de riscul instalrii dermatitei ex foli.i c omplicaia cutanat cea mai sever. Ca regul de conduit practi< rmmian d ntreruperea administrrii produsului p n la dispariia nelor cutanate : se poate ncerca apoi reluarea tratamentului cu ac < doz, sau, dac leziunile reapar, cu o doz mai mic. Dermatit exfoli generali zat poate fi precipitat sau accentuat de expunerea la s o;n beneficiaz, dup ntreruperea tratamentului, de administrare de corticoi/i Leziunile renale provoca te de srurile de aur snt relativ frecven t* i de importan variabil. Au putut fi reproduse experimental la t-olm (283), unde aspectul histologic este cel de nefrit interstiial, cu infil'tr,-H< de celule mononucleare, fibroz i leziuni ale celulelor tubulare. l 'iii Imunofluorcseen se observ depozite liniare de -a lungul membraiielm fjloiiHTiilare si tubulare. Se presupune c aurul exercit un efect to xi< illrert, elilxTnd antigene din membrana bazal, care induc formarea ih (iiillcorpi s pod f i ci. Acelai grup de cercettori continua studiile n ac"i si'ii'i >l la om, unde se pune n eviden (295) : - proteinurie de tip tubular la 90,9o/0 din bolnavii tratai ; - existena antigenelor libere din membrana bazal tubularA ! > (12%, iar a anticorpilor anti aceste antigene la civa din bolnavii cu f ei tare renal. La aceti din urm bolnavi li mfocitele T rspund specific pr in proliferare fa de aceste antigene. n clinica uman efectele secundare renale se ntlnesc cu o f ni vena de aproximativ 80/0 i snt totdeauna nsoite de proteinuri e Ifc asemenea, snt ntlnite relativ frecvent anomalii minore de sediment iul iiar, considerate acceptabile i care permit continuarea terapiei a H 10 hematii/cmp, sau proteinurii mai mici de 50 mg (374). ace ste limite este necesar ntreruperea administrrii pn la normnli/.i rea anomaliilor constatate ; dac aspectele reapar la reluarea ter apiei uecasta trebuie definitiv ntrerupt pentru c exist riscul apariiei s indrn inului nefrotlc. Acesta din urm regreseaz de obicei spontan, dup nln1 ruperea tratamentului, n interval de circa 810 luni. Ca i n cazul :,l n dromului nefrotic observat dup D-penicilamin, s-a evideniat exist i-n

I ' M ylomenilfliv du complex? imune? n afara j;luiiienilom i liiU'i i l n prin complexe imune, studii recente (1 90) au artat ^1 exis ml ijloincniloncfrlk' membranoase. (k.11 o dou tipuri hl.stolo;[loo l dlfcivn la U clinic. I/a 01% din bolnavii cu efecte secundare refmt. ij.lMlte mtlgcncle III.A-H,, si/sau HI,A-H3. Existena une i i l i e du/a de aur administra ii i apariia ef ectelor secundare roiul? l inversata. Intr-un studiu privind administrarea pe termen luni; i iitrlor de aur (345) se observ dou cazuri de sindrom nefnilli 1 , in Intre 02 de bolnavi care au fost tratai ntre .'J si 5 ani. OresU-iva U'.vlno se observ la 20<>/o din bolnavii care au primit do/.e totale* lup, nur i r espectiv, la 18% din bolnavii care au primit do/e totaU' i my ; rosteri alo creatininemiei snt observate la 10,3% dup o i l A do 2 000 mg, dar frecvena ei scade la controalel e ulterioare, i li '.emnlfio ativ este observat cu frecvene similare ( 9 ,6% t i - i i l r u doze totale de 20 00 mg, i respectiv 4000 mg. In sfrjlt, ii l i apare In 3,6o/ 8 din bolnavii care au primit l 500 mg, dar U i dozele mai mari. Ali autori (273) gsesc relaii mai st rlnseulminis'trat i apariia fenomenelor secundare renale :

<lo/.e : ile urcii ile civatininei ie irle (0,51 mg/ml)

l 500 mg

2500 mi;

18o/0............................................ 26% 13o/0.............................................29/ 12o/0.............................................ioo/ 8/o............................ H %

>e caz, studiile privind istoria natural a leziunilor renale (190)' l tendina spre rezoluie spontan a acestora i abseni i cvolu.uflcicna renal cronic. u monitorizarea afectrii renale n cursul crisoterapiei a fost Via ), ca i n cazul terapiei cu substane A INS, determimiroa i lor urinare de A-acetil-beta-D-glucozaminidaz, enzi ma aflatA cpltellu lui tubilor renali proximali. Concentraiile ei urinare nu i creasc naintea altor parametri paraclin ki (protoitiurle, )|;lobulina etc.) n cazul apariiei leziunilor renal e; invers, irc a administrrii medicamentului, eliminrile urinare de e n ull n la normalizare, nlle hepatice snt rare n cursul crisoterapiei (19(5, 195). 1'lnA u raportate n literatur numai opt astfel de cazuri, la rar e i dan ga 4 observaii personale ; doi cu leziuni hepatocelulare. l or i n,l colestatic, iar -ultimul, o form letal. In afara a cestx>r p lon ale pot fi observate creteri mici i trectoare ale e n/,l", d.i r fr semnificaie de gravitate i care nu i mpun modlfl ne! de trata ment sau puncia bioptic hepatic ( 117) . 'l>ll cele mai grave din efectele secundare ale tratamentului ce le sangvine. Frecvent ntlnit, eozi n ofilia poate s nu ail>A 1 . iie deosebit sau poate constitui semnalul instal rii unor

127

rfi*t'l*> demult iifll jni\ U* l i , T^I /{rfl/iulortloAft ) ant?rnl<i llrrt pot npAn-.i .nirnd In < nrnul li.it.iiiiciilnliil vi uneori chiar la distant."! iiiiir,1 dup fnt rom pcrea acestuia (-11(1, 711). Frecvenele exacte nu snl cunosc ui- , dar par mici. Gravitatea lor deosebit con st n propori.i ridicat.''! a mortalitii (5060%), n ciuda tuturor tentativelor terapeutice , se n-romand administrarea de dimercaptopropanol (374), transplant d<ni Adu v etc. Trombocitopenia este, n schimb, frecvent i survine pro Ivihll prin mecanism autoimun. Accidentele pulmonare snt rare i relativ puin cunoscute ; s nt (K'.stTJsc n literatur aproximativ 37 de astfel de cazuri pn n 1982 (185). In majoritatea cazurilor este vorba despre fibroz interstiial difuz, si nllar celei observate i dup alte medicamente ( nitrofurantoin, busulfan, imvt/>'t,rpxnt, ci ci of osfomid, clorambucil, melfalan, bleomicin). Mecanismul patoj'onic acceptat este o reacie autoimun, n care intervin e ca factor dedanant colagenul pulmonar denaturat sub influena drogului administrat 51 care devine astfel antigenic. Clinic debutul este brusc prin semne funcionale pulmonare ; tuse, dispnee, cianoz, febr (de obicei moderat), ra luri diseminate. Radiologie se observ opaciti difuze, bilaterale, micro - i mal frecvent macronodulare. Explorarea funciei ventilatorii arat modifi cri n sensul unei disfuncii restrictive ; este caracteristic scderea capa citii de difuziune alveolar. Dei evoluia radiologic este mai lent refjrcxlv, cea clinic este mai rapid dup ntreruperea crisoterapiei i admmlstrtirea de corticosteroizi. Alte fenomene secundare dup tratamentul cu aur, dar ntlnite cu Irtvvon mic, snt fenomenele psihice de presiva (354), corelate cu interferena medicamentului cu eliberarea de seroto nin, i coreea fib rilar Morvan (2ft8), cu patogenia necunoscut, n ultima se observ fasciculail iiiiifinilaiv difuze, fr amiotrofie, deficit motor sau senzitiv, fenomene n"iltc d<> astenie profund, insomnie, scdere ponderal, cri ze sudorale tc si tahicardie ; semnele ch'nice dispar n interval de 2 3 luni ntreruperea tratamentului cu aur. Una din reaciile secundare interesante , legat probabil i de meanismul do aciune al medicamentului, este apariia hipogamaglobulinmk'i severe la bolnavii cu PR. ntr-un studiu asupra a trei astfel de cazuri, miorii (352) gsesc un numr total de limfocite B normal, dar nsoit de pirzena anormal a celulel or B imature ; se bnuiete un blocaj parial al lirnfodtelor B n stadiile lor precoce de dezvoltare. n sfrit, printre efectele secundare, se mai menioneaz p osibilitaIca acutizrii fenomenelor inflamatorii articulare, care apare mai ales n primele zile de tratament i pentru care unii autori recomand adminis trarea de ACTH. De asemenea, existena rareori a reaciilor de hipersen.ilulitatc, care explic necesitatea - nceperii tratamentului cu doze mici i'i-ntni testare. A fost semnalat o corelaie neateptat ntre apariia fenomenelor iiindare i fumat. Se pare c aceasta ar fi datorit tiocia natului (300). l''ncvena global a efectelor secundare ar fi similar, dar acestea au ten Imfa s apar mai precoce la fumtori.

Tcralojlc'iilrlt.ili'u < ii iicllnr di* nur a fost mult timp (Hsc'UtiitA >>[ ilc iii"M',tr,iUi la uii .'li' sjx'i II animale. Kxlstil totui autori care au studiul i ni nscui de mniiu* .supuse orlsuU'raplcl (430) i care nu au f>asll l . i l iu anomalii evidente. Cu toate acestea, este mai pr udent ntrer upei idm inistr rii acestor compu i n cursul sarcinii, ca i pentru majorltai elorlalte medicamente n general. Dat fiind acest spectru larg de reacii secundare dup utili zarea sfliinilor de aur, ncercrile de a gsi parametrii fiabili pentru a pre/,ice Mp.uiia lor, snt normale i justificate. In acest sens , n afara investigaiilor paraclinice de rutin (hemoleucogram complet, sumar de urin etc .), * a rec omandat determinarea periodic a complementului seric (total l til fraciunilor C3, C4) (161) ; scderile semnificative ale acestora ar preceda pariia reaciilor secundare cutanate i renale , n ceea ce privete teren ul (Ji-netic, amintim doar eventualul rol protector fa de aceste efecte scc -unil.ire, exercitat de antigenul HLA-DR2 (69). Despre rolul predictiv al celurlaltor antigene de histocompatibilitate (339, 21), o discuie mai amnun i ta este fcut n seciunea referitoare la efectele secundare ale D -penl'ilaminei. 6.2.4. Preparate si mod de administrare Numrul de preparate de sruri de aur este relativ mare (7 8), dar numai cteva din ele si-au cstigat o larg rsp ndire. Cel mai frecvent utilizate snt aurotiomalatul de sodiu, aurotioglucoza i, mai recent, pre paratul pentru administrare peroral , auranofinul. Aurotiomalatul de sodiu. Sinonime : Myochrisine, Taurodon (fltf. 6.1). Este prezentat n fiole de 10, 20 si 50 mg pentru administrare uitramuscular. Aurotioglucoza: Sinonime : Aureotan, Solganal B oleosum d'lj;. 6.1). Suspensie uleioas 20%, n flacoane de 5 ml, pentru adminis ii. i re IM. Aurotiosulfat de sodiu. Sinonim : Sanocrysine. Fiole de 50 mg, sol u i e care poate fi administrat intravenos. Aurotiopropanol. Sinonim : Allochrisine. Aurocheratinat Sinonim : Auro-Detoxin. Aurosulfid. Sinonim : Gold-Gilber-Sulfid. Aurotioglicoanilid. Sinonim : Lauron. Schemele de administrare snt variate. Pentru aurotiomalatul de soI l u se recomand iniierea tratamentului cu doza test de 10 mg, urmat la in tervale de o sp t m n de doze de 20 mg i apoi de 50 mg. Doza de 0 m g/sptmn trebuie administrat minimum 14 sptmni, nainte de o considera ca ineficient. Dac n acest interval de timp se obine reilsiu nea clinic, aceasta poate fi ulterior meninut prin administrare a 1 viol ai doze sp t mnale. Conceptul dozei totale de l g aur/cur a fost p.'lrsit (374, 220). Dac nu apar reacii secundare care s impun oprirea .111 scderea dozei, administrarea preparatului se poate continua n p rinipiu, indefinit. Dac remisiunea clinic se menine, se poate nce rca evenTrutamentuU medlcaJ al bolilor reumatismale cd. 313 ]^

l iul sinilli'rt'a a doua doze .succesivo, la IU s.ui l l /.ile (218) ; se consider ta InU'rvak mai mari de 21 zile ntre administrrile succesive s nt s'uscep l l b l l e M'I provoace mai frecvent recderi. Dac dozele de 50 mg/sptmnfi nu .ni dus la rezultatele clinice dorite, se poate ncerca administrarea pen t r u perioade scurte, de 46 sptmni, a dozelor de 70 si chiar de 100 m^/ Miptmnu. n cazul inducerii remisiunii clinice, se trece apoi la do/t'lo obi nuite de 50 mg/sptmn ; n cazul absenei eficacitii trebuie n t v rea te alte alternative terapeutice. Administrarea dozelor de ntreinere este necesar pentru evitarea recderilor, deoarece acestea odat instalat e, 1 rspunsul terapeutic este de obicei inferior celui iniial , n ceea ce priveti1 Individualizarea tratamentului au fost propuse urmtoarele variante alt .irctitei scheme clasice*' : spaierea dozelor de 50 mg imediat dup insta larea primelor semne <lc remisiune, chiar dac aceasta se face naintea dozei considerat critic , di' l 000 mg. Beneficiul obinut ar fi o frecven mai mic a efectelor se cundare (178) ; administrarea de minidoze" de aurotiomialat de 5 i 10 mg sp t.unnal (336). Rezultatele comunicate de autori snt considerate bune n mai mult de 50% din cazuri. Este adevrat c ei subliniaz faptul c au beneficiat de aceste scheme bolnavi cu forme blnde de PR i la care tra lnmentul s-a administrat n stadii pr ecoce de boal. n cazul utilizrii soluiilor apoase, trebuie avut n vedere posibili tatea apariiei unei crize nitritoide n primele minute de la administrare ; de aceea, se recomand rmnerea n decubit timp de 1020 minute dup Injectare. Pentru so luiile uleioase, se recomand naintea injectrii n enl/irea lor la 37C i agitarea fiolei pentru a se evita apariia de tume fiu'ii (uneori voluminoase) la locul administrrii (374).
ti.2.5. Indicaii clinice

Principala utilizare clinic a srurilor de aur este n poliartrita reumntoid. Eficacitatea lor se manifest la aproximativ 70 % din pacienii tratai, indiferent de prezena sau absena FR. Efectele favorabile privesc manifestrile subiective i obiective ale bolii, ca i parametrii biologici . A^a cum se tie, aceste efecte se instaleaz lent, de obicei numai dup mi nimum 1416 sptmni de tratament i ating un maximum aproximativ intre 3 i 6 luni. Alturi de ameliorarea simp tomelor articulare, se con'.l at scderea numrului i mrimii nodulilor reumatoizi, regresia unora din Mmptomele extraarticulare. Una din condiiile de eficacitate este ad ministrarea lor precoce, naintea instalrii leziunilor ireversibile. Com parativ cu celelalte medicamente din aceast categorie, eficacitatea srurilor de aur este probabil similar cu cea a D -penicilaminei i azatioprinei. Din punct de vedere biologic, au fost observate (395, 63, 459 a) : scderea concentraiei de alfa -], afla-2 si gama-globuline, creterea concentraiei de .ilbiimine serice, scderea imunoglobulinelor serice (mai ales IgM), scade

,i litrului do KH, amollorureu rAapunsulul limfocitclor de stimularea cu oliemaglutlnina, scftdcrou concentraiei tuturor reactanilor de faz acut t VS1I. Pe termen lung rez ultatele se menin bune. Uneori (64) parametrii i ilogici (imunoglobuline i titrul FR) tind din nou s creasc , fr s irig ns nivelurile iniial e; de asemenea, pot fi observate creterea Hicentraiilor reactanilor de faz acut, chiar n absena unor scheme mice de recdere. Se poate constata c progresia leziunilor radiolog ice .te ncetinit sau oprit (395). Nu au fost constatate diferene semnifica re n ceea ce privete eficacitatea clinic sau efectele secundare ntre lyocrisin i sanocrysin (180). O alt indicaie pentru administrarea srurilor de aur este reu maM'imul palindromic. Ea a fost stabilit nc din 1949 de Ginsburg i co lab. (t pare c srurile de aur snt singurul medicament capabil s induc re iilsiuni complete sau pariale, prin administrare de doze mici la intervale curte, timp ndelungat (127). - Episodic, srurile de aur au fost ncercate i n sp ondilartrita ankilount (269), cu rezultate controversate. 6.2.6. Precauii, contraindicaii Srurile de aur nu se administreaz n asociere ou alte m edicamente 'are provoac deprimarea mduvei hematop oietice (AINS din grupul feullbutazonei, D-penicilamina, imunosupresoare). Se evit, de asemenea, ulininistrarea lor n cursul sarcinii. Se recomand bolnavilor s evite ex punerea la soare sau raze ultraviolete. Administrarea lor este contraindicat Iu bolnavii cu nefropatii, cu afeciuni hematologice severe, sindrom diareic, i a i n cazurile n care nu se poate exclude ferm prezena unui sindrom lupic. Msurile minime de monitorizare a tratamentului cu sruri de aur, cuprind efectuarea lunar a hemoleucogramei complete i spt mnal a numrului de urin. 6.2.7. Auranofin. Sinonime : Ridaura, Ridauran
Chimic : (2, 3, 4> 6,-tetra-0-acetil-l-tio-beta-D-glucoplra=nozo-)-trlctllfoflna-aur (llg 6.1).

Am considerat necesar discutarea separat a auranofinului fa de celelalte sruri de aur, deoarece se consider c produsul are proprieti farmacologice distincte. Primele studii clinice au fost fcute de FinkeMcin li i 1972, iar medicamentul este comercializat ncepnd din 1982. S-a stabilit recent (188) c a uranofinul acioneaz prin intermediul mvptorilor de membran ai neut rofilelor. Aceasta este posibil pentru c da torit liposolubili t ii sale, produsul se poate acumula n membran a ; i micentraiile a tinse aici snt mai mici dect cele atinse cu celelalte iruri i Ir aur, ceea ce ar putea explica diferenele de aciune farmacologic obser\ . i t r Aciunea asupra receptorilor de membran se exercit probabil prin

131

Hunilor blnlojk-e Ic l ' l . i , (l(\i) . i m n i l n . \lcrni ,u ioiiea/a asupra .UL-S nr receptori de iwmbr.iri.1 ; rtvnl! i l n l (-.(f (.-liberarea unei proteine care ' '.Ic cuplata cu guunin-nucleolidul ?! rare aix- propriet atea stimulrii fos lolipa/ei C. Aceasta induce producerea de 2+ inozitolfosfolipid i, respectiv, ' rt"j terea concentraiei intracelulare de Ca , care activeaz pro teinkiAU-S-CH-COO-NQ
Aurotiomalat de sodiu O CH 2 -0-C-CH 3 H .C ---------O I/
H

miri lllt-lllnl >j|i!|>Arllor

>\l,

ml'.n

\n> 1<

i lulilbl

S-Au H OH

S-Au-P(C2H5)3 M

c
HiC-C-0 J II f)

o
C1 H

c
Aurotioglucoz

f VW/I
0-C-CH3 O

Auranofin

Fig. 6.1. Compui care c onin aur.

11,i/a C. Prin lanuri enzimatice specifice aceasta determin diferitele rspunsuri fiziologice ale neutrofilului fa de stimulii externi. Auranofinul acioneaz deci prin modularea afinitii receptorilor de membran i protemkinazei C. Datorit acestui fapt, la nivelul comportamentului leucocilelor i se descriu proprieti inhibitoare ; aciunea puternic asupra reaciei de aderen si agregare leucocitar, asupra chemotactismului, asupra metabolismului oxidativ (definit prin reacia de chemoluminiscen), asupra produciei de anioni superoxid, eliberrii de enzime lizozomale, sintezei de leucotrieni (mai ales LTB4), dar nu i a PGE2, fagocitozei, capacitii bactericide. Dar aciunile medicamentului se extind i dincolo de activitatea neutrofilelor. Astfel au mai fost descrise (15) inhibiia agregrii trombocitare, inhibiia producerii de amiloid, a citotoxicitii mediate prin anticorpi, inhibiia alfa-1-antitripsinei i, n msur variabil, cea a sintezei de prostaglandine la locuri diferite fa de locul aciunii AINS (vezi mai nainte). Unii cercettori au mai observat activarea limfocitelor T supresoare la bolnavii la care acestea erau iniial deprimate (82). Concentraiile sangvine obinute dup administrarea pe roral cresc ncet, astfel nct nivelurile sangvine stabile i eficace snt atinse dup
132

i i x l n u i l l v -in Mli/n din sub l mji aflata in stnge ente le^atA de proteine, i 7!>Vii din do/n iidmlnKtial.i -,e ollmlnft prin scaun. O mlert pro|x)rlr ncdicann-nt. (circa ir>%) se elimin prin urin. T >/2 plasmatlc os U' de ximativ lif> /ilo. Cantitatea total de medicament reinut de orfj.'i n este mult mai mic dc ct n ca/.ul celorlalle preparate de aur (H). Efectele secundare par s aib frecven i importan mai mic do in cazul preparatelor administrate parenteral. Se aprecia/ c ntreii ca tratamentului din cauza efectelor secundare a avut loc la circa 1H% . i m bolnavii tratai, fa de 34 o/0 n cazul celor care au primit preparnte mlministrate parenteral. Cel mai frecvent ntlnite snt tulburrile do tnin/It intestinal (circa 44%), dar numai rareori (4,6%) impun oprirea administrrii. Frecvena lor este mai mare la nceputul tratamentului i scade ulterior progresiv o dat cu continuarea acestuia. Sind romul diareic survine probabil prin inhibiia ATP -azei Na + K+ ; alteori s-ar putea datora producerii unor leziuni inflamatoare intestinale (8). Reaciile secundare outaneo- mucoase snt mai puin frecvente ; rashul este ntlnit la 5,7%, Iar stomatita la 2,7% din cei tratai, fa de 15,2<% si respectiv 5,3Vo n cuy.ul produselor parenterale. Trom bocitopenia a fost observat numai n tlmpltor (1%) i se instaleaz prin mecanism periferic ; protei nuria apare In circa 5% i este de obicei reversibil prin ntreruperea administrrii JK- i la animalele de experien a fost incriminat n producerea h i por pla/ iei tiroidiene, studiile efectuate la om nu au confirmat influenri -1 funciei tiroidiene (444). Medicamentul este prezentat n comprimate de 2 mg ; doza ineditacceptat este de 6 mg/zi (220), administrat n priz unic sau fracionat Nu se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mari de 6 mfi/'/i, din cauza frecvenei mai mari a efectelor secundare. Se poate n senini i ncerca la nceput administrarea unei doze de 3 mg/zi, 2 3 sp t mm pe ntru ameliorarea toleranei digestive. Dac dup sase luni de trata ment cu doza de 6 mg/zi nu se obin rezultatele clinice scontate, se poal e ncerca administrarea unei doze de 9 mg/zi (3 mg de 3 ori pe zi) timp dinc trei luni, dup care se revine la doza iniial. O proporie de 5.'W', din bolnavi nu rspund la tratament. Poate fi asociat cu doze mici de prednison de ordinul a 10 mg/n. Nu ' cunoate siguran a asocierii cu hidroxiclorochina D-penicilamina, sfiru' i le de aur injectabile, agenii imunosup resori sau cortieosteroizii adminis11 ai n doze mari. Se consider c eficacitatea preparatului este cel puin similar celei a D-penicilaminei (14). Ca i celelalte medicamente din acest grup, altu ri de ameliorarea clinic a bolii determin i mbuntirea aspectului s cintigrafic (346) i modificarea parametrilor biologici (scderea titrului FR) (.113). Efectul clinic global are tendina s se instaleze mai lent dect n r.izul srurilor de aur administrate parenteral, dar rm ne comparabil ou acesta ca intensitate. Se consider c medicamentul ar putea avea ca in dicaii particulare sindromul Fe lt y i PR juvenil (45). De asemenea, au fost obinute rezultate bune n tratamentul artropatiei psori azice (44 f>).
1 U.'l

>.l!ll.lll\

;'

l|ll.lllimi

lll

ulllljlltM.1,.'

(X)lllllVllA (dl VI l

/'./IUI)

Un din posibilit i'^ de monitori/,irr a tratamentului cu aurnnofin este urmnrirra concentrai ei serice ?! urinare de beta-2 micTOglobulin (2!),')). Se consider c acestea ar reflecta activitatea li mfoproliferativ clin PR. Dup administrarea medicamentului se constat scderea semni ficativ a concentraiilor serice de beta-2-microglobulin i imunoglobulin G ; valorile urinare au va riabilitate mai mare. Produsul este contraindicat la bolnavii cu antecedente n care se noteaz reacii severe de toxicitate la p rodusii de aur, la femeile nsrci nate sau care alpteaz.
5.3. D-PENICILAMINA

Sinonime: Artamin, Cuprenil, Cuprimin, Metalcaptase, Penicilamin, Trolovol.

Chimic : beta-beta-dimetil-cisteina (fig. 6.2).

Medicamentul a fost introdus de Jaf f e n 1970, n tratamentul PR. El este un aminoacid sulfurat, care a fost descoperit n urina bolnavilor c rora li s-a administrat penicilin. Exist doi izo meri, din care numai izomerul D poate fi utilizat terapeutic. Are ac iune specific asupra evoluiei pe termen lung a poliartritei reumatoide (220) ; aciunea este lent i spe cific n sensul c nu se exercit asupra tuturor tipurilor de artrit i nflaCH3 H,C-C-CH-COOH SH ^2 H
3

CH2 -OH ^XA-cH-SH l C

X

CH3 HS-C-C-NH-CH, O COOH

II ^ ' '

D-penicilomina CH, OH

5-tio-pindoxina CH2 OH

Tiopromna

Pftitmol

Caplopril

Fig. 6.2. D-penicilamina i compuii nrudii.

matoare. Are capacitatea de a ncetini evoluia radiologic a leziunilor ra cliologice ; remisiunea intereseaz leziun ile articulare, unele din aspectele cxtraarticulare ale bolii i parametrii biologici. D -penicilamina are acelai spectru de activitate cu srurile de aur i se aseamn cu acestea prin ac iunea lent, prin scderea titrului FR i prin lipsa de efecte im portante exercitate asupra modelelor curente experimentale de inflam aie (230).
134 ,

n,') 1. MnraiiUimil ilt* m|ltim' ni I) |)ciilr!lamln<"l este puin <unovnl Au fost puse !n evldi'iifi nuiim-u.w fn-U a U administrrii preparatului, ti n modul proci1, pi In cart* mv.l.i Influeneaz prorosul inflamator do baz M ! bolii, nu este precis cunoscut Inltl.il a fost utili/.at n Pil |>oritni ert in nitro acioneaz prin R pupul tlol, n sensul disocierii fnctoruhil rciiinatnld de tip IgM ; totui, in vivo, aceast aciune probabil c nu an 1 loc, deoarece concentraiile de medicament atinse snt insuficiente pentru aceasta (13). Nu are aciune de tip antiinfla mator sau imunomodulator n sonsul rl.isio al cuvntului (382) ; nu se observ deprimarea imunitii c elulare n\ umorale, rspunsul cutanat la tuber cu lin rmne normal, nu se oonl-ita o frecven mai mare a infeciilor. Are loc totui scderea conc entraiilor sangvine ale tuturor claselor de i munoglobuline i mai ales Imnnofilobulinelor G i M. Efectul nu se datore ste creterii concentraiei serice de grupri tio l, pentru c exist si ali produi susceptibili de a exercita aceast aciune, care ns nu au efecte asupra imunoglobulinelor. I s-a atribuit un efect de antivitamin B6, care ar contribui la softdrrea sintezei de anticorpi, dar administrarea concomitent a vitamin ei tmpreun cu D-penicilamina nu modific efe ctul terapeutic. Produsul are aciune sigur de chelare a cuprului i altor metal f Iivle. n PR au fost constatate valori crescute ale cupremiei ; n urma tratamentului cu D-penicilamin are loc scderea acestora (289) la aproxima t i v 58% din bolnavii care rspund de tratament. De aceea, valoril e rupremiei au fost propuse ca indice global i complementar valorii V SII pentru monitorizarea tratamentului. Totui, activitatea de c hel.ire a cuprului nu poate fi luat n considerare pentru explicarea eficacitii D -pe nicilaminei, deoarece administrarea concomitent a srurilor de n ipru (pentru a diminua efectul de disgeuzie al medicamentului) nu modifica ffectele terapeutice globale. Aciunea de chelare se exercit si asupra al lor metale grele (zinc, aur, fier, plumb etc.) (385). Au mai fost descrise (382) : o aciune antiviral net demonstrat p cn 'i 11 virusul poliom ielitic (creterea rezistenei fa de infecia viral Iu niturile tisulare) i cea de inhibare a formrii punilor intermol onilanmire moleculele de tropocolagen D-penicilamina are efect numai dacfi i otea snt legturi recente. Se scindeaz cele si tuate ntre moleculele diindroxilizin i norleucin i, respectiv, de hidroxilizin i norle ucin, din 'lagenul nou sintetizat. Aceast ultim aciune ar putea sta la ba za ut l 11/arii medicamentului n sclerodermie. Se pare ns c principalul loc de aciune al D -penicilaminei l ron htuie limfocitele si mai ales limfocitele T. Aciunea asupra acestora este Icpendent de doz i de durata administrrii medicamentului (8). A fost Icscris o aciune selectiv de inhibare a limfocitelor T i mai ales a ce lor u presoare (83, 340) ; datorit acesteia, ar avea loc i normali zarea artlitii limfocitelor B (13). In vitro s-a observat inhibiia transformrii bl.i ' i i v a limfocitelor (230, 13, 100). In vivo scade concentraia seric l sin ul de complexe imune (230, 8). O nou perspectiv este de schis de < p icitatea D-penicilaminei de a neutraliza peroxidul de oxigen (13), n IM

, < iii 1 , (u ii i n i i l.'i iu mriliul iiiM.mmlor, bogat n aslfel do ioni In mr.istri .situaie, l) pciilcllaniln.i r-,l< n.vldat, iar peroxidul de oxigen (v,U1 jredus l;i .ip. S-a mai arata! (2t!l) ca medicamentul poate exercita un rol d< modulare a lanului oxidativ din leucocitele polimorfo nucleare. fi..3.2. Farmacocinetic. Mult timp aceste proble'me nu au putut fi elucidate din cauza dificultilor de dozare chimic a medicamentului. Una din posibilitile propuse pentru aceasta se bazeaz (191) pe gruprile SH din proteinele serice care reacioneaz cu reactivul Gilma n, formnd un compus galben, care poate fi determinat spectrofotometric ; intensitatea reaciei este stimulat de prezena D -penicilaminei, fiind astfel un semn indirect al concentraiei serice al acestuia. S- a artat c absorbia dige stiv a medicamentului este bun, fiind i le aproximativ 80% din doza administrat (382) ; n snge medicamentul < ircul legat de proteinele sangvine n proporie de 3040"/o. Dup administrarea unei doze unice de D-penicilamin (448) de 250l 000 mg, concentraiile maxime sangvine se obin dup circa trei ore, dup care urmeaz o scdere bifazic a acestora, cu un T 1/2 iniial ntre 2 i 5 ore si un altul mai tardiv de circa 6 zile. Eliminarea renal are un aspect ase mntor. Se presupune existena unui pool" tisular de medicament, din carp se administreaz cel plas matic; n cursul administrrii continue de medicament are loc creterea continu, lent a concentraiilor sangvine i lisulare. Absorbia poate fi mult diminuat sau ncetinit de oligoelemen lole existente n alimentaie sau n alte medicamente administrate conco mite nt. Contrar celor cunoscute anterior, se pare c absorbia este cu VQ4Qo/0 mai mare atunci cnd medicamentul este administrat la distan de cteva ore dup mas. Metabolizarea se face hepatic. Aproximativ J/2 din O pcMiicilamina excretat se regsete sub forma unui compus disulfidic (urmat cu cisteina, ceea ce n cazul administrrilor de lung durat deter min 1 dcpk'ia organismului de acesta. Autorii (448) ajung la concluzia c iiiii'U din efectele secundare observate dup D -peniciamin (trombocitopriilc, proteinurie, leziuni cutanate) nu snt corelate cu concentraiile sang vine de medicament, ci cu depleia seric de cisteina ; bolnavii la care se observ scderile cele mai pronunate ale acestor concentraii n primele sAptinni de tratament snt cei mai predispus! la apariia acestor efecte secundare. Interaciunile D-penicilaminei cu alte medicamente snt puin nume roase (220). Poate fi administrat n siguran concomitent cu medica mentele analgetice, AINS i cu corticosteroizii. Nu se recomand asocierea cu substane din grupul fenilbutazonei i cu azatioprina, din cauza sumarii aciunii de deprimare a mdu vei hematopoietice. De asemenea, n asociere cu srurile de aur are loc scderea eficacitii acestora din urm, din cauza aciunii de chelare a aurului. Asocierea cu hidroxiclorochina este controversat ; dac nu apar reacii secundare deosebite, se pare c nici nu se obine un plus de eficacitate (57). 6.3.3. Efecte secundare. Dei D-penicilamina este un medicament foarte eficace n tratamentul PR, utilizarea larg a acesteia este serios mpiedicat de apariia efectelor secundare. De altfel, i pe bun dreptate,
J.1(

m .iiurntHt1 prescrise In tratamriilul i l > ic in:\l toxice droguri utlli/aU- n Ir.'il .i ihil bolilor nemaliijiu1 ; <<< ma tllrcctft ostc faptul di, cel mal fr<x> I, ntreruperea administram lor nu se face din cauza lipsei do eflrfile, ci din cau/a ofcetelor secundare. In studiile fcu te pe termen lung, ista se nr egistreaz la mai mult de jumtate din bolnavii tratai Acelai P. E mery (134) ncearc s clarifice bazele genetic e ix-nlni iri ia reaciilor secundare si consider c exist doi factori de ri sc Ino ndeni pentru aceasta : a ntigenele HLA i statusul sulfoxida rii, Ani l ui HLA-D 3 confer un risc crescut pentru apariia nefropatiei i t rom itopeniei, inclusiv n cazul administrrii srurilor de aur (83). O pr iviri insamblu asupra relaiilor dintre antigenele HLA i reaciile s ecundar* ' "' prezentat ntr - o lucrare anterioar a noastr (325). Redm In con 1111 nare concluziile acesteia : pentru D-penicilamin s -a artat asocierea protei nuriei masive ou UUw3 i a ageuziei cu DR w2. Tot n cazul acestui medicament s-a observat apariia unui caz de miastenie la o bolnav cu haplotipul DR 1-lw 3P1, tmtigene frecvent ntlnite n miastenie, dar absente n PR ; este controversat asocierea din t re antigenele HLA i reaciile to xice, mai ales n cazul srurilor de aur. Unii autori afirm ca semnific ativ hnplotipul B 8 DR 3 ; din literatura consultat se pare c asocierile gsite ntre antlgeno le HLA i reaciile toxice snt mai frecvente n cazul D -penicilamlnel citit't al srurilor de aur i mai semnificative pentru apar iia tro mbodtoppnlei i proteinuriei. n alte lucrri, s -a observat asocierea hepatitelor rolestatice cu DR 2. In sfrit, unii autori vorbesc despre un rspun s tern peu tic mai puin intens dup administrarea srurilor de aur, n ca' /nl preze nei antigenului DR -4. Pentru a completa acest tablou mai In'bule menionate dou categorii de fapte : la aproximativ 50"/o din bolnavii cu PR seropozitiv care fac aira itu locitoz sau leucopenie dup levami s ol, se constat prezena nnllwmilui B 27 ; frecvena clasic recunoscut a reaciilor toxice medicamento.tM1 ni 'tlndromul Sjo gren, care la rndul su este asociat cu DR 2. Statusul sulfoxidarii (134) poate fi caracterizat prin raportul n u "nt raii l or urinare de sulfid/sulfoxid, dup adminis trarea peroralde < u i"pxicistein ; valorile mai mici de 10 snt considerate ca expresia unol sul l v idri intense, iar valorile mai mari de 10, indic un deficit de s ulfoxl i i re. S-a observat c deficitul de sulfoxidare este semnificativ asocia t cu u'iile secundare dup administrarea de D -penicilamin ; la ace ti bol vi reaciile secundare apar nu numai mult mai frecvent, dar i d uprt / c mai mici de medicament. O relaie similar ar exista i ntre deficitul 'If oxidrii i reaciile secundare dup a dministrarea srurilor de nui Un alt factor de risc posibil este statusul acetilrii (258). A cesta <".) ' i' riminat din cauza metabolizrii D -penicilaminei prin acetilare, datorita unei N-acetil-transferaze. Efectele secundare dup D -penli'll
M - aprecla/.A ivcrnl (I!M) t'A 1 l ni P!i M< nwnm'rt prinii

l ;i7

nmlnA npitr mai frecvent h arelllntoril Irul! ; Hcetl bolnavi tolereaz m,u lilnc <lo7.clc d<> medicament de ordinul n ,'UM)<ir>0 nig//i. l'c fitf. (5.3 se vede un tabel al principalelor efecte secundare observai r m cursul tratamentului cu D-penicilamin. In majoritatea studiilor efec tu.ite, frecvena lor global este de 5 0 60% din bolnavii tratai. Frecveni lor este mai mare la nceputul administrrii i scade apoi semnificati v dup aproximativ l 2 am Frecvent Momentul apariiei de tratament. La aproximativ 1520o/o din cei tratai es te -- gre uri, anorexie 25% primele oricind spt mlni primele luni necesar d in cauza lor, n rnsh 25% - precoce, primele zile 6 de admi" tardiv, dup luni sau treruperea administrrii. Tre nistrare mai mult primele zile 6 de spt admi- ceri n revist bogate al e - afeuzie 25% aproximativ nistrare acestor reacii secundare au mini fost fcute de Sany i C lol trombocitopcnie 15% 'orictnd dup 1 2 ani luni, sau tardiv (382), Huskinsson (220), Cio- proteinurie 15% primele tni dup sindrom nefrotic 5% clteva dup spt 12 m ani apariia protei nuriei banu (78, 79), Jaffe (230), Stein (412) etc. ulceraii bucale 5% oricind Reaciile febrile snt rar neutropenie rar dup 12 ani observate ; de obicei, apar prec oce, dup primele zile reacii febrile rare sau doze administrate. Febra este intens, apare brusc, lupus eritematos sistemic rar poate fi asociat cu erupii mlastenia gravis rar cutanate. Dup ntreruperea fenomene artiadministrrii febra scade, culare rar dar erupia cutanat persist sindrom Good- e uneori mai mult de 10 zile. pasture rar Deoarece este expresia unei F/t;, fl.3. Principalele reacii secundare dup sensi bilizri la medicament, D-penicilamin (220). apariia ei impune oprirea administrrii. Sindromul astenic poate fi relativ intens, dar este sensibil la sc derea dozei. Manifestrile cutanate snt frecvent i de o mare diversitate. Cele mai frecvente snt reaciile precoce car e apar n primele zile sau luni de tratament. Pot avea aspect eritematos, maculo-papular, morbiliform, urtic'arian, purpurie, pet eial etc ., pot aprea izolat sau pot fi asociate cu fe br sau p ru rit. Rashul i p ru ritul snt probabil reaciile secundare cele mai frecvent ntlnite. Se poate ncerca la nceput scderea dozei admi nistrate, iar apoi administrarea asocierii de hidroxizin cu cipro hept adin (Peritol) (230). Dac elementele eruptive persist, este necesar oprirea administrrii pentru minimum trei luni. Uneori este posibil reluarea tra tamentului cu doze mai mici i mai lent progresive. Alteori, i n aceast situaie leziunile reapar, i n acest caz este necesar oprirea administrrii. Alte leziuni mai rare se ntlnesc dup cel puin 6 lu ni de tratament; acestea snt plci proeminente, neregulate, crustoase, pruriginoase, care nu rspund la administrarea local a corticosteroizilor. Ele dispar dup n treruperea administrrii , dar reapar aproape totdeauna la reluarea a ces138

folclalk tipuri (Ir li i . nl .i i hi l i - n l i rrv.ilc Mul mult 111.11 I . H la te. Kpidennoll/,\ bul<> ipuc de u l i i . d tardiv H ! duprt do/f mnrl inistnvte. I/e/iunllc hui put fi lirmniaulre ^i apar mal ale 1; n /miele ^iclc supuse presiunii. .'.> \lndecft prin cicatrice cu chisturi epidermice. snt citate : elctstosis pcrordiix sci pitjiuosa, pcmflgusul iatrogen ^l Icnlc cutanate din cadrul lupusului erite matos sistemic sau a unuia ouit. Leziunile de pemfigus snt datorate ap ariiei de anticorpi antls ubi fundamental din piele. Un factor de risc deosebit pentru nparll u , t,ora ar putea s fie preexistenta anticorpilor de antiRo la bolnavii i l'R (294). Toate aceste ultime tipuri de leziuni impun oprirea obligatorie 11 atamentului. O subliniere aparte trebuie fcut pentru leziunile mucoase i mnl . bucale. Ulceraiile bucale (dar ulceraii pot aprea i pe alte mucoa se, 'Stiv sau vaginal) survin de obicei precoce n cursul tratamentului ; pot rspunde la administrarea de corticoizi, local, sau pot fi severe l i>un oprirea administrrii. S-au mai descris stomatite lichenoide, nlopeleziuni ungheale etc. Reaciile secundare digestive se ntlnesc precoce n cursul tra tamenlului. Pot aprea anorexie, greuri, vrsturi ; snt mai frecvente dup administrarea dozelor mari (peste- l g/zi) i pot fi cel puin parial evitate prin administrarea dozelor lent progresive i administrarea postpr undialft n medicamentului. Atunci cnd devin incoercibile, vrsturile pot impuno oprirea administrrii. Rareori a fost descris apariia unui ulcer p eplle jjnstric prin efect toxic direct. Hipo- sau ageuzia snt frecvent intilnlto (lf)20%) n primele 23 luni de tratament i de obicei snt independente rte doza administrat. Nu au fost observate modificri definitive ale sen fcrtt'fi gustative. Simptomele diminua progresiv, o dat cu continuarea ad ministrrii. Efectele favorabile ale administrrii srurilor de cupru sau d * r,lne (gluconat de zinc, 3050 mg/zi) snt controversate. In orice caz, ele nu trebuie administrate concomitent cu medicamentul, din cauza inactlvrtrli acestuia din urm. Efectele secundare hematologice fac parte din cele grave. Este vorbo despre trombocitopenie sau neutropenie. Trombocitopenia este impredU:tlhil. Poate aprea n orice moment al tratamentului, dar scderile severe flle numrului de trombocite snt rare ; episoadele hemoragi ce dnlorntu mvstora snt i mai rare. Mecanismul ei nu este bine precizat (213) ; NO Iiin-imineaz inhibiia formrii medulare , dar nu snt excluse nid distrugerea lor periferic prin mecanism imun sau accentuarea celei sple nice. Numrul de trombocite se reface rapid dup oprirea administr rii ; l i - posibil apoi reluarea acesteia, cu doze mai mici. Le ucopenia ponte 'arca izolat sau asociat cu trombocitopenia ; numrul de le ucocite poate utin ua s scad dup ntreruperea administrrii. Poate s fie nevoie de 11 multe spt m ni pentru obinerea recuperrii. Au fost observate i i'-va cazuri letale. Mai frecvent observat i fr gravitatea p recedonloi este eozinofilia, care poate fi important, dar este tranzitorie. Ap ariia Inicopeniei este o contraindicaie absolut pentru reluarea tratamentului. l MII cauza acestor reacii secundare hemoleucograma complet trebu ie frt-

119

i ul.i snptaminnl in prima lun de tratament, iar ulterior la fiecare 15 zile. S(,ifkvrea num rului de leucocite sub 3000, inr a celui de trombocite sub 100 000 impun oprirea administrrii. Una din problemele importante ale tratamentului cu D-penicilamin este apariia afectrii renale. Aceasta se manifest prin constituirea unei gloincrulonefrite focale extramembranoas, caracterizat prin depozite de nnunoglobuline (frecvent imunoglobulina G, mai rar M i niciodat imuno fjlobulina A sau fraciuni de complement), n microscopia optic se observ ngroarea membranei bzie capilare si uneori cea a substanei mezangialo. La microscopul electronic apar depozite granulare, subepiteliale si fnxiune de pedicule. Este interesant c acest aspect de nefropati e nu a putut fi niciodat observat la cei cu boal Wilson tratat cu D-penicilamin. Se pune problema patogeniei nefropatiei ; se crede c ar fi indus prin complexe imvme circulante. Apariia ei nu poate fi dedus din parametrii clinici obinuii (inclusiv din concentraia seric de complexe imune cir culante) ; se nsoete ns de prezena anticorpilor antinucleari i cea a anticorpilor anti ADN dublu catenar. Se susine (153) c apariia nefro patiei este rezultatul unor modificri ale proceselor i munologice, care fac c\i aceast nefropatie s nu poat fi difereniat de o nefropatie lupic. De altfel exist i alte reacii secundare dup acest medicament, care mbrac aspectul unor boli autoimune (vezi mai departe). Manifestrile clinice snt relati v stereotipe ; iniial se observ proteinurie de importan variabil, i ulterior, sindrom nefrotic. P roteinuria poate fi precoce, dar mai frecvent apare dup luna a asea de tratament. La o proporie varia bil din aceti bolnavi (pn la 30%) se va dez volta n captm nile care urmeaz un sindrom nefrotic. n cazul unor valori moderate (sub 2 g/zi) tratamentul poate fi continuat, eventual cu scderea dozei administrate ; uneori scderi minime ale dozei pot induce regresia proteinuriei. Alteori, arrasta poate avea o evoluie rezolutiv spontan. Dac rspunsul la tra tament nu este satisfctor, se poate decide ntreruperea administrr ii cliiar pe ntru valori moderate ale proteinuriei. Apariia unor valori mai mari de 2 g/zi ale acesteia, a hipoalbuminemiei sau hematuriei persistente, snt semne ale sindromului nefrotic i impun oprirea administrrii. Riscul pentru dezvoltarea sindromului nefrotic este mai mare la bolnavii cu leziuni renale preexistente. Sindromul nefrotic este reversibil dup ntreruperea administrrii, dei pentru aceasta pot fi necesare 612 luni. In faa unei proteinurii sub 1,52 g/zi i care se menine constant, se poate lua decizia continurii administrrii tratamentului ; acesta trebuie nlrerupt la valori mai mari dect cele men ionate ale proteinuriei, sau dac se observ creterea lor rapid progresiv. I Iernaturi a macroscopic este considerat rar dup administrarea do D-penicilamin. Totui, unii autori (90) au putut s o pun n eviden J.i aproximativ 15% din cei tratai ; trebuie subliniat faptul c ea nu avea cvuiw legate direct de tratamentul cu D- penicilamin dect la 4 din cei ,'M bolnavi la care a fost observat. Sindroamele autoimune induse prin administrarea de D-penicilamina" viul expresia modalitilor complexe de aciune al medicamentului asuMi)

prii proceselor Imtmoloi niiii|,il||n l Uit Insuficient cunoscute. Apailia lor este un urgumcnt 'l iv |> i 'ii tr u renunarea Iu ulili/area medic.unen luhii. Spectrul lor este di M'.ebll d1 vnrl.it i include sindroame lupiiv, |*i limiozit, sindrom (ioodpast ure, sindrom miastenic, pemfigus, bronsiolltil obliterant. Sindroamele /pier apar eu o frecven de circa 1% ; de acee a, existena chiar si numai a unei suspiciuni de LED este o contraindi caii1 iwntru administrarea D-penicilam inei. La o proporie mult mai marc de l>olnavi tratai cu D -penicilamin se observ apariia anticorpilor a ntinu' leari (pn la 45%) ; cu frecvene mai mici pot fi observai anticorpi u ntlleucocite, limfocitotoxine etc. Existena unui titru crescut de anticorpi a nImucleari fr alte elemente clinice de LE nu constituie o contraindicai ? absolut pentru tratamentul cu D -penicilamin. Sindr oamele lupi cu in dus e apar tardiv n cursul tratamentului, dup aproximativ l 2 ani de administrare. Clinic se manifest prin rashuri variate i tirtralgii ; din punct de vedere diagnostic este important modificarea car acterului du ierilor articulare. Paraclinic n aceste cazuri este semnificativ pre/.en.i anticorpilor anti ADN dublu catenar, n general au evoluie regresiv du|Vi ntreruperea medicamentului. Sindromul Goodpasture, ca si polimio/.it;i, ' mt rar observate, dar pot avea evoluie fatal, n ciuda ntreruperii trata 11 lentului. Hepatotoxicitatea este rar ntlnit ; au fost descrise cazuri i/.olalii le hepatit colestatic sau atrofie galben acut, uneori fatale (2( 35). Fenomenele secundare neuropsihice snt mai frecvent ntlnite dii|u administrarea de D-penicilamin i snt datorate activitii sale de an ii s 11 amin B6. Sindroamele miastenice snt relativ bine cunoscute n literaturi"!, iu i are snt descrise mai mult de 60 de astfel de cazuri. Ele fac parte din slndroamele autoimune induse de administrarea de D-penicilamin. S a demonstrat c la bolnavii tratai cu D-penicilamin (286) pot aprea anticorpi antireceptori pentru acetilcolin, n ti truri mari, chiar fr apariia urnelor clinice de miastenie. Probabil c pentru apariia acesteia din urm a i,te necesar si prezena unor factori genetici. Sindr oamele miastenice obrr vate (274) snt variate ca manifestri clinice, pu ind fi de intensitate medie sau grav, generalizate. Multe din ele snt larvate, iar fonnolo oeuliuv pot s treac nediagnosticate. Pentru diagnostic snt importante eU'fli-omiograma, testele farmacologice si cele imunologice. O diferen a semi ativ fa de miastenia grav clasic este faptul c n aceste sind roamo poate obine vindecarea prin ntreruperea administrrii, n interval do puin 2 ani. Msura terapeutic cea mai important este ntrerupere u inistrrii ; se pare c administrarea de co rticosteroizi ar putea agrava ,le sindroame miastenice. Indiferent de forma clinic , este nccesnrft lalizarea, deoarece evoluia lor este imprevizibil. In sfrit, rareori s -a semnalat apariia de nevrite optice. Au putut fi ervate cazuri de alergie ncruciat ntre D -penicilamin i penicilin a, i '.te reacii nu snt obligatorii, iar n cazul existenei alergi ci ]u pe.nli i i . i :,c poate ncerca cu pruden administrarea dozelor mici de D-penlmiln. 141

Medicamentul este prezentat n tablete de 50, 125, 250 i 300 mg. Principala indicaie pentru utilizarea sa clinic este PR. n aceast boal, administrarea D-penicilam inei are aceleai indicaii cu srurile de aur i anume : PR evolutive care nu rspund la tratamentul cu A INS clasice, (<i pentru majoritatea autorilor, care nu au beneficiat de administrarea srurilor de aur. Par s fie mai eficace dect acestea din urm asupra manifestrilor extraarticulare din PR (230) ; vasculita, leziunile pulmonare, sindromul Felty, amiloidoza, nodulii reumatoizi. n general, nu trebuie administrat n primele 6 luni de la debutul bolii, datorit existenei re misiunilor spontane ; de asemenea, nu este indicat n formele avansate, din cauza leziunilor anatomice ireversibile. Schemele de tratament recomandate snt variate. Principiul esenial al majoritii acestora este go slow, go low" (382), pentru a diminua ct mai mult posibilitatea apariiei reaciilor secundare. Datorit faptului c sensibilitatea individual la -tratament este foarte variabil i instalarea aciunii terapeutice este lent, snt necesare minimum 8 1 2 sp tmni de administrare continu, nainte de a aprecia eficacitatea terapeutic (230). Acelai interval de timp minim este recomandat pentru creterea progresiv a dozelor , n schema iniial, recomandat de Jaff e tratamentul se ncepe cu 250 mg/zi, n cazul absenei semnelor de ameliorare clinic, dup 3 luni, se creste doza la 500 mg/zi (posibil administrat n doz unic) timp de 3 luni, apoi la 750 mg/zi (2 prize/zi) si la nevoie, ulterior, 500 mgx2/zi. Atunci cnd boala este susceptibil de ameliorare, aceasta are loc n primele 6 luni de tratament, n general, se admite, c nu snt necesare i utile terapeutic doze mai mari de l g/zi. Existena comprimatelor de 125 mg, permite un dozaj mai fin, deoarece unele din efectele secundare pot fi favorabil influenate prin scderi ale dozei administrate de .(('(ast mrime. Durata administrrii este, de asemenea, controversat. Unii autori propun, n absena efectelor secundare, continuarea nedefinit a adminis tr rii. Ali autori propun, dup obinerea remisiunii, scderea dozei cu i'te 125 mg la fiecare 3 l uni, pn la atingerea dozei minime eficace , n general, dup 45 ani de tratament, se observ o epuizare" a eficacitii medicamentului. In aceste situaii, se recomand ntreruperea administrii timp de 46 luni i apoi reluarea tratamentului cu doze mi ci, progresiv crescute. Este interesant c acest fenomen nu se produce n cazul trata mentului bolii Wilson sau al cistinuriei. Efectele tratamentului cu D-penicilamin n PR snt complexe (382). Pe plan clinic au loc ameliorarea durerii si a redorii arti culare, creterea mobilitii articulare, scderea mrimii i a numrului nodulilor reuma toizi, stabilizarea leziunilor radiologice, regresia splenomegaliei, a neuropatiilor i a leziunilor vasculare. Se observ, de asemenea, ameliorri ale parametrilor paraclinici ; scderea VSH, creterea hemoglobinei, normalizarea testelor de inflamaie , scderea titrului de factori reumatoizi i, po sibil, dispariia lor. Exist o mare varietate a schemelor de tratament, din cauza n ceru'irilor de a realiza o frecven ct mai mic a efectelor secundare. Hus 142

0.3.-I. Prrpnrutclr, utiliz ri clinice, scheme- de tiuluniciit

i irissoii (21M) propimr Imi'pnuM Iml'Uin'iitului cu 250 mi;//l ^1 m^U-n1' /ol cu accc-asl cantiti' In lUvuri 'l, -l nAptAmiiil, plnA la o clo/.A totala i'1' 01 000 mg//i. Haplea ?! culali (.'175) mlinlnlstrea/. 250 m//,i, a fi'i'V i ulterioare de cte '250 nm//l la flec are 3 luni, pn la o d C^a 'M'1 ''1 i ic 750 mg/zi ; autorii afirma ca au observat o frecven mai mio-'i n i'fr1' ti'lor secundare cu aceast posologie. O alt variant (2 4) utili/ea^ ^" /l Iniial mai mic, de 150 mg/zi i creteri ulterioare de cte 150 nifj//.l l'1 fk'care 2 3 luni. n sfrsit, trebuie amintite schemele de traU>nu>nt <'" do/.e mici i foarte mici, i cele cu doze administrate n zile altern ative, iu tr- una din ele se administreaz doze cuprinse ntre 50 i 150 mtf//l ''* me die, timp de 7 ani (173). Autorii afirm c au obinut acele i tfftw' i i te clinice, ca i prin schemele clasice, dar cu un minimum de efecte M mdare. Autorii japonezi (335) nce arc tratamentul cu doze de 100DO mg/zi, i uneori chiar cu 3 050 mg/zi ; la noi, studii similare "u f(|1> i i cute de Bolosiu i Duu (366), cu doze medii de 150300 m^/'/.i- MnH ihn autorii care au ncercat tratamentul cu astfel de posologii ai^ sublli)l<i ilou fapte eseniale : c bolnavii cercetai au avut, n general , tformo i"'1* lilnde de boal, mai puin agresive, i c acestor scheme, cu puinc >'* i ('pii, le lipsete confirmarea timpului. Administrarea mai .spai''t a iivhcamentului (500 mg X 2/sp t mn 368, sau o dat la 2 7.\\c 12!) ' .0 mg 334, 399). n afara PR, D-penicilamin a mai este recomandat i n ulU 1 ' ! ' 1 uni (199, 382). La copil, n artrita cronic juvenil, medicanv^n^ 11 ' ' ' l icace n aproximativ jumtate din cazuri ; ntr-o proporie si rTiUw ' ' i l i l a la bolnavii cu boala Still. La aceti bolnavi se recomancJIi"' do/' (l ' mg/kilocorp/zi, care snt crescute progresiv, la fiecare 4 sp^i'''1 " " i te 5 mg/kilocorp, pn la o doz total de 30 mg/kil ocorp. In n-um i! nuil psoriazic se pare c rezultatele bune snt obinute n for nit-'U' ''" l '" dominana artropatiilor periferice. In sclerodermia sistemi ra ('ficnclliil' l)-penicilaminei se manifest asupra leziunilor cutanai 1 , dar nu pra celor viscerale. In sfrsit, este eficace n reumatismul p'-t ('2 50 mg/zi) i n unele cazuri de sindrom Gougcrot -S jofron Contraindicaiile preparatului snt relativ limi tate : s^ivln i ifc ooperani si cei peste 60 de ani (la care se obs e rv o f i n v on mare a e fectelor secundare), ca i imposibilitatea unui roiitml |x IHT iodic. Alergia la penicilin nu este o contraindicaii- pt'iili'11 llf '' l r r ea D-penicil aminei (230). Este necesar pruden a n cu/ii' tl l rarii la bolnavii cu nefropatii preexistente.
64. COMPUI NRUDII CU D -PENICILAMINA

Este vorba despre substane care au probabil n comun cu D -|H'nl > Ilu mina un mecanism asemntor de aciune. Din punct de vedere rhl mic se noteaz existena gruprilor SH n molecul. Efica Ccitatt-n ' ' l i ult'fi e ste calitativ asemntoare, dei intensitatea ei este de oblc ul mn

nlt'ft. Do asomoiioa, efectele secundare observ,i i i - sint de acela i tip cu colo apr ute dupfi administrarea D-penicilaminei. Cirupul este relativ ete rn^eii din punctul de vedere al structurii chimice. t i .-j .J . Piritinol. Sinonime : Enerbol, Encephab9l, Encephatol, Pyritinol
('Uimi:: : piritinol clorhidrat (fig. 6.2).

Compusul face parte din grupul substanelor nootrope care au drept caracteristici comune stimularea metabolismului neuron ilor i amelio rarea funcionalitii conexiunilor intracorticale i cortico-subcorticale (-11(1). n PR, ca i D-penicilamina concomitent cu ameliorarea clinic determin scderea VS H si a titrului FR. Se sugereaz c este mai puin eficace dect aceasta din urm, dar are o toleran superioar (220). Pre /enl at n drajeuri de 100 mg, se recomand doze medii de 600 mg/zi, l'rac ionat (2 drajeuri de 3 ori pe zi), care la nevoie pot fi crescute la HOOl 000 mg/zi. Dintre efectele secundare snt menionate (447, 480) : cderea prului, exantem pustular, alte reacii cutanate (dar mai puin severe dect dup D -penicilamin), fenomene gastrointestinale, citopenii sang vine, proteinurie uoar etc. Ca i n cazul D -penicilaminei, este necesar administrarea medi camentului perioade relativ lungi de timp, naintea apariiei efectelor clinice favorabile ( 4 6 luni). Global, eficacitatea clinic se constat la aproximativ 40% din bolnavii tratai (436, 53). 6.4.2. 5-tiopiridoxina (fig. 6.2.). Substana este analogul struct ural al vitaminei B 6 , n care un grup OH este nlocuit cu unul SH. Are eficacitate clinic egal cu piritinolul, dar mai mic dect cea a D -penicilaminei. Efectul clinic maxim apare dup aproximativ 6 luni de trata ment (186 a, 220). Aciunea clinic se instaleaz mai lent dect dup D -penicilamin, dar calitativ este similar acesteia. De asemenea, efectele se i imdare snt similare : ageuzie, leziuni dermatologice, glomerulonefrit prin complexe imune cu proteinurie. Ele pot impune uneori opri rea administrrii. Se recomand doze de 250 mg/zi, care n funcie de rezulta tele clinice pot fi crescute la pn l g/zi ; n medie se administreaz ! > ( ) ( ) mg/zi. Ameliorarea clinic este nsoit de cea a parametrilor para clinic i (scderea VS H, a titrului de factori reum atoizi, a concentraiilor <l c imunoglobuline serice etc.). 6.4.3. Tiopronina. Sinonime : Thiola Acadione
Chimic : alfa-mercapto-propionil-glicina (fig. 6.2).

Produsul are unele similitudini de aciune cu D -penicilamina (186 a) ; este eficace n tratamentul cistinuriei, al bolii Wilson i crioglobu linemiei. Alturi de ameliorarea clinic n RP, se observ scderea titrului de PR. Efectele secundare snt relativ frecvente i de acelai tip cu cele survenite dup D -penicilamin ; ca. si n cazul acesteia, ele snt dependente de doz. Dintre cele mai frecvente snt notate ageuzia, pro teinuria, leziunile cutaneo-mucoase (186 a). Intr-o comunicare (282) snt citate dou cazuri de pemfigus si unul de broniolit obliterant aprute dup doze de 1,5 g/zi; pentru primele a fost suficient ntreruperea ad ministrrii, n timp ce ultima a necesitat corticoterapie n doze mari.

Inlf-un alt studiu rernl (-1(11) in Milmlnlntrat aceeai do/A, n medie i i m p de 25,4 luni ; diipfl (l luni de traliiment proporia de ameliorri diuire atinge 70%, indiferent dacrt b olnavii au rspuns sau nu anterior la 1> penicilamin. Nu s-a observat dedt la 4 bolnavi existena unei into lerane ncruciate la tiop ronin i D-penicilamin : 2 cazuri de p roteliunie i 2 cazuri de leziuni toxice cutanate. S -a observat c uti li/area medicamentului n doze mai mici dect cele recomandate obinuit (500 my/ i) au o eficacitate clinic mai mic, dar scad semnificativ i efec tele wundare (60). n reumatismul palindro mic (19) se administreaz do/e ' I c 250 mg/zi, care sn t crescute cu cte 250 mg la fiecare 2 spt mni, l'n la o doz total de l g/z i; durata tratamentului este n medie de 10 luni. Se obin ameliorri clinice importante la majoritatea bolnavilor .r.tfel tratai. [l
r

6.4.4. Captopril.
Chimic : l (2S)-3, mercapto-2-metil-l-o9opril) prolina (fig. 6.2).

Medicamentul poate fi considerat un analog molecular al compuilor precedeni. Se bnuiete c alturi de proprietile hipotensoare cu noscute ar avea i unele aciuni i munosupresoare (72). Efectele secundare uit similare cu cele ale celorlalte medicamente din acest grup (302) : i 'i'urit, disgeuzie, proteinurie etc. Necesit pruden n administrare d in . aiza riscului de agranulocitoz (13). Eficacit atea clinic nu a fost conlirm at pe loturi mari de bolnavi si n cursul unui tratament ndel un.at. Au fost utilizate doze de 100300 mg/zi. 6.5. ANTIMALARICELE DE SINTEZ Antimalaricele au un istoric ndelungat n tratamentul bolilor esu tului conjunctiv (23). In 1894 Payne descrie efectul favorabil al chininei In tratamentul lupusului cronic discoid ; Stech si colab. observ n 1 952 nineliorarea PR dup administrarea de primac hin. Pentru cloro chlnft nrlmele observaii i aparin lui Hajdu i colab. n 1953. Dei e ficacitatea lor este sigur confirmat , intensitatea aciunii este mai mic dect In Cimil srurilor de aur i al D -penicilaminei. 6.5.1. Mecanism de aciune. Ca i n cazul celorlalte medicamente cu Bi' i u ne complex, din acest grup, eluci darea mecanismului de' ac iune n ntimalaricelor de sintez (AMS) reflect evoluia concepiilor tiiniflro despre procesul inflamator n general si despre PR n special. Au propuse astfel succesiv : inhibiia enzimelor implicate n procesul inflamator ; inhibiia sistemului hipofizo-suprarenal ; activitatea antiserotoninic. Tn prezent se admit mai multe mecanisme posibile de aciune, d in cele mai importante ar fi (13, 23, 8, 382, 220) : inhibiia funciilor leelor neutrofile, interaciunea AMS cu acizii nucleici, inhibiia unor mic hidrolitice, stabilizarea membranelor lizozomale, aciuni spec ifice
imUmentul medical ui bolilor reum*tlmle cd. 313

iisupiM esutului conjunctiv cutanat. Asupra polimorfonuclearelor nou Irol'lk' A MS acioneaz prin inhibarea capacitii de chemotaxie i a celei de l'aj'oc ito/. Nu se tie dac aceast aciune se exercit asupra un m receptori de membran, posibil prin scderea numrului acestora, potrivii modelului admis si pentru alte substane cu aciune antii nflamatoare, sau la nivel citoplasm atic (13). Unul din punctele de aciune mai precis cu noscut este stabilizarea membranelor lizozomale. Se adaug existena une i componente antiprostaglandinic e, a aciunii de inhibare a unora din en /i mele hidrolitice de tipul proteazelor neutre si colagenaze, care ar ex plic aciunea protectoare exercitat asupra cartilajului. Este posibil CM parial, aceasta din urm s se exercite prin intermediul aciunii asup r.i gruprilor SH din moleculele enzimatice (23). Un al doil ea mod de aciune a A M S este interaciunea din tre aces tea i acizii nucleici. Este vorba despre inhibarea ADN - 'si ARN-polime razei, ca i despre o fixare direct a cloroc hinei pe catenele de ADN Acestea snt responsabile de inhibarea sintezei proteice i, respectiv, de aciunea antibacterian i antimalaric a compuilor. Pe de alt parte, tot astfel ar avea loc blocarea reaciei dintre anticorpii antiADN i ADN, si deci formarea de complexe imune, ceea ce poate fi important pentru aciunea terapeutic n LE . Dei nu este mpiedicat sinteza de anti corpi, n cazul administrrii prelungite scade titrul de factori reumatoizi. De asemenea, s- a observat inhibiia unora din funciile limfocitare i mai ales a rspunsului proliferativ nespecific la fito he maglutinin. S -a putut demonstra in vitro si in vivo c clorochina induce deprimarea acti vitii limfocitelor citotoxice naturale la bolnavii cu PR (19 a). Aciunile imunologice ale clorochinei pot fi sistematizate dup cum urmeaz : inhibiia prelucrrii i prezentrii antigenului n sistemul monocil macrofag ; inhibiia producerii de inter l eukin -1 cu aciuni nu numai im unologice, dar probabil responsabil si de producerea eroziunilor osoase ; inhibiia sintezei i exprimrii de molecule H LA din clasa a Il-n, ceea ce deprim interaciunea dintre celulele care au antigenul, si limfocitele T ; inhibiia rspunsului imun primar. La piele, AMS acioneaz prin scderea sensibilitii acesteia la ac iunea razelor ultraviolete, ceea ce s -ar putea datora interaciunii dintre medicament, acizii nucleici si melanin i s constituie baza utilizrii A MS n lupusul discoid si LE. Au mai fost descrise formarea de complexe cu proteoglicanii si in hibiia sintezei condroitinsulfatului. 6.5.2. Farmacocinetic. Proprietile farmacocinetice snt si milan pent ru cei doi compui principali (23, 220), care snt utilizai n reu ma tologie. Dup administrarea perora l, absorbia digestiv este bun. Co n cent raiile plasmatice de echilibru snt atinse dup intervale variabile d<timp, n funcie de doza administrat, intervale situate ntre 2 i 3 s ap tfimni. T 1/2 plasmatic este ndelungat, fiind de circa 6 zile. Se elimin,i predominant prin urin, n majoritate ca atare, si n proporie mai micA
Mii

form de inr(,il>(illl , I i i/ul limuni'lcnt'l renali- v u-tomandA srli'M'a dozelor administrai', Mi'tlli ami-ulMl st1 leag cit1 inrle maiTomoleMic, cum ar fi ari/.ll nut'lt'k'l, Kllt'o/ainlnoylicanii, melanin et r., ceea ce i re dou consecine import ante, C oncentraiile tisulare atinse snt mai nari dect cele sangvine (ordinul de m rire al primelor poate fi de circa i ( ) ( ) 10 00 ori mai mare, n funcie de durata de administrare). In al Inilea rnd, eliminarea urinar poate continua timp de luni sau an i dup iprirea administrrii perorale. 6.5.3. Efecte secundare. Acestea pot fi mprite n dou categori i, i n funcie de importana lor : oculare i neoculare. Din acest punct do vedere se poate spune c dac se face abstracie de primele, AMS s nt medica mentele cel mai bine tolerate din grupul celor cu aciune lent ivmisiv. Efectele secundare neoculare snt relativ rare i pot fi diverse. (Vi e mai frecvente din aceast categorie snt cele de tip gastrointestinal (!>Vo)- Lipsete un efect ulcerogen direc t. Medicamentul poate provoca dureri abdominale de tip colicativ, tulburri de tranzit intestinal, f latuIrn , greuri i vrsturi (acestea din urm date probabil de un meca nism central). Simptomele menionate scad n intensitate o dat cu sc derea dozei administrate. Manifestrile cutanate cuprind prurit, ras h de l i p lichenoid, cderea sau albirea prului, hiperpigmentarea cutanat (at ribuit legrii AMS de melanin). Reaciile hematologice snt foarte rare si pot include citopenii de diferite tipuri, n general reversibile, arm lit'inoiiz mai ales la bolnavii cu deficit congenital de g lucozo-6-fosfat(leh idrogenaz. Efectele neuro -musculare snt si ele rareori observate. Au fost descrise astenie muscular, paralizii de muchi oculari (care ex pli c tulburrile de acomodare aprute la nceputul administrrii AMS). n sfrit, aciunile iritative produse n sistemul nervos central se pot manifesta prin vertij sau tinitus. n cazul supradozajului se observ nrilmii cardiace, colaps cardiovascular. Problema cea mai important n cazul toxicitii AMS o constituie HVctele secundare oculare. Acestea pot fi majore sau minore. Ultimele Includ depozitele corneene de medicament i tulburrile de acomodare ; limbele snt reversibile la ntreruperea sau diminuarea dozei administrate. Aspectele majore includ leziuni retiniene degenerative, care snt mal frecvente dup cloroc hin i care snt proporionale ca frecven cu do za )l durata administrrii. Se afirm c acestea nu apar n condiiile uti ll/aril unor doze mai mici de 6 mg/kilocorp/ zi. Deoarece dup apariia lor le Klunile snt ireversibile si conduc inevitabil la pierderea vederii, este Im portant depistarea lor n stadii c it mai incipiente. Pentru aceasta se re comand examen oftalmologie complex (acuitate vizual, fundul de o clil, exa menul cmpului vizual etc.) la nceputul tratamentului i la fieciiru M luni dup aceea. Alte msuri propuse : evitarea administrrii AMS la vrstnici (coexistena ma culopul i i ' i degenerative) ; utilizarea dozelor min ime posibile (clorochin sub 400 m*/ui, i'idroxic lorochina 200 mg/zi) i intercalarea unor pauze de dou lun i pe n i n cursul administrrii.
M|)

147

Masurile de profilaxie prin controale oftalmologicc periodice rmn lolii'jl colo mai importante, deoarece relaia dintre apariia retinopati el degenerative i do/ a administrat nu este perfect linear- (377, 71 a) , - - s-uu observat i cazuri de scdere a acuitii vizuale dup dozel e ii/.uale de 200 mg/zi (284). Este adevrat ns c formele cele mai grave i mai frecvente de retinopatie apar dup doze mai mari. 6.5.4. Preparate, mod de administrare, precauii. Exist dou prepa r, i te care snt utilizate pe scar larg n reumatologie : Clorochina Sinonime : Arlen, Arechin, Artrochin, Avlocor, Hen.iquin, Chemochin, Chingamin, Delagil, Dichinalex, Fitoquin, Klorokin, Ilesochin, Nivaquine, Siragan.
Chimic : 7-clor-4 (4,4'-dietil-amino-l-metil-butil-amino-) chin olin (fig. 6.4).

Hidroxiclorochina : Sinonime : Ercoquin, Oxyklorin, Quensyl.

Chimic : derivatul hidroxilat al precedentului (fig. 6.4).

Plaquenil,

/
NH-CH-CH2-CH2CH2-N CH-CH3

Clorochina

,CH-CH3 CH-CH2-OH
Hidroxicloroc hina Anti'malaricele de sintez. Fig. 6.4.

Primul preparat este disponibil sub form de comprimate de 200 i '!50 mg, iar al doilea n comprimate de 200 mg. Dozele obinuit recomandate snt de 200 sau 250 mg clorochin su ll'.il//i i respectiv 40 0600 mg/zi hidroxiclorochin sulfat. Se recomand sa s e nceap tratamentul cu doza minim care, s fie crescut n absen a apariiei r e zultatelor clinice dorite, numai dup minimum trei luni, M U

lliiioori .imelloiMren c l i n i i . i M i i v l i i e limlnle de 4-fi sitptAinitii di1 tralnment. Medicamentul trebuie iidinliiKlint minimum O luni n . i i n l e de n puica conchide pe deplin asuprii Ineficientei sale i ab andonrii Iralanirntului. La copii au fost recomandate doze de 3 mg/kilocorp//i pentru lildroxicloro chin. Studii recente susin eficacitatea clinic a schemelor de tratament cu doze mici (270) (hidroxiclorochin 200 mg//.i, clorochlnft no mg/zi). Se recomand ca produsele din grupul AMS s nu fie admin istrate In cursul sarcinii (aciune teratogen), la bolnavii cu psoriazis (agravare lir/.iunilor cutanate), la vrstnici (coexistena maculopatiei degen erative fcenile). De asemenea nu se asociaz n cursul administrrii cu feni lbutaw>na, srurile de aur (disociere n discuie), D -penicilamina sau imunoNiipresoarele (498). Dei efectele secundare asupra mduvei hematopol o tlc c snt rare, se recomand examene hematolo gice de rutin la fi lun i. Cel puin la acelai interval este obligatoriu examenul oftalmologie com ple x. Se consider util oprirea periodic a administrrii preparatului ('}. luni pe an, sau 10 zile pe lun) (78). 6.5.5. Utilizri clinice. Indicaia principal pentru administrar ea AMS este PR, forme cu activitate medie i cu leziuni osoase minime. Avantajele utilizrii lor snt : efectele secundare mai puin frecvente, ne cesiti mai mici de control clinic i de laborator (comparativ cu ca/.ul mlminist rrii srurilor de aur si D -penicil aminei), cost sczut. Re /ullfitele administrrii de AMS privesc ameliorarea lent a simpt omelor arii rula re i a unora din cele extraarticulare, scderea VSH i a litrului f ne tu rului reumatic. Nu exist dovezi sigure privind aciunea de ncetinire u evoluiei leziunilor radiologice. Ocazional AMS au fost utilizate n tratamentul artritei cronice ju venile. Medicamentele snt contraindicate n reumatismul psoria zic, unde pol accentua leziunile cutanate. In LE ele snt eficace n tratamentul unora din simptome : le/.m n i l e cutanate, artralgii, febr. Nu snt eficace n tratamentul formelor manifestrilor acute de boal, dei n aceste situaii ar permite sc fla mai rapid a dozelor de prednison administrate (378).
6.6. ALTE TIPURI DE MEDICAMENTE

6.6.1. Salazosulfapiridina. Sinonime : Azopirina, Azosulfidina, ColoIn 1 in, Salazopyrin, Sulfasalazin

1

Chimic acid -6-p-(2-piridil-sulfamoil)-fenid-azosalicilic (fig. 6.5).

Medicamentul a fost introdus n terapie n anii 1930 (462) de Nanii .irtic pentru tratamentul PR, n ideea c aceasta fiind o boal a baclen A, aplicarea unui compus care s conin un derivat de acid s aliclllc D sulfami d ar avea o afinitate mai mare pentru esutul conjun ctiv
MU

A fost trstnl aproximativ 10 ani n trat.mu'iihil PR, <?i a dat rezultate l)iint', clar acestea nu au dobndit o recunoatere internaional. Apoi me dicamentul a fost ncercat la bolnavii cu colit (cu ameliorri) i artrit. Tn anii '50 ncepe afirmarea medicamentului n tratamentul rectocolitei ulceroase. Reintroducerea sulfasalazinei n tratamentul PR este rezu l-

COOH

Sul'asaiazina

Acid 5-aminosalicilc

Suifaptndina

> -> /

^ r /

H, N Dopsona Thslidomida

-CHjCHNH2 COOH

H 3 C -S - CH 2 - CH 2 -C H - NH COOH

Meliomna

Histidma

Flg. 6.5. Alte tipuri de medicamente utilizate n tratamentul PR.

tatul lucrrilor lui McConkey din 1970 (298), care s-a bazat pe trei considerente : posibila aciune i munomodulatoare exercitat n tratamentul rectocolitei ulcero ase, existena n molecul a sulfapiridinei, care este nrudit chimic cu dapsona (care s -a demonstrat eficace n tratamentul RP), eficacitatea sulfapiridinei n tratamentul dermatitei herpetifor me. In ceea ce privete mecanismul de aciune, acesta trebuie judecat att pentru compusul de baz, ct i pentru cei doi metabolii majori ai substanei : sulfapiridina si acidul 5 -aminosalicilic. Exist mai multe ni vole biologice la care se exercit aciunea (186 a, 13, 215). In cadrul metabolismului eicosanoizilor, sulfasalazina i acidul 5-aminosalicilic acioneaz ca inhibitori slabi ai sintezei prostaglandinelor ; aceasta este pro babil antagonizat de aciunea intens de inhibare a degradrii prosta gln ndinelor, exercitat de sulfasalazina. Pe de alt parte, ambele substane acioneaz ca inhibitori slabi ai lipooxigenazei, ceea ce ar putea s fie cauza efectului slab antiinflamator. Att n colita ulceroas, ct i in
150

l ' l l , Miltasala/ln.i urc (iihinl liimiiiiiii'xlulaloare du liileii.slli\te moderai,!, nirc se exprima prin Moderni miniAnilul de llmfodte H l scderea iu d v.ii ii limfncitelw, probabil datorita interferenei CLI secreia do l i n i i klne ; aceast aciuni - este exercitata mimai de compusul de ba/a. Alte aspecte ale aciunii inumosupresoare snt o relativ defi cienft de imunoglobuline A la om, iar la animal, facilitarea invaziei intestinale de ctre celulele de ascit malign, posibil prin scderea produci ei de HiUicorpi ; substratul lor biochimic este necunoscut. O alt proprietate farmacologic a sulfasalazinei este interaciune a cu metabolismul acidului folie. Sulfasalazina nsi inhib transportul Intestinal de folai i trei din enzimele implicate n metabolismul aci dului folie. Aceast proprietate este responsabil de apariia caren ei de m Id folie, ca efect secundar n cursul tratamentului-cu salazopirin, exprimat printr -o anemie megaloblast ic. Aciunea antifolic se exercit *?l asupra limfocitului i ar putea fi, n acest caz, cauza inhibiiei rever ilbile a activitii limfocitotoxice. S-a mai demonstrat c sulfasalazina i acidul 5 -aminosalicilic inhiba t'liemotactismul neutrofilelor si monocitelor (3) i producia de anio n su~ peroxid, posibil prin aciune asupra receptorilor de membran. Aciunea *'ste similar celei exercitat asupra acestor receptori de indometa cin (OS). In sfrit, rmne s fie stabilit semnificaia altor aciuni pentru eficacitatea clinic a medicamentului n PR ; este vorba despre l egarea u preferenial de esutul conjunctiv si d e activitatea asupra florei coloniei* Vi mai ales asupra anaerobilor. Potrivit opiniei unora din autori (425), spre deosebire de rectocolltt Ulceroas, unde aciunea principal pare s fie exercitat de acidul n-umlnosalicilic, n PR studiile dublu orb ar fi demonstrat c activitatea t erape utic depinde mai ales de sulfapiridin. Concentraiile reali/ae de mibstana activ n intestinul gros snt suficient de mari pentru a inhiba activitatea limfocitelor locale (397). Astfel s-ar explica efectele benefic iile substanei n artritele reactive nsoite de enterocolopat ii, sau n PH, ti iu'fi aceasta din urm este considerat ca fiind un proces uutoimim de elimat prin stimuli ba cterieni plecai de la acest nivel. Sigur este faptul c sulfasalazina nu acioneaz n PR ca medica meni antiinflamator, cel puin n sensul clasic farmacologic al aciu nilor i'xercitate de substanele A INS. Dup administrarea peroral, medicamentul este absorbit din i nte'i Unul subire ca atare, nemetabolizat. Apoi este eliminat prin bil i njunj'.e In intestinul gros, unde este scindat de bacteriile locale, n cele doua mo 1f< iile componente (fig. 6.5), acidul 5-aminosalicilic i sulfapiridin, prin iperea legturii azo. Meta b olizarea poate fi redus prin inhibiia florei 'Ionice, de exemplu, dup tratamentul cu ampicilina. S ulfapiridin.i est* -orbit din colon i metabolizat hepatic prin acetilare sau hidmxllan 11 mat de conjugare i de eliminare urinar. Acidul 5 -aminosalieilie esl' '".ido puin absorbit, este acetilat local i eliminat prin materiile fe cnli Spectrul reaciilor secundare observat dup administrarea d e sulf n i l . i / i n a n tratamentul PR este similar celui din bolile inflamatorii iile

coloniihil, dnr frecventa lor este mai mare. Tutr-unul din studiile care nu urmnrlt nocastfl problem (144), frecventa efectelor secundare a fost de circa 58%, fa de numai 21 o/0 n bolile colonice. Fenomenul este nlllnlt si n cazul altor medicamente utilizate n practica reumatologic (ve/.l efecte secundare dup AINS) ; D-penicilamina determin mai multe reacii secundare n PR dect atunci cnd este administrat pentru tra tamentul bolii Wilson). n cazul PR fenomenul ar putea fi explicat de tendina de a se administra mai multe medicamente concomitent , ca i existena unei predispoziii la apariia acestora, care ine de nsi natura procesului inflamator propriu bolii. Totui , aa dup cum se remarc n studiul menionat, dei foarte frecvente, aceste efecte secundare snt numai rareori (5%) periculoase. Toate reaciile secundare ntlnite snt reversibile, fie prin ntreruperea administrrii, fie prin scderea dozei si au tendina s fie mai frecvente n PR seropozitive, dect n cele sero negative, iar la bolnavii cu vrsta peste 50 de ani mai frecvente dect la cei m ai tineri. Tipurile de reacii secundare snt foarte variate i pot, afecta aproape oricare din organele i sistemele corpului uman (8, 144). CVI mai frecvent ntlnite snt cele gastrointestinale si ale sistemului N nervos central. Efectele secundare gastrointestinale pot fi manifestate prin anorexie, greuri, vrsturi, senzaie de gust neplcut, dureri abdo minale, flatulen, pirozis etc. Din partea sistemului nervos central au fost semnalate cefalee, ameeli, stri de depresiune, tulburri de somn, stri confuzionale, iritabilitate etc. Efectele secundare mucocutanate snt de tip eritematos, urticarian, pruriginos, descuamativ, ulceraii bucale etc. Potenial periculoase pot fi efectele secundare hematologice i cele i munologice : citopenii sangvine (mai ales neutropenii sau trombocitopenii), deficiene selective de imunoglobulin A sau hipoglobulinemie global. Anemia de tip megaloblastic este rar ntlnit (0,1%). Au mai fost ob wrv.'ite fenomene de hepatotoxicitate, (creterea fosfatazei alcaline serice), feinmene secundare din partea aparatului cardiovascular (palpitaii, tahi cardie) si subfertilitate (oligospermie) la brbai, reversibil dup ntre ruperea tratamentului. Comparativ cu efectele secundare grave observate dup srurile de nur i D-penicilamin, sulfasalizina este considerat un medicament mai puin toxic. Produsul este prezentat n tablete de 500 mg. n prezent snt disponibile tablete speciale enterosolubile, cu aceeai concentraie. Schema de tratament obinuit recomandat ncepe cu o tablet/zi administrat de obicei seara, timp de o sptmn, apoi 2/zi (dimineaa + seara), o sptmn, 3/zi (l dimineaa + 2 seara) o sptmn, 4/zi (2 di mineaa + 2 seara) etc ., pn la o doz total de ma ximum 3 g/zi. Aciunea se instaleaz mai rapid dect la celelalte medicamente din acest H rup, i anume n 46 sptmni. S-a sugerat (144 a, 46) asocierea sulfasalazinei la bolnavii care nu rspund suficient de bine la srurile de aur sau D - penicilamin. In alte studii se recomand administrarea concomitent a corticosteroizilor n 152

prlmc'lo silptAmlni ilo niliiiliiUli'nri; n Milfnp.itlfl/.liu'l, pentru .1 ^rAbl Instn area efectului InrapiMillc. Trataim-ntul cu sull,i'ialii/,lnft trebuie administrat cu pruclcnA In cazul prezen ei bolilor lu-pallci' sau renale grave, n porfiric l In bolnavii cu deficit de glucozo-G-fosfat-dehidrogenaz. Medicamentul este contraindicat la cei cu hipersensibilitate la sulfonamide sau snlicllal, precum i la copii. Se consider c n PR eficac itatea salazopirinei este sensibil egal cu cea exercitat de srurile de aur i de D -penicilamin, dar cu efecte secundare mai puin grave ; n plus, ameliorarea clinic survine mal n i pid, de obicei ntre zilele 45 i 60 de tratament. Produsul pare act iv nu numai n formele de boal aflate la nceputul evoluiei lor, dar <ji In unele din cele rezistente sau care au manifestat reacii de intoleran In celelalte tratamente de fond (46, 171, 347, 388). Fenotipul acetilator nu influeneaz nici eficacitatea i nici frecvena apariiei reaciilor senin dare. Prezena antigenului HLA -B27 ar constitui un factor de prognostic bun n ceea ce privete rezultatele terapeutice (98). Autorii men ionnl pun unele semne de ntrebare n ceea ce privete meninerea re zultatelor terapeutice la doi ani de la nceputul tratamentului. Rezultate bune similare ncuraj atoare au fost obinute n artrit a cronic juvenil (235). Spectrul indicaiilor terapeutice ale sulfasalazinei este ns n rxtindere. Au fost comunicate a meliorri ale parametrilor clinici sjl (! laborator la bolnavii cu spondilit ankilozant (335) si la cei cu artrit a reactive enterogene (555, 344). 6.6.2. Dapsona. Sinonime : Avlosulfon, Diaphenylsulfono, Dla/.oim
Chimic : 4,4'-diamino-difenil-sulfona (fig. 6.5).

Este un medicament utilizat n tratamentul eritemului nod os d i n lepr. Motivele care au stat la baza utilizrii acestuia n PR (180 a) -.nl similitudinea artritelor reactive din lepr cu cele din PR, cfi carit.itr > medicamentului n dermat ita herpetiform, n patogenia cr eia snt un plicate complexele imune, demonstrarea capacitii de a inhiba rlilin.i rea enzimelor lizozomale. Acelai McConkey (care reintroduce salazopirina n tratamentul l'U) comunic n 1976 primele rezultate favorabile dup administrarea ( l . i p Nonei n PR. Eficacitatea este mai mic dect cea a srurilor de nur, <l ir nciunea sa instaleaz mai rapid (1 530 zile). Inconvenientul majm .l flccstei substane l constituie reaciile secundare. Una din aceste a < .! anemia de tip hemolitic ; aspectele ei snt controversate (8). In prim ele H sptmni de tratament ar exista tendina scderii hemoglobinei n . medie cu l g ; ulterior, concomitent cu scderea e volutivitii bolit, se noteaz creterea concentraiei hemoglobi nei. Riscul de anemie este cu ul it mai mare, cu ct valorile iniiale ale hemoglobinei snt mai m iri i In prezena deficitului de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz. Uneori bolnnvil li.itai cu acest medicament au o culoare caracteristic din cauza aciunii ini'lliemoglobinizante, care nu pune ns alte probleme. Un al doile a rhr Important este agran ulocitoza, care este ns mai mic dect In ca/.ul

"i 'l* nu | i . U I M I I .l .iu l" l ilf ...........u inui oiicoijem.' (,'ltl'2). Unu aulor! J i u observai ca aii anu'liorai e.i dlm. .1, cil si efectele .secundare sini in.'il frecvente la subiecii cu acetilare Icnla (;W4) (medicamentul este inel,aboll/at prin acetilare). Alte efecte secundare mai puin frecvente s nl cele digestive (greuri vrsturi), neurosenzoriale (cefalee, insomnie, tul burAri vi/uale etc.). n prezent, locul medicamentului n tratamentul PR este controversat (429) ; au fost publicate 7 studii, din care 4 controlate fa de plaoebo, dar nici unul nu a adus dovezi convingtoare despre avan tajele sale. S-a remarcat eficacitatea medicamentului n pustuloza subcornoas sau boala Sneddon-Wilkinson, n care este prezent o anomalie a imuno Rlobulinelor A. Au fost observate cteva cazuri de asociere ale acesteia m PR, n care tratamentul cu daps on a adus beneficii ambelor afeciuni. S-a mai propus utilizarea medicamentului n policondrita recidi vant (186 a) i n pseudopoliartrita rizomelic asociat sau nu cu arterita temporal (120). n ultima situaie se obine controlul clinic al bolii, n ormalizarea VSH, scderea dozelor de corticosteroizi necesare i sevrajul acestora. 6.6.3. Thalidomida.
Chimis : alfa-(N-ftalimido-glutarimida) (fig. 6.5).

Medicamentul a fost ncercat pe grupuri mici de bolnavi, cu rezultate bune n PR ; uneori aceste rezultate persist si dup ntreruperea administrrii sale (13). Este utilizat cu rezultate bune i n tratamentul cri ternului nodos din lepr i n lupusul discoid cronic, iar unii autori au obinut rezultate bune n boala Be hcet (186 a), n artritele leproase dozele utilizate snt de 100300 mg/zi, n afara efectului teratogenic cunoscut, principalul efect secundar este somnolena diurn, care l face greu de administrat la bolnavii din ambulator. Alte efecte secundare snt tulbur rile de tranzit intestinal, sindromul astenic, xerostomia, cefalee, veri i j etc. 6.6.4. Aminoacizii. Histidina
Chimic : acidul alfa-amino-beta-imidazol-propionic (fig. 6.5).

Metionina
Chimic : acidul alfa-amino-gama-metil-tio-butiric (fig. 6.5).

Metionina are capacitatea de a stimula in vitro efectul mitogen al lectinelor (104) asupra limfocitelor si de a inhiba evoluia poliartritei in clus prin adjuvant la obolan , ntr-un studiu dublu-orb randomizat fa de placebo, se administreaz 10 g/zi timp de 2 luni si se obine am eliorarea parametrilor clinici de activitatea ai PR ; sindromul biologic al bolii nu este influenat. Efectele secundare observate snt numai de ordin digestiv. Histidina a fost ncercat n tratament pe baza constatrii existen ei unor concentraii serice sczute ale acestui a minoacid la bolnavii cu PR. Rezultatele clinice obinute necesit confirmri ulterioare. De notat asemnarea de structur dintre acest aminoacid i unele medica 154

iflllf cu rflr.u l l . i l r

(leinoil'.li

in l ' l i ( l . , < I M | < | I I !

unUnlul) (7M)

i io/ele recomandate sint vnrlnl' 'i,4, 0,11, l n/'/,l, iidiulnl.'.lralo In trei prl/e l'17). Hc'/ullatele bune sini olr.eivatfi la aproximai l v lW,M<>/ din bolnavii nitl'el tratai timp de H luni. 6.6.5. Alto medicamente. Numeroase alto medicamente din f<nipe viu late au mai fost propuse s.1 ncercate n tratamentul PR. Propranololul (186 a) se pare c are un efect slab imun osuprcsor, exercitat asupra membranei limfocitelor T. Haloperidolul (186 a) n doze de 1, 5 mg/zi ar putea aciona pr in creterea concentraiei serice de radicali sul fhidrilici. n cursul administrrii se observ ameliorarea elinic, scderea VSH si ameliorarea hlperflxft rii de tehneiu pe articulaiile bolnave. Intr-un studiu preliminar (4 03) se descrie o aciune i munostimu lan t pentru carbonatul de litiu, administrat n doze de 750 mg/7.i timp de 6 sptmni, i se propune utilizarea acestuia n PR. Despre alte medicamente din aceast categorie, care nu au dep it In general stadiul experimental (acidul epsilonaminocaproic, biguanldelc, tu'idul chenodezoxicolic, clotrimazolul, pentozanpolisulfatul etc.), se g sesc amnunte n monografia profesorului Ciobanu (78).
6.7. ASOCIERI ALE MEDICAMENTELOR CU ACIUN E REMISIVA

Ca principiu general, ma joritatea autorilor snt de acord s contr aindice administrarea asociat a principalelor tipuri de medicamente r u ac iune lent : antimalaricele de sintez, sruri de aur, D -penicilamlna, Im unosupresoare. Matheis (292) recomand o singur asociere vala hllR ij i anume clorochin cu azatioprina, n tratamentul LE . Alte pledoarii Interesante pentru principiul neasocierii medicamentelor cu aciune l ontft N nt fcute de Schattenkircher (387) : asocierea sruri de aur cu D -penicilam ina nu este rai utialA. D-penicilam ina contribuie la eliminarea mai rapid a aurului, dato rllft aciunii sale de chelare. Dac efectele clinice depind de prezena (trupelor tiol din molecul, i nu de cea a aurului, atunci cu att mai mult n unele re a nu este util. Cele dou medicamente i pot accentua reciproc unele din efectele secundare grave ; asocierea D-penicilam in cu clorochin a fost recomandat de unii autori ; alii au semnalat, fr s existe explicaii satisf c toare, t r derea eficacitii i toxicitii D -penicil aminei n aceast situa ie ; asocierea sruri de aur cu clorochin a fost recomandat do un ii .ui tori fie n perioada de nceput a crisoterapiei pn la instalarea efe elel or acesteia, fie n perioada de tranzit ntre aceasta i clorochin. R ecent ('.^07) se aduc noi argumente n favoarea acestei asocieri, la bolnavii care mi au rspuns iniial la unul sau altul din aceste medicamente admini strate izolat. Ameliorarea clinic prin tratamentul combinat se o bservrt la 47V o din bolnavii tratai, fr manifestri suplimentare de toxirita tr ; uneori rem isiunea clinic se prelungete i dup ncetarea administr rii. 1B5

7. MEDICA IA IMUNOSUPRESOAEE I IMUNOMODULATOARE ; PRI MUM NIL NOCERE Majoritatea autorilor accept de mai mult timp ideea c medic amentele cu aciune lent sau remisiv utilizate n tratamentul PR, de numite i medicamente din linia a doua (SAARDS, sau DMARDS ) acioneaz ntr -un fel sau altul asupra rspunsului imunologic (Ka hn, 13). Totui, medicamentele cu aciune imunosupr esoare (imunodeprimant) sau imunomodulant constituie un grup care se delimiteaz dis ->'' tinct fa de cele cuprinse n grupul srurilor de aur i D -penicilaminei,: prin modalitatea de aciune, eficacitate clinic, dar si prin multitudinea ' .i gravitatea efectelor secundare. Medicamentele imunosupresoare snt' definite (382) prin faptul c duc la atenuarea sau dispariia reaciilor imune considerate responsabile pentru apariia unei anumite simptoma -,' lulo^ii clinice. Se consider, pe bun dreptate c, n momentul de fa, Inil.'imentul imunosupresor la om este nespecific. El dispune de modaliti diverse de aciune; medicamentele imunosupresoare propriu-zise,' serul antilimfocitar, tehnicile fizice care includ drenajul canalului toracic' sau metodele de tip limfo- sau plasmaferez. Medicamentele imunosupresoare snt ageni terapeutici de tip citotoxic, a cror aciune se exercit nu numai asupra celulelor implicate n rspunsul imun, ci i asupra tuturor celulelor tinere sau c u o capacitate mare de proliferare din organism, ceea ce explic i modalitatea de producere a efectelor secundare. Substanele pot fi de tip alkilant (ciclofosfnmida, clorambucil), antimetabolii (azatioprina, 6-mercaptopurina) sau de tipul corticosteroizilor. Medicamentele imunomodulatoare cuprind grupe variate de substane, printre care levamisolul si unele produse nrudite, hormonii timici, factorul de transfer, ehdotoxinele bacteriene etc. Se pare c tratamentul imunomodulator cel mai eficace n prezent rflmine sarcina (13); proporia de remisiuni poate depi 73%, cifr nefntilnit la ali ageni. Mecanismul inducerii remisiunii nu este bine cunoscut ; posibile aplicaii practice snt legate de utilizarea clinic re ccnl.i a globulinelor placentare. 156

7.1. MKWCAMKNTK IMUNOSUPRESOAHE

7.1.1. Azatioprina. Sinonime : Azathioprin, Imuran, Imurok, Imurol. Chimi: : 6-(metil-4-nitro-5-imidazolil)-mercaptopurina (fig. 7.1). Medicamentul acioneaz ca antimetabolit, datorit interferenei cu biosintez a bazelor purinice (220, 79). Se presupune c e ficacitatea n PU
NO 7

O
CH3

^^VV''"3 '
COOH

, ^^% 1 -c -

-N-CH-COOH

Azatioprina

KUtatrexal CH2

;CH2
N CH2

Cl-O^CH?
Cl-CH2CH2

.,13-COOH

Ciclc'csiamida

Fig. 7.1. Medicamente cu aciune

Clorambual imunodeprimant.

se datoreste efectului imunosupresor. Este primul agent de ales ntr* imunosupresoare pentru t ratamentul PR, datorit toxicitii mni mici )! m amabilitii mai mari. Dup administrarea peroral, absorbia digestiv este bun , iar T 1/2 plasmatic este de aproximativ 3 ore. Metabolizarea se face predominant hepatic i const n transformarea n 6 -mercaptopurin si acid tiouric, datorit aciunii xantinooxidazei. Eliminarea se fac i1 prin urina, wib forma acestor metabolii. Efectele secun dare observate dup administrarea a zatioprinel liit relativ numeroase. Pe primul loc ca importan se citeaz colo homnto logice. Medicamentul determin deprimarea mduvei hematopoi otico, lai i'n rezultat al acesteia pot s apar leucope nie, trombocitopenic, i m ai rnr, anemie. In majoritatea cazurilor acestea snt dependente do do/fi fji pot fi corectate prin scderea acesteia sau ntreruperea administr rii ui'si efectele hematologice snt mai frecvente la nceputul tratamontu Iul, nu este exclus nici apariia lor ulterioar, ceea ce subliniaz n ea1 Mintea unei supravegheri hematologice continue. Rareori s-a observnl ' l ' i i r i i a unei macrocitoze sau a unei anemii megaloblastice. Helativ frecvente snt efectele secundare gastrointestinalo (K) i"/ii). Au fost observate greuri, vrsturi, diaree , anorexie. Uneori .n e-i ,i snt dependente de doz si pot fi corectate prin scder ea acesteia, ui iieruporca administrrii pentru perioade scurte de timp. Do ase nii'iir i, l i t r u diiniini.iroa lor so roeoinand administrarea postprandiali'i n im-

? "Tir

paratului. Celelalte efecte secund,m- i . u e intereseu/u tractul digestiv atl fost ntilnite mai frecvent la bolnavii ui transplanta sau la cei tratai p on tru boli inflamatorii ale intestinului ; pancreatit, ulceraii gast rointe-UI n.ile, hemoragii digestive etc. Cel puin unele din ele au fost atribuite i (<>!( icoterapiei concomitente. Ca i n cazul celorlalte medicamente i munosupresive, dup acl inl n i st rrea a/atioprinei exist un risc crescut pentru apariia infeciilor Ele snt ns mai frecvente la bolnavii cu transplante, dar nu snt ex cluftw ii iri la ceilali bolnavi. Au fost observate forme severe de herpes Zosler, pneumopatii sau alte infecii cu microorganisme oportuniste, inclus iv mico/e. Efectul carcinogenetic este mult dezbtut n literatur i pare di f* reniut n funcie de afeciunea pentru care se administreaz tratamentul. I,a cc'i cu transplante s-a observat creterea frecvenei de apariie a tu ino n lor epiteliale i limforeticulare ; riscul de apariie a tumorilor cutana i pan- deosebit de mare. Trebuie recomandat evitarea expunerilor prelun gite la soare. Episodic, a fost descris totui apariia de tumori i n ca isul celorlalte tipuri de afeciuni, tratate cu azatioprin ; ele ar fi mai alt * a tributul tratamentelor efectuate cu doze mari i timp ndelungat. DM icci'a se recomand evitarea administrrii medicamentului la tineri. Existena aciunii teratogene a fost demonstrat la animal, dar p i'ii Ini om nu exi st dove z i sigure. Medicamentul traverseaz bariera p in cutar i poate s induc tulburri pasagere ale funciilor imune IH produsul de concepie. Nu se cunosc efectele pe termen lung ale acestor a, A/ atioprina nu are aciuni inhibitoare evidente asupra fertilitii, l, om Induce apariia de anomalii cromozomiale, dar acestea snt rev er* dup ntreruperea administrrii. Semnificaia lor este necunoscut a, Alte fenomene secundare observate ocazional snt rashul cutanat, inedit ainentoa.s, alopecia, hepatitele colestatice, mio-artralgiile, lii'iufli lenn renal ajL'ut, pneumopatiile acute, reaciile meningitice etc. He recomand s se evite administrarea sa concomitent cu a lopui Inului, care datorit inhibiiei xantinoxidazei i poate ncetin i metaboll/area si crete astfel riscul de toxicitat e; n cazul asocierii, dozele de ,i/atioprinn trebuie reduse cu aproximativ 25%. De asemenea, nu Nd recomanda asocierea cu D-penicilamina sau cu alte medicamente cu iciune deprimant asupra mduvei hematopoietice, din cauza posibilit ii de potenare a acestora. Are aciune antagonist fa de efectel medicamentelor relaxante musculare de tip d- tubocurarin i panc uroi i i ii i n , clar poteneaz pe cele ale succinilcolinei. Medicamentul este prezenta t sub form de comprimate de 25 N | .')() mj; si fiole ce conin 50 mg ; ultimele snt utilizate numai la bolnavii u transplante. n reumatologie, dozele medii recomandate snt de 100 !!>() mg//i, fracionat n 23.prize (sau 22,5 mg/kilocorp/zi). Studii mal recente au artat c snt eficiente si doze mai mici ; se poate n cept Iratamentu l cu 100 mg/zi, doz care este administrat mai multe lun i l u esena ulterior , n cazul absenei rezultatelor clinice scontate. Tn poliartrita retimatoid azatioprin este urmat de efecte clinic e similare celor induse de srurile de aur i D -penicilamin (220). Al nttirl

mellor.'irea parametrilor c linici (scderea durer ii, a tunu'f.u i ilor ularo ete.) nre loc si ameliorarea color paraclinici (VSII, litrul faetoi't'iimatoi/.l, ncetinireu progresiei kv.iunilor radiologiei-), ca ijl ,scfli necesarului de medicamente, mai ales cel al corticosterol/llor. 'Icamontul este eficace la aproximativ 60 70% din bolnavii cu Pil; utili/at de obicei la acei bolnavi ca re nu au rspuns satisfctor la i i l e de aur si D-penicilamin . Alte indicaii snt formele severi ; do nntism psoriazic , de bolnavii cu LED care necesit do/. e- mari de ii'osloroizi, sindromul Wegner sau polimiozita, care nu rspund e. .wi'rttor la cortic osteroizi. n nefropatia lupic (226), rezultat ele' truUi' l ului cu azatioprin snt similare celor obinute dup administrare ic lofosfamid si clorambucil i privesc parametrii imunologici, asp tclilstologice i cele clinice. 7.1.2. Metotrexat. Sinonime : Amethopterin, Ledertrexat, Methorl.
Cliinii,1 : acid-4-amino-N-10-metil-pteroilglutamic (fig. 7.1).

Substana acioneaz ca antimetabolit (220) prin inhibarea convern iciului dehidrofolic la acid tetrahidrofolic, prin legarea sa de cn/i mn dirijeaz aceast reacie : dihidrofolatreductaza. Este inhibat sinteza N din celule. Aciunea sa este selectiv (359), deoarece se exercilfl nsurelu lelor cu capacitate nalt de proliferare ; efectele i munosuprtie se datoresc blocrii limf ocitelor B si respectiv a sintezei de anticorpi. unic a devine evident pentru doze mai mari de 0,1 mg/kilocorp. Medicamentul are o biodisponibilitate bun, situat ntre HO si 100/ i Absorbia digestiv este bun pentru dozele mici (sub HO m^ 2 ), dar le n cazul celor mai mari (peste 80 mg/m 2 ). Proporii variabile, p n I0/o dintr-o doz dat pe cale oral snt metabolizate de microflorn linal (220). In cazul dozelor mici, actualmente recomandate n tra nz itul PR (467), concentraiile sangvine maxime snt atinse ciupii l ore ; medicamentul dispare din circulaie dup 24 de ore. n .stnge ula legat de proteinele sangvine, n proporie de 50 /o- Se acumiiliittz erltro cite, unde concentraiile sale cresc progresiv pn fi la atliii'ttrtft l concentraii maxime de echilibru. T 1/2 plasmati c este relativ mart i re importante variaii interindividuale ntre 6 si 6 (J ore, n meellt 27 nre. Medicamentul este eliminat prin filtrare glomerular si s ecre ie 'ii lar activ ; c learance-ul su renal este corelat cu cel al crentinlnei lodene, care poate constitui un ghid de dozaj. Interaciunile medicamentoase pot fi relativ numeroase, mal ules nive lul eliminrii renale. Eliminarea metotrexatului este sc z uta de h'llai si prin aceasta creste riscul de apariie al fenomenelor de tnxli l e . Si alte medicamente de tip AI NS au aceast proprietate ; prin tre Irelmie amintite fenilbutazona, ketoprofenul, naproxenul, indome unii si a/apropa/.ona. De asemenea, efecte similare snt exercit.id- de illranu'nto din alte clase, printre care probenecidul, penicilina - , i pro II Niilfamidele. Kfectele secundare (,'Hifl) sint mai puin frecvente si inte nse drrit ipfl lelelalte medicamente 1 citostaticc i chiar dect n cu/ul srurilor

de aur si D-pcnicilaniinri, in,l ale* situaia utilizrii dozelor m li l m'omandate n prezent. Rareori aceste efecte secundare snt att de m tcnse incit s necesite ntreruperea administrrii. Deoarece toxicit ;il< > este direct propor ional cu durata expunerii la medic ament, adminisli rea n priz unic sptmnal este cea mai util i avantajoas cli n i, Cele mai frecvente efecte secundare snt cele gastrointestinnl' greuri, vrsturi, diaree, anorexie, sto matit. n cazul dozelor mai n u do 30 m g/spt mn i administrate pe termen scurt, frecvena lor situeaz ntre 10 i 30% , dar impun oprirea tratamentului numai la 2> clin bolnavi. Pe termen lung, frecvena lor crete si poate atinge 2/3 d i n bolnavii tratai. In cazul administrrii dozelor de 50 mg/sptmn, efc< (cli1 secundare digestive apar la 65% din bolnavi. Fenomenele secundai < apar la circa l-8 ore de la administrarea dozei si dispar dup cteva < p i ml la l2 zile de la ntreruperea administrrii. Ulceraiile bucale snt mai puin fr ecvente (2 6%), au de obic ' intensitate medie si pot diminua dup aplicarea local de leucovori n Kart'ori impun oprirea administrrii. Efectele hematologice snt citopeniile sangvine (leuco- sau tromb < itopenie) sau anemia megaloblastic. Cele cutanate se manifest p r clcnnatit, reacii de fotosensibilitate, alopecie, depig mentare. Apa l'ibroza hepatic, mai ales n cazul bolnavilor cu reumatism psoriazic t r.. lai cu doze mai mari, administrate perioade ndelungate de timp. Afec tarea he patic poate s nu fie pus n eviden prin investigaiile para clinice uzuale i s necesite pentru diagnostic puncia -biopsie hepatica, Nu exist dovezi clinice majore despre o posibil aciune oncogen fl .1 medicamentului, chiar n cazul tratamentelor mai ndelungate. Deoarece are aciune teratogen nu trebuie administrat n cursul sarcinii. A fost descris de asemenea o aciune de scdere a spermatogenezei, care este reversibila dup ntreruperea administrrii. O ('( implicaie sever, dar rar ntlnit, este pneumopatia intersti lal A (.'I(IO). .Sini. citate M cazuri n literatur, la care se adaug alte 'l, i uniunii ale recent ('272). Aspectul histopatologic este de pneumopatie de li!|ier>(ent!!>!l!l,i!tf, cu leziuni granulomatoase interstiiale, celule gigante | Inflllnile cu celule variate, alveolare si-interstiiale. Manifestrile c li nil i nu 'ilnl caracteristice; tuse, dispnee, cianoz, raluri crepitante Aft|H-'i te|*i rmllulogice snt ale unor infiltrate interstiiale, predominan t bfl/nle, Tr.'itmnen lul necesit, n afara ntreruperii tratamentului cu melol rexal, administrarea de corticosteroizi, uneori n doze mari. Medicamentul este prezentat n comprimate de 2,5 mg. Metotrexatul a fost introdus n tratamentul PR n anul 1972. Se consider c este rezervat pentru cazurile grave de PR i reumatism psoria/ic. In cazul acestuia din urm ar avea o eficacitate mai mare de cJI a/atioprina pentru leziunile cutanate i ceva mai mic pentru cele urtl rulare (220). De asemenea, este indicat n polimio zitele care nu rspund la dozele uzuale de corticosteroizi. Pentru tratamentul PR medicamentul se administreaz la boln avii rare nu au rspuns la me dicaia cu aciune re misiv clasic (sruri de aur, l) penlcilamina, azatioprin, ciclofosfamid) (424). Spre deosebire de ci
l HO

lele clinice pur mult mal rapid, dup numai i) -1 ' pl.anuni H> l. Tn ^i'iH.-ral, efectele clinice favorabile se men in . i l i t timp i ii nlstrea/ tra tamentul; ntreruperea ac'estuia este urmat de r c ' i . i i'/ultatele clinice favorabile, n tlnitc la cel puin r>0 o/ 0 clin i privesc ameliorarea tuturor parametrilor clinici, scderea VS II ql i iei C reactive , a concentraiilor serice de i munoglobuline ; nu i a se observ i scderea titrului de factori reu matoi/.i. Nu exist ic ienle dovezi care s ateste ncetinirea sau oprirea evoluiei I eri idiologice. Aceste rezultate clinice au fost confirmate de numf udii (463, 468, 157, 314,172). Au fost utilizate scheme de tratament vad administrarea unei singure doze perorai pe suptmtnft ; este cuprins ntre 3,75 i 25 mg, i mai frecvent ntre 7 ,5 i De obicei (467) se recomand iniierea tratamentului cu 57,T) mu, .trat n priz unic sau n trei prize n cursul aceleai /ile. Duprt ptmni, n absena ameliorrilor scontate, doza poate fi cres cutA. , t e necesar o monitorizare atent a tratamentului. Se r ecomanda h emoleucogram complet, dozarea creatininei sangvine l ION disproteinemie. Dup curele care depesc 1500 mg de meto<>ste util puncia biopsie hepatic pentru diagnostic area unoi po ifoc tri hepatice, mai ales n cazul reumatismului psoria zic. i ratamentul cu metotrexat este contraindicat n cazul bolnavilor cu n-n renal, anomalii hematologice, boli acute, inclusiv < ii ! < uri chirurgicale maj ore, sarcin, hepatopatii severe (4(i7). ..1.3. Ciclofosfamida. Sinonime: Clafen Cyclophosphainid, i.m, Cytoxan, Endoxan, Syklofosfamid.
hlinic : 2-(di-clor-etil) ammo-l-oxa-3-aza-2-fosfo-cicloh('xnn-2 osul inonolildt'Ht l.

'iclofosfamida face parte din grupul agenilor alkila n i (7 !), .151), E ficacitatea n tratamentul PR este legat de aciunea imunoclc ri 1 , rezultatul crerii de puni n cadrul unei aceleiai molecule d e intre moleculele de ADN i cele de ARN, ntre moleculele (Ic AII M l re acestea si proteine. Rezultatul final este bloca'rca slnte/H < \ < i pi i a sintezei de proteine implicate n rspunsul imun, M . " l ' " ' ului de limfoc ite B, si apoi al celor de tip T, aciunea ant umi > ie. Dup administrarea peroral, absorbia digestiv este bun. C!o i au le sangvine maxime snt atinse dup l 2 ore de la administi i I'J. plasmatic este situat ntre 3 si 10 ore. Medicamentul n sin ii l u legat de proteinele sangvine; metaboliii acestuia snt ns \> > i i pi opor ie de circa 40 5 0%. Trebuie tiut faptul c medicamen tul o activ abia dup m etabolizarea hepatic. Este eliminat prin url u . ii'ril fecale, ca atare i sub form de metabolii. Int eraciunile medicamentoase pot fi relativ numeroase, dat orii ">li/.r ii hepatice. Medicamentele (de tip barbituric) care au aciu ne uiulare a en/.imelor mic rozomale hepatice, determin creterea aclli , dar i a toxicitii substanei. Invers, cele care scad activitatea i .i 'j l en/ime (feiinUa/indu), s cad l eficacitatea ci clofosfamldel. !'
i. H n i i i - i i i i i i Mii'<iii',ii ni bolilor MunwtUnmle - cd. 51S 1 | ,|

evit asocierea cu agenii deprimani ai m duvei hematopoietice, inclu11 fenilbutazona i srurile de aur , din cauza posibilelor efecte aditive, i asocierea cu alopurinolul. Efectele secundare snt cele obinuite pentru aceast categoric i i aibstane ; deprimarea mduvei hematopoietice, efecte secundare di ^,i live, cistita hemoragic, alopecia , hepatotoxicitatea, efectul carcinogcin tic-. Majoritatea acestora snt dependente de doza administrat. Din efi. U'le hematologice se observ mai frecvent leucopenia, care rspund prompt la ntreruperea administrrii. Fenomenele secundare dige stiv ipar de obicei precoce, dar snt numai rareori grave. Cistita hemoragicft l'ace parte din efectele secundare grave, care impun oprirea tratamentu lui ; poate fi urmat de fibroz a vezicii urinare sau tumori ale ac e* U-ia. Alopecia, frecvent ntlnit, este dependent de doz i poat e f! total ; uneori, dup ntreruperea tratamentului, prul i poate rclui creterea. Problema cea mai grav a tratamentului cu ciclofosfamid este rl ( i l carcinogenetic. ntr-un studiu din 1975 (Renier, cit. 13 ; vezi mul dop.irlo. clorambucil, riscul pentru apariia unei leucoze acute (mai alr mioloblastice) i pentru limfoamele maligne este apreciat la 10% d in bnln.ivii cu PR tratai cu clorambucil si ciclofosfamid. Ca si n ca /ul cc'lorlalte efecte secundare si acesta este dependent de doz ; nici unul din bolnavii tr atai cu doze mai mici de l g/zi nu a dezvoltat ulteri or tumori maligne. Alte fenomene secundare, comune ntregului grup du tifjeni alkilani, snt riscul de infecii, deprimarea fertilitii i hepato toxicitatea. Medicamentul este prezentat n comprima te de 50 mg i flacoan care conin 100 mg ciclofosfamid in jectabil. Ciclofosfamid, considerat unul din medicamentele cele mai ac tive n tratamentul PR, este unul din puinii ageni terapeutici cart* poate opri sau ncetini n mod sigur evolutivitatea leziunilor radiologie', Utilizarea sa clinic, mult diminuat din cauza toxicitii, este rezervat ft cazurilor deosebit de severe, care nu au beneficiat de tratamentul c il ageni remisivi obinuii, inclusiv azatioprina. D rezultate clinice s inii lare cu srurile de aur i D -penicilamina, care intereseaz att para motrli clinici, ct i pe cei paraclin ici ; ntreruperea tratamentului se face pro babil mai frecvent din cauza toxicitii (cel puin 50 %), dect din aur/n lipsei de eficacitate. Se apreciaz (220) c trebuie considerat ca una dlti ultimele alternative terapeutice n formele grave de PR, care au corn pil c aii cu potenial vita l; chiar i n aceste situaii ar putea fi nlocuit (!t clorambucil, cu eficacitate si toxicitate ceva mai mici. Dozele medii recomandate snt de ordinul a 1,01,5 mg/kilocorp/yl administrate fracionat si care trebuie meninute la nivelul minim po sibil. Tratamentul se ncepe cu 50 mg/zi, doz care poate fi ulterior rreN cut, n funcie de necesitile cl inice. Dozele medii utilizate snt (li 50100 mg/zi. Se subliniaz (476) c dozele mai mici (do ordinul a ! i() 75 mg/zi) au eficacitate clinic similar cu colo mai mari (10 0150 my/ zi), dar snt asociate cu frecvent,'- .omnifirativ mai miri cu efectelo &t cundaro, Do/o mai mari, de 'i '.' mi'/l'.ilii>r|>//l administrate iniial Ift

uo s i urmate apoi de do/e de ntreinere de 100 nit;//i adinin!sli',ili '.l au fost ncercate la vrstnki cu forme grave de MI (IH.'l); In tliuutiv 50o/ 0 din cazuri, tratamentul a putut fi continuat in,ii mult luni, cu rezultate clinice bune. Alte indicaii clinice ale ciclofosfamidei snt formel e severe do LKD .mulomatoza Wegener. In boala Behcet (26) se obin de UNemertflB late bune. In ordine ame liorrile cele mai important e privesc In ml articular, leziunile cutanate si cele genitale (proporii de a inHlomtr e 93 si 100%), urmate cu proporii mai mici de c olo buc.ili' i nilo oftalmologice (45o/0). i n acest caz utilizarea medi camentului lim itat numai de toxicitate si este rezervat pentru bolnavii (Avr u rspuns la alte m edicaii (levamisol, colo hic in). n polla rterltfl ' MI (367) s-au recomandat doze mari, 3 mg/kilocorp/zi, administrat ivcn os, pn la o doz total de 6 g, urmate de doz e de intr el iier ud mff/zi, perorai. Din cauza toxicitii mari ciclofosfamida este conlr.iindir.it.t l.\ i, m sarcin si n general la pacienii tineri. Este necesar coni ul ui .ilologic complet, cel puin de dou ori pe lun. 7.1.4. Clorambucil. Sinonime: Amboclorin, Chlorambusil, Clilm i 'plien, Chlorbutin, Leukeran.
Chimic: a:id-p-bis-(beta-cloretil-amino)-fenil-butiri: (fig. 7.1).

< 'lorambucilul face parte din aceeai categorie de a g eni alkllanl, t i'lclofosfamida. Se apreciaz c are eficacitate egal cu a coastn, d n "Iritate ceva mai mic (220). Furm acocinetica sa este mai puin cunoscut. Are absorbi e clliv bun, concentraiile sangvine cresc rapid dup ad mlnhtrnrert p* ' i, Iar T 1/2 plasmatic este scurt. Kfectele secundare snt similare cu cele ntlnlte dnpA i \< Itifn ' i Principalele probleme r mn deprimarea mduvel l i t ' i u ' di'ii > r l l e digestive si stomatita. Nu snt ntlnlte aln|M>cln ^\ >' \. Aciunea oncogen este bine pre cl/filA (!MH), llilt bnla avi cu PR, care au fost tratai n in.ilurlluli' nicil si n puine cazuri cu asocierea dintr e rwM > .111 nregistrat 13 cancere, 6 leuco/ e l (i Il infonnii un 1 neoplaziile au fost asociate cu adnilnlstrureu du i n urni. liirnmbuc ilul este prezentat n comprimai 1 de 2 in, nl'irm (220) c indicaiile clinice snt similare cu cele ale i'U lei, dei ar putea fi ntru c tva lrgite din cau/a toxicit ii n< iilHi/c.i/ do/e medii de 0,1 mg/kilocorp//i, respectiv cuprlnNf
V,!) mj;//.i.

Clclospoiina A. Sinonim : Sandimmun. .porina este unul din medicamentele imunosuprcsoare rei'i'iil m practica medicala, i'aracteri/at prin eficacitate nallrt, dm i u t e propor ionala acesteia. Este vorba despre un pnllpepllil l din 11 nminoiicl/l. n experimentele pe animal are ael umi Mi.irt? intens, care se uiniilfesta prin prelunMlreu timpului tic

MipiMvicim - l alogrefelor de piele, inima, rinichi ele. Se paie CM .n rapacitatea de a inhiba mai multe din mecanismele sau bolile imu nolo K Ur ; rspunsul imun mediat celular, rspunsul imun declanat mpo triva alogrefelor, hipersensibilitatea cutanat ntrziat, artrita provoca ! 1< prin udjuvant Freund, reacia gre fonului mpotriva gazdei, encefalomli l i l a alergic experimental etc. Exist mai multe mecanisme de aciuni < l i u care important ar Ii n primul rnd inhibarea limfocitelor T helpoi Datorit acesteia are loc blocajul sintezei si/sau secreiei de li mfokine, n mai ales a interleukinei-2 i factorului de cretere a limfocitelor (12 3, lf>f Spre deosebire de celelalte imunosupresoare cunoscute, aciune < ciclosporinei nu este de tip limfocitotoxic, pentru c este prompt rev ci sibil in vitro si in vivo dup oprirea administrrii (370). Pe de alt pari i nu are efecte deprimante asupra mduvei hematogene, i nu predisp uii' la apariia infeciilor , n bolile autoimune, n fazele de acutizare se con stat (68) scderea intensitii procesului inflamator i posibilitatea in diuiei remisiunii ; nu "se cunosc bine consecinele pe termen lung al acestui tip de tratament, mai ales n lumina raportului risc/bene fici c Absorbia digestiv este bun. Concentraiile plas matice maxini' aiul atinse dup l6 ore de la administrare, n snge medicamentul cin ul legat de proteinele sangvine, n proporie de aproximativ 90 o/0 f i mai ales de lipoproteine. Este puin metabolizat. Eliminarea se face pr c dominant biliar, si numai n mic msur pe cale renal. Ca si n cazul celorlalte medicamente imunosupresoare, utilizare > clinic a ciclosporinei este legat de o frecven si o gam mare de efect ' ' undnre (( 58). Principalul dezavantaj al administrrii sale este ne frn icltatea, care este dependent de doz si apare mai frecvent la bol u transplante ; de asemenea, la cei cu PR apare mai frecvent decH i | altor boli, probabil din cauza utilizrii concomitente de A INS Iii i k1 ivnale sint de tipul unei nefropatii cronice cu fibroz intersti in l i atrofii' tubular ; ele snt numai parial reversibile. Spre deosebi r< Ir l i i i l u t i v l l cu transplant (mai ales cardiac), n PR nu au fost observai formele KHIVC de nefrit care s impun he m odializa sau s fie letal i Ni'IYoputiu pare s aib dou aspecte clinice principale (197). O fonii .' acul.i , cu debut si evoluie rapid, este generat prin vasoconstricie n< n. l , i si mai puin prin aciune toxic tubular. Dependent de doz 91 apari ia ei poate fi corelat cu concentraiile sangvine de medicameni Kst(> reversibil prin scderea dozei, sau ntreruperea administrrii. For mn cronic, rezultatul aciunii tubulare directe, se manifest prin leziuni liistologice focale. Este puin sau de loc reversibil. Alte fenomene secundare frecvent ntlnite snt hipertensiunea nr Icrial (cu activitate reninic plasmatic sczut, ntlnit la 51.r>%) licpatotoxicitatea, hiperkaliemia, hiperuricemia, anemia normocroma 91 mi inocilar, l iipertricoza, hiperplazia gingival, fenomenele de intol c r. m.i digestiv etc. Printre fenomenele secundare rar ntlnite (sub 1 %' au fost observate edem facial, hiperplazie mamar benign , rash cutanat1 cri/c cpileptiforme, meningit aseptic, infarct miocardic acut, li mfo.inii cu liml'ocite T sau li, carcinom cu celule scuamoase, adenom papilar bu nl)|ii, tronibocitopcnic, sindrom hemolitic-urcmic etc. 101

Nu M . recomanda asocierea cl< losporlncl <u anlll)ioti ' u l i l i i > medicame nte caro au aciun e ncl'rotoxic (mai al es llc< * M I nmfolerli'ina li). Trimctorimul din compo/i ia (otrinv"lului, l iu ciclosporina determin alter ri reversibile ale f un< \ leuale. i .na/olul pon to s dea creterea concentraiilor plas mat'n < i ; Invers, izonia/ida, fenitoina si rifampicina induc M , I lllor sale sangvine. Medi ca mentu l est e pr ez e ntat & ub f or m de solu i e I mv ab llr t, ' ine 1 00 mg/ml, si preparate pentru administr area intr avenouN ii i fi r/ie, care conin 500 mg/ml. Indicaiile utilizr ii clinice ale ciclosporinei n r euma tolog ia f,i I d e au to i mu n e ( 6 8) c upr in d l up us u l er i t e m at os d is e mi n at , P R, r eu tn n mul psoriazic, boala Behet, clermatomiozita si sclerodcrmia. In mu i Hulea acestor situaii, doze l e recomandate se situeaz ntre 3 <}l O ni|{/ locorp/zi (197). I n PR doza iniial recomandat, a fost ceva mai m arc, fiind d< i ni|!/kilocorp/zi (68). La majoritatea -bolnavilor are loc ameli orri ', mclr ilor clinici studia i; dup ' ntr eruper ea administr r ii, s u r eia n-u activitii bolii. Este interesant c, spre deosebire de ceilali . 1 ml'.ivi utilizai n PR, dup ciclosporina nu se observ ameliorare. 'H i'lr ilor par aclinici ( V S H , hemoglobina ctc.) . Reaciile se cu n d an vi\ie frecvent. De obicei este vorba despre intolerana di gestiv., par ia l r e v er s ib il a cr e a ti ni n ei s an gv in e . E l e a u f os t i n tr r p i prisma dozelor mari recomandate. Utilizarea ciclosporinei l m mai sigur , dac se f olosesc doze mai mici, sub 5 mg/klloi'n l, Fn sindromul Sjogren primar (68, 370) ciclosporina a fost (idi i" n doze mici, de 5 mg/ki locorp/zi, car e nu aduc ns nmoll ' i te, cu excepia xerostomiei subiective. Se propune testar ea i sale n doze mai mari. In LED experiena este nc limitat (f>8, 15 5) ; de i ri'zultntr' c s n t co nt r a d ic to r i i, m ed i c a m en tu l p ar e s uf i c i e nt d e b i n e 1 1 i u a se putea continua cercetrile. Exist acelea i disocieri nlrca c linic si lips a de am elior ar e a par a metr ilor p ar acli nici d > ai bolii. 7.1.R. n general, medicamentele imunosupresoare snt a d mlfi' l n form el e s ev ere d e b oli reu m ato lo gi ce, c ar e nu au r f lsjn Ud .ilU> metode existente de tratament. Nu se recomand , l cs1< lillc at (100), asocierea diferitelor imunosupresoare n tratai ui or boli. A socierea cea mai frecvent folosit este cu eortlcoslt i 'li, l aceasta este limitat din cauza efectelor secundare. D intr e met odel e f i /ic e de tr atam ent a f ost r e com a ndat <ji uliil /at i|nl canalului tor acic (382) n formele severe de P il, n u noii oir/nrl Kl) si sclerodermie sistemi c . Modul de aciune este deprimarea limi, i l ce lulare, prin scderea mai ales a numrului de li mfocilo T. A i l l i ' n bolii r eapa r e ns la cteva s pt mni dup ter minar ea pr ocedurii, i ac east a, unii a utor i au semn alat o s ensib ilita te mai m ar c a bolii I n utu'iilu l convenio nal. K W

7.2. MKIMCAIA IIVIUNOSTIMULANT (IMUNOMODULATOARE) 7.2.1. Levamisol. Sinonime : Ascaridil, Decaris, Ketrax.
C'.l ii m i c : tetra-hidro-6-fenil-imidazo-tiazol (fig. 7.2)

Levamisolul este un medicament cu aciune antihelmintic, introdus "m 1966 n tratamentul ascaridozei ; din 1969, se semnaleaz proprietile sale imunostimulante. La om au fost semnalate rezultate interesante (382) n tratamentul unor deficiene imunitare, n unele boli infecioase (bacteriene i virale) recidivante i n unele boli reu matologice cu component imu nologic. Unii autori consider c Fig. 7.2. Levamisol. eficacitatea sa n PR ar fi egal cu cea a D-penicil aminei i inte reseaz circa 6 065% din bolnavii tratai. Ca si n cazul celorlalte medicamente de tip remisiv, ame liorarea clinic se instaleaz lent, necesitnd cel pui n trei luni de ! nitament. Mecanismul de aciune nu este bine precizat. Spre deosebire de majoritatea tuturor celorlalte medicamente, aciunea acestuia este predo minant imunostimulatoare si imunomodulatoare (8). Principalele aciuni nu snt evidente dect atunci cnd limfocitele snt deficiente, numeric sau hmc ional; dup administrare se observ refacerea numrului de limfo 11 c T (atunci cnd acesta era iniial sczut), i reapariia reaciilor c utau . i l c 11 e hipersensibilitate anterior depri mate. Principala aciune a levamlsuliilui ar putea fi stimularea nespecific a li m focitelor T. Aciunea poale fi direct sau indirect, prin intermediul secreiei de li mfokine. In l,Ml) s-ti observat, de asemenea, creterea proporiei de li mfocite T. La .mimatele timoprive la natere, levamisolul este capabil s induc matu rarea limfocitelor T. Au mai fost descrise (382) efecte antiinflamatoare, ..tiinularea activitii macrofagelor i polimorfonuclearelor, stimularea r spunsului imun, mai ales a celui celular ; i aceasta cu att mai mult, u cit el era iniial mai deprimat. La nivel celular se observ modificarea raportului AMP/GMP intracelular, stimularea fluxului de calciu, crete rea capacitii de rspuns a limfocitelor T i macrofagelor. Medica mentul acioneaz conform modelului unui agent colinergic, datorit inelului imi dazolic. Medicamentul influeneaz i eliberarea de enzime lizozomale n mod diferit, n funcie de stimulul declansant al acesteia (438). n cazul lajjoritozei de cristale de acid uric, premedicaia cu levamisol determin icadcrea eliberrii de enzime lizozomale ; n cazul fagocitozei de zi moAin, arc loc creterea eliberrii de enzime. Prin aspectele sale globale, aciunea leva misolului este comparat Ic unii autori (4T>3) cu efectele drenajului canalului toracic ; are loc o limfoli/ periferica, urmat de refacerea pooJ-ului de limfocite periferice.

Activitatea levamlsolului ar putea fi transferabila (1182) |> i m intermediul unui factor seric, determinat genetic, prc/.ent numai la bolnavii care rspund favorabil la tratament. Dup administrarea peroral, absorbia din tractul di gestiv este bun (220), concentraiile plasmatice maxime fiind observate la circa '2 orc de la administrarea unei doze unice de 150 mg. T 1/2 plasmatic este mic, de aproximativ 4 ore. Medicamentul este eliminat pe cale renala, In majoritate sub form de metabolii. Aciunea biologic are o durata mult mai mare dect persistena concentraiilor plasmatice, fapt pe care No bazeaz si schemele actuale de tratament, cu administrare n priz unlcA sptmnal. Efectele secundare snt relativ numeroase si constituie principala limitare a utilizrii preparatului pe scar clinic mai larg. Aceste e fecle secundare, si mai ales cele hematologice au tendina s apar mult mai frecvent la bolnavii cu PR dect la cei tratai pentru afeciuni ncre uma tologice (32). In bolile cu substrat imunologic, aceste fenomene pot KM npar la circa 50% din bolnavii tratai (382) ; tratamentul trebuie ntn1 rupt din cauza lor la aproximativ 18Vo din aceti bolnavi, fa de num ,u 2,3% n cazul celorlalte afeciuni. Efectele secundare hematologice !. observ n PR la 56o/ 0 din bolnavi, dar ele par n bolile nearticulat'' ji fr caracter autoimun numai la 0 ,6V0 ; pentru reaciile cutanate frec venele snt de 1416o/0, respectiv 2o/0 ; tulburrile digestive se observ la 13150/0, i respectiv la 8% i fenomenele neuropsihice i sen /orln! apar la 814%, si respectiv 9%. Dintre efectele secundare cele mai severe snt efectele hematologlt' Mai frecvent au fost observate leucopenie si agranulocitoz, si numul pxcepional, trombocitopenie. Agranulocitoza apare prin mecanism imu nologic si are n general evoluie regresiv dup ntreruperea admin istrrii. Au fost semnalate totui i cteva cazuri letale. Este mult mai frecvent n PR seropozitive si n care este prezent si antigenul lII,A B-//, l'oate fi asimptomatic sau nsoit de complicaii infecioase. Se par c '.20) c tratamentul cu corticosteroizi nu este efica ce, putnd contribui i agravarea bolii. Reaciile hematologice pot aprea n orice moment ni itamentului, dar snt mai frecvente dup dozele totale mal mwl cit (,;. Totui, riscul de agranulocitoz nu este eliminat nici n cazul foloirii dozelor mici de 50 mg/sptmn. Reaciile digestive apar frecvent si includ greuri, vrsturi, epl .istralgii, balonare, anorexie, stomatit. La fel, frecvent n tlnite l v a~ lai! snt manifestrile neuropsihice i senzoriale, care includ ccfalee, uforie, anxietate, tremurturi, somnolen, lipotimii, vertij, ha lucinaii i/uale, disartrie, modificri ale gustului etc. Efectele secund are renale H'ir mai rar dect n cazul D-penicilaminei ; pot fi observate prolemu ii1, hiperazotemie, sindrom nefrotic. Efectele secundare cutanate includ rashuri variate. Col mai impor1 ml este tipul vasculitic, observat mai frecvent n cazul tratamentelor mlelnni'ate. Alte tipuri observate snt cel eritemutos, reaciile de fot o n'.ibilitato, k'/iunile luhenoide. Ca i D-penicilamina, levamisolul poale
Ifl'f

induce eferte secundare de tip autoimun ; au fost semnalate aspecte cli met1 di- t i p UCU si un sindrom muco-cutaneo-ocular. Relativ frecvent se ntlnete, mai ales n cazul administrrii inter miteni1, instalarea brusc a unei reacii febrile, nsoit de greuri, star e i Ir ru general si de alte simptome asemntoare unei viroze (f lu-like .\mlrome). Simptomele dureaz numai cteva ore, dar reapar la fiecare .itlministrare. * Medicamentul este prezent n d rajeuri ce conin 50 sau 150 m g. Exist trei scheme principale de administrare ; 150 mg/zi ; adminslrare zilnic ; 150 mg/zi, trei zile pe spt m n ; 150 mg/zi, o dat pe . i pt m n. Deoarece n primele 2 scheme se constat cu. o frecven nai mare efectele secundare, preferina majoritii autorilor s -a ndreptat i'.upra ultimei. Medicamentul este administrat seara, iar n dimineaa ur 11 uitoare se face hemoleucograma complet. n PR (321) levamisolul determin ameliorare clinic marcat la iproximativ 25%, si moderat la 50% din bolnavii tratai ; nu are efica itate la circa 25o/ 0 din bolnavi. Efectele terapeutice se instaleaz dup ui puin 6 8 sptm ni de tratament. Prezena sau absena rspunsului it-rapeutic nu poate fi apreciat nainte de 46 luni de tratament. Eficaitatea general a medicamentului este comparat cu cea observat dup ..irurile de aur si D-penicilam in. Levamisolul este creditat si cu capa it atea de a ncetini evoluia leziunilor radiologice. Eficacitatea clinic i preparatului nu este influenat de prezena sau absena factorilor reu matoizi, sau de stadiul de evoluie al bolii. Toate cele trei scheme de tra Uunent dau rezultate clinice echivalente, dar cu ultima se constat un minimum de efecte secundare. Alturi de ameliorarea parametrilor clinici, se constat i influen luri'u celor paraclinici ; scderea titrului de factori reumatoizi, scderea n t raii lor de imunoglobuline serice, scderea concentraiei de co mi e Imune circulante, creterea chemotactismulu i polimorf onuclearelor, ' niraro a parametrilor de imunitate celular deprimai iniial. Rezulta i. i clinice favorabile ale tratamentului cu levamisol snt confirmate n multe studii (48, 475, 142, 187) i pe loturi mari de bolnavi. Au mai fost semnalate rezultate favorabile ale tratamentului cu levamisol n sindromul Reiter, spondilita ankilozant, boa la Behrt. Se consider c mai snt necesare studii ' clinice ulterioare pentru a stabili e ficacitatea precis a tratamentului n LED, i n celelalte col agenoze majore (321). Administrarea medicamentului trebuie evitat n sindromul Sj ofjren, din cauza tendinei mai mari la apariia efectelor secundare. Rezu ll.itole obinute n reumatismul psoriazic, scleroder mie si dermatomiozite int mai degrab negative. In LED, ameliorarea clinic se poate obine la circa 5060% din bolnavii tratai (375, 433). n boala Behujet (118) medicamentul nu este eficace n tratamentul leziunilor oculare, dar este suficient de activ pen t r u celelalte tipuri de manifestri (ameliorri observate la 3446% din bolnavi).
Uit)

Datorita frecvenei i n . i r i a reaciilor secundari', tralamonlul ui vainisol, necesita o supraveghere atent clinir si de laborator, Ilemoh i ojjrania complet s e practic naintea fiecrei doze si la 12 oro dup. a dministrarea ei, n momentul n care arc loc scderea maxim a n umrului de leucocite. Se recomand oprirea administrrii atunci cnd ncn Irofilele scad sub 1000, leucocitele sub 30 00, sau atunci cnd scd erea acestora este mai mare de 50o/0 din valorile iniiale. Bolnavul trebuie In f.trii it s semnaleze apariia oricrui tip de boal intercurent.
7.2.2. Produse nrudite cu levamisolul.

Niridazolul. Sinonim : Ambilhar.

Chimic : l-(2-hidroxietil)-2-metil-5-intro-imidazol.

Substana, un derivat nitro-tiazolic utilizat n tratamentul schl.stosomiazei, are proprietatea de a inhiba imunitatea mediat celular. S a dovedit eficace n tratamentul unei sinovite imune experimentale (317), care poate fi considerat similar PR umane. Rezultat ele clinice in PH rmn s fie stabilite. Metronidazol. Sinonim : Flagyl.
Chimic : l-(2-hidroxietil)-2-metil-5-intro-imidazol.

Medicamentul a fost utilizat sporadic n tratamentul PR, n do/e <! ' IC'O mg de 2 ori pe zi. Rezultatele clinice favorabile inii ale nu au mai 11 ist confirmate, n alte studii se recomand administrarea a 2 p,//i, '?. vile onsecutiv pe sptmn (342). Clotrimazol. Sinonim : Trimysten. Utilizarea este justificat de structura chimic similar c u <> k-vamisolului si de faptul c exist o poliartrit similar po liartritei in atoide, produs de o a mib din genul Li m ase, i care poate fi tr a prin clotrimazol. In PR a fost administrat n doze cuprinse ntre '.' < 100 mg/kilocorp/zi. Rezultatele clinice favorabile snt dublate de el secundare importante i frecvente (342). 7.3.3. Isoprinosina. Sinonime : Inosiplex, Methisoprinol, Viruxim. 1 Medicamentul este un amestec de trei componente chimie diferii late n proporie de 3/3/1 ; acidul p -acetamidobenzoic 1-dimetilamino '.! ipanolol, izozina (259). Acioneaz ca imunostimulant prin civleivi. i tezei de anticorpi, activarea rspunsului blastic al limfocitclor T IM Ipei mitogeni nespecifici i creterea capacitii macrofagelor de a prel ner. Hgenele. A fost utilizat mai ales n unele boli virale de tipul herpesulin u plex, a encefalitei herpetice leucoencefalomielitei sclerozante subarul< . (l 869, 42). n PR a fost recomandat datorit unei posibile intervenii unui virus, precum si proprietilor sale imunostimulante. n studii l i nte au fost administrate doze ntre l si 3 g/zi, care au fost bin e NU itatc, fr s se observe fenomene secundare importante. Atunci CIH< re, ameliorarea clinic se instaleaz rapid, dup primele 1 5 30 /IItratament, ntr- o alt comunicare (379), pe un numr mic de ca/url administreaz 3,0 g/zi timp de 2 spt mni, apoi 1,5 f/xi, i se con 11 ia apariia ameliorrii clinice.
7.3.4. Imulhiol.
l::: dicUltiorurbnmnt, sare de sodiu KIIV

Medicamentul are aciune de tip imunomodulator asupra limfoci telor T si macrofagelor. A fost ncercat n tratamentul PR, n doz de 10 mg/kilocorp/zi, administrat perorai, o dat pe spt mn, minimum 6 luni. Rezultatele clinice favorabile observate necesit ns confirmri ulterioare (306). 7.3.5. Imunoglobulinele. Tratamentul cu imunoglobuline a fost introdus n anii '80 n terapia purpurei trombocitopenice idiopatice. n tratamentul PR, imunoglobulinele placentare au fost introduse de Sany si colab. (383, 384) pe baza observaiilor privind ameliorarea clinic a PR i a tulburrilor imunologice ale acesteia, care survin n timpul sarcinii. Autorii utilizeaz imunoglobulinele eluate din placenta uman i respectiv imunoglobuline G extrase din sngele placentar. Primele conin concen traii mai mari de anticorpi polispec ifici antimolecule HLA din clasa a 11-a. In vitro are loc blocarea stimulrii limfocitelor n cultura mixt 'limfocitar. Ambele preparate snt administrate n doz de l 500 mg pe zi, 7 zile, pe lun, timp de trei luni. Efectele clinice ale primului prepa rat snt statistic semnificativ mai bune. Atunci cnd apare, ameliorarea este rapid atinge un maximum n ziua a opta de tratament si rmne ulterior stabil. Proporia global de ameliorri se situeaz ntre 40 si 55%. Nu au fost observate i ameliorri semnificative ale parametrilor paraclinici. i ali autori (310) continu aceast direcie de cercetare. In afara imunoglobulinelor de origin placentar au fost utilizate imuno globulinele serice, care snt administrate n doz de 10 g, de trei ori pe lun, timp de 12 luni. Se observ inducerea unei ameliorri clinice, ca i a unora din parametrii paraclinici, printre care i raportul dintre sub populaiile limfocitare (aciune imunomodulatoare ?). Nu se modific titrul factorilor reumatoizi si nici cel al anticorpilor antinucleari. O alt schem <lc tratament recomand imunoglobuline (Sandoglobulin) 0,4 mg/kilororp/zi, 5 zile consecutiv, la bolnavii cu LED si encefalit lupic (86). 7.3.6. Hormonii timici. Exist cel puin doi hormoni timici : factorul li mic seric, sau nonatimulina i timopoietina pentapeptid , care au fost propui i ncercai n tratamentul PR. Ambii hormoni snt implicai n diferenierea intratimic a limfocitelor T. Nonatimulina (119) a fost administrat timp de 6 luni, n 3 scheme diferite : 0,1 mg/zi subcutanat, 2 sptmni, apoi de trei ori pe sptmn timp de 4 luni 0,5 mg/zi subcutanat, 10 mg/zi subcutanat. Ameliorare.) clinic pare mai evident cu a doua schem de tratament. Efectele se cundare observate snt minime : durere local la locul administrrii, trombocitopenie, vasculit, stare de ru general. Mecanismul de aciune ar putea fi legat de stimularea funciei limfocitelor T supresoare. Autorii cred cu eficacitatea preparatului este cel puin egal cu cea a celorlalte substane imunomodulatoare curent ntrebuinate. Timopoietina este un hormon polipeptidic, care conine 40 de anii noaci/i ; deoarece aciunea biologic pare s fie legat de o fraciune (Ic numai 5 aminoacizi, n clinic s-a ncercat acest fragment (timopoietina pcnlaix'ptid ; TI'-5). Arc aciune imunomodulatoare : induce diferenierea precoce a limfocitolor T, inhib diferenierea limtocitelor B i modulea/u fim, H,i llmlMcitelnr B mature (!)()). n studiile fcute (452, 1)07, 308) au

' lost ncercate mai multe scheme de tratament: l mg administrat, mtramuscular o dat pe sptmn ; 50 mg administrate intravenos o da ii pe [Sptmn; 5, 10 si 50 mg administrate subcutanat de trei ori pi; sfiptmn. Se pare c schema care utilizeaz 50 mg adminis trate intravenos o dat pe sptmn, aduce proporia cea mai mare de ameliorri clinici'. Efectul asupra durerii (432) apare mai rapid dect n cazul medicalel clasice (D-penicilamin, levamisol), iar pacienii care rspund la trata ment, anterior nu rspunseser la administrare de levamisol. i cerci'trl mai recente aduc confirmarea eficacitii preparatului (140). 7.3.7. Interferonul este o glicoprotein cu funcii imunologice Im portante (359) : stimularea limfocitelor T helper, stimularea sintezei unor din limfokine, stimularea activitii limfocitelor T citotoxice. Exist a cel puin trei categorii distincte de interferon ; alfa, care este preparat din leucocite normale sau celule limfoblastoide sub aciunea virusurilor ; bn<i, extras din fibroblasti embrionari i gama, din leucocite umane. Ucu ni a devenit disponibil gama-interferon uman preparat prin tehnici de in 'i nerie genetic (Interferon gama recombinat sau Immuneron). Exist o variant a concentraiilor de interferon sau influena trata mentului cu medicamente imunosupresoare (156). La bolnavii cu Pil tjl LED, dup tratamentul cu imuran are loc scderea concentraiei serice do interferon. In PR, administrarea de D-penicilamin nu le modi fica, n timp ce srurile de aur le cresc, iar levamisolul le scad. In studii clinice preliminare (280, 454, 455), Immuneronul este administrat n doz de 100 ^g/zi, zilnic n primele 5 zile, iar apoi de douft uri pe sptmn. Rezultatele clinice favorabile observate necesit confirmri ulterioare pe grupuri mai mari de bolnavi. 7.3.8. Alte substane. Factorul de transfer (382) este o substana sau un grup de substane solubile, dializabile, obinute din limfo citele do Iu mibiecii sensibilizai. Datorit lui se poate face transferul de la un individ I n altul al imunitii fa de un antigen dat. A fost ncercat n P il si boul |1( liet, dar fr rezultate clinice deosebite. Exist numeroase siilK.t.mt1 <> au fost propuse pentru aciunea lor imunomod ulatoaro, dur pentru c lipsesc pn n prezent confirmrile pe serii mai mari do bolnavi
Astfel, DEC-19 (401) este un compus chimic nrudit cu tlopronlna (N 2(ini'ii i n ^-metilpropionil-L-cisteina)), cruia i se descrie o aciune imuno modulatimi'i' lost ncercat n tratamentul PR n doze de 300 mg/zi. S e obin ameliorri elinii i '>,!% din bolnavii tratai. Ef ectele secundare observate snt de tip cutminl y .iiolnlestinal, avnd n majoritatea lor o intensitate medie. Im alt produs este acidul N-(2-carbori-cnil)-4-mctil-cloro-anlninnic (l'CA) i mental (256) are un efect inhibitor asupra artritei provocate prin adjuviiiU i ml i efecte pro filactice si terapeutice n ncfropatia aulolmun In oareci ipabil s;1 induc romislunl si in l'H uman. Se parc c modul do arlm IM (1201) n stimularea limfwilclor, In sensul producerii de Kama-lntcrfrriin i .'K estul fnpt nu loc cr e terea activitii citotoxice i stimular ea llmfix'llrln ,oiire, Inhibiia hipersensibilitii d i- tip Imediat. Nu au fost observa i' rfccl ni' Importante. CI'-4M(() (IM) nclonea/.rt prin niinuull/area raportului dintre, llmfocltele 'i fi coli1 cllotoxlcu 3) Niiprwtonru. In PK raportul este semnificativ i'rencui,

171

In prlnrlpnl prin sc derea propori ei ultimelor, ceea ce permite o hipcrfu nc ium a llmfociU'lor B. Medicamentul determin normalizarea raportului prin stimuiarcM lnnfnrilolor citotoxice i supresoare. (TI[-82 (76), un derivat purificat de podofilotoxin, a fost ncer cat ca agent '"nlsiv n PR. Produsul este administrat n capsule de 50 mg, n do 'c de 100 mg i l c II ori pe zi. Rezultatele clinice bune se asociaz cu ameliorarea param etrilor p.iraHmici. Nu au fost observate fenomene secundare importante. OM-89 80, un extract uscat de lipopolizaharide din mai multe tulpini de i'.srhcrichia coli (457, 458), are capacitatea de a activa macrofagele pentru prezentarea antigenului, crescnd activitatea fagocitar i rezistena la infecii. Concomi tent se observ c reterea activitii citotoxice i a produciei unora d in limfokine. I,a om s-a putut constata c reterea proporiei de limfoci te T active. Eficacitatea i n tratamentul PR a fost demonstrat de dou studii multicentrice, din care unu l in comparaie cu placebo, iar cellalt fa de aura nofin (203).

O nou direcie n tratamentul bolilor autoimune pornete de la implicaiile exprimrii moleculelor HLA din clasa a Il-a. Deoarece n unele boli autoimune se consider c exist o exprimare aberant si/sau excesiv a' acestor molecule, s-a propus i ncercat utilizarea anticorpilor .mtimolecule Ia (413). Aceti anticorpi au fost administrai n trata menlul unor boli neurologice experimentale n lupusul murin, n unele artrite experimentale, ca i n PR uman. Efectul de ameliorare al transfuziilor de snge (42) administrate penIru tratamentul anemiei din PR , asupra sindromului articular apare dup .1 treia sau a patra transfuzie consecutiv i s -ar explica prin faptul c spre deosebire de hematiile normale, cele din PR snt defective pentru receptorii de complement.
Li sfrit, cu titlu anecdotic, amintim o observaie intere sant (259) , referit oare la rolul fumatului. Autorul compar un grup de bolnave cu PR c lasic sau definit, fumtoare, cu un alt grup, martor, cu aceleai caracte ristL-i de vrst, dar nefumtoare. In primul grup snt prezente o progresi e mai lent a leziunilor radioloiji.-c si anomalii imunologice mai puin exprimate (conce ntraii mai mici de iiminoglobuli ne serice, intradermoreacie la PPD mai puin exprimat). Pe do a lt pni'tr , autorul a gsit o proporie semnificativ mai mare de fu mtoare p i intre b olnavele cu PR probabil sau posibil, dect n cazul PR clasic sau d e finit. Se pune problema unui posibil rol imunom odulator al fumatului, care r mne ns do domeniul ipotezelor nedernonstrate.

7.4. ALTE POSIBILITI DE T RATAMENT

Iradierea limfoid total, aplicat fracionat, a fost propu s pentru cazurile de PR care s-au demonstrat a fi refractare la toate terapiile convenionale. Intr-unul din studiile fcute au fost administrate doze repe tate de 150200 rad pe esuturile limfoide, timp de 56 sptmni, pn la o doz total de 2000 rad (257). S -a obinut astfel o scdere marcat Ti a gradului de activitate a bolii care s-a meninut 4 p n la 15 luni i ;i permis ntreruperea corticoterapiei. Biologic se observ limfopenie mar cta, scderea rspunsului limfocitar la mitogeni si n culturile mixte lini f ori tare. Nu au fost notate reacii secundare importante, ntr-un alt 'studii mai recent (473) metoda este comparat cu un tratament citostatic eoni binat aplicat prin asocierea de a/atioprin (l mg/kilocorp/zi) i ciclofosfa

r/2

'Unul,i (l mg/kilocorp/zi). Se conchide superioritatea tratamentului li i isupra celui citostatic. O alt metod de tratament, care d mtr-un anumit punct de ve<l> poate fi considerat eroic", o constituie schimburile plasmatiee sau aferi'/.ele terapeutice ; plasmafereza, limfo-plasmafereza. Afere/n este dofluit ca o prelucrare selectiv a sngelui prelevat de la bolnav, S in^el} vste separat n diversele-i componente prin centrifugare sau filtrare ; unti ' I m acestea este nlturat, iar restul este readministrat bolnavului. Un ii t ri (124) au denumit sugestiv aceast tehnic drept chirur gie ^ntvltuil a sngelui. Procedeul a fost aplicat n PR i LED. Studiile slnt . tiv puin numeroase, privesc grupuri mici de bolnavi, iar re/ultiitele m nicate discordante. La toate acestea se mai adaug si costul rldlcnt p rocedurii, ceea ce o face prohibitiv. A fost aplicat n formele grave PR, care nu au rspuns la tratamentul clasic", inclusiv cel c u imunoiresoare i care manifest si mptome de afectare sistcmic sau risc vital, ntr-imul din grupurile de studii (40) se practic p lasmafere/a la iiavi cu PR si vascular it ; se extrag ntre 3,2 i 6 litri de plasm (n die 4,0), n curs de l 10 sptmni (medie 3,7), care se nlocui esc cu olu ie de albu m in 5o/0 . Se observ o ameliorare clinic moderat cu a de 25 sptmni de la nceputul terapiei , n cursul aceste1!a ari* i scderea semnificativ a VS H, a fraciunilor de compleme nt, a i centrat dlor de gamaglobuline si a titrului de factori reumatoi/i, cart1 m ns ulterior la valorile iniiale. Aceleai rezultate modeste snt n i i e ntr-un alt studiu, n care procedeul de plasmafereza se pr nctlcA mod dublu orb ncruciat cu false plasmafereze. Ameliorri tran /ltorll vin la 1520"/0 din bolnavii supui ambelor proceduri ; cele s tatistic u nificative apar numai dup aferezele adevrate (160). Nu au fost o hvate corelaii precise ntre rspunsul terapeutic si ameliorarea para trilor paraclinici (185). Intr- una din cercetrile cele mai interesan te ( H') se urmrete eficacitatea comparativ a tuturor celor trei mc-tudi (plasmaferez, limfoferez, plasma-limfoferez). Se practic 12 tjediutj i l mp de 11 sptmni, n'cursul crora se extrag cte 40 ml plasm a/k l i n <''>rp/edin si respectiv IO10 limfocite. Ameliorarea clinic devin e cvlnt din spt mna a treia i se menine n medie 3 luni dup te rminarea icc durii. Se constat un efect de economisire" al steroizilor. Liinfofr ' i este cea mai puin eficace din proceduri, dar nu induce fenom en <! 'toujid al fenomenelor clinice, care apar dup celelalte proceduri, at1um i ni bolnavii nu snt supui tratamentului convenional. Din pun i ! de 'Icre paraclinic, dup ameliorarea tranzitorie observat n cursul !}i dup.i minarea aferezei, se constat revenirea acestor parametri la v nlorllr lU.ile, dei ameliorarea clinic se menine. Reaciile secundare i ntl iilli 1 prind anemie, trombocitopenie, tulburri electrolitice, reac ii vaso vn Ic, riscul de infecie i de moarte subi t, n esen, rezultate ase m.'ma TC se gsesc si n celelalte comunicri (10, 248, 373). n concluzie, aceste tehnici, ca i celelalte mai recente d e hcmab i l i i c (i), 102, 115, 27T), 328), trebuie considerate drept procedee de tx Plic, aflate nc n mare msur n stadiul experimental, crora urmca/a li M- stabileasc m .ii precis indicaiile si contraindicatul !'.

8. MEDICAIA ARTROPAELOR MICROCRISTALINE ; REZOLVRI ACTUALE ALE UNOR VECHI PROBLEME

Medi camentele utilizate n tratamentul gutei urmresc corectarea anomaliilor metabolismului acidului uric : hiperproducia de acid uric, scderea eliminrii renale de acid uric, reacia infla m atorie tisular provocat de depunerile de cristale de acid u ric. n acest scop se administreaz colchicin, datorit proprie tilor antiinflamatoare ale acesteia, dar si multe din medicamentele de l i p AINS, medicamente cu aciune uricozuric precum probenecidul, su lfinpirazina i inhibitori ai xantinoxidazei, c a alopurinolul. Treceri n revist ale subiectului se gsesc n Hart (205), Stroescu (416), Mason (287). 8.1. COLCHICIN. Sinonime : Colchicinum (fig. 8.1). Colchicin este un alcaloid extras din brndu sa de toamn (Colchicum autumnale), cu proprieti antiinflamatoare i antimitotice (135, 287, 416). Aciunea antiinflamatoare se exercit prin mai multe mecanisme : inhibiia migrrii leucocitare spre focarul inflamator, scderea fagocito y.ei cristalelor de acid uric de ctre neutrofile, deprimarea met abolismului acestora i scderea consecutiv a produciei locale de acid lactic i, con secutiv, a tendinei de formare a cristalelor de acid uric. Mecanismul in hibiiei fagocitozei cristalelor de acid uric a nceput s fie recent elucidat (22). Dup fagocitarea cristalelor de acid uric are loc sinteza i eliberarea unui factor chemotactic proteic denumit CCF (crystal-induced chemotactii: /actor). Acesta este o gl icoprotein cu greutate molecular 8400, aflata n fraciunea lizozomal a neutrofilelor, c hemotactic pentru monodii 1. Colchicin mpiedic sinteza sau eliberarea acestuia. De asemenea, se par i? c interfereaz cu metabolismul kininelor. n esen, datorit aciunilor sli, are loc o decapitare" a accesului de gut, fr s fie influen at metabolismul acidului uric.
17/1

Aciunea antimitotic se exercit prin mpiedicarea formrii I I I M I lui mitotic i oprirea ciclului n metafaz , proprietate utilizat pen trustudiul cromozomilor. Alte proprieti farmacologice fr rsunet clinic direct (41 6) snt deprimarea respiraiei si potenarea aciunii deprimantelor central e, potenarea aciunii si mpatomimeticelor, efectul hipertensiv, stimularea motilitii gastrointestinale. ,c-o
U 3 C -0'

O CH3

Colchicina

Allopunnoi

COOH

C2H5

Probenzcid

Benzbromaron

Fig. 8.1. Medicamente utilizate n tratamentul gutei.

Farmacocinetica medicamentului este relativ simpl. Dup ad minlsirea peroral, absorbia digestiv este bun. Volumul de distribuie este i ire. Se concentreaz n rinichi, splin, tractul gastroint ostinal, neiilro ic, dar mai ales n ficat. Metabolizarea se face hepatic, prin desa relIlare, npfi care este excretat ca atare si ca metabolii n bil si secreiile I n htiale. Aproximativ 20% din substana administrat se eli mina prin mit, sub form nemodificat ; dei ritmul eliminrii scade in i nstifl na renal, nu este necesar modificarea posologiei, pentru cu de obice i aa administrrii este mic. Kfectele secundare ntlnite snt dependente de doz. Primele .si mp ie observate snt diareea, de obicei asociat cu dureri abdominali 1 ro ill ve. La unii bolnavi pot fi precedate de greuri si vrsturi. In ca/ul 'i'wlozrii apare sindromul de malabsorbie si steatoree, cu defi cient,i vitamin B ]2, iar n formele severe, gas troenterit hemoragic. Tentrii le obinuit recomandate singurele efecte secundare ntlnite snt j'.rei le f.i diareea. Aciunea antimitoticu ar putea fi responsabil de d eprimare; mft^fl liematopoietire, dar aceasta este rar ntlnit ; la fo l, rar nu font rviiU* sindromul miopatlc si alopecia.
17f.

Ui'iviit (.'i3) se descrie un nou efect secundar dup administr.n olcliicinei, sindromul miastenic. Aspectul clinic caracteristic este dul> !(. cel eleclromiografic clasic si de creterea creatinfosfokinazei seri' Dup ntreruperea administrrii medicamentului se obine ameliorarea c h ilcu si paraclinic. Medicamentul este disponibil n tablete de 0,5 mg i mai rar m Fiole,, care conin 0,5 mg ntr -un mililitru de soluie. Principala utiliz are clinic a preparatului este tratamentul cri /el icute de gut. Principiul esenial este administrarea ct mai precoce In rursul accesului. Se recomand o doz iniial de 0, 5 1,0 mg, urmatft de 0,5 mg la fiecare 2 ore pn la apariia semnelor de toxici tate sau un eliorarea durerii. Doza total care poate fi administrat este de 6 H mg/zi (135, 287). Interesant este faptul c doza toxic r mne constant A la un acelai pacient, astfel nct la atacurile ulterioare aceasta poate f i evitat. Eficacitatea c linic este remarcabil si se manifest la aproximativ 90o/0 din bolnavi, dei ameliorarea clinic poate fi mai lent si poate n tr/cia pn la 24 de ore de la ntreruperea administrrii sau apariiei se m nelor de toxicitate. In cazul utilizrii parente rale a preparatului, se administreaz in truvenos 2 ml o dat, diluat n 20 ml ser fiziologic. Trebuie evitat ad nn nistrarfea paravenoas din cauza aciunii iritante. Pentru profilaxia crizelor acute se recomand doze de 0, 5-1,5 mg//i ajustate n funcie de tolerana individual, pentru a nu provoca efect e secundare. Doza trebuie administrat circa 12 luni de la ultimul at t . Dozele menionate trebuie reduse n cazul insuficienei renale, h c palii " sau cardiace congestive. Medicamentul este contraindicat la subiec I i i i M boal ulceroas, la cei cu boli ale colonului i n sarcin. Iu afara gutei, n literatur mai snt descrise i alte indicaii int civsiinU1 pentru administrarea colchicinei. Astfel, este destul de bine cunoscut (135) recomandar ea acesteia n poliserozita din febra meditarm-ean familial, n doze de l -2 mg/zi, ntr-un studiu pe termen luni; asupra acestei probleme (132) autorii reuesc s obin suprimarea com plet a episoadelor poliserozitice la 76% din bolnavii tratai i parial la 80/o din ei. Dei se nregistreaz diferene relativ mari ntre conce n traiile sangvine medii de medicament ntre bolnavii care rspund i ce i care nu au rspuns la tratament, exist o suprapunere considerabil ntre valorile individuale ale celor dou grupe. n amiloidoza primar (81) s -a ncercat i tratamentul cu col chicin i n doze de 0,5 de 2 ori pe zi, pe baza capacitii medicamentului de . 1 bloca sinteza de amiloid ntr- un model experimental al bolii la oarec e Ho /uitatele obinute snt n funcie de precocitatea administrrii trata montului, fa de momentul diagnosticului bolii. Autorii obin cifre al '1 supravieuirii ntre 92 o/0 atunci cnd tratamentul este nceput ntre O si .'l luni, de la diagnostic, i 86o/ 0 pentru durata nt re 7 i 12 luni , fa d ' H l % si respectiv 29% la grupele corespunztoare de bolnavi netrata i Experimental (181) colchicina provoac scderea sintezei de colagen !' ctre fibrobla ti i crete ritmul de degradare al acestuia. La oarecii

i le din sarcoidoz , n eritemui nodos i n artropatiile prin cris tale fosfat de calciu. 8.2. MEDICAMENTELE DE TIP AINS

ii'ii/a i i i i l i i , i prin .iilmliil'.l iare de leii.u lornra de carbon, meili, , i n i > ' i i unelion . i / , i tesU-lt! func ionali- l hepat ice i di minuoa/it flbro/a IIP , i . Pe aix.-u.sta. baz s -a ncercat utili/arca colchicinei n tratainenlul "/ci sistemico progresive i al cirozei hepatice inactive, cu re/.ultale roversate. Au mai fost nregistrate efecte terapeutice favorabile (135) in ,n i

Utilizarea colchicinei n atacul de gut are dou dezavantaje m 1 : efectele secundare digestive, relativ intense i o instalare t vlativ .i a aciunii. Pentru tratamentul acestuia pot fi ntrebuinate cu iltate clinice majoritatea produselor de tip AINS (vezi seciunea 1. majoritatea compuilor AINS care au fost pr ezentai s-a nu uioi .ceasta indicaie. Relum (Mason , 287) produsele cele mai mult ut i si mai accesibile : fenilbutazona, unul din medicamentele de elecie n doz do 200 .'i ori pe zi, determin suprimarea rapid a episodului acut. Poa l n inistrat i intra muscular n doze de 600 mg, sau n supozitoare. i ia dozelor relativ mici si duratei relativ mici a tratamentului cfoi i mdare snt rar ntlnite ; fi indometacinul este aproape la fel de eficace ca fenilbuln '> de 25 mg de 4 8 ori pe zi, dar relativ frecvent suryin undare cunoscute (cefalee, vertij, tulburri digestive, rash etc.) naproxenul se administreaz n doz unic d e 750 mg, urn 250 m de 3 orj pe 'zi. Eficacitatea este similar fenilb utazoi id'iciaz de o toleran clinic superioar ; Corticoster oizii nu snt indicai aproape niciodat. Oam njn and ACTH n doz de 60 u .i., continuat apoi cu administi ' liicin. 8.3. MEDICAMENTE CARE INHIB XANTIN-OXIDA7A Alopurinol sinonime: Alloppuril, Bleminol, Buramadon, Colii ni, Dabroson, Epidropal, Foligan, Lysuron, Milurit, Nektrohanm, Urhol, '(l)cnyl, Urosin, Xanturat, Zyloric.
Chimia : 4-hidroxi-pirazolo(3,4)-pirimidin (fig. 0.1).

Substana este un izomer al hipoxantinei, care acionea z ca inlii lor competitiv al xantinoxidazei. Enzima controleaz conversiun ea litpn nlinei la xantin i a xantinei la acid uric. Prin aceasta crete tfreutul.e i p oxantinei i xantinei, care snt mai uor eliminate de rinichi l scad e "ducia de acid uric. Dup administrarea medicamentului la om, 'ie i'.erv scderea concentraiei sangvine de acid uric, dup primel e 24 Trnlmntul meiUrni al bolilor reumntiinulo od. ifl ]y/

III de oro. Efectul liipouricemiant dureaz numai att ct este administrat iiH'diruiiiL'niul. n al'ara aciunilor menionate are loc si scderea sint c/ei de l>a/i? purinice. Dup administrarea peroral, absorbia digestiv este bun. T 1/2 pKismatic este situat ntre 2 si 8 ore. Metabolizarea medicamentului se face prin interme diul aceleiai enzime, xantinoxidaza. Parial este trans format la oxipurinol, un analog al xantinei ; restul medicamentului este incorporat n ribonucleozide si ribonucleotide. Aceast cale de metaboli /arc nu este singura. Autorii japonezi (486) gsesc c metabolizarea se l ace totui spre oxipurinol, chiar si la subiecii cu deficien congenital de xantinoxidaza, ceea ce nseamn posibilitatea interveniei i a altor cnzime. Spre deosebire de produsul de baz, oxipurinolul are un T 1/2 plasmatic mult mai lung i este responsabil, probabil, de inhibiia xantino xidazei. Eliminarea se face renal prin filtrarea glomerular, urmat de resorbie i secreie activ la nivel t ubular. Interaciunile medicamentoase snt relativ frecvente. Medicamente ca 6-mercaptopurina i azotioprina snt metabolizate de xantinoxidaza i n cazul asocierii cu alopurinolul, doza lor trebuie redus cu circa 25 y0Pentru ciclofosfamid, asocierea creste riscul depresiunii medulare fr ca mecanismul acesteia s fie bine cunoscut , n cazul ampicilinei creste frecvena apariiei reaciilor cutanate. Un alt mecanism de interaciune e ste capacitatea de inhibiie a sistemului de enzime microzomale hepa t ice, care asigur metabolizarea medicamentelor. Astfel se prelungete T 1/2 al acestora, fenomen care a putut fi observat pentru dicumarol, probenecid, clorpropamid. Efectele secundare snt puin numeroase. Cel mai frecvent i mai .ili '.s n prezena insuficienei renale, se observ erupiile cutanate ( 4 l T>u/ii). Mai rar, acestea snt asociate i cu manifestri generale (febr, i-o/iiiofilie etc.). Simptomele digestive pot fi frecvente, dar nu snt intense (diaree, sindrom dispeptic, durere epigastric etc .). S-a mai observat depunerea de cristale de oxipurinol, xantin i hipoxantin n masele musculare, fr semnificaie clinic deosebit. Exist tendina creterii frec venei atacurilor de gut la nceputul tratamentului (287) ; pentru aceasta se recomand administrarea iniial a unei doze mici de 100 mg/zi, cres cut dup cteva sptmni la 300 mg/zi si asocierea profilactic de colchicin (0,6l mg/zi). Medicamentul este prezentat n tablete de 100 i 300 mg. Dozele obinuit recomandate snt situate ntre 100 si 300 mg/zi. Poate fi admi nistrat n priz zilnic unic, din cauza T 1/2 lung al oxipurinolului. Rareori snt necesare doze mai mari de ordinul a 400600 mg/zi. Principala indicaie clinic este hiperuricemia, prin creterea pro I i i i i e i de acid uric, primar sau secundar. Spre deosebire de medica mentele u ricozurice, o indicaie specific pentru alopu rinol (392) este l i ti a/a renal uric, sau guta asociat cu insuficiena renal (393). Medicamentul nu trebuie administrat n cazurile cu hiperproducic masiv de acid uric, de tipul sindromului Lesc h-Byhan, n care existfi li-.cul apariiei calculilor i nefropatiei xantinice.

ii i

MUDICAMKNTK cu ACI UNI-; imico/umcA

I'robonrcid. Sinonime : Beivmid, Benrsop, l'robono/ld.

Chimic : acid-(cli-N-propil-su!famil)-!)i'n/ok: (fin. !! 1).

Probenecidul este un medicament uricoxuric eficace, care arioru'(t/,ft prin inhibiia competitiv a resorbiei tubulare a acidului uric. Aciune lubular se exercit si asupra altor substane, ceea ce exp lic-A niitnornn ele interaciuni medicamentoase, din care unele au aplicaii zilnice, D* .isemenea, produsul inhib transportul dopaminei i serotoninei n lichidul i t-falorahidian. Absorbia digestiv a substanei este bun. n s nge circula IcgAt i le proteinele sangvine n proporie de 95 %- T 1/2 plasmatic este situnt in tre 4 si 12 ore, n funcie de doza administrat. Este metaboli/ut Intensiv hepatic, prin glicuronoconjugare si oxidare ; se pare c i inotabol iii si au aciune uricozuric. Cele mai frecvente efecte secundare snt iritaia t ractului j'.astro intestinal, mai ales n cazul administrrii dozelor mari. Pot apr ea iviic i i de hipersensibilitate. La bolnavii cu diatez uric administrar ea medicamentului poate precipita un atac acut de gut ; de aceea se re comandft Administrarea profilactic de colchicin (0,51,0 mg/zi). Pentru a Iniplt1ilic a depunerea renal a acidului uric trebuie asigurat o diu re z a biw< lent i alcalinizarea urinii prin administrare de bicarbonat. Interaciunile medicamentoase snt relativ numeroas e. Aspirina l i cilali derivai de acid salicilic blocheaz efectul uricozuric al pro boni iclului, asocierea lor fiind contraindicat ; invers, probenecidul Inhib liminarea tubular a salicilailor. Datorit aciunii sale tub ularc, prolicnecidul inhib secreia activ a m ai multor medicamente prin care penicilina, ampicilina, cefalotina, depsona, acidul pantotenie, androstcromil etc., ceea ce poate avea consecine clinice. Mecanismul este ulili/at < linie pentru a creste concentraiile serice de penicilin. Alte interaciuni privesc irtdometacinul, derivaii de acid benzoic sau rifa mpicina. Medicamentul este prezentat n tablete de 500 mg ; cxistA <jl comprimate enterosolubile pentru a diminua incidena reaciilor secundar'! lijfestive. Dozele obinuit recomandate s nt de 13 g//i, administrate 1n " .'J prize. Principala indicaie clinic este tratamentul cronic al gutei. Pentru . t evita precipitarea unui atac acut de gut se recomand iniierea trat a ntcntului cu doze mai mici, crescute apoi progresiv, asigurarea unei dlu"/.c abundente i alcalinizarea urinii. Contraindicaiile probenecidului snt cazurile cu J ripcrprodiU'h' do urai i eliminri urinare masive ale acestora, de antecedentele d e HI la/A urinar, indiferent de tipul acesteia, de existena unei diur cze mict i dt i'ipci'scnsibilitatea la medicament. Tratamentul nu trebuie nci-piit In < ur.'.ul unui atac acut de gut. Sulfinpirazona. Sinonime : Anturan, Sulfinpyra/on.
Chimir: 1,2 ilifcni! 4-(2-f<'nil-sulfin-cUl)3,9-pirnsolidln-clionfi (flg. U.1))
Vil

Substa n a oslo un de rivat de fenilbutazon ; spre deosebire de .n cM.sta, care are aciune antiinflamatoare puternic i uricozuric slab, Mill'inpira/onu are aciune antiinflamatoare slab i uricozuric puternic. Aciunea uricozuric este mai puternic dect cea a probenecidului si se exe rcit tot la nivelul reabsorbiei active de urai. I n afara aciunilor re nale, medicamentul scade agregarea i adezivitatea tro mbocit ar i creste timpul de supravieuire a acestora. Efectul antiplac hetar nu este probabil legat de aciunea antigutoas, deoarece nu apare i la celelalte substane utilizate n tratamentul gutei (99). Dup administrarea peroral, absorbia digestiv este rapid i com plet , n plasm este intens legat de proteinele sangvine (pe ste 90%). T 1/2 plasmatic este scurt de 24 ore, dar crete n insuficiena renal. Substana este metabolizat hepatic si metaboliii hidroxilai au i ei activitate uricozuric. Eliminarea renal este rapid. Efectele secundare snt mai frecvente dect d up administrarea de probenecid. Cele mai frecvente, simptomele gastrointestinale, pot aprea la 1015o/o din cei tratai i includ si reactivarea sau apariia unui ulcer peptic. Ca si ceilali derivai de fenilbutazon, are aciune deprimant asupra mduvei hematopoietice, dar frecvena acesteia este mai mic. Riscul litiazei renale urice poate fi diminuat prin asigurarea unei diureze abundente si prin alcalinizarea urinii. Medicamentul este prezentat n tablete de 100 mg. Efectul uricozuric/j, .se manifest clinic ncepnd cu doze de 200400 mg/zi. Poate fi adminis-if trat n 2 prize zilnice n ciuda T 1/2 plasmatic scurt. Dozele utilizate pot;'*; fi crescute la nevoie pn la 60 0800 mg/zi dac rspunsul zilnic nu este ^ suficient. ' " < , ?a Indicaiile utilizrii clinice ale sulfinpi razonei snt similare cu cele'-', probenecidului. Administrarea medicamentului trebuie evitat n ca-<(. i le clinice cu hiperproducie de acid uric, n nefropatia gutoas, litiaza r:" il , indiferent de etiologi c, la bolnavii cu nefropatii si hepatopatii se-^' 1 i la cei cu hipersensibilitate la medicament. , ' Benzbromarona. Sinonime : Hipurik, Narcaricin, Uricovac (fig. 8.1). Substana are aciune uricozuric intens i cu durat mare (79, ). Induce scderea rapid a concentraiilor sangvine de acid uric, n U e cu 60%. n cursul administrrii cronice nu au fost nregistrate efe cte secundare importante. In primele sptmni de 'administrare, poate precipita un atac de gut. Se administreaz doze medii de 100 mg/zi ; uneori pot fi eficiente si doze mai mici, de 50 mg/zi, sau 100 mg/la 2 zile. Poteneaz efectul anticoagulantelor perorale. Unii autori (50) au obinut rezultate terapeutice interesante la bol navii gutosi cu hipertensiune arterial, fr litiaz sau insuficien re naJ, prin utilizarea unui diuretic, acidul tienilic (Diflurex). Au fost folosite doze de 200 mg/zi, timp de 48 luni. Se observ normalizarea concentraiilor serice de acid uric. Tolerana preparatului este bun, ne l'llnd observate efecte secundare importante. I!)()

9. MEDICAIA CONDROPROTECTOARE ; BALANA DINTRE DISTRUGERE l REFACERE

Artroza este considerat (451) ca o boal caracterizat prin bal ,n dintre leziunile degenerative i cele de refacere. Ast fel, din punct, de \ >lere metabolic, n cartilajul artrozic se constat : iniial, creterea sintezei de proteogli cani, pentru a comi n . i .raderea relativ a concentraiei acestora din matrice, datorit in in ' ontinutului de ap ; ulterior, creterea activitii de sintez a cond nu ilolui i" m < nmpensa pierderea de macromolecule din matrice ; proteoglicanii nou sintetizai difer ns biochimic d e < ei > l,i.iii. Au mrime i stabilitate mai mic dect cei originali .i de1 ;u < tini mai rapid eliminai din matrice. Situaia este similara n llel ur '.Inmdal, n ceea ce privete sinteza de acid hialuroni c (gradul do polin rl/are mai mic, funcionalitate mai mic). Obiectivele logice ale unui tratament eficace n artroze sini i ' inhibiie efectiv a. degradrii excesive a cola genului ; promovarea proceselor anabolice din metabolismul (irtieiil.u Rezult limpede c de la acest tip de medicait - nu se pot .\ \> ptit efecte- curative, ci stabilizarea celor degenerative. Tratamentul st;m<l,ir(l i| artrozelor se bazeaz pe utilizarea antiinfla matoarelor steroidlom1 ijl hestoroidiene, a analgezicelor i pe a diferitelor tipuri de trat ament fl/ie (,IH(i).'La acestea se adaug medicaia condroprotectoare de tip Hlieo/aml iHM'.licani peptidici (Rumalon) i esteri mucopolizaharidici polisulfurkl (Arloparon). I n cele ce urmeaz, se discut aciunea diferitelor substan e utilii l e n reumatologie, asupra funcionalitii cartilajului i apoi de sprt* niedieaia condroprotectoare propri u-zis.
'J.l. MEDICAIA DE TIP ANTIINFLAMATOH STEHOIDIAN ^1 NESTEllOIDIAN

Se utHi/.er\7. numai simptomatic n tratamentul artrozelor. Ai e1.l '' ii.iment are drept .scop aducerea unei artro/e rcncl/ite sau deeinu|ieii ! > tn studiu! de latena. Problt-niole ridicate de folosirea arestor nu'Ul-

iin

camente n artroze au nceput s fie discutate n literatura de la descrie rea aa-numitului old analgezic" (analgezic lup). S-a artat c utilizarea abuziv a corticosteroiz ilor determin accelerarea evoluiei artroze lor ; din aceast cauz nu trebuie fcut dect n administrare local, intraarticular. Pe de alt parte, unele din A INS pot, de asemenea s agraveze evoluia artrozei, datorit unor efecte nocive exercitate direct asupra cartilajului. La acesta se adaug i aciunea analgezic, datorit creia articulaia bolnav poate fi suprasolicitat mecanic de bolnav. Problema cea mai interesant rm ne cea a efectului direct exercitat de substanele de tip AINS asupra cartilajului articular. Aceste ac iuni snt variat descrise n funcie de modelul experimental utilizat. O trecere n revist cuprinztoare a acestora se gsete n lucrarea lui Villaumey (456). S-a artat c sinoviala normal este permeabil la substanele AINS, mai ales n fazele de inflamaie acut ; dup ptrunderea n articulaie, medicamentul ajunge n cartilaj prin difuziune. Ptrunderea AINS n cartilaj este mai intens n artroze, datorit scderii concentraiei locale de proteoglicani, care intervin, probabil, prin creterea permeabiliti i matricei. Unul din modelele experimentale este modelul artrozei la oarecele negru C 57 (Maier si Wilhelm, 1979, 1982). Pe acest model, n doze terapeutice numai aspirina agraveaz leziunile artrozice ; pirprofen i diclofenac, chiar n doze mici, au efecte protectoare. In doze mai mari dect cele- uzuale terapeutice, aciuni nocive snt exercitate de indometacin, naproxen, ibuprofen si fenilbutazon. Un alt model este cel al lui Kalbhen (239, 240), la pui de gin, roali/at prin administrarea local de mono-iodo-acetat, care blocheaz reaciile anabolice ale condrocitelor, scade sinteza de proteoglicani n esutul conjunctiv, scade concentraiile de ATP celular etc. La iepure, nrtru/a este provocat prin meniscectomie (316). Pe aceste modele AINS determin leziuni articulare relativ similare cu cele induse experimental. Printre substanele testate s -au numrat salicil atul de sodiu, fenilbutaxona, oxigenilbutazona, acidul niflumic, ibuprofenul salicilamida, dexametuzona, proquazona etc. Ali autori confirm aceste rezultate chiar i n cazul administrrii perorale a unora din aceste preparate. Aciunil e nocive ale substanelor AINS i corticoizilor snt determinate prin mai multe mecanisme (Trnavsky, citat de 239) : inhibiia sintezei de proteo Hlicani prin scderea sintezei de glucozamine, scderea ncorporrii do jjlucozamine n glucozaminoglicani, scderea ncorporrii de sulfat n glu co/aminoglicani, scderea ncorporrii de a minoacizi n proteoglicani ; inhibiia sinte/.ei proteice ; inhibiia sintezei de colagen si i nhibii.i l >ml i forrii celulare. Kxist puine substane AINS care nu au aciune cataboli c asupr.i . irlil.ijuliii articular; din acestea fac parte diclofenacul pirprofenul, foii bufonul, orgoteinn. Aciunea condroprotectoare este exercitat de di rln l'enuc, uliccmiininoglican polisulfat, tribeno/id, polisul ftul de pentoziin. Tratamentul col mai eficace al artrozelor este asociere.! do didofennc cu

medicamente de tip condroprotector. O subliniere trebuie fcut pen tru corticosteroizi. Pe modelul chirurgical al artrozei (316), prednisonul \\\ doze mici (de ordinul a l mg) provoac inhibiia osteofitoze i; aplicabili tatea n clinica uman rmne de stabilit. In doze mari (10 mg) accele reaz evoluia procesului deg enerativ articular. n culturile de esuturi, n ma joritatea experimentelor, salicilatul si indometacinul inhib activitatea funcional a condrocitelor. Ef ecte catabolice snt exercitate de ibuprofen i fenoprofen. n majoritatea acru tor experimente, ind ometacinul are aciune inhibitoare asupra sinte/.el proteoglicanilor si a celei de colagen. Numai sulindacul, benoxaprofomil i diclofenacul snt capabile s stimuleze sinteza de glicozami noglicam Din punct de vedere clinic, exemplul tipic de artroz care poate fi Agravat prin AINS este artroza de old (456). Comunicrile existent e in literatur se refer la agravarea acesteia sub influena unui tratamen t ndelungat (luni, ani) i uneori cu doze mai mari dect cele uzuale de indometacin. Este caracteristic apariia unei agravri brute a artro /ei, in cursul unui tratament cu indometacin, pentru o artropatie cu evolu ii lent anterior. Elementul fundamental al agravrii este accentuarea (Ir li'uciei cartilaginoase att n profunzime, ct si n suprafa ; este carne ( eristic apariia leziunilor distructive la polul superior al articulaiei, In concluzie, medicamentele de tip AINS pot exercita sigur efecte nocive asupra evolutivitii leziunilor artrozice. De aceea, ele tr obuin iilm inistrate cu pruden i intermitent, atunci cnd sindromul durrroM ,tc> intens ; se recomand doze mici, care s permit persistena unui loii d dureros suportabil, care s mpiedice suprasolicitarea fizic a u iirtl ulaiei. Exist unele dovezi (304) c agenii controprote ctori ar puteft umpensa efectele catabolice ale AINS. 9.2. MEDICAIA CONDROPRGTECTOARE 9.2.1. Arteparon. Medicamentul este un amestec do glico/umino^ll.uii polisulfai, cu greutate molecular de aproximativ 10 000. ICsttt inv/entat n fiole de l ml, care conin 50 mg substan activ. Subntnnn ici 1 o afinitate particular pentru cartilajul artro/.i c, n care se amrnulei/u n concentraii terapeutice eficiente. Aciunile favorabil e asuprn ll'tilajului artrozic se exercit prin mecanisme multiple (129, HUI, 402) ! inhibiia enzimelor hidrolitice, responsabile pentru producerea i.i drii matricei cartilaginoase, fapt d emonstrat in vilro l in vlvo ; creterea capacitii de sintez a condrocitelor i a celulelor v laie, prin ameliorarea proprietilor nutritiv e i lubrelinnte alo llchln sin ovial, precum si creterea capacitii d e efort a matricei rartllui, Ca re/ultat al acestora au loc stimularea sintezei do acid lilalue, creterea coninutului de cola gen i protcoglicani din cartilaj ; - ncorporarea substanei n cartilaj, dup administrarea lo cala NMII literala ; 1
a ciun e a stimulant asupra sinte zei de macnunoleciile arc ijl un i'ct calitativ, nu nuiual cnntlt.itlv (-l.1*)!) < ' < ! i . i l l t i i l i \ -e rel'ei'.i l.i hplnl

c acidul hialu ronic sintetizat are un grad mai mare de polimerizare, iar proteoglicanii snt prezeni n proporie mai mare sub forme agregate . Au loc astfel stimularea metabolismului condrocitar si a celui sinovial, stimularea sintezei de cartilaj, refacerea lichidului sinovial i ameliorarea nutriiei cartilajului. Datele de farmacocinetic disponibile snt relativ puine (320). Dup administrarea intramuscular concentraiile serice ncep s creasc la 3 ore i snt maxime dup 24 de ore. Concentra iile sinoviale atinse snt similare la bolnavii cu artrit, dar au valori ceva mai mari dect acestea la bolnavii cu artroze. Concentraia din cartilaj crete n primele 24 de ore de la administrare i atinge triplul celei sangvine ; ele ncep s scad dup aproximativ 72 de ore de la administrare. In snge substana circul legat de proteine ; n sinovial este liber. Aproximativ 3 540% din doz este eliminat pe cale urinar n. primele 24 de ore de la admi nistrare. ,, Efectele secundare snt, n general, de mic importan. Au fost observate mai ales simptome locale la locul administrrii ; roea, durere, hematom, n majoritatea cazurilor trectoare si uoare. Snt posi ibile reacii de hipersensibilitate, n primele minute sau ore de la adnii-^ nistrare, pot s apar cefalee, transpiraii, greuri, palpitaii, dispnee, de obicei de mic intensitate i tranzitorii ; dac snt intense, pot necesit ntreruperea administrrii. Mai rar snt semnalate tromboze sau embolif (datorate creterii agregrii trombocitare), cderea prului (reversibil la ntreruperea administrrii), sinovite acute, mai ales n tratamentele d e> lung durat. Din cauza aciunii anticoagulante a mucopolizaharidelor, medicamentul este contraindicat la bolnavii cu discrazii sang vine sau tendin la hemoragii, accidente ischemice cerebrale, HTA sever, ulcere gastrice sau duodenale active etc. Nu se recomand asocierea cu heparin, administrare n, sarcin sau la tineri (dect dup terminarea perioadei de cretere), n cazul apariiei fenomenelor hemoragipare, se administreaz protamin. Medicamentul poate fi administrat intramuscular profund, subcutanat, sau intraarticular. Pentru administrarea parenteral se recomand 0 fiol la interval de 34 zile, timp de 78 sptmni ; tratamentul poate fi repetat dup un interval de 3 luni. Intraarticular se adminis treaz dou fiole pe sptmn, timp de 45 sptmni. O modalitate interesant de tratament ar putea fi administrarea n perfuzie articular (296). Se utilizeaz ca vehicul serul fiziologic. Se obin .i.stfel ameliorri clinice semnificative la circa 80% d in cei tratai, ame liorri care se menin pn la 5 luni de la terminarea tratamentului. Eficacitatea clinic a medicamentului pare demonstrat prin studii i'l'crUiate pe scar mare (130) n gonartroz i coxartro/ (358). 9.2.2. Rumalon. Medicamentul este un amestec do glicozaminoglifani pi'ptidici. Aciunea sa n tratamentu l artrozelor se exercit prin sti niil1 iri'a metabolismului condrocitar (,'iH(>) i frenarea alti'rrilor arlro/iu 'l i - c.irlil.'ijultii, inhibiia rn/imdnr < il.ibolice. Aciunea

,i fost observat experimental (297) i clinic. Eficacitatea clinic a f o'.l Hcmon-itrat n studii pe termen lung. n cel publicat de Rejhole c (11)1(4) administreaz 2 fiole pe sptmn, pn la un total de 25 ck> fioli cur. Se obine frenarea progresiunii leziunilor radiologice de coxar >z, scderea important a incapacitii de munc i a invaliditii pr o cate de boal. Intr-un alt studiu, publicat recent, se compar i l l t i l ' ,iunea celor dou preparate condroprotectoare (Romelon, Artepamn) cea exercitat de administrarea numai de A INS asociat cu trata u im l prin ageni fizici. Dup 5 ani rezultatele snt interesante. T nvtainni l cu AINS i ageni fizici determin o ameliorare simptomatic in ii. 11, i re nu se mai valideaz ulterior. Arteparonul accentueaz efectul s lmp i naie iniial al AINS , care persist pe ntreaga perioad a studiului imalonul are aciune similar, iar aceasta tinde s se accentueze1 p< i'ioada tratamentului.
9.3. ALTE PREPARATE

Au mai fost propuse pentru aciunea lor condroprotectoare, pc -ntn n polisulfatul (SP 54) si tribenozidul (Glyvanol-etil 3, 5, (5-tri-('-bt'ii l 1) glucofuranozid) (239). N-acetil-hidroxi-prolina (Jonctum) (47) est' Im inistrat n doze de 600 mg/zi, n trei prize, n cicluri de .3 luni, In i cal ate cu o lun pauz, timp de un an. Aciunile terapeutice f nvor ic ale acesteia nu au fost confirmate si de ali autori. O direcie interesant de cer cetare este realizarea si utili/ami Iu i'fianilor artificiali, pentru articulaii, preparai pe baz de acid hialn >iilr s.i polivinilpirolidon (450), dar si acestea necesit confirmri dinii' Icrioure.

10. MEDICAI A CU ACIUNE METABOLIC ; FIZIOLOGIA N SLUJBA TERAPIEI

CALCITONINA. Sinonime : Cibacalcine (calcitonina sintetic uman) ; Calcitonina (calcitonina sintetic de somon). Calcitonina este un hormon polipeptidic, a crei descoperire are la )<i/ lucrrile lui Copp i colab. (1961). El este produs de celulele tiroidi"ne parafoliculare sau de tip C si este antagonistul funcional al parathor monului. Indiferent de specie, calcitonina are o secven de 32 de a mino.icizi ; diferenele de structur dintre hormonii de la diferitele spe cii animale se exprim n diferene privind intensitatea i durata aciunii. Aciunile farmacologice (116) snt numeroase. Aciunea hipocalceinunt caracteristic este legat de inhibiia activitii osteoclastice, ceea . r induce inhibiia resorbiei osoase spontane, dar i a celei provocat < ) < vitamina D, parathormon sau ali factori. Efectul inhibitor osteoclas hr este bine demonstrat, dar exist dovezi insuficiente pentru cel de sti mul, HV a activitii osteoblastice. Aciunea calcitoninei asup ra osului se f'xercil prin intermediul stimulrii adenilatciclazei, ca i cea de la nivel n-nal. Aceasta din urm este mai puin precizat ; efectul global ar fi cel <lc- c onservare a calciului. Hormonul exercit aciuni complexe asupra 1 meiului digestiv . Secreia de calcitonina este stimulat de majoritatea hormonilor digestivi (gastrin, glucagon, colecisto kinin etc.) ; invers, secreia lor este inhibat de 'calcitonin. La om, calcitonina determin inhi biia marcat a secreiei gastrice (volum secretat, concentraie de acid si do pepsin) ; efectul este linear cu doza. Este probabil ca hormonul s i n hibe secreia gastric prin intermediul eliberrii de so matostatin. De iscmonea, calcitonina inhib puternic secreia enzi matic a pancreasului cxocrin. n intestin are loc creterea secreiei de ap, sodiu, cloruri i potasiu n lumen ; asupra absorbiei de calciu, efectul este marginal l iiccaracteristic. Calcitonina stimuleaz biosinteza endogen de 1,25d i l i i Iroxicolecnlciferol. Asupra sistemului nervos central are aciune anal j'.fidc, tradus prin creterea semnificaliv a pragului dureros alune i clnd i i l i - . l . i n a (".Ir administrat intravmtricul.ir. Alt aciune centrala

.scderea apetitului, care se poate manifesta ca efect secundar al tratamentului. Au mai fost descrise stimularea activatorului plasminogenulul, o aciune antiinflamatoare, o aciune antiprostaglandinic, inhibiia tumorilor mamare n cultur celular etc., fr ca semnificaia lor clinic sft l'ie precizat. Farmacocinetica difer n funcie de tipul de preparat, n cazul hormonului sintetic de somon, biodisponibilitatea este de aproximativ 70% l >este similar n cazul administrrii intramusculare sau subcutanate. Concentraiile plasmatice maxime snt atinse dup aproximativ o or de In administrare, T 1/2 plasmatic se situeaz ntre 70 i 90 de minute. Hormonul ca atare si metaboliii acestuia snt eliminai n majoritate pe cale renal. Efectele secundare snt puin importante, dei pot fi frecvente (11(5, 108). De obicei snt dependente de doz i snt mai severe atunci cnd hormonul este administrat intramuscular, dect subcutanat; ele snt mal frecvente la femei dect la brbai (30/0 respectiv 7,5<>/o)- Pot fi diminuat* prin administrarea seara la culcare, prin premedicaia cu metoclopramiil < l O mg cu 30 minute nainte de injectare) sau prometazin (25-50 mj). l' irte din aceste efecte snt dependente de tipul de preparat, schimbare < i'stuia puind ameliora semnificativ tolerana. De asemenea ef ectele undare au tendina diminurii o dat cu continuarea admini s trrii oarece unele din aceste efecte secundare snt asemntoare cu cel e crcitate de 5-hidroxi-triptamin, s-a propus utilizarea unui antanonli.t acesteia, pizotifenul. Cel mai frecvent observate snt flushul, preurile, impele abdominale tranzitorii si polakiuria. Flushul apare n primele niute dup administrare i intereseaz palmele i tlpile, faa si ure i le ; efectul este dependent de doz i poate dura l2 ore. In alte /orie corpului se poate observa, dimpotriv, scderea temperaturii cutan ate rotibial; probabil, legat de scderea brusc a activitii osteo clatilor) .le simptome frecvent ntlnite dup administrarea calcitoninei snt ure iile, simptomele gastrointestinale (diaree, crampe abdominale), pola uria. Mai rar pot fi observate cefalee, anorexie, senzaie de ru general, raeiunea gurii, disgeuzie, tulburri de deglutiie, erupii c utanate aler < e etc. Calcitonina sintetic uman este livrat n fiole de l ml, care conin Ir un ml echivalentul a 100 uniti MRC (sau 100 uniti intern ai*) ile), iar cea de somon n fiole care conin 0,5 mg substan activ a. Principala indicaie clinic a utilizrii calcitoninei este boala P a^et OH) si se bazeaz pe capacitatea hormonului de a inhiba puternic si rapid .li'oclastii. Efectele histologice snt descrise ca o diminuare a suprafeei i i . i l e de resorbie, a suprafeei de resorbie ostco clastice, a numrului mrimii osteoclatilor. Activitatea antiosteo clastic este reflectat.i de nli-rea parametrilor de lurnover osos, care caracterizeaz boala. Au loc rea semnificativ a concentraiei fosfata zelor alcaline serice i/l a l,k11 urinare de liidroxiprolina ; de asemenea, o scdere semnificativii oinlei, ui crei maximum se Jnreglstreae/. la aproximativ fi ore de In ilmtnlMrtirt. HAmpunsul liipocnleemlant e-.ti- utili/at penii u ! < l,nea -,en-

sibilittii bolnavilor la c alcitonin. Faptul s -ar putea explica prin act'< c aciunea acut a hormonului induce inhibiia funcional a ost eoclat i lor, n timp ce n cursul administrrii cronice, de lung durat, se mpio dic diferenierea celulelor su s e n osteoclati. Tratamentul cu calcitonin la bolnavii pagetici a pus problema rezis tenei la hormon. Aceasta poate fi de mai multe tipuri. Exist o rezisten primar la calcitonin, foarte rar i greu de explicat fiziopatologic. Un alt tip de rezisten este fenomenul de platou, care se manifest prin fap tul c nivelul fosfatazelor serice nu poate fi sczut sub o anumit cifr, indiferent de doza sau tipul de hormon administrat. Nici acesta nu a primit o explicaie convingtoare. Existena unui hiperparatiroidism se cundar nu a putut fi demonstrat . Important este faptul c dei fosfata zel e alcaline serice r mn constante, bolnavii se menin asi mptomatici, iar leziunile histologice i cele radiologice continu s se amelioreze. Feno menul de rezisten secundar sau fenomenul de rebound sa u de scpare ar putea fi datorat apariiei unor linii de celule osteoclastice rezistente la aciunea calcitoninei. n sfrit, un alt t i p de rezisten este cel datorat prezenei de anticorpi anticalcitonin, care apar mai frecvent n cursul tratamentelor de lung durat. Dei pot fi relativ frecvent ntlnii, aceti 'f anticorpi determin numai rareori rezistena la tratament. In cazul rezis tenei primare, a celei secundare i a fenomenului de platou, dup admi nistrarea de calcitonin continu s se manifeste efectul hipocalcemiant, care nu apare ns n cazul rezistenei prin anticorpi. Efecte le clinice ale administrrii de calcitonin se execut asupra principalelor simptome i complicaii ale bolii Paget. Durerea o soas este prima i cea mai frecvent indicaie pentru tratamentul cu calcitonin. Ameliorarea survine la circa 72 82"/ 0 din bolna vii tratai. Se pare c durerea din oasele lungi ale membrelor este influenat mai mult dect cea rah idian. Ameliorarea durerii poate s nu fie totdeauna complet. Ea apare la intervale variabile de timp de la nceputul tratamen tului, n funcie de stadiul clinic, de doz i de tipul de hormon utilizat. Aceste intervale se situeaz ntre 2 i 3 sptmni si 8 i 10 sptmni. Nu c xi.st o corelaie ferm ntre ameliorarea durerii si cea a parametrilor rlc turnover osos. Dup oprirea administrrii, dureril e pot s nu mai .ip.i r perioade mari de timp, ntre 6 si 12 luni, dei fosfatazele alcaline . criro si excreia de hidroxiprolin revin la valorile iniiale. O complicaie care poate fi prevenit sau tratat snt fracturile osoase spontane, datorate fragi litii crescute a osului pagetic. La bol navii tratai cu calcitonin, aceast complicaie nu se observ , n cazul f racturilor care au avut loc, tratamentul este util pentru c ajut la con s olidarea lor i la combaterea hipercalcemiei de imobilizare. C ompresiunile nervoase beneficiaz i ele de tratamentul t u ia! i tonin. Sindromul medular poate fi uneori spectaculos ameliorat pri n Iratament; n aceste cazuri se bnuiete c simptomele neurolo gice ar putea fi datorate mai ales unui fenomen de furt sangvin. Se observrt iir.i'i i ameliorarea leziunilor neurologice propriu-zise. 1 H H

In afir,,!', do/t-h- ni . i r l de i .ilclionln.i Mut u t i l i - prillru tralanu-nlul lliieni'l cardiace1 )) rii i d<'!j|l. (-reunit, i . n v nu ra-.pimdc la adinlnc. a de- preparate di^italice, precum si pentru pmlilaxi.i i niupllcalilm urgiei ortopedice la ace ti bolnavi. Doza si durata administrrii de cal'citonin depinde de scopul m i t . Dac scopul este a nalgetic se administreaz iniial 50 de un it > l i tonin de somon/ zi, tim p de 3 luni ; apoi, n funcie de nvultal u te, dozele pot fi sczute la 50 de uniti de 3 ori pe sapt mi de fi luni. Dac analgezia este obinut , se poate ntrerupe adi area hormonului pn la o nou apariie a durerilor , n cazul complicaiilor neurolog ice snt necesare- doze mal n iar K 100 uniti/zi, timp de" 612 luni. Ameliorarea poate s survlnrt 3 luni i devine staionar dup circa un an. n continuare, n de severitatea simptomelor, se poate continua cu adminislrarrn a sau intermitent a hormo nului. ^ntru insuficiea cardiac congestiv se utilizeaz, de a scnuwa, ari, timp de minimum 6 luni. Aceasta ar fi singura sit u al o In poate ncerca asocierea calcitoninei cu difosfonaii. Doze inarl omandate si naintea interveniilor chirurgicale ortop edice, do/u 'buie administrate minimum 6 luni. l a doua categorie de indicaii clinice pentru tratamentul cu rali este osteoporoza, n acest caz homonul poate fi administrai fiinociat cu calciu, sau conform schemei preconizat do Frost i d ADFR. Se consider (224) c tratamentul cu calcitonin e ste util, uul rnd n osteoporoza postmenopauzic. Eficacitatea e ste datopacitaii hormonului de a reduce resorbia osoas. S e pare cft < ' ' l d rezultate mai bune cnd este administrat perio ade sci p ; pe termen lung se ivesc dificulti legate de apar ' ,, jv , ]a tratament, de cestul ridicat al medicamentului. O 'ilb m este administrarea calcitoninei n spray nazal (103). Ie asocieri recomandat e(343) snt cele cu hormonul eh olul si fo';faii ; aceast din urm asociere p ire cea mai , 1 deoarece determin o cretere semnificativ a volumului i i o scdere a vitezei de pierdere a osului cortical. Intr-unul controlate (5), s- a administrat calcitonin '50 de uniti/zi, 5 are 3 sptmni si 1,5 g fosfai/zi , n grupul tratat cu ace-.. > \ se constat creterea semnificativ a suprafeei formatoare d t 4 i volumului de os trabecular n biopsiile de os iliac, comparativ purile martor, care primesc cele 2 preparate izolat. Studii recente na aceste rezultate. Ali autori au prop Xis administrarea de 100 ta i de calcitonin de somon/zi, timp de un an, ceea ce duce la i-n cantitii de calciu total cu aproximativ 3 "/o, dup care se ajungi1 platou, sau 100 uniti/zi, n dou cicluri de cte 40 de zile, con ut cu suplimentri de calciu i de vitamina D. u afara osteoporozei primare, calcitonin a fost nc e rcat l In K - forme de osteoporoz. In osteoporoza acut, care nsoete pa ule secundare unui traumatism al coloanei vertebrale, calclto nlnn
1H9

n do/o de 100 uniti de 3 ori pe sptm n, mpiedic resorbia osoas .i scderea ulterioar a formrii osoase, cu meninerea concomitent a masei de os trabecular, apreciat prin biopsie de os i liac. Se pare c hormonul acioneaz asupra rspunsului la traumatism. Concomitent, calcitonina este util n tratamentul hipercalcemiei indus de imobilizare. Calcitonina a mai fost ncercat n osteogeneza imperfect, unde acioneaz prin deprimarea activrii osteoclastelor i determin astfel o ameliorare a balanei calciului i a coninutului mineral osos. n mai multe studii tratamentul cu calcitonina duce la o scdere a frecvenei fracturilor patologice, care poate atinge 80%. n algoneurodistrofia reflex (139), hormonul poate s dea ameli orri importante, cu condiia unei administrri precoce. Se observ suprimarea creterii resorbiei osoase, normalizarea aspectului s cintigramei osoase, normalizarea modificrilor prilor moi si a tulburrilor vasomotorii. Rspunsul este considerat la fel de bun ca cel obinut dup tratamentul cu corticosteroizi, dar are avantajul unor efecte secundare mai puin importante. O direcie nou de cercetare o constituie cazurile de PR sau de artroze, care snt asociate cu ulcer gastric sau duodenal (18). n asemenea cazuri, tratamentul cu calcitonina (100 uniti/zi, intramuscular, 4 sptmni) ar putea aciona concomitent n sensul ameliorrii sau vin decrii bolii digestive, precum si al ameliorrii durerii osteoarticulare. Kfectul digestiv poate fi comparat cu cel al cimetidinei. i ali autor i (37, 402) au propus calcitonina n tratamentul simptomatic al artrozelor, datorit aciunii analgetice, rezultatul posibil al unei aciuni antiprostaglandinice, aciunii antiinflamatoare, scderii concentraiei lo cale de calciu ionizat, care ar putea contribui la sensibilizarea terminaiilor nervoase, sau stimulrii produciei locale de beta-endorfine.
10.2. DIFOSFONAII

Difosfonaii (224) snt o clas de medicamente care inhib puter nic resorbia osoas. Diferiii compui existeni difer ntre ei prin intensitatea acestei aciuni. Cele mai importante substane din acest grup snt urmtoarele :
3-amino-l-hidroxi-propi!iden-l,l-bis-fosfonat (ARP-Pro-BP, APD) ; l-hidroxi-pentiliden-l,l-bis-fosfonat (H-Pe-BP) ; dicloro-metilen-l,l-bis-fosfonat (Cli-MDP, clordronat) ; l-hidroxi-etiliden-l,l-bis-fosfonat (HESP, EHDP, Etidronat).

Mecanismul de aciune nu este precis conturat. Au fost descop c ritc mai multe efecte biochimice, dar puine din acestea snt corelai cu inhibiia resorbiei osoase. Cele mai importante n acest sens sn l inhibiia gli colizei i a produciei de acid la ctic, inhibiia sintezei d r pro.sta^landine i a activitii enzimelor lizozomale, inhibiia dizolvrii rrlstulHor si efectul toxic direct asupra osteoclatilor. Faptul c di fos I'.IO

fon aii acioneaz numai la nivel osos, poate fi explicat prin afi nitatea lor chimic pentru fosfatul de calciu ; datorit acesteia dispar foart e ra pid din circulaie si se fixeaz pe os. Se presupune (1 58) c vinul d in punctele importante ale aciunii ar fi inhibarea creterii i de /voltarn cristalelor de fosfat de calciu, fapt demonstrat in vitro i in vivo. 1)1 fosfonaii au o structur similar cu cea a pirofosfatului, dar le| ;atur.i I'-O-P din ultim ul este nlocuit printr - o legtur de tip P -C-P, uuill mai rezistent chimic. Utilizarea clinic cea mai important si care a rmas mu 11 linii t/i exclusiv, este cea n tratamentul bolii Paget. Etidronatul de sodiu (H7, 365) se administreaz n doze ntre 7 si 15 mg/kilocorp//.i pen i n perioade lungi de timp. Se observ scderea semnificativ a fosfata/ c lor alcaline serice i hidroxiprolinuriei la majoritatea bolnavilor tra tai . raderea h iperfixrii izotopice pe zonele pagetice. Clinic are loc a incli u rarea remarcabil a durerilor osoase. Odat instalat, dup aproxima l i v 6 luni de tratament, remisiunea se poate menine n continuare, in majoritatea cazurilor, perioade mai lungi, care pot atinge l2 ani (31K1) l i bolnavii cu forme severe de boal (7) exist tendina apariiei un ei n'/ istene la tratament care se manifest de obicei dup a treia cur ;' i Ic tratament. Dei dozele iniial recomandate snt mai mici !i '' mg/kilocorp/zi), n unele cazuri severe de boal pot fi necesari du ze pn la 20 mg/kilocorp/zi, timp de l 3 luni. Per global se aprc - i .i/ c remisiunile prelungite pot fi obinute la 4 060Vo din bolnavi i.i r reluarea tratamentului cu o a doua sau a treia cur r mne eficat ( IT>; i). Rezistena la tratament, primar sau aprut n cursul d esltyii ' i rii acestuia, se manifest la circa 25 o/0 din bolnavi. Dozele mari mt'ii innate anterior au dezavantajul producerii unei osteomalacii (303), car1 manifest prin ngroarea marcat a marginilor osteoide i s cdt'ivn ilczei de mineralizare osoas. Dup dozele mai mici, uzuale ( 510 ni)1,/ i iloc: orp/zi) nu se observ acest efect, dar rmne evident cel antiost cn l istic. Alte efecte secundare observate snt leucopeniile tranzitorii (2!>'l) Un alt p rodus din aceast grup, clordronatul (303), a fost adun i i ' . l r a t n doze de 400, 800, l 600 i 2400 mg/zi, timp de 6 luni. Penii n iitimcle 3 doze, efectele biologice i h istologice r mn constante. Se ob i va , ca si n cazul compusului precedent, scder ea fosfata/ulor alea i e serice, scderea excreiei de h idroxiprolin urinar si scderea nu arului de osteoclasti. Spre deosebire de etidronat, n cazul acestuia in > i r tulburrile de mineralizare osoas, chiar n cazul utilizrii clo/, < i mari. i ali autori confirm faptul c nu exist variaii al e efecte i b iologice n funcie de dou (atunci cnd aceasta este cuprins a Inti i i ) si 3200 mg// i), precum i abs e na efectelor secundare impor tantul). Pe de alt parte, se pare c efectul favorabil de suprimare nrb iei osoase s e extinde si n alte stri patologice, cum ar fi hlpei nalimidismul primar, miolomu l multiplu i unele tipuri de. meta nia/* -i.w.e. Preparatul este ns ineficace n ca/ul hiperpartlroidiMTiulul M ndu r din insuficiena ren ala. Plecnd de la aceste constat ri, H n In

i l i .i l .i i ncnt u l ni dil'sofonai n osteoporoza, undi- sini di-M.ri.sc1 dou Io .uniuni (224) ale preparatului : efectul profilactic, care la om nu este totdeauna evident. El a utiil l'i demonstrat cu certitudine pentru tratamentul ostoporozei de imobilizare. Astfel s-a observat c poate fi prevenit creterea hid roxii>ro)inei urinare si nega ivarea balanei calciului, care nsoesc repausul ndelungat la pa v ; efectul curativ, care este si el controversat. n paraplegiile 'produse prin leziuni traumatice recente ale mdu \ ei spinrii, administrarea precoce de clordro nat (309), n doze de 400 .1 respectiv l GOO mg/zi, este eficace n acest sens. Dup 3,5 luni de i ratam ent, la bolnavii astfel tratai, spre deosebire de grupul martor, ni se observ creterea calcemiei, a calciuriei i hidroxiprolinuriei ; con nutul mineral osos rmne constant. Att etidronatul, ct si clordronatul au mai fost utilizai n trata icntul hipercalccmiei indus de tumorile maligne (237). Efectul clori-onatului apare mai rapid (36 de ore) dect cel al etidronatului (3 zile), ar eficacitatea celor 2 preparate este echivalent. Se prefer totui uti /area ultimului, din cauza aciunii mai prelungite. Nu au fost obser <ite alte efecte secundare, n afara unei hipocalcemii prelungite, care pare mai frecvent n cazul etidronatului. Un alt produs interesant din aceast serie, est e APD. Aciunea de ihibiie a resorbiei osoase este utilizat n tratamentul bolii Paget, n i re este administrat n doze de 750 mg/zi, precum si n hipercalcemiile in bolile maligne. Spre deosebire de ceilali congeneri, efectele cl inice car mai rapid, din primele zile de administrare si dup doze comp ra u mai mici, cai e nu afecteaz mineralizare a osuas (35, 353). O alta . feren important este faptul c ar putea avea si unele aciuni i mu',-logice, mai ales pe sistemul fagocitelor mcnonuck-arr. Se pare c n oze mici predomin efectul inhibitor asupra resorbiei osoase, iar dup lr> mari se manifest cel supresor asupra inflamaiei (35, 341). Exis na acestui din urm efect, ca si a resorbiei osoase accentuate din PK, ndreptit utilizarea sa n tratamentul acestei boli. Rezultatele pre liunare (212) snt favorabile n sensul scderii par ametrilor clinici de iflaniaie din PR, dar i a creterii celor care exprim lurnover-ui. S-au >losit doze de 750 mg/zi, timp de 13 luni.
10.3. VITAMINA D^

Mineralizarea normal a osului, ca i absorbia calciului din in testin ( 224) snt controlate de metaboliii vitaminei D, care acioneaz asupra reglrii sintezei proteice prin intermediul receptorilor celulari pentru l,25-di-OH-vitamina D2. Exist controverse asupra faptului dac osteoblastii i osteoclatii conin receptori pentru metaboliii vitam inei ]\ Carena de vitamina D2 induce la copii rahitismul, iar la aduli osIcomalacia. In cazul osteoporozei de vrst are loc scderea concentr a-

 ulor serice de vitamin I) a i M .nlin ab sorbiei Intestinale (ic Alunei cnd vilwniiKi })3 tvtlo mluilnNr.ilA i/ol;it, so observ osteoporozei, dar utili/urca < ! concomitent cu preparate d o rnlrlu amelioreaz. Vitamina D2 sau metabolicii acesteia au fost propu i mai ales pn\ Ini profilaxia osteoporozei indus de corticoterapia prelungit. Exp< 11 mental (38), n cursul corticoterapiei prelungite s-a putut domorr.li iclerea concentraiilor serice de 25 -OH-vitamin D. Unii autori au \ < \ s n aceste cazuri administrarea izolat de 25 -OH-vitaminu D, 1n l" ' 100 ig/zi (312). Alii au utilizat l-OH-vitamin D3, n do/e de l I M ; - , i np de l an (324), sau 1-OH-vitamina DS l iy.g/zi, asociat cu UD pin stagen (Lynestrenol), timp de l 2 ani (94). Pentru motive similar' ( ost propus administrarea de 1,25-di-OH-vitamina DS , n cursul t IM i nuentului bolii Paget cu Etidronat (94).
10.4. OSSOPAN

Este vorba despre un produs de origine biologic (221), ce con in " f raciune anorganic constituit din h idroxiapatit sub form m icro i istalin, fosfor, f luor i alte elemente minerale sub form de urn i'' i'iTfum i o fraciune organic, denumit osein, care conine cola gen i'c pticle, aminoacizi i proteoglicani. n mai multe studii, s -a subllnl.'' uporioritatea sa fa de celelalte preparate de calciu : experimental, s-a demonstrat c absorbia calciu lui este ni n liiin.i n prezena aminoacizilor ; de asemenea, absorbia sa este mai bun dup adminis trai' iiulroxiapatitei microcristaline, dect n cazul preparatelor obinuite < : iii iu ; forma microcristalin are o suprafa total mai mare dect .1.1 ' ui i le solubile de calciu ; eliberarea microcristalinelor de hidroxiapatit din matrice .i < > i '.mic se face potrivit modelului unui preparat depozit; coninutul optim de fosfai si de alte microelementc. Mecanismul de aciune nu este n ntreg ime elucidat. Se pare ci i \ microcristalin a hidroxiapatitei, la care se adaug p rcwn a con i tent de fosfai i aminoacizi, contribuie la o abs o rbie mai b unft U iului. Preparatul are proprietatea stimulrii activitii o steoblasdemonstrat prin creterea semnificativ a activitii fosfaUv/.elo l i n e serice. Pe de alt parte, se sugereaz i un posibil efect de inh l* a resorbiei osoase, pus n eviden prin scderea eliminrii de h iiiprolin urinar. Se presupune o normalizare a activitii pa railor "lin i, prin creterea concentraiilor san gvine de calciu. In vilrn /j| iro au putut fi observate diferen ierea celulelor mex.enchhniilo In 'ibla.sti i inhibiia trans formrii lor in osteoclat i. Preparatul cile creditat cu o bun toleran clinicH ,.' <.'U |"iinw it1 sccimd.ire.
m*dlo l ) i>i>iuor

193

Ksh iTcoiruindat in tratamentul carenelor de calciu, care pot .surveni n cursul sarcinii sau al alptrii, n sindroamele de malabsorbie, in osteoporoza c-tc. n aceasta din urm, nu este suficient administra rea i/olat ; de obicei se recomand asocierea cu vitamina D, fluorur <lt> sodiu si terapie estrogenic. Intr-unul din studiile efectuate s-a administrat fluorur de sodiu (20~40 mg/zi), vitamin D (50150000 uniti/sptmn) i Ossopan (echivalentul a l g calciu/zi) (224). Se obine creterea volumului osos tr.ibecular i scderea frecvenei fracturilor vertebrale. Printre compli caiile nregistrate se noteaz cazuri de fracturi de col femural si calculo/ renal. Se consider c osteoporoza vertebral poate fi oprit din evoluie cu aceast schem de tratament la majoritatea bolnavilor ; aproximativ 250/0 din acetia nu rspund la tratament, mai ales dac se continu administrarea de corticosteroizi. Preparatul a f ost propus i pen tru profilaxia osteoporozei cortizonice, mai ales la bolnavii cu PR.
10.5. FLUORUBA DE SODIU

Preparate : Fluoretten, Ossin Fluorur de sodiu este utilizat n tratamentul osteoporozei din 1961, cnd a fost introdus de Rich si Ensink, plecnd de la observaiile fcute asupra osteoporozei fluorate (81 a, 236). Aceasta este caracteri^ zat prin creterea densitii osului si apariia ocazional de tulburr i neurologice, care rezult din hipertrofia osoas vertebral. Mecanismul fiziologic de aciune cuprinde creterea numrului da osteoblasti i stimularea activitii acestora, ceea ce duce la formare a unei cantiti importante de esut osteoid. Subliniem afinitatea deose -j bit a substanei pentru osul axial. Pe termen lung se ajunge ns l ajj diminuare a mineralizrii osoase, ceea ce duce la fragilizarea osului *' Datorit acestui fapt pot s survin mi crofracturi. Din aceast cauz, c'ste obligatorie asocierea n tratament a calciului, n doze de l 00 0 l 500 mg/zi (52 a). Efectele secundare observate (81 a, 183) snt de tip gastrointestinal. La circa 22% din bolnavi apar greuri, durere epigastric i uneori diaree. La aproximativ 30% snt descrise dureri articulare sau paraarticulare, care predomin la membrele inferioare ; frecvena lor crete cu vrsta, iar unii autori le atribuie unei sinovite, tendine sau apone vrozite plantare, n timp ce alii l e-consider expresia fracturilor pato logice. Aceste fracturi pot fi datorate osteomalaciei indus de fluor prin supradozaj sau existenei unei insuficiene renale cronice, cu scderea filtrrii glomerulare. n total, aproximativ 7% din bolnavi trebuie s n ntrerup tratamentul din cauza efectelor secundare. Schemele terapeutice recomandate se bazeaz pe administrare a fltiorurii de sodiu n doze de 25 mg de 2 ori pe zi, la care se asociaz l ;; calciu/zi n dou prize, n absena unei carene evidente de vitamin I) K M

tict'Mel.i 'l'r.it.imoiitul lichuir d i i i l i m i i i Re/ultatele terapiei sini variabile n funcie de statistic a ; n ) ', ' oral, pe termen lung se observ scderea frecvenei tasrilor verif mie cu circa 50 60%. llistologic se observ creterea volumului OHM i iibocu lar, datorit stimulrii osteoblatilor. Osul neofor rnat are n\r\\< nira lamelar. Ilumn une le probleme care nu au primit nu rA.spuii i nvingtor ; - existena unei proporii de circa 25% din bolnavi, care nu IM i iui id la tratamentul cu fluor ; influena acestui tratament asupra osulu i cortical.

10.6. ALTE SUBSTANE CARE STIMULEAZ OSTEOBLATII

n terapeutic au mai fost propuse i alte substane, care S ul ia i m l ) i l e s stimuleze formarea osoas, prin stimularea osteoblatilor ( HI a) ; tiroxina este capabil s determine creterea fenomenelor de roiuu li 'lare osoas, dar este greu de utilizat n clinic din cauza fenomenelor H'i'iindare ; parathormonul i mai ales fragmentul acestuia, care conlno juulixli l 3 4, produs prin sintez chimic, poate s determine cre teroft inului trabecular osos ; hormonul de cretere, ale crui ef ecte snt nc controve mitt i stanozolol, un derivat steroid cu proprieti anaboli /anto (fi-ulfa* i'Ostano-(3,2)-pirazol-17 beta O), este comercializat sub numele do mba (comprimate de 15 mg) sau Strombaject (fiole cu 50 mg). A o c ax (224) probabil prin creterea formrii de os, concomitent cu , 'rea eliminrii urinare de calciu. Avantajul utilizrii sale est e ofll atca sigur, atunci cnd este administrat pe termen lung, costul r e moderat (fa de cel al tratamentului cu calcitonin) i p oslbllltu.idministrrii perorale. Printre efectele secundare s -au observat eresalo transaminazelor serice, edeme, disfonie, scderea raportului i /F,D L colesterol. Din cauza acestuia din urm , medicamentul nu recomandat pentru profilaxia ostoporozei. n general, se aprecia/A aportul global risc/beneficiu este n favoarea sa. Se ad minlstroa/rt n/o de 5 mg/zi, pe termen ndelungat. 10.7. TRATAMENTUL SECVENIAL AL OSTE OPORO/KI CONFORM SCHEMEI ADFR F rost propune n 1979 o schem de tratament pentru ostcnporn/A, l * i ' i are o denumete ADFR. Aceasta pleac de la conceptul sinc roni/Arii i i i t i v l t A i i tuturor unitilor multicelulare de remodelaj osos. ADFR In A -nctivation, D Dopress, F-=Frce, R Repeat. ntr-o prlmf* 10!.

etap se administreaz un medicament care este capabil s stimule ze formarea i activarea osteoblatilor ; apoi, se induce deprimarea parial a activitii funcionale a osteoblatilor, pentru a deprima resorbia osoas, dar fr a ntrerupe relaia funcional dintre acetia i osteo blati. n perioada liber care urmeaz, formarea osoas continu, de asemenea, nemaifiind .frenat. Ulterior, ciclul este repetat. Ca activa k tori pentru formarea i stimularea osteoblatilor au fost propui para t-4 hormonul, hormonul de cretere etc. Pentru inhibarea resorbiei se util ii zeaz calcitonina i difosfonaii. Una din posibilele aplicaii practice ale schemei este realizat de Rasmussen i co lab. (citat de 81 a, 183). Autorii administreaz per ma^ nent 1,5 g fosfat/zi, n ideea de a induce apa riia unei hiperpartiroidi il secundare moderate, care are rolul de a activa unitile de re modelaj t de a favoriza activitatea osteoblatilor. Se administreaz apoi calcito t nin, 50 uniti pe zi, 5 zile pe lun, pentru a inhiba resorbia osteo clas-ttic. Rezultatele clinice pozitive obinute necesit ns confirmri u i-* terioare, n cursul unor studii mai ndelungate i pe un numr maj mare de bolnavi. \>, 10.8. ESTROGENII Dei rolul estrogenilor n profilaxia i tratamentul osteoporozei postmenopauz ice este sigur stabilit, mecanismul de aciune al acestora nu este complet elucidat. Se tie c la os nu exist receptori pentru estrogeni si se crede c aciunea lor se exercit indirect, probabil, prin intermediul calcitoninei. La femeile sub tratament cu estrogeni s-a obr>er\ dt creterea concentraiilor serice de calcitonina. Tratamentul cu estrogeni pe termen lung (510 ani) necesar n profilaxia i terapia osteoporozei postmenopauzice, este nsoit de riscuri relativ mari, care impun o selecie riguroas a bolnavilor si precauii ulterioare multiple. Msurile de precauie i selecie recomandate n pre zent snt urmtoarele (81 a, 183) : determinarea concentraiei sangvine de estrogeni sau testul cu progesteron, pentru a putea confirma carena estrogenic ; mamografia, frotiul sau citologia din lichidul de aspirat endometrial, pentru a exclude existena unui cancer latent ; absena antecedenetelor de cancer de sn, de mastopatie benign m episoadelor tromboembolice majore ; supravegherea c linic ulterioar, n primele 3 luni de tratament i ipoi Ia fiecare 6 luni ; repe tarea anual a frotiului, iar la 2 ani, a mamografiei. Se recomand utilizarea unui estrogen natural ca estradi olul, cart M"I fio administrat pe cale extradigestiv (percutant), n do/a minimA 'ictlvfl f?i n mod secvenial. Totdeauna se as oria/ un progestativ -.ufi

c icnt de puternic, n ultimele 15 zile de tratament estrogenic, n fiet'iin* lun. Dintre preparatele hormonale de estrogeni trebuie preferai (183) cstrogenii naturali de tip 17-beta estradiol (Estradiol), care nu au .cmni favorabile asupra lipidelor sangvine, factorilor coagulrii sau sl icmului renin angiotensin. Atunci cnd snt disponibile, se prefer administrarea unor preparate pe cale p ercutanat, ceea ce evit trec erea acestora direct n circulaia general i metabolizarea hepatic. Dc/nvnntajul principal al acestora este legat de variaiile individuale mari nle absorbiei. Calea oral are avantajul unei tolerane superioare. Dintr e l reparatele de sintez trebuie ales etinil-estradiolul, ale crui efecte IMPt;ibolice nu devin suprtoare dect la doze mari. Conduita practic a tratamentului const n administrarea 21 - -'25 /il e pe lun a preparatului estrogenic, iar n ultimele 1 0 12 zile ao cierea de progesteron sau progestativ de sintez.

11. TRATAMENTUL LOCAL INTRAARTICULAR

11.1. GENERALITI

Exist o mare varietate de substane medicamentoase care pot fi administrate local, intraarticular. ntr-o enumerare succint, acestea cuprind (170) : corticosteroizii, medicamentele citotoxice (acidul osmic si citostaticele), izotopii radioactivi, antibioticele i tuberculostaticele, anestezicele locale, substane care acioneaz asupra cartilajului (mucopolixaharide i glucozaminoglicani), extracte biologice, inhibitori de enzime proteolitice. Probabil, n multe cazuri, dac nu n majoritate, scopul principal al administrrii acestora este realizarea unei sino viorteze chimice, n general sinoviorteza chimic este indicat (311) n PR sau n celelalte forme de reumatism inflamator cronic ; nu este aplicat n ar Iroze sau reumatismele metabolice, dect n cazul unor revrsate arti culare cronice importante sau recidivante, ori n absena unor indicaii chirurgicale. Prima problem care vine n discuie este comparaia dintre re /ultatele sinoviortezei chimice si a sinoviectomiei chirurgicale, n general (400), rezultatele clinice snt mai bune n cazul sinoviortezei chimice la bolnavii cu durat mic a bolii i cu modificri radiologice minime sau absene n articulaie. Ele snt mai bune dup sinoviectomie la cei cu leziuni radiologice importante. Per global, fa de sinoviecto mie, sinoviortezele chimice cumuleaz preferinele bolnavilor, au mai puine efecte secundare sau complicaii, pe termen scurt (1/ 2l an) aduc aceeai proporie de beneficii , dar pe termen lung dau o proporie mai mic de ameliorri. Sinoviectomia este considerat ca metoda cea mai eficace de tratament. Totui, la bolnavii sub 45 de ani, se poate ncerca iniial sinoviorteza cu acid osmic, iar dup 6 luni, n absena unor rezultate clinice notabile, se poate propune sinoviectomia. La cei peste 45 de ani exist posibilitatea alegerii ntre sinoviorteza chimic sau cea prin radioizotopi ca prim msur ; dac una din acestea eu oazA, se poate repeta sinoviorteza sau propune sinoviectomia. De asemenea, aceasta din urm poate fi propus n cazul recderilor aprute 108

distanta marc dup efectuarea hlnoviorte/ei chimice. Conrln/ll i?l \>n> uneri .similari1 se gsesc si la ali autori (205). Dup 2 ani de urmai l i e . /uitatele snt sensibil egale ntre sinoviorte/ si sinoviectomie ; dupi uni, re/.ultatele snt semnificativ mai bune dup sin oviectomh 1. l'eu u genunchiul reumatoid autorii prefer sinovi ortezele la bolnavii \wi>\>D de ani i n stadiile I II de boal, iar sinovic ctomiile la cei mal li < T! si aflai n stadiile IIIIII. Intr- o statistic mare (71), pe mai mult de l 000 de sin ovlorte/( om par rezultatele obinute dup administrarea ac idului osmle, tn li' obinute prin radioizotopi. Rezultatele clinice snt simil are1 ; cH< i al bune snt obinute n stadii precoce de boal (stadiile l - I I ) $1 cu 1 vi 11 ni radiologice minime. Rezumnd datele problemei (301) se poate afirma c principalele idica ii ale sinoviortezei medicale snt reumatismele inflamatorii CT<) ici1 si mai ales PR, reumatismul psoriazic, spondilartrile, sindromul ' l i - l l e r . In artroze, condrocalcinoza articular i osteocondromatosA reuitatele bune snt obinute n ceva mai puin de 50% din cn/,iiri si de "ii'.tau de obicei n suprimarea temporar a hidartritei croni ce sau reurente. Alte indicaii posibile snt artropatia hemofilic i sinovita vl'iindular (dup o sinoviectomie iniial ct mai ntins). n ceea ce privete alegerea preparatului, se evit sinovio rte/.elt 'i radioizotopi la bolnavii sub 45 de ani. n toate cazurile este utilft nistr area unui corticosteroid cu aciune prelungit, dup ev acuare iai complet a lichidului articular. In sfrit, ca indicaie de principiu, este preferabil recomand area i mai precoce pentru efectuarea sinoviortezei, deoarece re/ultntfle Unice snt cu att mai bune, cu ct, leziunile radiologice snt mal pu in t'Hprimate.
l l .2. CORTICOSTEROIZII
/

Administrarea local sau intraatricular a corti costeroizilor estt ljo as pentru c evit, n general, efectele sistemice. In multe s lI ceasta este forma de elecie a tratamentului, n altele o poslbl I nteresant de tratament adjuvant. Indicaiile clinice snt relativ prpci/ate (170, 219) : p entru tratamentul intraarticular : a meliorarea durerii produs prin mecanism inflamator, atunci m-esta este localizat la una sau cteva articulaii. Snt inclu se caii de reumatism inflamator, hidartritele cronice, atropatiilo cronice irmimalice, sinovitele secundare din artroze etc. tratamentul adjuvant pentru a obine mobili zarea n (avui rnlnr nrliciilare (cnd acestea snt rezultatul unui proces i n l ' l ,imatur j| nul puin pentru cele mecanice). trat ament adjuvant. al corectrii unor dismorfii articulare .

 pentru tratamentul local : entesiopatii (cotul te nismenilor") ; neuropatiile prin compresiune (sindromul de tunel carpian) ; tenosinovite ; administrarea epidural n cazul herniei de disc lombare cu compresiune radicular. Complicaiile acestei tehnici de administrare snt n primul rnd cele infecioase. Riscul infecios este apreciat la aproximativ 1/10 000 puncii articulare. Exist dou variante clinice : una cu evoluie clinic net, cealalt cu evoluie torpid. Datorit consecinelor articulare dezastruoase, este necesar un diagnostic prompt, urmat de tratament antibiotic conform antibiogramei, aspiraia regulat a lichidului pentru drenaj. Pentru evitarea infeciei se recomand respectarea riguroas a tuturor regulilor de asepsie i antisepsie cu ocazia oricrui tip de ad ministrare intraarticular. In cazul administrrilor repetate de cortico steroizi exist riscul producerii de leziuni distructive articulare, care s intereseze fie cartilajul, fie structurile articulare (mai ales tendoane), Au fost citate rupturi tendinoase, hipotrofii sau rupturi musculare, leziuni cutanate etc. n sfrit, pot s apar sinovite inflamatorii, declan ate prin fagocitoza microcristalelor de corticosteroizi administrai. Contraindicaiile snt relativ limitate i bine precizate. Este vorba^ despre artropatiile infecioase sau de prezena unui focar de infecie a apropierea articulaiei care urmeaz s fie tratat. Se contraindic administrarea corticosterojzilor n artroze, cu excepia situaiilor n care apar sinovite reaciona le secundare. Trebuie evitat administrarea lor n apropierea sau n interiorul marilor tendoane, mai ales cnd acestea snt suprasolicitate, din cauza riscului de leziuni mecanice sau rupturi iile acestora. Se contraindic tratamentul intraarticular n cursul administrrii de anticoagulante, din cauza posibilitii producerii unei he martroze. Este evident c repetarea prea frecvent a administrrii de corticosteroizi poate echivala cu o corticoterapie pe cale general, cu toate riscurile acesteia. Gama preparatelor care pot fi utilizate este larg. Ea cuprinde prcdnisolonul, hidrocortizonul si preparatele de corticosteroizi recente, cu efect ndelungat. Majoritat ea acestor preparate conin 20 mg pred nison pe ml de soluie, sau echivalentul su pentru celelalte preparate. So recomand 0, 5 1,0 ml pentru articulaiile mici i medii si 2 ml pentru cele mari. n general, efectele clinice cele mai bune se obin dup prima administrare. Una din condiiile de eficacitate este evacuarea ct mai complet a revrsatului articular. Repetarea administrrii intraar liculare se face la intervale variate n funcie de tipul preparatului utlli/.at i de afeciunea tratat , ntr-un studiu asupra efectelor adminisIrArii de corticosteroizi (107) rezultatele acesteia snt studiate prin teii nici radioi/otnpicc i de termografie cutanat. Pe aceast ba z se cin hnrt'ii/fi recomand ri pentru spaierea n timp a administrrii intr am
im i

ii'-ulare (pentru genunchi). Dei snt elaborate pe baze obiective, Ic con iderm ceva mai mari de cit nevoile practicii : triamcinolon hexacetonid triamcinolon acetonid prednisolon metilprednisolon hidrocortizon acetat
11.3. ACIDUL OSMIC

2040 mg la 20 mg la 20 mg la 40 mg la 50 mg la

14 sptmni 12 sptmni 12 sptmni 11 sptmni 6 sptmni

Adevrata sinoviortez chimic este realizat potrivit opiniei m >ritii autorilor prin administrarea acidului osmi c (tetraoxidul do os liu, OsO 4 ) n soluie lo/o- Este singura metod utilizabil la bolnavii i b 45 de ani, la care este contraindicat folosirea izotopilor radio activi. i'on te fi aplicat n orice articulaii, cu excepia celor digital e; totu i , i' 1 obicei, se prefer folosirea sa n cazul soldului si al genunchiului, n rii culaiile mai mici existnd pericolul refulrii cutanate de substan il i respectiv, al necrozelor secundare. Histologic, dup administrarea acidului osmic se produce o necrovn i-lul ar extins, urmat de fenomene de scleroz tisular i apari ii uK>i noi sinoviale, n care persist un grad mai mic de inflamaii '. Clinic se utilizeaz soluia l /o, de obicei n doz de 10 ml (10 MIJI) x-ntru genunchiul adult. Din cauza durerii care apare la administrnrc, c- asociaz un anestezic local. Pentru a preveni reaciile inflam atoan 'nm dare, se asociaz un corticosteroid. Se recomand repausul ubsolm l articulaiei tratate , timp de 3 zile. Efectele secundare observate snt de mic importan. La nnim.'il ii fost descrise leziuni de tip necrotic ale cartilajului articular. Lu Ic uri n perioada de cretere apar efecte negative asupra o stcogono/ci \rosit tip de aciuni snt puin sau de loc observate la om. Un ii imlfui 1 70) contraindic totui admin istrarea preparatului naintea termin rii x 'rioadei de cretere. Alii (391) consider c poate fi administrai Jn s l.nr an la copii, cu condiia adaptrii posologiei la vrst i volumul irliculaiei. Acidul osmic se absoarbe din articulaie pe cale li mfatica, n n m lurltate n primele cteva zile; o parte este ns persistent i, fiind r nHoopac, poate fi observat pe radiografii. Urmea z apoi eliminare ,) din 'tHnis m pe cale renal, datorit creia apar fenomene tran /itorli de rltnic re nal. Acestea se manifest prin proteinurie i hcmaturle, intllultc la 22o /o, i respectiv 11% di n cei tratai, Jn prima /i, dur care din l mi- aproximativ n ziua a cinct-u (70). Ali autori tifirmA cft proporlu mudlficftrilor urinare tranzitorii est- mul mare, putnd Unge 80/i (309).
201

n primele zile dup administrare se pot ntlni reacii febrile. Feno menele inflamatoare i dureroase locale au o durat medie de 1 2TI de ore si apar cu o frecven de circa 15%. Rezultatele tratamentului cu acid osmic variaz n funcie de tipul afeciunii. Rezultatele cele mai bune se obin n PR si n spondilartrite. Rezultatele clinice mai slabe snt observate n sinovitele secundare din artroze. Rezultatele snt cu att mai bune, cu ct leziunile radiologice preexistente snt de intensitate mai mic. n statisticile mari (399), rezultatele bune iniiale ating 60 %- O dat cu trecerea timpului au tendina s scad ; dup 3 ani ating 46%, la 4 ani 34%, la 5 ani 22o/0. In schimb, dac leziunile radiologice snt pronunate, n primul an rezultatele cli nice bune snt de numai 15%, i respectiv 0% dup 3 ani. Proporii similare, de circa 60% rezultate bune imediate n hidartriIclc de genunchi din reumatismele inflamatoare snt observate i n alte studii (28). De asemenea, snt comunicate rezultate similare n coxitelo din poliartrite reumatoide si din spondilartrite (20).
11.4. ALTE POSIBILITI DE R EILIZARE ALE SINOVIORTEZEI CHIMICE

Au mai fost propuse pentru realizarea sinoviortezei chimice, moruatul (ic sodiu, rifampicina, substanele citostatice, urokinaza. Utilizarea moruatului de sodiu (vericocid, fiole de 3 ml cu 150 mg moruat de sodiu) constituie o metod propus de Niculescu i reluat i de ali autori. Se administreaz 4,56 ml din soluia 5% pentru genunchi ; administrarea SP fnce ru anestezie local prealabil. Apare o reacie inflamatoare local deosebit de intens, care dureaz 3648 de ore i care necesit aplicarea local de ghea i administrarea de analgezice, eventual do opiacee. Se observ reacii febrile generale, creterea VS H, leucocilo/ etc. Rezultatele clinice cele mai bune (164) se obin atunci cnd predomin fenomenele exsudative intense, iar leziunile distructive articulare snt minime. Avantajele metodei snt posibilitatea repetrii ei la nevoie, necesitatea unei spitalizri mai scurte dect n cazul sinoviectomiei i posibilitatea aplicrii n artrita cronic juvenil (165, 263). Rifampicina a fost utilizat n administrare intraarticular i uneori, paraarticular, n mna reumatoid (66), n doze de 10 mg pentru articulaiile mici, 4050 mg pentru cele radiocarpiene sau radioulnare. Numrul de infiltraii pentru o articulaie dat a variat ntre 3 i 9, iar durata tratamentului ntre 1,5 i 5 luni. Efectele secundare snt minime i constau n durere intens la locul administrrii, n primele minute sau zeci de mi mito i uneori fenomene inflamatoare locale. Rezultatele clinice bune Mpot menine1 la distan, n timp. dup terminarea tratamentului Ffertolr ilinirp, similare snt observate i n cazul genunchiului ivum 'toi l (12 1) suu fri .'uinta cronic juvenil (67).
202

Autorii japonezi (427) au folosit n acelai scop uro kinaza m do/c do i 1)1)0 de unit i (pentru genunchi) administrate la interval de o s ptA 1,1 ; la aproximativ jumtate din bolnavii tratai se observ disp arlln pd'.iidatului dup l3 administrri. Nu au fost observate fenomcMie scvun r Tratamentul poate fi repetat n cazul recidivei fenomenelor ar iiIn sfrsit, trebuie menionat administrarea intraarticular u ugiMir ritostatici (170). Din acetia, cei mai utilizai au fost girostanul, clclo|fiMimiida, metotrexatul etc. dar au fost prsii n mare msur, din cu* ti'lor clinice secundare. l/otopii radioactivi snt o alternativ util i interesant pentru rettnoviortezei medicale. Utilizarea lor impune respectarea unor mADeciale, este rezervat unor cadre specia lizate n aceast dir i-eio l "7te cadrul clinic obinuit, i deci, al lucrrii de fa.

BIBLIOGRAFIE
Am utilizat urmto arele presc urtri, pentru economie de spaiu : XV ILAR/1981-XV" Congres internaional de rhu matologie, Paris, 21 27-VI-1981 Revue du rhumatisme et des maladies oste'o-articulaires, 1981, nume>o special, juin. V CLR V Congres Latin de rhumatologie, 4 7 ottobre 1982, Firenze, Reumntismo, 1982, ottobre, numero speciale. X ECR/1983 X Congres europeen de rhumatologie, Moscou, june 26 july .'l 198,5. XI ECR/1 Xl-th European Congress of Rheumatology, Athens, Greece, 1987, Proceedings of the plenary lectures and round tables discussions. XI ECR/2 Xl-th European Congress of Rheumatology, Athens, Greee e^. 1987. Clinical and experimental Rheumatology, 1987, 5, nr. S-2, supplemental issuo, 1. ABRAMSON SR., EDELSON H., KAPL AN H. i co lab. The neutrophil in rheumatoid arthritis ; its role and the inhibition of its action by n onsteroidal antiinflamatory drugs. Seminars in Arthritis and Rheumatism 1983, 3 XIII, l, suppl. l, p. 148 153. 2. ABRAMSON SR. Beyond cyclooxigenase ; effects on neutrophils key NSAII> mechanism. Current rheumatology 1987, p. 3 4. 3. ACMAN M. I., YEKIN O., AKYOKU S A. i colab The effect of sulphasalazinc on neutrophile monocyte and lymphocyte chemotaxis in rheumatoid arthritis. XI ECR/2 P 257. 4. * * * Acute pain ; advances in the therapy. Proceedings of a symposium heid in association with 67-th annual clinical congress of the American college .of surgeons, Sn Francisco, California, oct. 11, 1981. 0. ALEXANDRE C., CHAPPARD D., PRADES B. i colab. Utilisation du pho; phore et de la calcitonine dans le traitement de l'osteoporose d'involu tion. Revue du rhumatisme 1988, 55, 3, 222. 6. ALKYOL M. S., THOMPSON M., KERR D. N. S. Renal function after pro longed, heavy consumption of aspirin for rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, l 029. 7. ALTMAN R. D., COLLINS B. L. Long term therapy of Paget disease of bom with disodium etidronate. XV ILAR/1981, l 308. f! AMOS R. S., WALKER D. J. Le manipulations immunologiques dana l . i polyarthrite rhumatode. Eular Bulletin 1985, XIV, l, p. 17 24. 'l ANANCHEVKOVA V. G., KRUKUNOV V. P., ISMUHAMETOV A. A. i colab The possibility of hemabsorbtion in the combined treatment of rh ru rruitoid arthritis and systemic lupus erytematosus. XECR/1983, BOB 10 ANDREASEN P. B. Clinically important interactions between non stereidul anti-inflammatory drujfs and other drugs. In 366, p. 71 77

ANGELINI M.. MICCACOONl M., CAIUIAMHA M. l i-olal. Mynluniulr ;'|.J VCTSUH oruoU-ln Intrnarllcular ticaliiicut la pnU<;tns wltli XI ECU/2, p. l'J!). * Answering the therapeutic dilemma. Kcdcfininjf NSA1L) Proceedings of a symposium held nov. 17, 1980, Buunos Alre, ArtfiMi tina. ' * * Aspects of experimental and clinical drug trealtnc'iit foi' rhoumutl diseascs. Eular Symposium Review, nov. 1985. l'ALDI A., AMBANELLI U., BRBIERI U. i colab. Aurnnofln vei'iii D-penicillamine in rheumatoid arthritis ; a multicenter control Iod trlnU X ECR/1982, l 198. * * * Auranofin. A new dimension in thc treatment of rhcumatold BrUii'ltl 1 3-th Seapal Congress of Rheumatology, january 26, 1!)84. AVOUAC B. The different forms of administration of nonsteroldtl untllii flammatory drugs. In 366, p. 63 70. MACH G. L. Azapropazone. Clinical aspects. Rheuma-Forum, 1987, speflni issue 2, p. 25 51. HADURSKI J., ROGOWSKI F., WESPACHOW SKA I. i colab. Tlu'rnpi'UlI use of calcitonin in concomitent diseases of tlie joints nnd fttomml XI ECR/2, F 247. BRBIERI P ., CIOMPI M. L., MAZZONI M. R. i colab. Tiopronln tliornp , in palindromic rheumatism, XV ILAR/1981, 0302. i BRBIERI P ., PUSIELLO C., SPAGGNOLI G. C. i ro lab. Spontunoom nn l interferon induced natural killer activity in rheumatoid urtliritls durlii cloroquine treatment. X ECR/1983, l 218. H MID H., HAEMANDIN C., ELALOUF C. si colab. Traitoment di> coxitr de la polyarthrite rhumatode et de la sppndylarthrite par synovlorth^' l'acide osmique. XV ILAR/1981, 0196. ' BARDIN TH., DRYLL A., DEBEYRE H. i colab. HLA systc-ni and sldn in rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, 0171. BARDIN TH. Du nouveau dans Ies mecanismes de l'inflammatlon u cristaus. Eular Bulletin 1985, XIV, l, p. 14 16. B A KTHOLOMEW L. E., RYNES R. E. Use of antimalarial druga in rhcunm toid arthritis ; guidelines for ocular safety. Int ernational Medicinii 1!)H '. march. MARTOLUSSI F., MIONI E., OSTUNI F. A. i colab. Effeti clin duo lUflcri-nl regimi posologici di D-penicillamina nel trnttamento dcll'nrtrite ri'Uiiin toide. V CLR/1982, 31. IAUER R., KERCHBAUMER F. Comparative follow-up of synovpctomy I I M < I synoviorthesis. X ECR/1983, 818. HAYEGAN F., DONATCHI F., CHAMS M. i colab. Cyclophosplmmldit i - . Behcet's syndrome. X ECR/1983, 364. \VIOR W. T. (chairman) Proceedings of the internaional symposl urn c Diflunisal, Amsterdam, may 2, 1980. HANI'X^K L., CROUZET J. Synoviortheses l'acide osmique; BO XV-ILAR/1981, 0195. i IN A. R., PERERA T., MILES A. B. Polimyalgia rheumatica and steroides ; how murh for how long ? XV ILAR/1981, 0281. KHY H BLOOM B. The current status o f tiaprofenic arid. X E ItKY II. Incidenro of minor toxinity. In 200, p. 58 08. \NCIII P., De SILVESTRO G., XANSA L. i colab. Varia/ioni |prlr!n> <lell'arido sialico legato ai lipidl nel'artrite rt-umatoide prima e dopu terapie V crJR/l!)82, 2.'1. \NOHr R., SALMAGGI C., HALDINI V. >i rolab. NouroniUiiruUr trun mlssion dcfcrt ; a ncw col.'hi'ine-lnduced slde cffe.-t. XI KClV'<!, l' 3811 Ii O. The tn-iiUncnt of tcndo|MiUilii, inscrtlon tcndopulliic, huruii* nul port In l ii r l. ". wllh supcroxiddlsinutusc. X--KCH/1UD3, 547.
57!).

33. B1JVOET O. L. M., FHULINK W. B., BEITSM A P. H. i colab. Cell inlt-v jK'tions in bone remodclling and inflammation ; a target for biphosplio natos ? XV] LAR/1981, l 309. :iii. HINZUS G., HEINRICHS K. Efficacy of Froben versus indomethacin in HA and ASp in correlation to age and disease duration (double-blind trial). XECR/1983, 617. 'M. J! l.ONDEL A. M. A new therapeutic alternative in the treatment of arthrosis. Administration of Cibacalcin through the mesotherapeutic way, XIECR/2, P 4GO. :l. BLOTMAN F., BONNEL F., BOL DET P. i colab Evidence for abnormul 25-hydroxyvitamine-D metabolism as a factor for corticosteroid indii ced hiporalcemia. XVILAR/1981, l 355. 31). BLUMBERGER W. Clinical trials of the percutaneous antirheumatic etofen aciate (synopsis). In 111, p. 7888. IO . BOERBOOMS A. M. TH., RAYMAKERS R. A. P., PUTTE VAN DE L. B. A . Plasmapheresis in rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 693. 41. BOL OIU H. D ., DU U AL. Low dosage D-penicillamine regimen in rheu matoid arthritis. XVILAR/1981, 0105. 42. BOLOIU H. D . Metode neconvenionale de tratament n PR. In 437, p. 3840 4't. BORRCHERO C., BANARES A., BORRACHERO J. Droxicam (new NSAID) ; tolerance and steady-state in healthy volunteers, XI ECR/2, F 141. 44. BOSSICA D., DI MATTEO L., VASILE P. i colab. II Flurbiprofen nel trai tamento delle reumartropatie. VCLR/1982, 32. 4!>. BOUVIER M., NOEL E, TEBI B J. G. i colab. Le traitement de la pol v arthrite rhumatoi'de par l'Auranofin (Ridauran). Revue du Rhumatisnn 1988, 55, 3, 168. 45. BOUVIER M., TEBIB J. G., COLSON F. i colab. Le traitement de la pol v arthrite rhumatoide par la salazopyrine. Revue du Rhumatisme 1988, 55, 3, 164. 47. BOZANO B. F., MEUS F. M., GALLO V. i colab. L'N-acetil-idrossiprolimi (NAIP) nel trattamento dell'osteoartrosi. Studio long terni a confronto con AINS. VCLR/1982, 33. 48. BOSCH C. M., ENGELMANN E. P. Long er m observations in 120 patient treated with levamisole for rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, 1!V' 49. BOZMANSKY K TRNAVSKY K. Benzbromaron in the treatment of go'i' XVILAR/1981, 1353. !>0. BOZMANSKY K., TRNAVSKY K., PULLMAN R. Tienilic acid in the tren' ment of gout. XECR/1983, 516. n i . BOZSOKY S., ZAHUMENSKY Z. Proglumetacin for the maintenance thr rapy of rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 573. !>?. BRINDLEY D. Endoscopy controlled study of the safety of nabumetone v r. sus naproxen in arthritis therapy. XI ECR/2, P. 350. f)2a. BRIANQON D., QUILLET P., DUPLAN B. i colab. Comparative pharmarn cinetic study of fluoride after administration of sodium fluoride alon. and in combination with calcium among 12 healthy volunteers. XI ECR/2, F 249. .'> .(. BRUIIL W. SWIERCZYNSKA Z., CYGLER B. The effect of D-penicillamiii' and pyrithioxine treatment on clinical and immunological activity h> rheumatoid arthritis. XVILAR/1981, 0112. 54. BRUNE K. Percutaneous antirheumatic therap y; a reappraisal. XI ECU/1 p. 348349. 55. BRUNE K., DIEZEL K ., NURNBERG B. Recent insight into the me-li.inisn of gastrointestinal tract ulceration. European J. of Rheumat. and inflaiiin. 1987, 9, 2, 814. W BRUNE K. Clinical relevance of pharmacokinetics. European J. of R1 i<uinni and Inflamm. 1987, 8, l, 7185. B7. BLINCII T. W., O'DUFFY J. D., TOMPK INS R. B. i colab. Controlled stud of hydroxichloroquine and penicillamine singly and in combination the treatment of RA. XVILAR/1981, 0113.

IIU.'CIl U,, SCIIMIDI' .1, - K/ti nncoclni'tl;1 propci tlcs <if Moloxlcttin, n nev NSAIU, Jn IlfIVrcnt fciicclrs. XIKC.K/'2, l> 14!>. IIUSSON M. Tiu- provinff of ibuprofen. JlhoumatoloK.y In prn-tli'o, l DU february. CAI-AMUSSI V, CIOMPI M. I,. Dose-related siclo effects of tlnproiiln IM rlii-uinatiiid arthritis. XVILAR/198], 0141. f'ALIN A. Etodolac ; A roview of worldwide clinical resulls. In 1~', p 3!^ HO CALIN A. Nonsteroula! antiinflamniatory drugs and the classleal artlit'llldei, , focus on five yoars of piroxicam. European J. of Hheumat. and Influmin \KCASSI U., IBBA G., URAS R. i colab. Effect of chrysotlierapy <ni Imuni nological parametcrs of patients with rheumatoid arllirllK XV ILAR/1981, 0176. \UCASSI U., IBBA G., URAS R . i colab. Immunologiral parametri' ni rheumatoid arthritis patients in continous long term chrysotlionipx New data. XECR/1983, 638. ULIN G., SMEDEGARD G., AHMAN H. Effect of sulplinsaln/lm- nml indomethacin on superoxid secretion by PMN leukocytes. XI KCIl/;1, P 283. UUSO I., MONTRONE F., FUMAGALLE M. i colab. Rifamldn SV loi-nll'. injectcd in small joints of rheumatoid hands ; an alternative wny < i t treatment of rhematoid arthritis. XVILAR/1981, 020!!. ' \KUSO I., MONTRONE F., SANTANDREA S. i colab. Treatment of ,|n venile rheumatoid arthritis with intraarti cular rifamicin SV. A '2 yeni follow-up. XIECR/2, F 45. ' \'I'S A., DIJKMANS B.A.C. Cyclosporine and autoimmune dlsi-iiM" XIECR/'l, p. 296299. \LKS G., PAWLOTSKY Y., GUEGEN M. si colab. Dotoniilniint HLA-DR et effets indesirables des sels d'or et de la D-penicIllamliu 1 dnn la polyarthrite rhumatode. VCLR/1982, 51. ilfiRIE-LIGNIERE, G.M.M., FAVALLI E., GIOVANIN I G. i colab. -- Altani zioni tranzitorie urinarie nei pazienti sottoposti a sinovialisi chcinU'a rn i acido osmico. VCLR/1982, 53. ' IIRIUE-LIGNIERE G., COLOMBO B., GIOVANINI G. i colab. jMcKli."nl synovectomy in rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 323. . i'IIRRIE-LIGNIERE G., BIANCHI M. G., D'AMATO L. M. Rctinnl ilamnic evaluation in 47 rheumatoid patients treated with synthetic anllinalai'l.i drugs. XVILAR/1981, 0155. CIIKVALLARD M., VENEGONI C. A., CRIP PA A. i colab. Cnptoprll In td< treatment of refractory rheumatoid arthritis; prelimin.'iry n-pni l XI- ECR/2, P 174. CIII.OUD K. Drug therapy for rhcumatic discascs involvlnK "'ift tlt^VK" In 111, p. 5561. 1 UiOUD K. La pyramide des antirhumatismaux. Eular Bulletin KID'i, Xtll 3, 83. ' ill.OUD K. Portutaneous non-steroidal antiinflaminatory dru^s (N.SAtl)i therapy with particular refcrence to pharmarokinetics factors. Kular Hui letin 1987, XVI, 2, 40 43. 1 111,DUD K. An opcn pilot study of CPH-82 in thc management of overp rheumatoid arlhritis. XI ECR/2, F 172. 1 niUfiTJE II. Etodolac ; overall safcty profila. In 12 p. 2( 34. lONANU V., BOLO.IU II. D. Poliarlrita reumatoid. Edit. A cndemlcl Il S,n , Bucureti, 1983. 1 i'iHANU V., POPESCU E. ~ Bazele otiopatogenctice ale terapiei imunosupro soare n reumatismele inflamatoare cronice, n 437, p. l .'). ' HtANKSrU ECATERINA Mc-diramento de .sintczfi. Ed. n II a, K.lil. 'l'rlinl.-JJ, IHl.-ure.>ti, l!)(i(i. IOIIMN A. S., LUniNOW A., KAYNE II. i colab. Colchlclne lliorttiiy In prlmury amiloitlohls. XVILAU/lilHJ, 1771.
207
1987, 8, l, 24 27.

l i l a , COHEN .1., MARTIN J. L. Menopause et osteoporose. Editions Sandoz, 1987. 2. CONSOLI G., DIMATTEQ L., BOSSICA D. i colab. Immunotherapy of rheumatoid arlhritis with triethylphosphine gold. X ECR/1983, 637. in. COPONE M., ZORZIN L., BIAGIOTTI I. i colab. Terapia dell'artrite roumatoide con D-penicillamine; antigen HLA fattori de rischio. VCLR/1982, 42. . i i CORKE C. F., GAL V., HUSKISSON E. C. Regulation of T cells subsets in rheumatoid arthritis by a single dose of the new immunomodulator CP-48810. XECR/1983, 663. ir>. COURE J. M., CLOUGH J. D., KRAKAUER R. S. Treatment of the acuto fiare of rheumatoid arthritis; intravenous nitrogen moustard versus intravenous methylprednisolone puise. XVILAR/1981, 0130. i . t i . CORVETTA A., DELLA BITTA R., ROMAGNOLETTI F. i colab. High dosc intravenous immunoglobulin therapy in patients with lupus encephalits ; report of two cases. XI ECR/2, p 178. l. COWALINSKY J. M., MORENO J. V., BARCELLO P. i colab Tratainienlo de la enfermedad de Paget con diphosfonatos (EHDP). VCLR/1982, 6r> l . CRISTOFIDIS N. Pharmacology and mechanism of action of methotrexal XIECR/1, 284287. ). CROOK P. R., WILLIS J. V., KENDALL M. J. The Plasma profile of du-lofenac sodium in active rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, l 020. '(). CUNNINGHAM T., BARRACLOUGH D., STOCKMAN A. i colab. Microscopic haematuria in patients with RA on D-penicillamine. XV ILAR/1981. 0116. 'M. CUPARENCU B. (sub redacia) Farmacologia pentru medici. Volumul I, Edit. Dacia, Cluj-Napoca, 1976. ( )2. CURKOVIC B., DOMLJAN Z., PUCAR I. i colab. Local application of Peroxinorm in humeralo-scapular periarthritis. Double blind trial of Peroxinorm in comparison with methylpredriisolon. XIECR/2, F 424. 1 :1. DA1NOTTO P., DONATTI F., LINI I. i colab. Densitometric evaluation of salmon calcitonin on senile and postmenopausal osteoporosis. XIECR/2, F 246. 'i! D'AMORRE M., CARROZZA M., CANTATORI F. P. i colab. II 25 (OH)-D, plasmatico in alcuni soggetti affetti da morbo di Paget in trattamiento con difosfonato a basso dosagio. VCLR, 1982, 75. ' i D.\N1SCHER G., MOLLER-MADSEN B., TARP U. Lysosomal localization of gold salt in organs from rats treated with aurothic compound, X ECR/1983, l 205. ' i i DA PICA P. F., PENA J., MARINO J, i colab. Penicillamine therapy, adversireactions of two schedules. XVILAR/1981, 0115. ' " 7 . DAVJES P., MILLER C. Effects of gold salts on polymorphonuclear leucocyte function, XVILAR/1981, 0183. 1 :1 niOBTAIS F., AZAIS I., BOIFFORD D. i colab. Traitment de la polyartliritirhumatode par la salazopyrine : propos de 23 ca . Revue du Rhumatisme, 1988, 55, 3, 165. '>' l)K CATERINA R., BERTOLUCCI D., MICHELASSI C. i colab. Plntrlct function in goutty patients during allopurinol and p robcnecid tivut ment. XECR/1983, 514. mi DI'.IflIER U. Le assoriations aux citostatiques (immunosupressours) Eulni 1 Bulletin 1981, X, 2, 3841. n i l DKJICA D., SZEGLI I HEROLD A. i colab. Local treatment with Epurox (suporoxiddismutaze and catalase of human origin) in the chroru in flammatory and degenerative rhumatisme. XI ECR/2, P. 199. n i ' I > K I , M GATTf I., FIOCCHI O., TOBELLINI G. i colab. Haomodialysl In the treatment of psoriatic arthritis and poliamine levels in the blood XKCR/198:), (i!)0. MCI DKLMAH II. D. La prtvi-ntion des ost(5oporoses en 1988. Rcvuc du rliumu lume 1WUU, 95, :i, 2\\i. uni

104. DELRIEU F., FERRAND B., AMOR B. Etude preliminaire do la I. M. Un.. nine dans le traitement de la polyarthrite rhumatocle. Rcvuc tiu Ulm matisme, 1988, 55, 3, 161. 105. DEL ROSSO M., FIBBI G PUCCI M. i co lab. Plasminogen artivalorft and tiaprofenic acid in inflamation ; preliminary rcsults. XI ECR/2, F 444. 1C6. DEQUEQUER J-., VERSTRATEN A., GEU SENS P. i colab. Propliylnxli ol osteoporosis in rheumatoid arthritis : long term effect of 1-alfii liyrlro xyvitamine D alone or in combination with l'luor of lynoslrol. XI ECR/1, 208209. 107. DE SILVA M., SALSBURY R., HAZLE MAN B. C. i colab. Inlni-nrtlculnr steroid therapy in the rheumatic diseases ; a clinical, radioisotnplr nnd thermographic comparison for five steroid esters. XV ILAIl/lUII], OltlH, 108. DEUXCHAINES C. NOGANT La Calcitonine dans Ic traitement de 1 mula* clie de Paget. Triangle 1984, XXIV, 1 2, 49 73. 1C9. DEVOGELAER J. P., HUAUX J. P., DEUXCHAINES C. N. Cnn rorllrosteroid induced osteoporosis be cured by sodi um fluorid thornpy phit calcium supplements' ? XI ECR/1, 214 215. 110. DEVOGELAER J. P ., HUAUX J. P., DUFOUR J. P. i co lab Tho of/o.-t < . f small equivalent doses of deflazocort and prednisone on thc bono tm neral content in the lumbar spine in male patients.with rhoumatold ni'lli ritis. XI ECR/2, F 153. 111. * * * Diagnostic and therapeuti c aspects of soft tissue disease. Internai!n nai symposium on Etofenamat, Lucerne, 7 9 rnay 1981. Pharm. uml Medical Inform, Verlags, GmbH, Fra nkfurt/M. Zurich, 1982. 112. DI MATTEO L., D'INCECO V., BOSICA D. i colab. Plasma concenlivitlM' of antiinflammatory drugs and beta-endorphinc. X BCR/1983, 557. 113. DI MATTEO L., CONCOLI G. Osteoporosi reumatiche" e calcllonln > VCLR/1982, 81. 114. DJILAS D. Double blind comparative st udy of therapeutic effect wlth l l m profen cream 5% and phenylbutazone ointement 5% in pntient w i i i i extraarticular rheumatism. XI ECR'2, P. 245. 115. DMITRIEV A. A., IVANOVA M. M., PETROVA G. H. i colab. Hnem absorbtion in rheumatic disease. X ECR/1981, 607. 110. DOEPFNER W. E. H. Effets pharmacologiques de la ralritonine. Trlunul'. 1984, XXIV, 1 2, 1.32. 117. DOHERTY S. M., PALFERMAN T. G., KI ND P. R. M. i colab. A compar,. tive evaluation of renal tubular toxicity by urinary NACJ lovclft i \ rheumatoid patients on Fenclofenac, Propioni: : acid derivutes nnd n\y crisin. XV ILAR/1981, 405. J I H DONATCHI F., BAYEGAN F., CHAMS H. i colab. Levamisol in tiu- Ircni ment of Behcet's disease, X ECR/1983, 363. H !). DOUGADOS M., ME RY CH., DARDENNE M. i colab. Effocl of imiintli mulin in rheumatoid arthritis. XI ECR/338 341. l l ' i . i OUMITRIU C. G., ZEANA C. Corticoterapia n medicina inte rn. Edltu < Medic al, Bucureti, 1976. 120. DOURY P., PATHIN S., .EULRY F. i colab. Rcsultnts prclimlnaires . I u traitement de la maladie de Horton et de la pseudopolya rthrito rliy/> melique par la Dapsone. V CLR/1982, 85. 121. DOVIGO L., SCARAMELLI M., CORAZZO G. i colab. Le Irallomi'iil l u genou rhumatode par injection de rifamycinc SV. XV ILAIl/llini, 20!l. 122. DRAGOMIR NAGHIU MALVINA, STOIA I. Brufenul n tratamentul iTtimntismolor asociate cu afec iuni virale. Current Mc<li:'nl Hcsour.'h nnd Oppinion 1975, 3, 8, 584 594. ir. DROSOS A. A., MOUTSOPOUIjOS H. M. Cyclosporine A in prlinnry HJHt' syndromo. XI ECR/1, 302 304. U!4. DUBROVINA N. A., MITK^KV YU. G., SKACILOVA M N v' .""lab. Ui . vitution surKcry of blood In trtvilmcnt of rhriimatoUI arlhrlllN. M
M *- Tnrtmeniil4 nirilli-nl ui lM)lll

ed. IU

'.'.09

120. DUNKY A., EBERL R., FENNBR H. i co lab. Transsynovial kinetics of bifenylacetic acid and its precursors following Fenbufen treatment. XECR/1983, 612. 120. DUNN M. J., STILLMAN M. T. Nonsteroidal antiinflamatory drug and renal function. Clinical viewpoints nr. 2, Merck. Sharp and Dohme Editors. 127. DUNN E. C., MATHINGLY S., ROBINSON W. M. Chrysotherapy in palindromic rheumatisin. XVILAR/1981, 249. 128. DVORNIK D. M., LEE D. K. H. The pharmacology of Etodolac ; selective sparring of cytoproteetive prostaglandins. In 12, pp. 12 19. 129. ECKENBERGER H. P. The therapy of ostheoarthritis of knee with Arteparon. Rheuma-Medizin, 1983, 5, 2, 32 40. 130. ECKENBERGER H. P. The therapy of gonarthrosis with Arteparon. X ECR/1983, 707. 131. ECKENBERGER H. P. Raionale and results of trans cutaneous rheumatism therapy with an ointement containing flufenamic acid. XI ECR/2, p. 420. 132. EHRENFELD M., ZYLBER K. E., LEVY M. i colab. Plasma colchicine concentration in patients with recurrent polyserositis (familial Mediteraneean fever) on long term prophylaxis. XV ILAR/1981, 304. 133. EMANUELI A., VIARO D. Farmacosurveglianza su indoprofene fialoidi e compresse (raporto preliminare). VCLR/1982, 87. 134. EMERY P. The genetic bais for drug metabolism. XIECR/1, 124127. 135. EMMERSON B. T. Drug used in the control of gout. In 199, pp. 110 123. 136. ENGELHARDT A. Meloxicam-A potent inhibitor of adjuvant arthritis in rt. XIECR/2, P 144. 137. * * * Epurox (Superoxiddismut az+ca t alaz) utilizat n tratamentul com ponentelor inflamatorii din diferite boli. Institutul Can tacuzino, Bucureti, 1987. 138. ERNST E. Steroids reduce complement activai on in rheumatoid arthritis in a dose related manner. XI BCR/2, P 551. 139. ESKIYURT N., DILSEN A., ALPETKIN E. Calcitonin in the treatment of algodistrophy. XECR/1983, 560. 140. FAHMY Z. Long term treatment of rheumatoid arthritis with thymopoietin (TP 5). XIECR/2, P 173. 141. FAMEY J. P. Pharmacological models. Eular-Monograph serias nr. l, 1978, pp. 16280. 142. FANN A., RUBIN L., K ARASIK L i co lab. Treatment of refractory rheu matoid arthritis with levamisol, X ECR/1983, 634. 143. FANTINI F., ZANONI C., GERIONI C. i colab. Changes in lymphocyte subsets after steroid puise therapy. X ECR/1983, 631. 144. FARR M., SCOTT C. G. I., BACON P. A. Side effect profile of 2000 patients with inflammatory arthritides treated with sulphasalazine. Drugs 1986, 32, suppl. l, 4953. 144a. FARR M., KITAS G., BACON P. A. Sulphasalazine in rheumatoid arth ritis ; combinate therapy with D-penicillamine or sodium aurotiomalate. XIECR/2, P 450. 145. FASHING U., EBERL R. Treatment of acute gout with intramuscular indomethacin. A controlled clinically study. X ECR/1983, 517. 14(i. FASHING U. Hypouricemic action of Diflunisal. XI ECR/2, P 374. H7. FEITELENICH J., MORDUCHOWICZ N., FEITELENICH R. O. i colab. L'histidine. Investigation of doses in rheumatoid arthritis. Ortho molecular experien e in 36 patients during 8 months Postmedication placebo. XI ECR/2, F 167. 148. FELLMAN N. Azapropazone. Introduction and survey. Rheu ma-Forum spec-inl issuc, 1987, 2, 511. 140. FENNEH II. Risqtie de la thfrapie. Renction cutanees imputables aux antlInflammatoiri'.s non-stp>odiens. Eular Bulletin 198(, XV, 3, 92 97. 1(10. KKNNEIl H. Futurt' trends in NSAII) thcmpy In 1(17, f i)
'/III

151 FENNER H. Comparative biochemical pharmacology of oxicams, Europenii J. of Rheumat. and Inflamm., '1987, 8, 2, 3 7. 152. FERNANDEZ D. P., FERNANDEZ D. A., MORIL LAS L. L. i co lab. Doilhlr bhnd comparative study of indomethacin versus glucamethacin. X BCR/1983, 573. 153. FERNANDEZ L., VERGANI D, DAVIES E. i colab. Does penicillninliir transforme rheumatoid disease to lupus like syndrome ? XVILAR/1 'Hi l, 417. 154. FERNANDEZ L., BEER T. C., NICOL F. E. s the clinical cfficacy of imn steroidal drugs related to their half life ? A study with tiaprofenlc m x l in RA. XECR/1983, 580. 155 FEUTREN G., BACH J. F. Cyclosporine in systemic lupus erythemnto'.ir XIECR/1, 308311. 156. FILIPAVCINTE R. A., MATUL1S A. A. Influence of immuno-resulntor tui interferon contents on the b lood serum of patients with rhcumnluld arthritis. XECR/1983, 668. 157. FITZGERALD O., HANLY J., MOLONY J. i colab. Methotrexatc thonipv in intractable rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 656. 158. FLEISCH H. Diphosphonates : mode of action. XV ILAR/1981, 1304. 159. FLOUVAT B. Pharmacologic properties and pharmacokinetic paUern < > l piroxicam, a new antiinflammatory agent. Symposium proceotlings, june 1981, Paris, p. 115. 160. FORD P. M., DWASH I. L., GIL ES A. R. i colab. Plasmapheresis thcnipy in rheumatoid arthritis; a controlled double blind crossover Irlol. XECR/1983, 694. 161. FOSTIROPOULOS G., HAPPOS I., MARKETOS G. Hypocomplementin M . gold toxicity, XVILAR/1981, 172. 162. FOWLER P. D. Major toxic reactions asociated with NSAID. In 201), i> 4157. 163. FOWLER P. D., HOTHERSALL T. E., CROOK P. R. Fenbufen (Ledorffia), Plasma and synovial concentrations of parent substance and its major metabolits. XVILAR/1981, 1014. 164. FRICKE R., LEMON W., OENKE H. P. i colab. Chemically synoviorloniy by sodium salts of fatty acids in rheumatoid arthritis. XV 1LAR/1DH1, 204. 165. FRICKE R TAGAHAWINEJEAD M. Chemically synoviorthesis by Vurl cocid and the treatment of the unavoidable secondary rcArllnn XIECR/2, F 244. Kifi. FROST A, CAUMON J. P., BOITEAU H. L. i colab. Osteosc fluorde ll^c a l'acide niflumique ; analyse de 7 ca , XV ILAR/1981, 1034. U1 7. * * Future trends in the differen-tiale use of NSAID. . A sntclllto yinposium to Xl-th European Congress of Rheumatology, Allions, 1087. MI GALLUS J., CRANE K., SAGER D. i colab. Penicillnmine therapy In WA, Relationship between penicillamine toxicity and previous iiold toxl* clty, XVILAR/1981, 118. H.'i. GANDINI R., GUNIETTI N., SCAPELLATO L. i colab Effects of kflte-

profen on blood, clotting time and platelet agrcgation In mnn. XV ILAR/1981, 1022. 170 GHERGULESCU N. Tratamentul local intraarticu'.ar. Editura Dnclo, Cluj Napoca, 1982. I V I . G1IOZLAN R., DUPUIS M., SCHWAK A. i colab. Lo tniitrriiciit i l n In polyarthrite rhumatoide par la sulphasalazlne. Rcvuc du HliimintlNim 1, liliiit, 55, 3, 164. 172. GLORTONO S., AGROSTI F., MAGGtA R. i rolnb. - l .a templu (li'll'iirti'lU psorlazlc'a con rnctliotrexnUv VCI,R/1982, 122. I7:i. GOLDING .T. H, IIICKI.INC! P MARTIN M. F. H. I'cnldllnrnlni' In lh In-almcnt of rliniinutold artlirltl ; n revlcw of V yonn experlenre with Ml pirtlrntu. XVII.AU/1UIII, lOlt.

\l\ (HH.DI.UST H.. CUIIHAN N, MMIOI.IN H >l rolul. - Comii/trlstiii < > f ., <! .mluti VITSIIS Msplrln in t ln-liniiilold arllirllls, X l/!'',('11/1!, P 4f)i> 176. GOI.D.STKIN J. M. l'rostatfliindlns and influinmaUmi. Kular Hiillcliii Itlll.i. X I I . l, 1(12). 178. GOME/ G., ESCOLA A., AL EGRE C. i co lab. Droxicam a ncw nonstc roidal antiinflammatory prodrug. Preliminary rus ui s in knee o.sloo arthrosis treatmont. XI ECR/2, P 149. l , . GOO1HVIN -T. W., CEUPPENS J. L. Effect of nonstcroidal antiinflamatorv drugs on imniuno function. Scminaris in Arthrilis and KheumaUsm, i, :t ( , ( ) . ' . l'! : S. R ., SPENCER E. M. Diminution des effots secoadaires sevor. par une administration individualiste de scls d'or dans la polyarthriUrhumaloVdc. XV ILAR/1981, 167. i . i i . KAHKR J., SJNGER P., GRUBER J. Indomethacin-topical use in the treal mont of pationt with acute rheumatic disease of upper limbs. A doublr \>\ind placcbo controlled study including thermographie. XVILAR/1981, 1088. iun t.UANDAL H., TORP U., MOLLER-MADSEN B. si colab. The courso of scropozitive rheumatoid arthritis during long term crysotlierapy, Jlf) years, XECR/1983, 639. I U I . (iHATWICK G. Progressive systemic sclerosis. In 199, pp. 177 176. l III'. UKIOION F. A., COSTELLA I. B. Factors affecting frec salicylate levol. XV ILAR/1981, 1016. l ICI GUEGUEN Y., BARD M. Comprendre et reconnatre l'osteoporose, Edition^ Sandoz, 1987. I U I . GUENTKRT T. V., HEINTZ R. C., JOLY R. Overview in the pharmacokinctics of Tenoxicam, Europ. J. of Rlieumat. and Inflamm., 1987, 9, 2, J 525. Iliri. GUERIN C. Le accidents pulmonaires des sels de l'or. L'A:tualite Rhumatologique, 1982, pp. 252 267. Iflii, IIAATAJA M., GRONROOS, M. HONKONEN, F. i colab. Scrum, uterino and f(.'tale salicylate concentrations, XVILAH/1981, 1018. IHlin IIAADAD A, D'ANGELJAN G., DEBEYRE N. i colab. Essais de nouveaux traitements de fond des rhumatismes inflammatoires. L'Actuaiitt'Rhumatologique, 1982, pp. 293 300. i l \D1NKA L. Lcvamisole and D-penicillamine treatment improves the imjiairod coli mediated iminunity in rheumatoid arthritis patients. X ICCT/1983, 665. l im HAI''ST!lOM I. Actions of god salts and penicillamino on neutrophile function and leucotriens with special reference to auranofin. XI ECR/'l, I H ' i I l A l f N K., KASTNER P., UHLIG R. i colab. Parial therapeutical plasmapheresis in patients with rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 693. nu l IA l,L C. L., HARRISON P. R., McKENZIE J. C. i rolab. The natural history of sold nephrotoxicity ; a long term study of 21 patients. XI ECR/2, V 280. I ' H M.M,L N. D., ALKXANDER G. J. M., BLAKE D. R. i colab. Factors affeotuiK the distribution of D-penicilamine in patients with rheumatoid arthritis. XVILAR/1981, 123. n:: IIAU'ERN L. M. Physiology and biochemistry of pain. In 4, pp. 13 19. ni IIAI.TKR F. Mechanisms of gastrointestinal toxioity of BSAID,. In 107, p. 1. MM. IIANDWERKEH II. D. Percutaneous analgezia, from the pain physiology point of vue. XIECR/1, 350352. i lift. IIANKB P. Chrysotherapy and liver findings. X ECR/1983, 648. l'Jfl, JIAIWLSON A. S., ROTHSCHTLD B. M., KAPLAN G. A. Gold hepatotoxidty in rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, 170. I'I7. HARRISON W. B., VAN GRAFFEENRIED B. Cyclosporine in autoimmune disroso, fivc years ot experience. XIECRi/1, 312317.

i<)8:j, xirr, suppi. i, pp. 13414:).

'2\'2

.'im Nmi'iU'i'Oliliil niitlliiflwmmitory dm In the Idrrh IIAUT l I), Pl>. !>7- fi l, .'.tocmi i IIAH'I' V. Y), (editor) Di UK tivntment of tlic rhcumatic cdition, Addls Press, 1!IH2. l IAHT F. D., KLINENBERG J. R. (guest editors) Chooslng NSAID tlmntpv an inte rnaion al reappraisal, Addis Press, 1985. HART F. D., HUSKISSON E. C. General prinriplos. In 19!), pp. tH. ITART F. D. Analgezic drugs. In 199, pp. 83 91. 1IART F. D. Choosing and prescribing NSAID,. In 200, pp. 104 130, J IIART F. D. Systemic corticosteroids and corticotrophin. In l OU, pp. 02 t0 HART F. D. Gout-troatment of acute attack. In 1<)9, 1311,1(1. i. HART F. D., HUSKISSON E. C., ANSELL B. M. Nonstcroldnl anUIllflflli matory analgesics. In 199, pp. 7 60. ~ " IIARTH M., KEOWN P., ORANGE J. i co lab. The cffect of nld WtlU sini D-penicillamine on monocyte activation in vheumatoid m'thrltt XV ILAR/1981, 178. HARY S., HERBAUX A., HOUVENAGEL F, i rolab. Assocliitlon ' tl'or-.-loroquino dans la polyarthritc rhumatodr. Hevuo <l\i RliumiltUni 1988, 55, 3, 168. I FAU7EUR J. PH., APPLEBOOM II. Etude en double inssil du OM UIMII) VOMtd plarebo dans l'arthrite . rhumatode. Revue du Rhumatismc, llinn, 5' :), 161. IIAYASHI T., UMEHORA S. The preventive and rurativo tosts of tfimlrn 4ntestinal disturbances by L-glutamine in patients with rlienin i l " i l arthritis. XV ILAR/1981, 1031. Hh'tXETVElT K., THOEN J., FORRE O. i colab. Studios oa i'fl<
l Piroxicam treatment on lymphocyte subpopulations and immunitions in the peripheral blood and on clinical parametcrs in p. ' ' with RA. X ECR/1983, 600. I1KYNEN G., PLOMTEUX G., FRANCHIM ONT F. i colab. Diphos.pl ..... and rheumatoid arthritis. -XV ILAR/1981, 134. IIEYNEN G. Tolcration and safety of piroxicam, Europ. J. of Rhcum.ii ii Inflamm., 1987, 8, l, 86 93. l I I I . l, W. Thrombocytopenia is a common romplication of D-pcnlclllaniu in patients with rheumatoid arthritis. XV ILAR/1981, 123. IIOTHF.RSALL T. E., CROOK P. H., FOWLER P. D. Diclofcnas sodium ni tliyroid function tests. XV ILAR/1981, 407. noii l /!' .F. R. S. Pharmacological and biochemical actions of sulphasuln/l i. Drus 1986, 32, suppl. l, 1826. IIUANG S. H., SINGH R., DE COTTEAU W. E. The cffctts of sold Nuli in the in vitro antibody production by peripheral blood jnononuclpn i'i-lls. XV ILAR/1981, 180. UCtMKS G. R. V. Individual. variations in therapcutic responses in nonit roidal antiinflmmatory drugs. In 366, pp. 51 55. lUSKINSSON E. C. Medicaments reccnts et maladies rhumatismalos, Ellli Bulletin 1980, IX, 4, 112114. l lUSKINSSON E. C. Intraarticular and soft tissue injcction. In 190, pp. 10-1 109. l II iSKINSSOM E. C. Drugs whirh apparontly affeot the rheumntold prOBff In 199, 69 82. l lUSKINSSON E. G. Milestonos in antiinflainmatory IhiTnpy, Europ 3< l j | Khcumat. and Inflamm., 1987, 8, 7, pp. '.\ 5. IIUSNA1V F. Interactions cntre k>s Klucocortiroldirns ct Ies JOulur Bulletin U)U1, X, 2, :ii 37. INMAM W. H. W. Non-steroidal nnliinflnmniiitor.v dnigfi ; rlsks, Kurop. J. of Kheumat. and Inflamm., 1987, 8, l, IB 211,
il

324. Internntlonal Symposium on Osteoporosis, London, 7 8 June, 1982. 22IV 1SIONBERG D. A., SMITII M. L., M OROW J. W. i co lab. High dose stcroid thorapy in the treatment of SLE. XV ILAR/1981, 485. 2S!0. IVANOVA M. M., NASSONOVA V. A., SOLOVIEV S. K. i colab. The influence of cytotoxic drugs on clinical and laboratory indices in lupus nephritis (long term effects). XVILAR/1981, 484. 227. IVANOVA M. M., SULOVIEVA S. R., SPERANSKI A. I. i colab. Long terrn nvsults of puise therapy in lupus nephritis. XI ECR/1983, 628. 22(1. 1WATK H., NAGAYA I., M ATSUI N. i colab. Investigation of long term ndministration of acemetacin in rheumatoid arthritis. XI ECR/2, V 147. 22'). .IACOBI II. Pharmacology of an antiinflammatory agent for percutaneous upplication. In 111, pp. 5561. 2M. .TAFFfi I. A. La D-pcnicillamine. Eular Bulletin 1980, IX, 4, 109 111. it.'ll. JAJIC J. Intravenous methylprednisolon puise therapy in severe ankylo sing, rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. XECR/1983, 6.10. Sili!. JANSEN M., LEUWEN M. H. VAN, DIJKMANS B. A. C. i colab. A double blind parallel group comparative study of Lonazolac calcium and dicloTcnac in patients with rheumatoid arthritis. XI ECR/2, P 160. an.'l. JOHN II. Azaproparone and the problem of damage to cartilage by NSA. Rheuma-Forum 1987, special issue 2, 19 33. 2114. JONES R. W., SEDMAN E., NOTARIANI J. The pharmacocinctics of acemotacin following single dosage to elderly volunteers. XI BCR/2, P 407. 2IIIV JOOS H., VEYS E. M., MIELANTS H. i colab. Sulphasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis with late pauciarticular onset. XIECR/2, P 453. .IOVVSKY J. Evaluation microradiographique de la structura de l'os. Triangle 1973, 12, 3, 93-^102. 11 INC A. Comparaison entre l'Etidronate (EHDP) et le Clordronate (C1 2MDP) dans le traitement des hypercalcemies. XV ILAR/1981, l 308. ^,ni .IIISKNAITE J., GUOBYS H. Dependence of the efficacy and adverse reactions of non-steroidal antiinflammatory drugs upon the disease dura i on, sex and age in rheumatoid arthritis. X ECR/1983, 615. ?!lli. ! . \IILHKN D. A. Biochemically iaduced osteoarthrosis in the chicken and rnt. In 322, pp. 48 68. :!H> \ i l l , M K N D. A. Differencias en acunto a la accion de diversos antiinflamulores no esteroides (AINE) sobre la arthrosis experimental. VII HOL/1986, pp. 146154. 241. KM l N M. F. SLE. Immunosupression and the risk of malignancy. XV ILAR/1981, 1282. ',!42. KAIK B., BROLL H. Nabumetone a new nonsteroidal antirheutnatic drug in the treatment of ostheoartrosis. X ECR/1983, 575. ' I I KANIS J. A., PATERSON A., BEARD D. J. i colab. The use of CLMDP In the treatment of increased bone resorbtion in m-in. XV ILAR/1081, 1307. H KAN'I'OR TH. G. Mechanism of action of peripherically acting analgosirs. In 27, pp. 122. !4!V KANTOH TI f. G. Absorbtion, action nud excretion of antiinflainm.'ilory drugs. Eular Bulletln 1983, XIII, l, 22 23. 2411 KAN'I'OU II. O. Pharmurolofty of paln control wilh nonsUvoid.il .mll lnfliimmntory drugs, In 4, pp. 20 27.
'14

tein and collagen synthcsis in cultured synovinl colls. XV II.AII/IU 184. 8 . K STNER P ., HAHN K., UHLI G G. i colab. Parial t hprapcutlritl plntm pheresis in patients with systemie lupus erythemntoxm. X~ECH./1'H 695. 10. KATYRINA I. M., ANDROSOVA S. D. The prognosls of ndvcrie renul i i fects of nonsteroidal antiinflamatory drugs. X KCR/1IIOH, ltt\\, '!>0. KAWAKOS H. A. An assessement of effirary and tolornhlllly of ValUi <. 100 suppositors in rheumatic diseases. XECR/1983, Ml>. !>1. KELLERER G., SHATTENKIRCHNER M. Results of n rrosnover atucly WM acemetacin and diclofenac sodium in patients with nnkyloulng kpoiv litis. XECR/1983, 576. r.2. KLEPIKOV P. V., NICKISHOVA T. A., KATYRINA I. M. PuliP Hi corticoid therapy in lupus nephritis. X ECR/1983, 020. "!>:i. KLINENBERG J. R. Treatraent of rheumatic diseases. Tiu- doptor's illlrmn In 200, pp. 113. T)4 KOHLER G. Tissue ditribution of nonsteroidal antiiuflammntnry di'ii In 366, pp. 3137. T)5. KOO E., GATAI K., TANKA D. i colab. Changes of lysosonial nnd m M condrial enzyme activities in synovial fluids ; m vivo and Iu VI1 effect of Tauredon. XVILAR/1981, 636. 256. KOSAKA S. Clinical effect in rheumatoid arthritis, blood lovcl, nnd > fluence on immune complex of CCA, a new i mmunomodulator. XV ILAR/1981, 1440. ' ,!. KOTZUI B. L., STROBER S., CALIN A. i colab. Tho tivatment of Intrnctiihlr rheumatoid arhritis with total lypmphoid irradiation. XV IIjAIt/lOllI, 133. 258. KRIKUNOV V. P., ANDERSON A. A., SCHILDKIN V. D. The Wf ci f acethylation reaction with the help of sulfodimosin In pntlcnts with rheumatoid arthritis for correction of D-pcnicillnmlnc dosos. XV ILAR/1981, 122. 2f)'J. KRZANOWSKI M. Differences in the course of rheumatoid arthritis brtwmm women smokers and nonsmokers. s a cigarotte smoker a nc w" Inimunoregulant ? XVILAR/1981, 1395. l!li<). KUF.IIL Jr., F. A., HUMES J. L., WINTER C. A. Biorhomirnl aspect nf' Diflunisal action. In 27, pp. 35 49. H01. KUMEGAI K., KURANE I KAWAKAMI K. si colab. OC'A a new nntl-HA agent its immunomodullatory effect. XECR/198.'), 070. '.MI2. KUROWSKI M., FENNER M. Pharmacokinetics of biplionylacctnto foliowinK oral administration of its prodrug Fenbufon. X ECH/lltB3, flll 3fl3. KOSTER R. M., NEUMANN-KISSEL L, PIER W. riiomi-ally synovlortlir sis with Varicocid in juvenile chronic arthritis. XI l-X'R/2. I fifl:i 204. KUTEJ P., VACHTENHEIM J., SECHSENOVA M. i colab. RopmiUUiI the long treatment of rheumatoid arthritis and ostcoiirtlirosls, >
ECR/1, P 404. a5. I ALOS J., TSACIIALOS P., SCHIZAS N. i co lab. -- Fatal rhnlcsUtUt: In i

17. KAPLAN S. R., GOLDBEHG U. <L., L eDUC E. i co lnb. \ action for gold sodium thiomalate in discasos diurncli-i i/icl l>y n j'"' 1 ferative sinovitis ; anti-proliferative and blochemlrally offnrt on |n 1

titis after D-penirillamino treatment for i hrumatoid nrlhrltlu, i report). XVILAR/1981, 120. ai.(i l \LUMERA M CAI.ABRIA A. A., PUCCI O. i colab. In vltro rffoct uf
antirhcumatic drugs on polymorphonurlenr fitnctions. XKC'H/IDH.'t,
l 234.

Ni?, l \MPRKrilT S. T., FINKKI.STE1N A. V., WAI,/ D. I, l rolali. Tnlilhltlnii of l'CK,, stlinulatlon of cycllc AMP forniallon by tuirnnnfln. XVI I . AR, 1!U1, 1IW2.

21 '

XIIH. I.AN1IAM J. C., 1IUGHBS G. Current trends in thc management of svsleimr lupus erythematosus. International Meclicine 1983, 3, l, 1923. '.fOll. I.ANIKIt H. G., LANIER A. H. Treatment of ankylosing spondyliti.s witli Solanal. XVILAR/1981, l 190. '.'70. l l GALLIO/ P., BIRD N. A., GREENWOOD M. si colab. A cloublc blind parallel fjroup comparison of low and high doso hydroxychloroqumo in rheurnatoid arthritis. XI ECR/2, F 271. . i ir GOFF P., FAUQUERT P., JOUJU AN J. i colab. Study of rhoumatoid ai'thntis paticnts with a low proportion of Fc gamma rcroptors b^aring polymorphonuclear cells. XI-ECR/2, p. 259. : l . K GOFF P., FAUQUERT P., GUILLERMIT M. N. Quatre c a de pi.'umopathie an eours du traitement de la polyarthrite rhumatode par Ic methotrexate, Revue du Rhumatisme. 1988, 55, 3, 186. l. OI /ZI P. Side effects of a long terni c.'jsotherapy on tho renal function XIEC'R/2, P 430. i I.ONAUKR G. D-penk-illamine, m>asthenir s> nd -ome and /heumatoid arthritis. XVILAR/1981, 119. IAJPUKCHIN V. M., SCHOROPOVA, G. Y., KOROTKY N. G. Hacmabsorbtion in the therapy of patietns with psorialic arthritis. X ECR/1983, U93. l.OVGHEN O. The intracellular aproach to the mode of aotion of antiinflammatory drugs in joint fluids in rheumatic diseases, Eular, Monograpli serk-s'Nr. l, 1978, pp. 29 32. '/7. I.UCKNA-FERNANDEZ M. F., BRENTANI M. M, MARTINS V. R. si colab. Glucocorticoid receptors of mononuclear leukosytes from systemi; lupus erythematosus. XIECR/29, P 256. ^711. LU.SSIKR A., LeBEL E., DAV IES A. i colab. rilCr quantitative evaluation of the GI microbleeding with the administration of nabumetonex, aspirin and placebo. XI/ECR/2, F 371. 279. MACLOUF J., CORRAZIER E, CAEN J. P. Etucle de l'action du flurbiprofene sur le metabolisme de l'acide arahidonique plaquettairc. VCLR/1982, 142. 2HO. MACHOLD K. P., FLENER R., SMOLEN J. S. Double blind plarebo control'.ed crossover study of human reronbinant gamma interferon the-apy in rhoumatoid arthritis. XI ECR'2, F 168. -'HI. M MII,S E., CHRISTOPH1DIA N., DeLUISI M. Effects of ponicilamiw on tho oxidal.ion burst of polymorphonuclear leucocytcs. XIECR/2, F 521. UIU. MAISSONNKUVE H., MAUGARS Y., PROST A. Tiopronine in rheumatoid ivthritis ; results and adverse effe:ts. XI ECR/2, P 458. :!li:i, MARI T., U IOD A S., WAKASHIN Y. si colab. Gold induced autoimmunrinterstitial nephritis in Guinea pigs. XVILAR/1981, 1025. aiH. MARKS J. S. Cloroquine retinopathy. XVILAR/1981, l 035. !m, MAIIKUS 1., 1IODINKA L KONRAD K. i colab. Clini.-al and immunoloIral cffect of methylprednisolone puise therapy in active rhoumatoid nrthritis and in rheumatoid vasculitis. X ECR/1983, 625. ailii. MAUTlN V. M., yiNCENT A. C., CLARKE C. Anti-acethylchoHne - ,>ptor antibodies in penicillamine treated patients without myasthenia ,ra\ is. XVILAR/1981, 1098. i'H7. MASON M. Le traitement de la goutte, Eular Bulletin 1980, IX, 5, 14) 149. ^IIM, MAS.SON CIL, ROBERT C., BREGEON CIL Trois ca de choree fibrilairp ik- Morvan sous sels d'or au cours de la poljarthritc rhumatod'-, Revue du Hhumatisme, 1988, 55, 3, 169. ail'i. MASTROPAOLO B., IllRON P., DAMBREVILLE J. M. i colab. Significato dclle varia/ioni dclla cupremia ne!la valutazione delTofficienza della terapia con D-penicillamina noll'artfitc reumatoide, VCLR/1982, 158. 290 MATIIIKS II. Mcc>aiiistnc d'action des mediraments antirhumatismaux, '1'rlailKle, 1903, XX, 12, 2940. 801, MA I URS I I . Noiistoroidul anti-rlieuinali," a.yents ; the flinician's question^. to thc' pliarnm.'OloHi'.t. In 327, pp. 7579.

MATIIIKS II Iul. . . i i l i > ) initih,"umi<nts anlli htimaUnmaux intre i<ux ct MVI il'iii it.i |. .luiU 1'lulMi' Hiilletln 19IID, IX, ti, l fin-l f)(l, \1ATIIIKU A.. l'Ol,A H, I'I.OHIM A, M rolab. I .a beta-2 ml T"l<ibullmi serica o vn hun In Iu im/ii-nti nffoUtl da.artrite irumatolde In IndUim-ntu CTisoterupi.o. X~-<'LH/IIHI'.!, HI'.1. M Vl'OSO L. RhumatoloKli-, Med. 1I.VK., 1986 44, 485.) MATSUI N., UEDA S., WAKASHIN Y. i colab. Colcl indii . l nephi np.ithy in rheumatoid arthntis. XV ILAR/1981, l 028. MAYRHOFER F., HOFFEK L., KOLARZ G. i colab. Joint pei funlim Wltli glucosaminoglyc.an polysulfats in osteoarthritis. XV1LAH/IOH1, l IM. MAZ1ERES W., RANSE P., BRAND S. i colab. Kffcts d'un rompUXP tli GAG peptidcs sur un modele experimental d'arthroso clic/ Io lapln VCLR/1982, 161. M::CONKEY R. History of the dcvelopments of sulpha'.asine in rhcumutn logy. D:ugs 1988, 32, suppl. l, 1217. \L-KENZIE J. M. M. T.-oatment of rheumatoid arthrltls willi D-ponlrllln mine using alternative day therapy. XV ILAR/1981, l 217. McNAUGHT P. J., CHAMPION G. D., GRAHAM G. G. i rolab. Tiu- m fluence of smoking of gold in blood. XVILAR/lStBl, 172. MENKKS C. J. La synoviorthese medicale. Eular Bullclin HiH.l, Ml l, 133134. 1MERLET CT,., CAMUS J. P., PRIER A. i ro'.ata. Captopril in i liciiiiiiilnlil artliritis. XVILAR/1981, l 384. MKUNIER P. J.. CHAPUIS M. C., ALEXANDRE C. i colab. Li", cffot' osseux des diphosponates (EHDP, et CUMDP) d-values d'api'C-s le1, nindl firations histologiqes et biochimiques induites dans la maladie di1 PajjH XVL \ R 1'181, 1305. M1CHLE W. Ostooarthrosis ou osteoarthritis?, Clinical eourier, l 'i i 2, 19. MIELANTS H. VEYS E. M., VERBRUGGEN G. Pertcs de salin D gastromtestinales ; comparaison entre differentes formcs d'nclinin tion orales et parcnterales de salicylates et aretylsali,?ylnt<".. ILAR/1981, 170. MIELANTS H., VEYS E. M., VERBRUGGEN G. Imuthiol versiis |)la l 1 in rheumatoid arlhritis ; a doble blind stucly. XI ECR/suppI., 4I--'I MIELANTS II. , VEYS E. M. Thymopoictin pentapeptid (TP-5) i:i the In-n 1 mi> l of rheumatoid arthritis. A double blind stucly comparintf pln.'i'l' to three diTlVrent dosaMe of TP-5 administratcd subcutaneouslv. X BCR/1983, 660. Min,\NTS H., VEYS E. M.. GOLDSTEIN G. .si colab. Thymopoietin pt-uli. peptide (TP-5) in the treatmeat of rheumatoid arthritis. XV ILAH/lIllll, i:i MNAIUK P., MEUNIER P., BERARD E. i colab. Kffets du di.-hloi uletli'. lene disphosphonale sur la perte osseuse precoce du parapl<*0li|U' XVILAR/1981,-l 311. IITROPOLOU J., BECKER H., HEL1NKE K. Iligh dose inli-avonoUH l i n munofilobulines in i'heumatoid arthritis. XI ECR/2, P 1B8 NlOLIy J. M. II. Dosage rcfjimcn and dose form niodification. In 200, j> 8!i103. IOLLBR-MADSKN B., DANISC'IIER G., MAGENSEN S. C. si colab -- Viii . lisation o gold in macrophuKfs and mast cclls. XXOH/IDBH, l 21" IONTALKN C., C'ASCO ('., GGNXAL1CS D. si colab. Kffozts of 2A-liydn)N vitamine D in lucorli'oid treated patients with rlu'uuiatold arllii'll XVILAU/19IU, 1002 IONTRONK K., CAUUSO l.. l'UMAGALI M. i rolab. Aurnnofln In l treatnient uf iheuinatoid arthritis. X K(Ml/l9lt;t, l 19!).
' . ' ,l.

l H MOKGAN J. G., HACHIMANN R., KWACH R. K. i colab. Low dose oral melhotrexate in the treatment of RA. X ECR/1983, l 245. I I I ! ) MOIIK H. I. The eombination of metylprednisolone puise therapy and romission inducing drugs in RA. X BCR/1983, 626. 'Mii. MOSKOW1TZ R. W. Therapy of surgically -induced experimental osteonrtln-osis in the rabbit. In 322, pp. 32 43. 1117. MOSKOWITZ R. W., GOLDBERG V. M., KOZORA J. i colab. Niridazol supprcssion of experimental immune synovitis. XV ILAR/1981, 1122. l! i f). MOWAT A.G. Le antiinflammatoires nonsterodiens, Eular Bulletin, 198(>, XV, 4, annexe 1. :il!J. MOWAT A. G. Clnical efficacy. in 203, pp. 1440. 1120. MOLLER W., RANSE P., BRAND S. i colab. In vivo distribution, affinitiy to cartilage and metabolism of glyeosammoglycan polysulfate (GAGPS, Arteparon). XECR/1983, 706. .'121. MUNTHE E. Levamisole dans la polyarthrite rhumatoide, utile mais dangereux, Eular Bulletin 1978, VII, 5, 88 89. .122. MUNTHE E., BUIELLEA. (editors) Effects of drugs on osteoarthrosis. Hans Huber Editors, 1984 1123. MUTSCHER E., JOHN U., THIELE K. Position of azapropazone relative to the category of nonsteroidal antirheumatic agents. Rheuma-Forum, 1987, special isue 2, 317. 324. NAGAYAMA Y., IMURA H., YAMASHITA G. Long term vitamine D treatment of osteoporotic and collagen diseases. X ECR/1983, 725. 1125. NAGHIU MALVINA, CARP D. Importana markerilor de histocompatibilitate n bolile reumatismale inflamatorii. Raport la Simpozionul naio nal de reumatologie, Suceava, 25 26 septembrie 1987. .12(3. NAGHIU MALVINA Algodistrofiile membrelor superioare i inferioare tra tate cu ibuprofen, Current Medical Research and Oppinion, 1975, 3, 8, 590594. ui. NARJES II., FRANKE H. Oral and intravenous tolerance of Meloxica m, a new NSAID of the oxicam class, In helathy volunteers. XI ECR/2, K 299. .'127. NASSONOVA V. A., BUNTCHUK N. V. The importance of age and sex in rheumatic diseases. Hans Huber Publishers, 1985.

;ian, NASORKNKO p. v ISAEVA L. A., RYABOVA T . F . i coiab. Application

of haemabsorbtion in complexe therapy of systemic lupus erythematosus in ohildren. XECR/1983, 689. flSn. NKCIUTOR M., BOBE IULIAN A , TACA S. Leucotrienele. Implicaii bio mcxlicale, Editura Medical, Bucureti, 1987. 0,10, NE I'TKR P. A., MARIOT C., FAURE G. C. i colab. Salicylate protein binding m iluHimatoid arthritis. XVILAR/1981, 1015. rilll, NFAVTON CIT. D., BUSBY R. I., JIMENEZ S. A. Effects of in vivo administrntion of a glycosaminoglycan peptide in experimental canine osteo arthritis. XECR/1983, 709. 332, NGUYEN M., DOUGADOS M., DA VID N. i colab. Plasma and synovial fluid kinetics of niflumic acid after oral and topical administration froni patients with arthritis. XI ECR/2, P 399. SILI. NICKISHOVA T. A., RASS I. T., BORISOV I. A. i colab. Serum thyrosm lovi-1 as a laboratory test of corticosteroid therapy in SLE. X ECR/1983, <;:t:t. UH NK'IIOM.K A., WEBB F. W. S. Alternative day pcnicillamine in rhoumatlioid arthritis. XECR/1983, 108. 3,'W, NISIMHAYASin Y., SHICHIKAVVA K., TUKERAVA Y. i colab. Low dosf mul ultrn low dose penicillamine treatment in RA. XVII^AK/1981,
lOIi.

, NISSII.A M., LEIITINEN K., LEIRISAI.A H. M. i colab. Sulphasalaxlno In llic troiitinont of ankyloslnu spondylltl. XIECR/2, I' 4ft8.

'130. NIWA S., KURADA M., MITSUI T. Clinical ItwestltfnUoin of low treatment of gold sodium aurothiomalate for rhoumatold milu iii. XVILAR/1981, 166. :i37. NORRIS E., GUTTADAURA M. Piroxicam-new dosutfo forme. Kurup .1, uf Rheumat. and Inflamm., 1981, 8, l, 94 104. "t!i8. NSAID induced gastrointestinal damagc. Current insights Into pnUunU gement. Abstracts, June 13, 1987, Washington. 339. O'DUFFY J. D., O'FALLON W. M., HUNDER G. G. l colul) - An to predict the response to gold therapy in rhcumatokl itrthrllU, XVILAR/1981, 169. ;i40. OSTUNI P. AvCOZZI F., CORSANO A. i co lah. Varla/loul dtl llinfopltl 'l Ia positivi durante la terapia con penicillamlna n cH'firtrlte rnuiuntoldi' VCLR/1982, 184. .11. PAASSEN H. C. Van, MALLEC C., DE VRI ES E. i co lab. Tlio rffopt ..t the biphosphonate APD in rheumatoid arthritis. X ECK/10IW, l aol. : 12. PANUSH R. S. Le remedes antirhumatismaux controverse 1 , Eulnr in, 1986, XV, l, 410. 5. PAKFITT A. M. Place de la calcitonine dans la patliORi-nlo ct 1< ele l'osteoporose. Triangle, 1984, XXIV, 1 2, 3540. t. PELISKOVA Z., TRNAVSKY K., VACHA J. Sulphasalazlnc In tlio of reactive arthritis. XI ECR/2, P 434. V PERPIGNANO G., IBBA G., URAS R. i colab. Le effots secondnhvs romul-dans la chrysotherapie continue (3 5 annces). X ECR/1983, Ii47. (i. PI GA M., SATTA L., POLLA R. i colab. Vulutazione dogii efMl ilfll > crisoterapia orale in pazienzi con artrite reumatold o inedlanto i'lndli i de captazione articolare del 99mTC. VCLR/1982, 200. 17. PINALS R. S. Sulphsalazine in rheumatoid arthritis. A one yenr opcn trliii XIECR/2, F 284. II). P1NHEIRO G. C CAMPOS N., COIMBRA F. A. Corticostorold cutnneucm tophus uric gout. XVILAR/1981, 829. l!). PODGORSKI M. R., GOULDING H. J., UALL N. D. i colab. Antlllpocoiih. autoantibodies in RA. XI ECR/2, F 354. i(). POLETTO B. Tiaprofenic acid ; an overview from the manufmiurri', NIMV trends in rheumatology Nr. 5, Excerpta Medica, 1987, pp. 81 87. > 1 . POUIIEL J. A., NETTER P. A., STOLARS M. C. i colab. Dlffiision of salicylate and metabolites in cerebrospinal and synovial fkiiil. -XV ILAR/1961, 1017. i">2. POIIREL J. A., GUILLEMIN F., BENE M. C. i colab. Polyarthrite rliumnto'id<> ct accidents de la chrysotherapie ; anomalies lymphocytulrcs, Hivuo du Rhumatisme, 1988, 55, 3, 169. 93. Proceedings of the Kroc foundation on Paget's diseasc of bone, Arihr. Uhciim 1980, 23, 10731234. JB4 I'IIOCOPIO L., D'INGIANNA E. Sindromi depresive farmacondoltc. Contnbulo clinico su 103 casi de artrite reumatoide t ratlati ron MI 11 d'ors. VCLR/205. B!V l'HOOT F., MIELANTS H., VEYS F. M. i colab. Sulphasalzino in llio trt mcnt of enterogenic reactive arthritis, synovitis and ankylo slny spondylitis with peripheral arthritis. XI ECR/2, P 454. PUIIL W., FLOHE L., BIEHL O. i colab. EffectivenebS of superoxlddismutase on osteoarthritis of the knee joint; results of a doublc bllivd inul- ticontor clmiral trial. X ECR/1983, 713. |D7. QUEIROS Y., PINTO H., PINTENA H. Nabumotonc vcrisus sullndac In rheumatoid arthritis. A double blind study. X KCH/1983, 574. ftfl, RADI I., SIGMETII W. Proof of the clinical cfficacy of Intrnnuift^uliir np|ill catlon of GAGPS (Artcparon) in osteoarthrosis. XKCR/1983, 70IJ. B. HADU H., VOKUJLK.SfHI C. Problorm; do imunopatoloulo rlilnirglpiilA, Fxl! Hira Arndcmlcl HSU, nururoftl, 1984. 2 IU

Wi RADU R. Toxicity of methotrexate in rheumatic diseases. XIECR/1. 288291. I t i i i ) RAVINDER NATH MINI (editor) Inflammation and arthritis. Pfizer International Inc., 1986. . n i l . RIESS W., SCHMID K., BOTTA L. i colab. Percutaneous antirheumatic . therapy. XIECR/1, 353354. .Iii2 RECHZ1KGLER H., BERNARD I., ZUNDORF P. Therapcutic resuits with etofenamate. A review. XI ECR/2, P 241. l i ! . Relifex-produet booklet. Renacord Medical Informatio n Department, 1987. :i .'! RKMIER J. C., BREGEON CH., MASSON CH. Devenir de 177 sujets atteint< de polyarthrite rhumatode et traites par le chlorambucil seul ou associe a ryclophosphamide, entre 1935 et 1967. XVILAR/1981, 127. 'l p p, HKNIER J. C.. BONTOUX C. E., BONTOUX L. Le traitement de la maladie de Paget par l'EHDP.V CLR/1982, 207. UP > HlicumatL: inflammation-Research orientation and therapeutic developpmc-nts, Proceedings of the European Syrnposium of Rhcumatolofiy, 5-12-198H, Paris. > / . HK'.riO A., SCARPA R., PUCINO A. .i colab. Cyclophosphamiclo trainicul of polyartheritis nodosa ; report of 5 cases. XECR/1983, 1236. iiill. Hidaura for rheumatoid arthritis. Product Information, 1987. I(i9. HIESS W., SCHMID K., BOTTA L. i colab. Percutaneous antirheumali therapy. XIECR/1, 353354. ./O. Itl.lTHOVEN A.W.A.M.VAN, DIJKMANS B.A.C., GOCI TH.H.S. si coldb. Cyclosporina in rheumatoid arthritis. XIECR/1, 300 301. l / l . IUWJNSON D. R. The role of prostaglandins in the inflammatory process. In 12, pp. 611. r/2. KOBINSON D. R. The mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In 366, pp. 13 20. . IM UOOI.T D.J.R.A.M.VAN, MOERBOOM A.M.TH., GEERDING P. J. i colab. Oontrolled study of plasmapheresis in rheumatoid arthritis. XV ILAR/ I9IU, 404. i. l IIOT1IERMICH N. O. Considerations pratiques concernant la chrysotherapic dans l'arthrite rhumatode. Eula/ Bulletin, 1981, X, 2, 34 35. l/D, JIOVKNSKY J., ZITNAN D., LUK AC H. i colab. Levamisolo treament ol s.v.stei7iic lupus erythematosus. XECR/1983, 666. I7fl, HUMIN I,. A., OROWITZ M. B., GLADMAN D. D. Mortality in systenn lupus erythematosus ; the bimodal pattern revisited, Quart. J. Mod , 19115, 55, 21 U, 8793. 177. HKYNKS A. I., KROIIEL B., TUBIN D. Ophtalmologie toxicity of liydio xychloroquine treatment; a seven year experience. XV ILAR/1981, 154. i/B. RKYNES A. I. Antimalarials in SLE-present status. XV IL'\R/1H81, 1201. 1/9. HAOOWSKA-WROBLEWSKA M, WROBLESKA T., PRZYBYLSKA, J. i co lab. Isoprinosine treatment of early rheumatoid arthritis, XI ECR/2, K 171. iilO, SANCHEZ J., UARTINEZ L., BARTLETT A. i colab. D .ixiratn (new NSAID) ; tolerance and steady state in healthy voluntrc, . XI ECR/2, P 141). HIJ. SANrilK/ M. l,., IIUDELMAN V., SCIIEINBKRC; M. A. The of furt of dicln fenn:: on monocyte-lymphocyte interaftion and neutrofil funrtion, XI VX.'R/Z, P 1G1. llj, SANN' .1., <M/)T .J. T/ImmunorhiiiiuitoIogie ;i l'usaK<- du pra:ii -ien, Mditlo ni^dic'iilrs SpcVia, 1985. MM. .SAN^' .1. iMuHlcentor double blind study of two Ktiiiiuiji lobulii >[ i l . i centul orlKini; iu thc treatment of rlieumatoid artliritls. I'X'II i S' J., ('LOT .1, MONNKAU M. f,l colul). - ClmL'al and IIIIIIIU ,.:.| OM | I ', I | cffc.'tN of l i i i N i n i i plarrnta clllled ^iinnuiHlobllHnN In l'lu'UiuiltoUt iii'lhll
ti' \V II MCl'HII ' '0|

;8r>. SCEVOLA M., STURNIOLO G. C., MARTIN A. i colab. Effcto .1 l>rnv terme della D-penicillamine sui livelli plasmatici c suirellmlmi/loin urinaria di rame e de zinco nell'artrite reumatoide. V CLH/liH^, ii'.'-l . i i l i ). SCHACHT, E. La chondroprotection ; faits et aspects, Eular Bullotln, lOflu. XV, 4, 128132. 387. SCIIATTENKIRCHNER M. Combinaison de plusieurs agents IherapriitUiU.' de baso, Eular Bulletin, 1981, X, l, 6. 388. SCHATTENKIRCHNER M. SASP (Salazopyrin-E-Tabs) ia a. German pi'O'i pective controlled study (interim raport), XI ECR/2, P 457. 389. SCHEINBERG M. A., SANTOS L., FINKELSTEIN A. Gold inhllilllon "l human monocytic function. XVILAR/1981, 179. :;oa. SCHEINBERG M. A. The pathogenesis of rheumatoid arthritis and Hm Un mune response. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1'JIKI, XII l. suppl. l, 99101. .!')!. SCOTT D. L., SYMMONS D. P. M. La mortalite au cours de Iu polyiirUirll rhumatode, Eular Bulletin, 1986, XV, 4, 133137. .'. SCOTT J. T. Therapy with purinio synthesis inhibitors. XV ILAK/lfllU. 1303. i. SEIDL O., K ELLER CHR., WOLFRAM G. i colab. Long term treutnu'iU of gout with allopurinol, XVILAR/1981, 809. > ! . SCHADFORTH M. F., CROOKM P. R., FOWLER P. D. i colab. Effurt < > r acctylation status on response to Dapsone in rheumatoid arthritis, XV ILAR/1981, 1033. :'ir>. SHARP J. T., LIDSKY M. D., DUFFY J. Serum proteins and proloul changes during gold therapy of rheumatoid arthritis. XV U<AH/1!I(H. 168. ' i'i. SHELDON G. J. The action of Voltaren and other nonsteroid nntllnflmn matory drugs (NSAID) on kininogeaesis and effccts of bnulyklnlii XECR/1983, 560. IKLDON P., GRINDULIS K., WEBB C. Sulphasalazine ; is its mode M action exerted by immunosupression of gut associated Ivmphocyte'i XIECR/2, F 281. i ' K i . hilEN T. Y. Chemical and pharmacological properties of Diflunisnl, In 'i.i, pp. 2334. i'iii. SHEPPEARD H., WARD D. J. Intraarticular osmic aMd in rlioiinintolil arthritis ; iive years oxperience, Rheumatol. Rheabil., 1980, li), 2fi~'i.\t, 100. SHEPPEARD H. Medical versus operative synoveotomy in rheumatnid hnrijoint, XECR/1983, 819. n i l SHIOKAVA Y., ABE C., AKIZUKI M. i colab. Controlled inu'.llrfnt. double blind trial of DEO-19 in rheumatoid arthritis, X KCH/l!W:i, i\'t> i ' 1EGMATH W., RADI I. Comparison of glycosamino flycan polysulfali' (A tcparon) and saline solution in osteoarthritis of lai'ge |oint'i, /. Hlicn matol., 1983, 42, 4, 223238. i IERAKOWSKI S., BARNACKA K. Trial to lithium salts in thc tivntmt-ni of rhoumatoid arthritis, X ECR/1983, 674. i IGAUD M., MAISONNEUVE H., MAUGARS V. i colab. Tioprniilac tlnin 70 ca de polyarthrite rhumatode, dont fi9 prealablemont ti'nlt<* pur D-penicillamine, Revue du Rhumatisme, 1988 V 55, 3, 163. i ' ' IMKIN P. A. Pharmacokinetics and chemical properties of NSAIDi, In 200, p. 6985. M , MOUFI A., STIERLIN H., SCHW EIZER A. i nolab. Recent flmllHN concerning clinically relevant pharmacokinotics of dlclofi'na." midiuiu, Iu Kass E. (editor) Voltaren new finding, Ilans lluber Pul) 1'ihi'rM, 1982. i 5 / MIRO B., SZONTOGI M. Combinntion of imlomethacln witli soci l u tn iillryla1 iii tho clinicnl practice, XECR/108'I, l>84. i ' i i i . Sl'lIJOTIS T. Tho advimtaues of NSAID.. eMlclcn.-y mid tolernnci', XI ECR/1, 340347.

I I I ) II M, (i han in.m) < I m i . i i l id vrlupmcnts of Misoproslol, Peplu' ui ili'.cMM* and NSAID indii cd c.istroputhy. Abstracts brochurc, Cin i May fi, JI78. - Ii i ) MWITH J., SW1NBORN W. T., SWINSO N D. R. i co lab. Adverse rcactloi. to D-pcnirillamine after previous gold toxicity, XV ILAR/1981, 102 < 4 1 1 STAIV C. II., EIDSAUND W. Difference in response to Naproxen and Dl rlofcnar in osteoarthrosis, X ECR/1983, 606. H" S TKIN II. P., PATTERSON A. C., OFF ER R. C. i colab. Adverse effivl of D-ponicillamine in rheumatoid arthritis patients, Ann. Intern. MIM l l'180, 12, 2429. 41.1 .STIMNBKRG A. D. Diseases of Ia expression. XI ECR/1, 116 119. 4 M. STIDD1G W. Meloxicam. The first clinical results, XI ECR/2, P 147. 4ir> STOLLKNWERK R., MORAND K., FISCHER-HOINLNES S H. i colab. Controlled study for clinical efficacy of ketoprofen in RA in relat ion li the concentrations of the substance in serum and synovial fluid, X EUR/1983, 610. 4111. KTROESCU V. Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medi cal, Bucureti, 1981. 417. SUGAWARA S., ISHIGAMI M., OO NO H. i colab. Gold therapy in rhon matoid arthritis ; distribution of gold salts in tissues, XV ILAR/1981 175. 4111. UEANU T. Date actuale privind tratamentul antiinflamator al un o boli reumatice, In 437, p. 4 14. 4J9 . UEANU T. (sub redacia) Actualiti n medicina intern, Editura M r dical, Bucureti, 1985. 420. UEANU T. Date actuale privind tratamentul antiinflamator al unoi boli reumatice, In 419, pp. 346 366. 421. UEANU T., MANUCHIAN M. Date actuale privind tratamentul difond al poliartritei reum atoide i al celorlalte reumatisme inlamatoar r, In 419, pp. 367385. 421 n. UEANU T ., MANUCHIAN M., M G RIE O. i colab. Experimental and clinical study of therapeutic action of Lonazolac, XI ECR/2, F 11 422. SUZUKI Y., IAHIKAWA Y., ASH IMA M. i colab. Altered calcium meta bolism and its correlation in patients under steroid th erapy, XV ILAR' 1981, 866. 43,1, HWINSON D. R. An assessement of penicillamine used in a twice vveeklv rctfirnen in RA, XVILAR/1981, 107. 424, H7.ANTO F.RIKA Efficacity of methotrexate in rheumatoid arthritis, XI ECR/1, 292295. 439. TAKASUGI K. Urinary NAG {N-^acetyl-beta-D-glucosaminidase, (NAG) ai' tivity ; a useful monitor for gold induced nephropat hy in RA, XI ECR/2, F 273. 428. TAMISIER J. N. Ketoprofen ; 15 years experience, In 358, p. 5-^11. 427. TATSUZAWA Y., MORATOMI T. Enzymatic debridement of persistent. synovitis of the rhumatoid knee using urokinase, XV ILAR/1981,200 42fl. TcnoxJcnm in perspective, Editorial developpment by Affis Press, 1985. 420. TIIKVENET J. P., RISTORI J. M., BUSSIERE J. L. Dapsone et polyarthrilc rhumatoi'de, Revue du Rhumatisme 1988, 55, 3, 159. 4;tO. TlfORP U., GRANDAL H., MOLLER-MADENS B. i colab. A follow-up sttidy of rhildren exposed to gold salts in utero, X ECR/1983, 646. 4M1, TIIOUSKN S. Srandinavian J. of Rheumatol., 1986, 15, 225 230.
4112. T I I U O W K R T . A . , S E F G W I C K A . D . , W I L L O U G B Y D . A . i c o l a b . T h y m o -

'lii'i

pok'tin (TP-5) in rheumatoid arthritis ; clinical and laboratory fi ndinfis, XVILAR/1981, 137. 4.13. TININGIN P. A., IVANOVA A. V. Immunoregulatory therapy of systeml,lupus orytlicmntosus. XECRyi)8:i, 669. 434, T'iNON C,. C., THOTTA F., DOVIGO L . i colab. Pharmarokinetics study of onterlc coatcd ketoprofen in mn. XECR/1983, 609.

112

r>h7. TOSCOVIC H. l,i- Iniili'iiii'iii dr l'iutrltc i'lmmatolde pnr la pyrltliloxlne, XVILAK/lWil, I I I . * * * Tratamentul t ixvtipwmen bolilor aparatului ostcoartlculttr. Zilele pfn hoveno do terapoutlra, schiunca n IlI-a, Sinaia, 1985. TRNAVSKY K., M1KULIKOVA D. Effect of levamisol on lysosomnl <-iu,Vinr release from human polymorphonuclear leucocytes, XV II.AU/IIMII, 140. '. TRNAVSKY K., TRNAVSKY Z. Sex difference in pnarmacoklnotlr* of ) licylates, XECR/1983, 618. i K). TRNAVSKY J. The present state of disease modifyng drugs In rhoutimtolil arthritis, In 327, pp. 80 85. i! t. TRUMBLITZ G., ENGELHARDT G. Meloxicam-structurnl aspects of new NSAID with improved therapeutic aspects, XI ECR/2, F 146. I II!. TSVATKOVA E. S., BURDEINY A. P., SIGIDIN YO. A. The use of hlflh domol Voltaren in rheiimatic diseases, XECR/1983, 595. I1 . TUBIANA M., BALAFRAJ M. Cortisonotherapies intravelncuwi A forei doses (assauts cortizoniques), Eular Bulletin, 1985, XIV, 2, 5565, 114. TUMIATI B., BELLELLI A., BARICCHI R. i colab. ~ A uranoftn funciei nalita tiroidea, V CLR/1982, 245. i \'>. TUMIATI B., BARICCHI R., BELLIELI A. i colab. Psoriatic nrthrltls. Tront ment with auranoin, X ECR/1983, l 219. 11(5. TURK Z., MASLAC B. Analysis of comparative trcatmcnt of acute spyron dilitis by physical therapy and peroxinorm applicatlon, XI Kf'll/i'. P 384. n? URSEANU L, VOICU V. Elemente de patofarma; ologle clinic, Editur a Ml litar, Bucureti, 1983. 113. VAN DER KORST K. J., MUIJERS A. O., DE S TAADT R. J. VAN i co iul), D-penicillamine in rheumatoid arthritis; pharmacokinetlc and nldi effects, XVILAR/1981, 114. i l ' J . VARONOS S., ANSELL B. M., REEVE J. Vertebral roltnpae In Juvonll' chronic arthritis. Its relationship with corticosteroid thcrnpy, XIKCR/'.' F 39. : .0. VASIL IONKAITIS V. i colab. A study of the cffertiv<'ness of supressln the arthrosis by intraarticular administration of artificial l ubrU'iint XVILAR/1981, 792. i ,1. V1CLO G. P. Inflammatory mediators, Eular, Monograph Kcrics, Nr. l, IOV 2829. i .1 a. VERBRUGGEN G., VEYS E. M., LUYTEN F. P. Glycosamlnofllycnnpolymii ate (GAGPP) stimulates intrinsec repair of conncctlvc tlssuc IN h. vitro and in vivo, XIECR/1, 430440. 2. VEYS E. M, MIELANTS H. Traitement de la polynrthrite rhumntoldr | ....... thymopentine (TP-5), VCLR/1982, 252. i. VEYS E. M., HERMMANS PH., MIELANTS H. The mechnnlsm of fiu llk< syndrome induced by levamisol can be the basc of its modi< of n,'tic > in rheumatoid arthritis, X ECR/1983, 667. i > 4 . VEYS E. M., MIELANTS H., VERBRUGGEN G. l ro lnb. Ri>romblnnnt li terferon garmrna in rheumatoid arthritis. A doublo hllnd study (x>in|M ring immuncron (Recombinant interferon gammn) with plorobo, XI ECR/2, F 167. l ir>. VEYS E. M., MIELANTS H., VERBRUGGEN G. l rolnb I^x-omblniuU l terferon gamma in rheumatoid arthritis. A doublc bllnd ntudy n>ii)|>'ir)i> Irnmunoron with pacobo, XIKCR/1, 4143 l >0. VILLAUMEY J. Clinical nnd experimental cffects on non-dtoroldnl nnUin fhvmmntory di'us on nrttrulnr rartilafe. In 368, pp. .19 47.

TOHIKAt K , f ou 'uil!\.

1,1 .1 i l \

4 MOTO T. *l tolab. Kffrrt of ru , Hon U HJutfren synclromr, XVl LA U/1 DII l,

u <

157. VISCHER TH. G. OM 89 (bacterial extract) in rheumatoid arthritis, X r ECR/1, 342343. 458. VISCHER TH. G. OM 8980, agent immunomodulateur pour le traitement < ! base de la polyarthrite rhumatode ; activites biologiques, Revue du Rhumatisme, 1988, 55, 3, 162. ir>9. VITALE C., KUNTZ D., PEREZ C. Nouveaux antiinflammatoires nonstc roidiens. L'actualite rhumatologique, 1982, pp. 259 267. 4I> !) a. VOLANI D ., GAMBARI P. F., TRAVAGLIA P. i co lab. Le immuno globuline sieriche durante terapia con sale d'oro nell'artrite reumatoid. -, VCLR/1982, 256. 4 . i ) . VVAGENHAUSER F. J. Utilite et risques des antirhumatismaux. Introduction du point de vue clinique, Eular Bulletin, 1983, 15, 3, 84 90. l i . I. WALLACE D. J., KLINENBERG J. R., GODFINGER D. si colab. Thci.i pcutic pheresis in rheumatoid arthritis, XV ILAR/1981, 405. l '. WAT KINSON G. Sulphasalazine. A review of 40 years experience, Drui;\ 1983, 33, suppl. l, 1 11. n. i WATSON M. A., WILKENS R. F. Low dose puise methotrexate therapy ni rheumatoid arthritis, XV ILAH/1981, 128. i . I. WEBER J. C. P. Epidemiologie des effets indesirables des antiinflammatoiri-, non-sterodiens. Eular Bulletin 1984, XIII, 4, suppl. 2, 2 . ' . .. WEGMULLER E., RADI I., REUBI F. C. Renal effect of Piroxicam on p,\ tients with normal and decreased kidney fuaction. Piroxicam sympo sium proceedings, Jum 1981, Paris, pp.25 37. i '. WKINBEHGER A., HAIM Y., BEN-BASSAT, M. The effect of su-indac and ibuprofen on renal function in MRL mice, XI BCR/2, P 427. 1117. WEINBLATT M. E. Guidelines for the use of methotrexate in rheumatoid arthritis, XIECR/1, 282283. Iii. WKINSTEIN A., STENSSON K. Low dose methotrexate therapy ia rheu matoid arthritis, XVILAR/1981, 129. Iii!). WEISSMANN G. Pathways of arahidonate oxidation to prostag'.andins aiul leurotrienes. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1983, XIII, l, suppl. l, 123129. 170. WKISSMANN G., KORCHAK H., LUDWIG R. si colab. Nonsteroidal anti inflammatory drugs-how to key work, Europ J. of Rheumat. and In flamm., 1987, 8, l, 617. I / l . WKSSEK U., DEUTSCHLE U. Reaction of Cu-(3-p-ehlorofenil-l-fcailpirazolr 4-ar-etat) with superoxid, X ECR/1983, 558. 472. WIOSSEL G REINICKE C. Interactions of antirheumatic drugs, In 327,
pp. 8U93.

473. WKSTHOVENS R., DEQUEQUER J., VAN DER SCHEUREN M. i colab. I.onj} term fol.ow-up in a randomized comparative trial of fractioned total lymphoid irradiation (TLI) versus a rombined cvtostatic drug thc i-apy in intractab.e rheumatoid arthritis, XI ECR/2, P 641. 474. WII.L1AMS, I. A., VAYLIS E. K., SHIPLEY M. E. High dose methylpredni solonc therapy in active rheumatoid arthritis ; a double b lind placolm controlk-d trial, XVILAR/1981, l 061. 479. WILLIAMS E. Lovamisole in those patients with rheumatoid arthritis In tolerant of, or unresponsive to gold and D-penicillamine, XVILAR/1901, l.il. 47(1. WIU.IAMS H. J., UKADING J. C., WARD J. R. si colab. Comparison ol Indii und low di'so ryclopliosplianud tlierap.y in rhouiriatoid artlirltl, Arllir. Rhcuin., 1980, 2.1, 521527. 477. WII.KKNS R. F., O'IWIEN W. M. Lcs nouvouux antiinllanimatolrcs non stt'-roidlims, Kul/ir lUillc-tln, 1979, VIII. r>, 14114:!. 4711, WII.KKNS U. F., POLhOCK I'. H. A-ulc- renal fulluiv . i . n l m-pliroll ttyn dronii1' duo to nonstoroldnl iintlliiri.'inimntory driis, XVII.AIl/lDIII, l 0211.

479. WILLER J. C., HARRWEYN J. M. Evidence for a central analgcsl: ctlm. of ketoprofen, In 356, pp. 23 30. 480. WILLMOVSKY HR. Treatment of rheumatoid arthritis with pyrltlnol (j> rithioxin), A study of 32 cases, XVILAR/1981, 110. 481. WITTENBERG A., XENITIDES I. Cloprenol versus 6-afla-metll-prednUoli > in rheumatoid arthritis, X ECR/1983, 628. 482. WOLFF A., SCHEROK D., WEISSEL M. The effect of chronic gluco:ortld> treatment on the pituitarythyroid axis and on serum thyrold hormu concentratioas in rheumatoid arthritis, X ECR/1983, l 024. 483. ZENI S., TOSI S., M ASSINA C. i co lab. Artrite reumatoido delii tar/M eta ; resultati del trattamento a luongo terme con ciclofosfamld, VCI. 11/ 1982, 258. 484. ZENI S., ANGELINI M., C ORRABBA M. i colab. Orgotein in rhoumntolil gonarthrosis treatment, X ECR/1983, 258. 485. ZENIC N. Local application of peroxinorm in epicondylitls. Doublo bllml testing in comparison with methylprednisolone, XI ECR/2, F 42H. 86. YAMANKA H., UMEDA M., SASAK S. i eolab. Allopurinol metabolism Iu n patient with xantine-oxidase deficiency, XV ILAR/1981, 810.