UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ DENTARĂ

PROGRAM DE STUDIU MEDICINĂ DENTARĂ

MANAGEMENTUL STOMATOLOGIC AL PACIENTELOR CU OSTEOPOROZĂ

AFLATE ÎN TERAPIE CU BIFOSFONAŢI

COORDONATOR ŞTIINŢIFIC:
PROF. UNIV. DR. MONICA SCRIECIU

STUDENŢI:
IONUŢ ILIE
KYRIAKI KALOGEROPOULOU
RALUCA LANGĂ
FLAVIUS NECIU
KALE TODOROVIC
CRAIOVA
2019
 Cuprins

I. INTRODUCERE ................................................................................................................................. 3
II. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE TEMEI ALESE ....................................................................................... 4
III. CE REPREZINTĂ OSTEONECROZA MAXILARĂ ȘI CARE SUNT STADIILE CLINICE ALE ACESTEIA? .. 5
IV. CONSIDERAŢII GENERALE FARMACOLOGICE PRIVIND BIFOSFONAŢII ............................................... 6
-MEDICAŢIA OSTEOPOROZEI- .................................................................................................................. 6
V. MANAGEMENTUL STOMATOLOGIC PROFILACTIC AL CAZURILOR DE OSTEONECROZĂ MAXILARĂ
INDUSĂ DE BIFOSFONAȚI LA PACIENTELE CU OSTEOPOROZĂ ................................................................ 9
VI. MANAGEMENTUL CAZURILOR DE OSTEONECROZĂ MAXILARĂ INDUSĂ DE BIFOSFONAȚI ÎN
FUNCȚIE DE STADIALIZARE .................................................................................................................... 11
VII. PREZENTARE DE CAZURI ............................................................................................................ 12
CAZUL NR. 1 ....................................................................................................................................... 12
CAZUL NR. 2 ....................................................................................................................................... 13
VIII. DATE STATISTICE ....................................................................................................................... 15
IX. CONCLUZII ................................................................................................................................. 21
X. BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................................ 22
 I. INTRODUCERE

Cazurile din ce în ce mai frecvente, în ceea ce priveşte patologia şi afectarea osului

alveolar consecutivă terapiei stomatologice sincronă cu administrarea bifosfonaţilor, obligă
medicul stomatolog să stăpânească cu o cât mai mare acurateţe managementul şi terapia
stomatologică a pacienţilor aflaţi în această categorie de risc.
Odată cu creşterea speranţei de viaţă, patologia osteoporotică a devenit extrem de
frecventă. Riscul crescut de fractură a determinat un interes deosebit asupra acestei patologii.
Bifosfonaţii reprezintă terapia de primă intenţie pentru osteoporoza post-menopauză.
Osteonecroza de mandibulă este un efect advers foarte grav, indus de administrarea
perfuzabilă a aminobifosfonaţilor pe termen îndelungat, care se soldează cu pierderea osoasă
ireversibilă prin producerea osului necrotic expus.
Agenţii farmacodinamic activi din clasa medicaţiei metabolice, din care fac parte ca
pricipali reprezentanţi agenţii antiosteoporotici (BIFOSFONAŢII), au revoluţionat, de
asemenea, îngrijirea pacienţilor cu patologie neoplazică osoasă şi metastaze osoase.
Având în vedere toate aceste considerente, s-a raportat o creştere continuă a interesului
privind sănătatea orală a pacienţilor şi în mod particular cazurile de osteonecroză maxilară.
Incidenţa osteonecrozei maxilare la pacientele cu osteoporoză depinde de tipurile de
substanţe farmacodinamic active cu spectru osos (calciul şi fosfaţii, reglatorii homeostaziei
minerale osoase, medicaţia osteoporozei-bifosfonaţii), de durata tratamentului şi de factorii
de risc adiţionali. Etiologia şi patogeneza osteonecrozei maxilare nu sunt încă pe deplin
elucidate, la aceşti factori supraadăugându-se şi opţiunile limitate de tratament, încă nu foarte
bine stabilite, măsurile profilactice trebuie să fie pe deplin incluse şi integrate în
managementul stomatologic al pacienţilor.
Puţini dintre agenţii farmacodinamic activi cu spectru osos au revoluţionat terapia
osteoporozei şi a metastazelor osoase atât de mult ca bifosfonaţii, astfel explicându-se larga şi
frecventa utilizare a acestora în terapia sistemică a pacienţilor solicitanţi ai serviciilor
stomatologice.

3
 II. Motivaţia şi obiectivele temei alese

Creşterea continuă a frecvenţei utilizării bifosfonaţilor în terapia osteoporozei datorită

maximei eficienţe terapeutice;
Stabilirea şi cunoaşterea cât mai bună a măsurilor profilactice necesar a fi instituite la
pacientele din această categorie de risc;
Necesitatea stabilirii unor protocoale terapeutice cât mai clare şi eficiente în cazul
managementului stomatologic al pacientelor cu osteoporoză aflate în terapie cu
bifosfonaţi;
Stabilirea unor alternative terapeutice imperios necesare în cazul acestor pacienţi;
Evidenţierea şi actualizarea permanentă a importanţei colaborării şi consultului
interdisciplinar;
Studiul pe tema propusă îşi găseşte o puternică motivaţie rezultată din incidenţa din ce
în ce mai crescută a osteonecrozei maxilare post-terapeutice (osteonecroză indusă de
bifosfonaţi (OMIB) conform terminologiei de actualitate-„Journal of bone
oncology”);
Necesitatea instruirii corecte şi clare, privind managementul stomatologic al acestor
pacienţi, a actualilor şi viitorilor clinicieni stomatologi;
De asemenea, un obiectiv important este reprezentat şi de instruirea şi atragerea
atenţiei clinicianului spre adoptarea măsurilor intervenţionale în situaţia instalării
acestei complicaţii, în detrimentul instituirii tuturor măsurilor profilactice;
Revizuirea, dezbaterea şi confruntarea continuă a literaturii de specialitate.

Fig. 1 Incidenţa osteonecrozei maxilare la pacienţii sub terapie cu bifosfonaţi

4
 III. Ce reprezintă osteonecroza maxilară și care sunt stadiile
clinice ale acesteia?

Osteonecroza reprezintă o condiție patologică ce se manifestă anatomopatologic prin

pierderea aportului sanguin de la nivelul țesutului osos, având ca și consecință necroza lui.
Apare cel mai frecvent la nivelul articulației bazinului osos, la nivelul articulației genunchilor,
la nivelul articulației umerilor și la nivelul articulației gleznei.
Poate fi cauzată de:
➢ Terapia cronică medicamentoasă steroidă;
➢ Etilismul cronic;
➢ Traumatismele articulare;
➢ Anumite boli precum cancerul și artrita;
➢ Terapia antineoplazică cu methotrexat;
➢ Terapia cu bifosfonați;
➢ Terapia cronică corticosteroidă.

Se mai poate întâlni sub denumirile de necroză aseptică osoasă, necroză avasculară
osoasă și necroză ischemică osoasă.
Stadiile clinice ale OMIB sunt:
a) Stadiul 0: tablou clinic atenuat, histopatologic se poate observa necroză osoasă sau un
stadiu prenecrotic tisular.
b) Stadiul 1: definit prin os expus/necrotic, prin lipsa simptomelor și a infecției.
c) Stadiul 2: definit prin os expus/necrotic, prezența durerii și semne clinice de infecție.
d) Stadiul 3: definit prin os expus/necrotic, prezența durerii și semne clinice de infecție,
la care se poate supraadăuga unul sau ambele semne- fractura osului patologic, fistula
extraorală.

Fig. 2 Stadiile osteonecrozei

5
 IV. Consideraţii generale farmacologice privind bifosfonaţii

-Medicaţia osteoporozei-

Osteoporoza este o afecţiune caracterizată printr-o distrucţie anormală a matricei

osoase, are multiple cauze, cea mai frecventă fiind scăderea marcată a secreţiei de estrogen la
femeile în post menopauză. Medicaţia osteoporozei este complexă, toate substanţele ce
urmează a fi menţionate fiind active practic în profilaxia sau tratarea acestei afecţiuni.
În cele ce urmează, dintre clasele de substanţe menţionate anterior, vor fi analizaţi
bifosfonaţii.
Începând cu mijlocul anilor 1990, aceste medicamente au fost disponibile şi pentru
tratamentul osteoporozei (boală care determină o fragilitate a oaselor).
Bifosfonaţii funcţionează prin stoparea acţiunii osteoclastelor, celulele implicate în
fracturarea oaselor.
Formele de prezentare a bifosfonaţilor:
✓ Comprimate;
✓ Soluţii perfuzabile (administrare i.v.)
Principalii reprezentanţi ce urmează a fi succint descrişi sunt:
➢ Alendronatul;
➢ Etinodratul;
➢ Risedronatul;
➢ Zoledronatul.
1. Alendronatul- are avantajul că nu are practic acţiune demineralizantă, împiedicând în
schimb resorbţia osoasă. De aceea, este bifosfonatul de elecţie pentru tratamentul
osteoporozei la femeile în postmenopauză. Deoarece se absoarbe puţin, se administrează
cu minim o jumătate de oră înaintea mesei de dimineaţă, pacienta păstrându-şi în acest
intreval de timp poziţia ortostatică.
Posologie: Se poate administra zilnic 10 mg, sau o dată pe săptămână, forma retard de 70
mg.
2. Risedronatul- este aprobat în S.U.A., alături de alendronat pentru tratamentul
osteoporozei.
3. Etinodratul- este utilizat prefenţial în boala Paget şi nu la osteoporoză.
4. Zolendronatul- este folosit în tratarea numeroaselor boli osoase cum ar fi: osteoporoza;
hipercalcemia indusă de cancer; fractură în os patologic şi boala Paget.
Efecte adverse severe: osteonecroză maxilară/mandibulară, afectare renală,
hipocalcemie.
Bifosfonaţii au o farmacocinetică aparte, în sensul că doar 10% din doza orală se
absoarbe, procent redus de alimentele administrate concomitent. Aproximativ jumătate din
doza absorbită se acumulează în oase, timp de mai multe luni, şi restul este excretat
neschimbat în urină.
Principalele lor contraindicaţii sunt insuficienţa renală şi ulcerul gastric sau esofagian.

6
 Fig. 3 Procentajul administrării bifosfonaţilor la un lot de 119 pacienţi

Fig. 4 Procentajul administrării bifosfonaţilor pe categorii patologice la un lot de 119

pacienţi

7
 Eficiența agenților activi

100
80
60
40
Eficiența agenților activi
20
0
Zoledronatul
Etidronat
Pamidronat
Alendronat

Grafic 1. Singapore Dental Journal, 2011

Nr. total
pac. 254

Nr. femei
159

Cazuri
osteoporoză
30

Grafic 2. Nr. cazuri osteoporoză

8
 V. Managementul stomatologic profilactic al cazurilor de
osteonecroză maxilară indusă de bifosfonați la
pacientele cu osteoporoză

Cele mai importante măsuri profilactice necesar a fi instituite sunt:

Igiena buco-dentară;
Reducerea preterapeutică a încărcăturii bacteriene intraorale;
Aprecierea corectă a leziunilor periapicale, a gradului de îmbolnăvire parodontală și/sau
a leziunilor osoase maxilare preexistente;
Instruirea și educarea pacienților;
Instituirea unor tratamente stomatologice corecte;
Identificarea pacienților cu risc de a dezvolta OMIB;
Întreruperea pe termen lung a terapiei cu bifosfonați înainte de tratamentul stomatologic;
Adaptarea corectă a lucrărilor protetice dentare astfel încât acestea să nu joace rolul unor
spine iritative locale;
Controlul prioritar al infecțiilor.

Utilitatea întreruperii preventive a medicației cu bifosfonați înainte de extracția

dentară rămâne controversată. Deși puține dovezi sugerează că întreruperea temporară a
tratamentului cu bifosfonați este eficientă pentru prevenirea osteonecrozei maxilare
(AAOMS, 2014), în anul 2017 s-a propus că ar trebui luată în considerare această
discontinuitate a terapiei timp de două luni, la pacienții cu risc crescut de OMIB, cărora li s-a
administrat această terapie mai mult de patru ani, luând în calcul că aceștia prezintă un risc
scăzut de fractură. Această opțiune ar trebui luată în considerare ca măsură de elecție în
situația tratamentelor stomatologice invazive, numai după consultarea cu medicul specialist
curant al pacientului.
Oricum câteva studii nu susțin ipoteza întreruperii terapiei, având în vedere puținele
dovezi clinice că întreruperea pe termen scurt a terapiei cu bifosfonați ajută la prevenirea
apariției OMIB în cazul pacientelor care urmează a fi supuse unor intervenții stomatologice
invazive.
Bazându-ne pe proprietățile fizico-chimice ale bifosfonaților, care se depozitează și
persistă la nivelul substanței osoase o lungă perioadă de timp, este puțin probabil ca
întreruperea pe termen scurt a terapiei să poată preveni OMIB. Chiar mai mult, sistarea
tratamentului poate exacerba osteoporoza prin scăderea densității minerale osoase și poate
crește astfel riscul de fractură.
Având în vedere incidența extrem de mică a osteonecrozei maxilare induse de
bifosfonați în rândul pacientelor cu osteoporoză, beneficiile bifosfonaților în prevenirea
fracturilor depășesc riscurile de apariție a osteonecrozei.
Câteva studii recente au raportat că infecția reprezintă un eveniment cheie în
dezvoltarea osteonecrozei, astfel încât controlul infecției extensive înaintea instituirii
tratamentului stomatologic invaziv reduce riscul acestei complicații.
Cercetătorii au sugerat că reducerea încărcăturii bacteriene intraorale joacă un rol
important în prevenția OMIB, pentru că poate diminua riscurile unei infecții secundare a
osului expus și progresia bolii.

9
 Un aspect foarte important în managementul stomatologic al acestor paciente este
reprezentat în egală măsură de aprecierea corectă a prezenței leziunilor periapicale, a
gradului de îmbolnăvire parodontală și/sau a leziunilor oaselor maxilare, nu numai de
aprecierea gradului de igienă oro-dentară.
Examinarea radiologică este indispensabilă pentru evaluarea osului alveolar și a
maxilarelor, întrucât acestea sunt acoperite cu țesut moale neputând fi supuse unei inspecții
directe.
Dacă este necesar, trebuie instituit un tratament stomatologic, care să respecte toate
principiile terapeutice, în conformitate cu gradul de afectare oro-dentară. În cazul
pacientelor la care s-a instalat OMIB, acestea trebuie atent sfătuite cu privire la importanța
măsurilor de prevenție oro-dentară (îndepărtarea depozitelor supra- și subgingivale de placă
bacteriană dentară, chiuretajul parodontal și netezirile radiculare) și menținerea unei bune
igiene oro-dentare.

10
 VI. Managementul cazurilor de osteonecroză maxilară
indusă de bifosfonați în funcție de stadializare

Obiectivele tratamentului osteonecrozei maxilare induse de bifosfonați sunt:

• Eliminarea durerii și disconfortului;
• Controlul infecției țesuturilor moi și dure;
• Reducerea progresiei și apariției necrozei osoase.
Managementul cazurilor de necroză osoasă diferă în funcție de stadiul în care se află.
Osteonecroza maxilară indusă de bifosfonați cuprinde patru stadii clinice.
A. În cazul pacieților cu osteonecroză maxilară indusă de bifosfonați- Stadiul 0
Managementul pacienților aflați în stadiul 0 cuprinde adoptarea măsurilor profilactice
și, de asemenea, evitarea manoperelor chirurgicale orale invazive și a extracțiilor pe cât
de mult posibil.
B. În cazul pacieților cu osteonecroză maxilară indusă de bifosfonați- Stadiul 1
Managementul acestor pacienți se bazează în principal pe adoptarea măsurilor
conservative. Printre aceste măsuri amintim: clătirea cu soluții antibacteriene orale,
adaptarea protezelor dentare cu scopul de a minimaliza trauma și iritația țesuturilor
moi, instruirea și educarea pacienților, dispensarizarea pacienților (control periodic din
3 în 3 luni). De asemenea, o altă măsură care poate fi utilizată constă în întreruperea
tratamentului cu bifosfonați pe termen lung, însă numai în condițiile în care starea
generală a pacienților permite acest lucru și numai după un prealabil consult
interdisciplinar în urma căruia medicul specialist generalist concluzionează că măsura
poate fi instituită.
C. În cazul pacieților cu osteonecroză maxilară indusă de bifosfonați- Stadiul 2
Tratamentul acestor pacienți include clătirea cu soluții antibacteriene orale, tratament
analgezic pentru controlul și ameliorarea durerii, debridarea superficială și îndepărtarea
sechestrelor cu scopul de a reduce iritația țesuturilor moi, terapia antibiotică în cazul
suprainfectărilor. Când starea generală a pacientului ne permite, poate fi luată în
considerare și întreruperea pe termen lung a tratamentului cu bifosfonați. În caz de
suprainfectare se poate institui un tratament cu antibiotice cu spectru larg precum
Penicilina V sau Amoxicilina. În cazul pacienților alergici la Penicilină se poate utiliza
administrarea de Clindamicină. Alte antibiotice care pot fi utilizate sunt Eritromicina,
Doxiciclina în combinație cu Metronidazolul și Levofloxacinul.
D. În cazul pacieților cu osteonecroză maxilară indusă de bifosfonați- Stadiul 3
În esență, managementul acestor pacienți este similar cu cel al pacienților aflați în
stadiul 2, însă în acest caz poate fi necesară o debridare chirurgicală mult mai agresivă
sau o rezecție chirurgicală pentru a se putea obține o reducere pe termen lung a
infecției și durerii.

11
 VII. Prezentare de cazuri

Cazul nr. 1
Pacientă de origine chineză, în vârstă de 60 de ani se prezintă cu situs postextracțional
nevindecat, în urma extracției caninului superior 1.3, după o durată de patru luni. De
asemenea, pacienta afirmă că prezintă epistaxis recurent de la nivelul fosei nazale drepte.
Examinarea ORL a pacientei a fost neconcludentă. Aceasta a fost diagnosticată cu
osteoporoză în urma cu patru ani, administrându-i-se per os alendronat (Fosamax).
Pacienta a întrerupt tratamentul cu Fosamax; a trecut printr-o etapă chirurgicală de
debridare și explorare, sub anestezie locală. Țesuturile îndepărtate au fost supuse examenului
histopatologic, rezultatele relevând sechestre tisulare
caracteristice OMIB, având în vedere istoricul medical al
pacientei. Pacienta a fost dispensarizată și reexaminată,
regiunea vindecându-se în cele din urmă după o perioadă de
un an.

Fig. 5 Traiect sinusal peste regiunea Fig. 6 Sechestre osoase și

canină dreaptă superioară țesut de granulație

Fig. 7 Osteonecroză la nivelul crestei alveolare posterioare

12
 Cazul nr. 2
Pacientă de origine japoneză, în vârstă de 77 de ani s-a prezentat la spital acuzând
dureri spontane, tumefacție gingivală și mobilitate dentară la nivelul hemiarcadei maxilare
stângi. Aceasta a urmat un tratament pentru osteoporoză, cu alendronat timp de șapte ani.
Pacienta nu prezenta alți factori de risc aparenți pentru osteonecroza maxilară, medicul
stomatolog întrerupând tratamentul cu alendronat cu trei luni înainte de extracția molarului
2.7 din cauza prezenței unui abces parodontal sever la nivelul cadranului doi (2.7).
Tratamentul medicamentos a constat numai în administrarea vitaminei D. În intervalul de
timp în care s-a întrerupt administrarea alendronatului, s-au administrat antibiotice pentru a se
preveni răspândirea infecției. Cu toate acestea, simptomele s-au înrăutățit la o lună de la
întreruperea tratamentului. Radiografiile orale au desvăluit difuziunea infecției dentare la
nivelul dinților 2.4 și 2.5, indicând apariția osteomielitei la nivelul maxilei stângi (Fig. 8).
După o perioadă de trei luni de la sistarea terapiei cu alendronat, medicul stomatolog a
realizat extracția dinților 2.4, 2.5 și 2.7. În urma acestor extracții dentare, a apărut
osteonecroza maxilară la nivelul cadranului doi (Fig. 9, Fig. 10).
În urma îndepărtării chirurgicale a sechestrelor osoase, osteonecroza maxilară stângă
s-a vindecat cu restitutio ad integrum.

Fig. 8

13
Fig. 9

Fig. 10

14
 VIII. Date statistice

În cele ce urmează, vom prezenta câteva date statistice realizate în urma studiului unui
lot de 2400 de pacienți, date concretizate în următoarele grafice:

Bărbați
39%

Femei
61%

Grafic 3. Procentajul OMIB în funcție de gen (1600 pac.)

Maxilar superior Mandibulă Ambele

8%
27%

65%

Grafic 4. Procentajul OMIB în funcție de localizare (1580 pac.)

15
 Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3

18% 16%

66%

Grafic 5. Procentajul OMIB în funcție de stadiul clinic (572 pac.)

30

25

20

15

10

0
Sinuzită Abces Abces orbital Fistule Fistule bucale Fistule Fracturi
cutanate antrale patologice

Grafic 6. Complicații în stadiul 3 de OMIB (88 pac.)

16
 Afecțiuni neoplazice Afecțiuni benigne

11%

89%

Grafic 7. Indicațiile bifosfonaților (1780 pac.)

Administrare intravenoasă Administrare per os

12%

88%

Grafic 8. Administrarea bifosfonaților (1694 pac.)

17
 Alendronat Ibandronat Altele

19%

4%

77%

Grafic 9. Administrarea per os a bifosfonaților (261 pac.)

Alendronat Pami-zole Pamidronat

19%

54%

27%

Grafic 10. Administrarea i.v. a bifosfonaților (1434 pac.)

18
 Extracția dentară Apariție spontană Alte mecanisme

7%

26%

67%

Grafic 11. Mecanisme de declanșare a OMIB (1570 pac.)

Conservator Radical

35%

65%

Grafic 12 Tratamentul chirurgical al OMIB (590 pac.)

19
100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0
Mielom Cancer de Cancer de sân Alte forme de Osteoporoză Boala Paget Afecțiuni
multiplu prostată cancer benigne

Grafic 13. Indicațiile de tratament ale bifosfonaților (1780 pac.)

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Grafic 14. Antibiotice utilizate în tratamentul OMIB (391 pac.)

20
 IX. Concluzii

Pentru a putea realiza un management terapeutic corect este imperios necesar să se

înțeleagă interdependența dintre agenții farmacodinamici activi și modificările induse
la nivel osos.

Pentru o conduită terapeutică cât mai adecvată este necesară existența constantă a
comunicării și colaborării interdisciplinare.

Cunoașterea efectelor complicației induse de administrarea BPs la pacientele

osteoporotice asupra calității vieții acestora.

Incidența OMIB este mai mare la femei decât la bărbați.

Cea mai frecventă cauză a apariției OMIB este reprezentată de extracția dentară.

Cea mai frecventă localizare a osteonecrozei este la nivelul mandibulei.

Osteoporoza se află pe locul trei în topul indicațiilor de administrare a bifosfonaților,

după cancerul de sân.

21
 X. Bibliografie

1. Dr. Oana Andreia Coman. Farmacologie pentru moaşe şi asistenţi medicali–Note de curs.
Ediţia a 2-a. Editura Medicală, Bucureşti, 2015.
2. Ellen Luz Pereira Caires, Mailze Campos Bezerra, Ana Flavia Torquato de Araujo
Junqueira, Catarina Brasil d’Alva. Treatment of postmenopausal osteoporosis: A
literature-based algorithm for use in the public health care system. 15 February 2017.
3. O. Filleul, E. Crompot, S. Saussez. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a
review of 2,400 patient cases. 28 May 2010
4. Akira Taguchi, Masataka Shiraki, Archie Morrison, Aliya Khan. Antiresorptive agent-
related osteonecrosis of the jaw in osteoporosis patients from Asian countries. 21 March
2017
5. Juen Bin Lai, Choy Yoke Poon. Department of Oral and Maxillofacial Surgery, National
Dental Centre Singapore. A rational approach to dental management of patients on
bisphosphonates. Singapore Dental Journal, 2011, Vol. 32.
6. Hiromitsu Kishimoto, Kazuma Noguchi, Kazuki Takaoka. Hyogo College of Medicine.
Novel insight into the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. 10
September 2018.
7. Iryna Kuchuk, Sasha Mazzarello, Kevin Butterfield, Anthony Appleton, Christina
Addison, Mark Clemons. Oral care and the use of bone-targeted agents in patients with
metastatic cancers: A practical guide for dental surgeons and oncologists. 1 January 2013.
8. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/osteonecrosis
9. https://courses.washington.edu/bonephys/opjawON.html
10. https://en.wikipedia.org/wiki/Zoledronic_acid
11. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/osteonecrosis
12. https://www.medichub.ro
13. https://www.anm.ro

22