Osteonecroza oaselor maxilare pe fond de

tratament cu medicație antiresorptivă

Autori: M. Ciurea, H. Rotaru, D. Ostaș, D. Țermure, M. Moldovan, R. Roman
Catedra de Chirurgie Orală și Cranio-maxilo-facială, UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Definiție
Osteonecroza maxilarelor indusă de
medicamente antiresorptive este
patologia reprezentată de prezența
unei zone osoase expuse în
cavitatea orală, la nivelul
maxilarului sau mandibulei, apărute
spontan sau induse chirurgical, cu o
evoluţie de peste 8 săptămâni, fără
tendinţă la vindecare, semnalată la
pacienţii trataţi cu medicamente cu
efect antiresorptiv, care nu au
efectuat radioterapie la nivel
cervico-facial.
Medicament cu efect antiresorptiv
• Bisfosfonații, datorită mecanismului lor de apoptoză (uciderea) a osteoclastelor, în
special la locul de resorbție osoasă și datorita unui ușor efect antiangiogenic asupra
vaselor de sânge mici.
• Activatorul reactiv al ligandului kappa B nuclear (RANKL), datorită distrugerii
osteoclastelor mature, precum și a precursorilor în toate etapele de dezvoltare a
osteoclastelor (de exemplu, denosumab).
• Anticorpi monoclonali, datorită inhibării factorului de crestere a endoteliului
vascular (FCEV), care duce la o necroză osoasă avasculară (de exemplu,
bevacizumab).
• Antagoniști puternici de tirozin kinază (ATK), datorită inhibarii ireversibilă a
mai multor membrane celulare, care au ca rezultat moartea celulară (de exemplu,
sunitinib).
Clasele de compuși antiresorptivi
Bisfosfonații

Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw (ARONJ):A twist of fate in the bone
Takahiko Shibahara - Department of oral and maxillofacial surgery, Tokyo Dental College, Tokyo, Japan
Denosumab

Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw (ARONJ):A twist of fate in the bone
Takahiko Shibahara - Department of oral and maxillofacial surgery, Tokyo Dental College, Tokyo, Japan
Medicamente
antiangiogenice
Antagoniști de tirozin kinază (ATK)

• SUNITINIB si SORAFENIB
• datorită inhibarii ireversibile a mai multor membrane
celulare, care au ca rezultat moartea celulară
• VANDETANIB
• Hipocalcemie
• Scaderea valorilor osteocalcinului
• CABOZANTINIB
• Efecte asupra mineralizarii osoase
• Scaderea actiunii osteoblastelor
Antagoniști de tirozin kinază (ATK)

EFECTELE ANTAGONISTILOR DE TIROZIN KINAZA

ASUPRA METABOLISMULUI OSOS

Effects of tyrosine kinase inhibition on bone metabolism: untargeted Consequences of targeted

therapies
Jose´ O Alema´n*, Azeez Farooki* and Monica Girotra
Indicații în patologia oncologică
• Bisfosfonatii :
• Hipercalcemia malignă cu sau fără metastaze osoase;
• Metastaze osoase osteolitice ale cancerului de sân;
• Leziuni osoase osteolitice ale mielomului multiplu.
• Activatorul reactiv al ligandului kappa B nuclear :
• Prevenirea evenimentelor legate de scheletul osos la pacienții cu mielom multiplu
sau cu metastaze osoase din tumori solide;
• Tratamentul adulților și adolescenților maturi din punct de vedere scheletic cu
tumoră osoasă cu celule uriașe care nu poate fi rezecată sau în care rezecția
chirurgicală poate duce la morbiditate severă;
• Tratamentul hipercalcemiei maligne refractare la terapia cu bifosfonați
Indicații în patologia oncologică

• Medicamente antiangiogenice si antagoniștii de tirozin kinază :

• Angiogeneza sau dezvoltarea de noi vase de sânge este un factor cheie în
creșterea și metastaza anumitor tumori solide;
• Diversi inhibitori ai angiogenezei (agenți antiangiogeni) au fost dezvoltați și
introduși în practica oncologică;
• Acestea includ anticorpi monoclonali împotriva VEGF (de exemplu,
bevacizumab), inhibitori ai tirozin kinazei (de exemplu, sorafenib, sunitinib).
Incidenta cancerului la nivel mondial
• La nivel mondial, se estimează 19,3 milioane noi cazuri de cancer;
• Aproape 10 milioane de decese cauzate de cancer în 2020.
• Cancerul mamar feminin a depășit cancerul pulmonar cu aproximativ
2,3 milioane de cazuri noi (11,7%), urmat de cel colorectal, prostată
și cancer de stomac.
• Cancerul pulmonar a rămas principala cauză de deces prin cancer, cu
aproximativ 1,8 milioane de decese.

Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries
Incidenta cancerelor la nivel Mondial, raportata la sexe,
Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries
MEDICAMENTE ANTIRESORPTIVE

• PAUZA MEDICAMENTOASA:

• TOTI BISFOSFONATII ADMINISTRATI ORAL 9/3

luni
• Activatorul reactiv al ligandului kappa B nuclear
(PROLIA, XGEVA denosumab) : 3/3 luni
• Anticorpii monoclonali ( AVASTIN bevacizumab) : 1/1 luna
• Antagoniști puternici de tirozin kinază (ATK), datorită
inhibarii ireversibilă a mai multor membrane celulare, care au
ca rezultat moartea celulară (de exemplu, SUTEN sunitinib):
de obicei administrat in corelatie cu bisfosfonati.
 De ce la nivelul oaselor maxilare?

Tropismul pentru oasele maxilare - OMITB:

• localizare predilecta a afectiunii la nivelul procesului alveolar;
Factori favorizanti:
• osul alveolar este foarte dependent de resorbtia/remodelarea
osteoclastica pentru repararea uzurii prin functia masticatorie;
• procesul alveolar se remodeleaza cu o rata de 10x > decat tibia, de
5x > decat marginea bazilara mandibulara =>
• acumulare predilecta, in concentratii mari, a BF la nivelul proc.
alv.;

Dixon R.B et al: Bone turnover in elderly canine mandible and tibia. J. Dent. Res. 1997, 76:336.
Din cauza imposibilității remodelării laminei dura apare hipermineralizare =>
SEMN PATOGNOMONIC
 De ce la nivelul oaselor maxilare?
Prin acumularea unei doze suficiente de BF:
• aparitia traumatismelor (decubit protetic, extratii, interventii chirurgicale etc.) => necesitatea de reparare => moarte
osteoclastica => necroza osoasa;
• necroza osoasa => privarea mucoasei de suport nutritiv => dehiscenta => os expus in cavit orala
 Osteonecroza maxilarelor indusa de tratamentul cu
bifosfonati OMITB

Diagnostic:
• Anamneza detaliata;
• Examen clinic - definitoriu;
• Examen imagistic (Rx, CBCT, CT):
• Examen histopatologic;

Ruggiero S.L et al, Task Force on Bisphosphonates-Related Osteonecrosis of the Jaw: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper
on bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw - 2009 update. Aust. Endod J 2009, 35 (3), 119-130.
Osteonecroza maxilarelor indusa de
tratamentul cu bifosfonati OMITB

Factori de risc: Comorbiditati medicale:

• BF utilizat (tipul de molecula); cancerul;
• Calea de administrare (IV/per os); terapia cu corticosteroizi;
• Doza cumulata (durata fumatul;
tratamentului);
• Comorbididati medicale; BPOC;

• Comorbiditati stomatologice; Diabet zaharat;

• Acte terapeutice. Varsta inaintata.

Comorbiditatile influenteaza:
• debutul OMITB;
• progresia bolii;
• gravitatea bolii.
 Osteonecroza maxilarelor indusa de
tratamentul cu bifosfonati OMITB

Comorbiditatile stomatologice:
• joaca un rol mai important decat cele
medicale;
• Trauma ocluzala:
• creste necesarul de remodelare
osoasa=>osteonecroza;
• 88% din necrozele spontane - in zona molara;
• frecvent in zone cu mucoasa subtire, deasupra
torusurilor, exostozelor, liniei oblice interne
 Osteonecroza maxilarelor indusa de
tratamentul cu bifosfonati OMITB

Comorbiditatile
stomatologice:
• Abcesele periosoase;
• Parodontita activa:
• actiune similara cu trauma ocl.;
• raspuns inflamator
osos=>necesit de
reparatie=>necroza.
 Osteonecroza maxilarelor indusa de
tratamentul cu bifosfonati OMITB
• Factor declansator:
TRAUMA CHIRURGICALA SAU INFLAMATIA OSOASA
Riscul de dezoltare a OMITB prin acte terapeutice:
• 25% spontane;
• 75% acte terapeutice:
• 62% extractii;
• chirurgie parodontala;
• aplicare implanturi dentare;
• rezectii apicale.

Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books, 2011.
Clasificare

• Stadiul “sub incidenta riscului” - os impregnat cu BF dar fara semne clinice si radiologice;
• Stadiul 0 - os impregnat cu BF fara expunere osoasa, simptome si semne clinice nespecifice;
• Stadiul I – os necrotic expus sau fistula la pacienti asmptomatici si fara semne de infectie;
• Stadiul II - os necrotic expus sau fistula asociat cu infectii, durere, cu sau fara secretie purulenta
• Stadiul III - os necrotic expus sau fistula asociat cu infectii, durere, cu sau fara secretie si asociat
cu necroza care depaseste osul alveolar (ram, margine bazliara la mandibula; sinus maxilar, os
zigomatic la maxilar) :
• Fractura in os patologic
• Fistula extraorala
• Comunicare nazo-orala, oro-antrala
 STADIUL 0
os impregnat cu BF fara expunere osoasa, simptome si semne clinice nespecifice

Cazuistica Dr. Horatiu Rotar

 Stadiul 1
os necrotic expus sau fistula la pacienti asmptomatici si fara semne de infectie;

Cazuistica Dr. Horatiu Rotar

 STADIUL 2
os necrotic expus sau fistula asociat cu infectii, durere, cu sau fara secretie purulenta

Cazuistica Dr. Horatiu Rotar

 STADIUL 3
os necrotic expus sau fistula asociate cu infectii, durere, cu sau fara secretie si asociat cu necroza care depaseste osul alveolar (ram, margine bazliara
la mandibula; sinus maxilar, os zigomatic la maxilar) :

Cazuistica Dr. Horatiu Rotar

Osteonecroza maxilarelor indusa de tratamentul cu bifosfonati
administrati oral

FACTORI DE RISC:
General:
• durata terapiei cu BF (peste 2 ani);
• asocierea terapiei cu corticosteroizi (Prednison) - b. autoimune;
• asocierea terapiei cu metotrexat - b. autoimune;
Stomatologic:
• ocluzie traumatica, traumatisme chirurgicale si infectii osoase;
Osteonecroza maxilarelor indusa de tratamentul cu bifosfonati
administrati oral

EVALUAREA RISCULUI:
in functie de durata de tratament, fara alte asocieri medicamentoase:
• < 2 ani - risc minim;
• 2 -3 trei ani - risc mediu;
• > 3 ani risc crescut;
 Preventia OMITB adm. IV
• INAINTEA INCEPERII TERAPIEI CU BF:
• 75% din OMITB se dat. traumei ocluzale, traumei chirurgicale si inflamatiei osoase;
• informare asupra importantei sanatatii orale
• evitarea necesitatii interventiilor chirurgicale dento-alveolare dupa initierea terapiei cu BF prin
ASANAREA CAVITATII ORALE
• cooperare stransa intre oncolog si stomatolog/chirurg OMF;
• indrumarea pacientilor oncologici in serviciile de stomatologie/chirurgie OMF pt examinare si
asanare;
• amanarea initierii terapiei cu BF 2-3 luni (daca e posibil) pt asanare si vindecare;
• daca nu e posibila amanarea, asanarea se incepe oricum, OMITB instalandu-se mai frecvent dupa
3 doze (3 luni);
• la pacientii care nu necesita interventii chirurgicale pt asanare, terapia cu BF nu trebuie amanata.
 Preventia OMITB adm. IV
• ASANAREA CAVITATII ORALE:
• detartraj, igienizare, instructaj;
• extractia dintilor irecuperabili prioritate:
• distructii coronare masive;
• afectiuni periapicale;
• boala parodontala.

• odontectomia dintilor inclusi superficial; nu se face pt dintii inclusi profund!

• tratamentul bolii parodontale;
• terapia endodontica;
• restaurarea leziunilor dentare;
• eliminarea traumei ocluzale;
• chirurgia proprotetica a suportului osos (torusuri);
• nu sunt indicate implanturile dentare!
 Preventia OMITB adm. IV

IN TIMPUL TERAPIEI CU BF:

➡ examinarea atenta a cavitatii orale pt detectarea eventualelor leziuni de OMITB;
➡ examinare Rx pt detectarea:
• semnelor RX de OMITB;
• leziunilor inflamatorii ale oaselor maxilare;
• osteolizei.

➡ SCOPUL PRINCIPAL: obtinerea/mentinerea unei sanatati dentare/orale optime pt

preventia OMITB.
 Preventia OMITB adm. IV

IN TIMPUL TERAPIEI CU BF:

➡ evitarea, pe cat posibil, a
oricarei manopere chirurgicale:
extractie, chir. parodontala,
implantare, chir proprotetica,
rezectii etc.
➡ in cazul dintilor irecuperabili
prin distructie carioasa:
• tratament endodontic;
• amputatie coronara;
• nu extractie!
Preventia OMITB adm. IV
 Preventia OMITB adm. IV

IN TIMPUL TERAPIEI CU BF:

➡ in cazul dintilor parodontotici cu mobilitate grd I sau II:
• imobilizare;
• nu extractie!
➡ in cazul dintilor parodontotici cu mobilitate grd III, abcese:
• protectie antibiotice;
• extractia - solutie de necesitate;
• nu se chiureteaza alveola de tesutul de granulatie;
• osul va ramane descoperit - informarea pacientului!
 Preventia OMITB adm. IV

IN TIMPUL TERAPIEI CU BF:

➡ procedurile neinvazive pot fi efectuate fara probleme - sunt obligatorii pt mentinerea sanatatii
dentare/orale:
• detartraj/igienizare;
• trat leziunilor carioase;
• tratamente protetice.
➡ boala parodontala existenta - tratamente nechirurgicale:
• detartraj supragingival;
• lavaje clorhexidina 0.12%.;
• tratamente antibiotice per os - daca e cazul.
➡ in cazul traumei ocluzale:
• slefuiri selective;
➡ supravegherea atenta a protezelor mobile/mobilizabile:
• pt detectarea eventualelor decubitusuri;
• captusire silicon.
 Preventia OMITB adm. orala

INAINTEA INITIERII TERAPIEI:

➡ cooperarea stransa intre spec. medicale si stomatolog/chirurg OMF;
➡ evaluarea initiala a statusului dentar/oral;
➡ asanarea cavitatii orale - la fel ca si in cazul BF adm IV;
➡ exista suficient timp pt asanare - risc semnificativ de OMITB - dupa 2 ani;
➡ terapia cu implanturi e posibila:
• exista risc dar e redus (Grant B.T. et al, 2008; Bell B.M. et al, 2008; Bedogni A. et al, 2010);
• informarea pacientului si acordul explicit, in scris, al pacientului.
 Preventia OMITB adm. orala

UTILIZAREA DISCONTINUA A BF ADM ORAL:

➡ tratament 2-3 ani urmat de pauza 1 an;

Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books,
2011.
 Preventia OMITB adm. orala

FOARTE MULTI DINTRE PACIENTII IN VARSTA CE SE PREZINTA IN CAB STOMA SUNT

IN TIMPUL TRATAMENTULUI CU BF ADM ORAL:

➡ pacienti cu trat sub 2 ani, fara semne clinice sau Rx de toxicitate => nu sunt necesare masuri speciale. Sunt
posibile toate tratamentele, inclusiv cele chirurgicale/implantologice;
• consimtamant informat;
• controale periodice;
• cooperare stransa cu medicul care a introdus BF - supraveghere/modific dozei/oprire sau inlocuire BF;

Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books,
2011.
 Preventia OMITB adm. orala

IN TIMPUL TRATAMENTULUI CU BF ADM ORAL:

➡ pacienti cu trat peste 2 ani, indiferent de risc:

• intreruperea terapiei pt 9 luni;
• consimtamant informat;
• asanare;
• reinstituirea tratamentului dupa 3 luni de la finalizarea asanarii.

Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books,
2011.
 Preventia OMITB adm. orala

IN TIMPUL TRATAMENTULUI CU BF ADM ORAL -

URGENTA:
➡ leziuni inflamatorii acute:
• abcese periosoase;
• dinti cu mobilitate grd III ce au det. abcese parodontale;
➡ asanare NU temporizare:
• masura de necesitate;
• risc semnificativ de OMITB;
• consimtamant informat.

Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books,
2011.
 Tratamentul OMITB adm. IV
➡ informarea pacientului asupra bolii;
➡ colaborarea cu medicul curant;
➡ tratamentul in functie de stadiu clinic.
 Tratamentul OMITB adm. IV
➡ expunerea osoasa este frecvent permanenta;
➡ orice masura chirurgicala (debridare, rezectie osoasa etc) e contraproductiva => produce si mai
mult os necrotic agravand afectiunea;
 Tratamentul OMITB adm. IV

➡ osul expus nu e problematic:

• nu doare - e denervat;
• dar devine simptomatic prin infectie;
➡ DEZIDERATE TERAPEUTICE:
• prevenirea si controlul infectiei locale;
• acceptarea prezentei osului denudat.
 Tratamentul OMITB adm. IV

STADIUL “SUB INCIDENTA RISCULUI”:

➡ fara leziuni clinice, fara semne Rx;
➡ Educarea pacientului;
➡ MASURI PROFILACTICE
 Tratamentul OMITB adm. IV

STADIUL 0:
➡ fara leziuni clinice, doar semne Rx;
➡ MASURI PROFILACTICE
➡Tratament antialgic
 Tratamentul OMITB adm. IV

STADIUL I SI II:
➡ osul descoperit:
• nu necesita terapie sau;
• debridarea osului in relief;
• lavaje orale cu clorhexidina 0,12%;
•tratament antibiotic (Penicilina VK 500 mg 4 x/zi, poate fi
folosit ani de zile; Metronidazol 500mg, 3x/zi, maxim 10
zile datorita toxicitatii)
 Tratamentul OMITB adm. IV
STADIUL I SI II:
➡ osul descoperit:
• lavaje orale cu clorhexidina 0,12%;
• aplicare unguent bioadeziv cu ATB pentru protectie (Rotaru Al, Rotaru H., Dinte
E.);
• monitorizare
 Tratamentul OMITB adm. IV
STADIUL I SI II:
➡ infectia locala:
• lavaje orale cu clorhexidina 0,12%;
• tratament ATB pe cale generala;
• tratament antialgic
 Tratamentul OMITB adm. IV
• STADIUL III:
➡ Tratament paleativ - similar stadiului I sau II:
• lavaje orale cu clorhexidina 0,12%;
• tratament ATB pe cale generala;
➡ Tratament chirurgical:
• rezectie extinsa a proc. alveolar;
• rezectie segmentara a oaselor maxilare.
➡ Reconstructie osoasa:
• lambouri microchirurgicale - contestate - risc de necroza;
• reconstructie cu bara de titan;
• fara reconstructie.
Tratamentul OMITB adm. IV
Tratamentul OMITB adm. IV
Tratamentul OMITB adm. IV
Tratamentul OMITB adm. IV

INTRERUPEREA TERAPIEI CU BF ADM. IV

➡ Nu poate fi facuta decat eventual de catre oncolog!
➡ Osul necrotic nu se sechestreaza dupa intreruperea BF;
➡ Durata de viata a BF > 11 ani;
NU ESTE OBLIGATORIE IN TRATAMENTUL OMITB!!!
➡ BF poate fi si trebuie intrerupt daca nu mai este necesar pentru controlul
metastazelor!
Tratamentul OMITB adm. oral
➡ OMITB adm. oral este mai putin extinsa (frecvent doar Std. I sau II);
➡ raspunde bine la oprirea adm. BF;
➡ colaborarea cu medicul curant in vederea intreruperii BF pt 1 an sau inlocuirea lui cu medicatie
alternativa;
➡ NU se fac debridari osoase in faza initiala => extensia bolii!
➡Se face profilaxia infectiei partilor moi sau trat. antiinflamator si ATB (Schema terap. Std I si II);
➡ Dupa 6-12 luni se produce sechestrare spontana;
➡ se practica sechestrectomie doar cand sechestrul e mobil clinic si distinct vizibil radiologic!!
➡ ulterior vindecarea este spontana, cu epitelizare;
➡ dupa vindecare:
• oprirea in continuare a BF (daca nu mai e necesar);
• reinstituirea trat. cu BF in terapie discontinua (2 ani/1an)
➡ reabilitarea protetica a pacientului.
Marx R.E: Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws. History, Etiology, Prevention and Treatment. Quitessence Books, 2011.
Tratamentul OMITB adm. oral
Tratamentul OMITB adm. oral
Concluzii
1. Evaluarea statusului odontal înaintea începerii administrării de medicamente antiresorbtive.
a) Ideal cu cel puțin 2-3 luni înainte.
b) Asanarea oricărui focar de infecție.
c) Realizarea tuturor procedurilor chirurgicale.
2. Sunt posibile tratamentele chirugicale in primii 2 ani de la inceperea tratamentului cu bisfosfonati
orali si inainte de a 3-a doza in cazul celor administrați intravenos.
3. Fără intervenții chirurgicale după această perioada.
4. Pauza medicamentoasa.
5. Semnul patognomonic este hipermineralizarea laminei dura.
6. Patologia este declansata in principal prin acte terapeutice (75 %), in principal prin extractii.
7. Orice tratament stomatologic care nu implică osul se poate realiza fără nicio contraindicație, in
orice moment al terapiei cu medicamente antiresorptive.
8. Colaborare interdisciplinara intre oncologie, endocrinologie, stomatologie si chirurgia maxilo-
faciala.