MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU FACULTATEA EDUCAIE CONTINU n MEDICIN i FARMACIE

CATEDRA STOMATOLOGIE ORTOPEDIC, CHIRURGIE ORO-MAXILO-FACIAL I IMPLANTOLOGIE ORAL

Programa de instruire postuniversitar n domeniul Stomatologiei Interveniile chirurgicale de ambulatoriu la pacienii aflai sub medicaie antitrombotic
Denumirea compartimentului: Tratamentul pacienilor cu sindrom hemoragipar. Metodele hemostatice

Chiinu - 2012

Actualitatea temei n cavitatea bucal se deosebesc hemoragii idiopatice i iatrogene. Hemoragiile idiopatice apar spontan n cazul exulcerrii tumorilor, bolilor hemoragipare i n cadrul unor forme a parodontopatiilor, iar cele iatrogene n urma interveniilor chirurgicale. n timpul procedurilor de chirurgie oral, sngerrile minore i persistente sunt frecvente dar, ocazional, un episod important de sngerare poate stopa continuarea procedurii i determina trecerea la msuri speciale de hemostaz. Aceste complicaii intraoperatorii au loc frecvent n momentul inciziei unei arii de esut granulomatos, a vaselor din periost sau mucoas sau la ntlnirea unei artere nutritive din osul alveolar. n vederea acordrii asistenei medicale pacienilor cu hemoragii postoperatorii, inclusiv postextracionale dentare, se recurge la utilizarea meelor compresive, aplicarea suturilor, cristalelor permanganatulu de caliu, Prin electrocoagularea esuturilor sngernde sau a preparatelor hemostatice.

aplicarea tamponamentelor compresive nu este obinut ntotdeauna o hemostaz definitiv, iar utilizarea metodelor termice de hemostaz provoac o necroz tisular i ncetinesc considerabil procesele de vindecare. Aplicarea suturilor n scopuri hemostatice provoac o traum suplimentar a esuturilor i continu s constituie subiectul multiplelor dezbateri tiinifice. Avnd numeroase neajunsuri, unele metode tradiionale nu i-au gsit o ntrebuinare larg n chirurgia oral, o alternativ reprezentnd utilizarea agenilor hemostatici topici. Mai mult ca att, recent este observat o tendin nou n asigurarea hemostazei prin aplicarea unor tehnici ct mai puin traumatizante, minimal invazive, care au ca scop micorarea traumatismului operator. n pofida
2

faptului c n prezent preparatele hemostatice vechi sunt nlocuite cu cele noi, create pe baza unor tehnologii contemporane i cercetrilor tiinifice n domeniul respectiv, problema asigurrii hemostazei n chirurgia oral nu i-a pierdut actualitatea sa. Aceasta i explic dificultile ce apar n realizarea hemostazei locale, ceea ce contribuie la alterarea strii generale, scderea capacitii de munc, avnd consecine negative i asupra sferei psiho-emoionale a pacienilor. Aadar, avnd o nsemntate practic cert, perfecionarea metodelor de tratament al pacienilor cu sindrom hemoragipar rmne actual i n prezent. Tratamentul local al hemoragiei postextracionale dentare (HPD) Datele din literatura medical sugereaz c n tratamentul bolnavilor cu HPD pot fi utilizate pe larg metode fizice, chimice i biologice. Tamponamentul compresiv Utilizarea cu scop hemostatic a tamponamentelor compresive supra- i/sau intraalveolare n literatura de specialitate nu este clar stipulat. Unii cercettori (C. Burlibaa, 2007) recomand aplicarea tamponamentului compresiv supraalveolar n cazul hemoragiilor marginale din plaga gingivomucoas sau n cazul hemoragiilor n mas, cnd sngerarea se produce att din gingivomucoas ct i din os. N. Gnu (1998) consider c este aproape imposibil s se asigure o compresie supraalveolar eficient n oprirea hemoragiei. C.G. Stelea i coaut. (2008) prefer, indiferent dac se realizeaz sutura sau nu, aplicarea obligatorie a tamponului iodoformat, uor compresiv, peste plaga postextracional. Acest tampon va fi meninut pe loc timp de 48-72 de ore, urmnd a fi schimbat apoi la fiecare dou zile, pn la cicatrizare. Dac este meninut mai mult, prin compresiunea pe care o exercit asupra esuturilor el poate provoca ischemia acestora, cu apariia unor leziuni necrotice, favoriznd complicaiile septice i ntrziind cicatrizarea. De asemenea, sub tamponament compresiv prelungit se produce fibrinoliza, care dizolv cheagul, reaprnd uneori hemoragia. Tamponamentul compresiv supraalveolar poate fi meninut prin mai multe procedee de contenie:
3

Imobilizarea mandibulei printr-un bandaj mentocefalic sau cu o frond Ligaturi de srm n 8 pe dinii vecini; Gutiere confecionate din mase termoplastice (kerr, stents), materiale La purttorii de protez se pot folosi, pentru meninerea tamponamentului,

mentonier elastic;

siliconate (Dentaflex, Optosil) sau din acrilat autopolimerizabil; protezele proprii, dup o completare cu Stents, Dentaflex sau acrilat autopolimerizabil; La edentaii ntinse, neprotezate, se pot confeciona de urgen, plci de protecie din acrilat, care menin bine aplicat tamponamentul compresiv hemostatic. n cazurile n care exist hemoragii abundente profunde, care nu pot fi oprite prin tamponament supraalveolar, unii autori recomand aplicarea tamponamentului compresiv intraalveolar. Una dintre cele mai simple i mai accesibile metode este tamponarea alveolei cu me iodoformat. n acest scop, mea se ndeas (cu limea de 0,5-0,7 cm) de la fundul spre gura alveolei, aplicndu-se perfect i bine apsat pe toat suprafaa osoas. Pentru apropierea marginilor plgii i meninerea tamponului n alveol, unii autori recomand aplicarea suturilor la o distan de 0,5-0,75 cm de la marginea gingival, urmat apoi de aplicarea tamponului supraalveolar. Totodat, durata de meninere a meei iodoformate n alveol nu este clar. C. Burlibaa (2007) recomand nlturarea meei din alveol la a 2-3 zi. .. (2002), .. (2003) consider c tamponul intraalveolar e necesar de nlturat la a 5-6 zi, cnd are loc depunerea esutului de granulaie pe pereii alveolei, n caz contrar, nlturarea precoce a meei poate contribui la recidiva hemoragiei. .. (2007) menioneaz faptul c mea iodoformat nu necesit a fi nlturat din alveol, deoarece peste 6-8 zile tamponul va fi mpins de ctre esutul de granulaie.

n acest mod, aplicarea tamponamentelor compresive (supra i/sau intraalveolare) cu me iodoformat reprezint o modalitate de asigurare a hemostazei locale. Trebuie menionat faptul, c dei este aparent simpl i accesibil, aplicarea acestora comport un ir de dezavantaje: Prin aceste metode nu este obinut ntotdeauna o hemostaz definitiv, mai Aplicarea n alveola postextracional a diverselor substane, n scop ales la pacienii cu diateze hemoragice; hemostatic sau antiseptic, poate mpiedica formarea unui cheag viguros. Astfel, unele surse menioneaz c iodoformul, introdus n plgile postextracionale, este un corp strin neresorbabil, care mpiedic formarea cheagului; Introducerea intraalveolar a meelor compresive este unul dintre factorii favorizani ai alveolitei postextracionale, ceea ce se rsfrnge i asupra duratei procesului de vindecare a plgii postextracionale; Creeaz probleme de ntreinere a igienei orale; n unele situaii clinice (la pacienii cu secreii bronice abundente sau cu

reflexe de vom, uneori la copii) este imposibil de aplicat i meninut tamponamentele endobucale; Creeaz dificulti i discomfort n alimentaia pacienilor pe perioada de Aplicarea suturilor Aplicarea suturilor la nivelul esuturilor sngernde este una din metodele locale de asigurare a hemostazei. Conform datelor din literatur, unii autori (.. , 2003; C. Burlibaa, 2007; .. , 2007) menioneaz faptul c hemostaza suficien poate fi obinut prin aplicarea suturilor. C.G. Stelea i coaut. (2008) recomand efectuarea suturii dac limea crestei alveolare nu este prea mare, iar marginile gingivo-mucoasei pot fi apropiate peste alveol. Aceasta asigur, pe lng afrontarea lambourilor de mucoas sngernd, i o protecie mai bun a cheagului. ns, unele studii menioneaz c aplicarea suturilor nu
5

meninere a meei supraalveolare.

ntotdeauna asigur o hemostaz suficient. Astfel, S. Al-Mubarak i coaut. (2007), C.Walker (2008) au ajuns la concluzia c decizia de a aplica sutura trebuie luat de la caz la caz, deoarece trauma suplimentar a esuturilor moi poate depi beneficiul su, n unele situaii cum ar fi extraciile simple la pacienii aflai sub medicaie anticoagulant oral. n opinia noastr, aplicarea suturilor la pacienii cu HPD aprute pe fondal trombocitopenic i anticoagulant oral sunt asociate cu creterea considerabil a ratei recidivelor hemoragice. n acelai timp, noi am constatat c aplicarea suturilor are o influen pozitiv asupra rezultatelor tratamentului la pacienii cu HPD provocate de HTA i de factorii locali. Aadar, aplicarea suturilor n scopuri hemostatice continu s constituie subiectul multiplelor dezbateri tiinifice. Electrocoagularea esuturilor sngernde Conform unor opinii (.. , 2003; . , . , . , 2004) hemostaza local poate fi obinut i prin utilizarea agenilor termici. Din punct de vedere istoric, susinerea cauterizrii de ctre Galen a influenat medicina timp de 1500 de ani. Utilizarea cauterului a fost revitalizat n 1928, cnd Cushing i Bovie au aplicat aceast tehnic pentru realizarea hemostazei vaselor delicate din ariile profunde, precum creierul. Ulterior, metodele termice de hemostaz au devenit pe larg utilizate n practica medical, inclusiv n teritoriul buco-maxilo-facial. Conform unor date din literatura de specialitate, HPD pot fi controlate prin electrocoagularea esuturilor sngernde. n cazul utilizrii acestei metode energia curentului electric de nalt frecven se transform n energie termic, mrind temperatura n punctul de contact cu esuturile pn la 60100C, conducnd la distrucia lor termic coagulare. Astfel, cldura realizeaz hemostaza prin denaturarea proteinelor, ceea ce determin coagularea esuturilor. Rezultatele cercetrilor, care apreciaz eficacitatea i importana clinic a utilizrii metodelor termice de contact n cazul HPD, sunt divergente. Unii autori (C. Burlibaa, 2007) au recomandat electrocoagularea marginilor sngernde ale plgii postextracionale n cazurile n care mucoasa este inflamat, tumefiat, iar
6

aplicarea suturilor fiind contraindicat. .. (2002) susine c aceast metod poate duce, pentru moment, la oprirea sngerrii, dar dup eliminarea zonei de combustie, hemoragia poate reaprea. Dei are unele avantaje (rapiditatea execuiei, nu las material strin n plag), electrocoagularea esuturilor sngernde comport multiple neajunsuri: Prin producerea excesiv de cldur, provoac o necroz tisular, ncetinind Deteriorarea esuturilor poate conduce la mrirea defectului vascular i Persistena durerilor postoperatorii din jurul zonei cauterizate; Necesit prezena utilajului respectiv, n condiii de urgen, la ndemna Aplicarea agenilor chimici Un alt procedeu posibil n cazul HPD este utilizarea substanelor chimice cu efect coagulant, necrozant, cum ar fi acizii sau srurile acestora (cauterizarea chimic). De menionat c, substanele caustice (acid tricloracetic, nitrat de argint, clorur de zinc, perhidrol, cristalele permanganatului de potasiu) folosite pentru hemostaza local sunt nebiologice deoarece prin leziunile necrotice favorizeaz apariia infeciilor i chiar a hemoragiei. Dezavantajele utilizrii agenilor chimici sunt aceleai ca i n cazul electrocoagulrii. Mai mult ca att, n opinia noastr, utilizarea n practica medical a cristalelor permanganatului de potasiu la pacienii cu HPD trebuie abandonat, indiferent de factorul etiologic al HPD, i calificat drept o metod ineficient de stopare a hemoragiei. Clasificarea preparatelor hemostatice locale 1) Vasoconstrictoare : - adrenalina (epinefrina) sol.1/100000; - noradrenalina (norepinefrina) sol.1/500. considerabil procesele de vindecare a plgii postextracionale; intensificarea hemoragiei;

medicului.

Aplicate pe suprafeele sngernde provoac vasoconstricie prin excitarea alfa-adrenoreceptorilor din vasele mucoasei cu durat de 2ore. 2) Preparatele astringente (substane ce provoac o coagulare a proteinelor de suprafa): - Sol.5-20% clorur feric; - Sulfat de aluminiu i potasiu; - Policrezulen (vagotil) - se aplic pe suprafaa lezat un tampon mbibat cu vagotil pe 2-3 minute. 3) Preparate cu activitate tromboplastinic: - Pulberea sau soluia de tromboplastin - n prezena ionilor de calciu, factorului X,V contribuie la trecerea protrombinei n trombin, iar ulterior la formarea fibrelor de fibrin; - Trombina - este o protein enzimatic uscat, steril, extras din plasma sangvin uman sau din bovine i alte mamifere sub form de protrombin, activat artificial de tromboplastin i Ca 2+(incluse n preparat). Trombina transform fibrinogenul n fibrin. 4) Materiale absorbabile (matrice pentru coagularea local): - Fibrina uman sub form de burete mbibat n soluie de trombin; - Gelatin sub form de burete de diverse dimensiuni (Gelaspon, Gelafoum). Prin prezena gelatinei manifest proprieti absorbante, iar la aplicarea local contribuie la formarea trombusului artificial prin crearea unei matrice care menine cheagul. Posibil, n efectul hemostatic are importan eliberarea tromboplastinei din trombocite la contactul lor cu celulele matricii. La rndul ei tromboplastina activeaz trecerea protrombinei n trombin i ulterior a fibrinogenului n fibrin. - Celuloza oxidat - sub form uscat, aplicat local, n contact cu sngele devine o mas brun i adeziv, formnd un cheag. Peste 1-2 zile masa coagulat devine gelatinoas i se poate nltura. Dac se las pe loc, se absoarbe n cteva zile. Posed i proprieti bactericide.
8

n pofida faptului c extracia dentar a fost una dintre primele intervenii chirurgicale efectuate la om, relatri despre tratamentul hemoragiilor cu preparate hemostatice ntlnim din cele mai vechi timpuri. Astfel, n scopuri hemostatice locale, au fost propuse multiple preparate din snge: cheagul sangvin (.. , 1840), me de tifon, imbibat n plasma animalelor (.. , 1911), vivakol (.. , 1928), sangos (.. i .. , 1933), hemostol (.. - i coaut., 1935), autocitovivakol (.. i .. ,1937), pelicule de fibrin (.. , 1945), plasm uscat (.. , 1949; .. , 1952; .., 1949; .. , 1963), burete de fibrin (.. i .. , .. i coaut., 1954), tamponul biologic antiseptic (.. i .. , 1954) etc. Unele din acestea prezint doar un interes istoric, altele sunt utilizate i n prezent. Chiar dac actualmente unele din ele au rmas n umbr, ele au servit la o acumulare substanial a experienei, aducnd o contribuie considerabil la apariia noilor metode i preparate hemostatice. Aadar, n prezent sunt disponibili numeroi ageni hemostatici, care pot fi mprii n dou categorii: 1. Activi care au o activitate biologic i particip direct la sfritul cascadei de coagulare pentru a induce formarea cheagului sangvin la locul de sngerare. De exemplu: trombina i produsele n care trombina este inclus ca component hemostatic. 2. Pasivi care furnizeaz o structura fizic n jurul crora are loc agregarea trombocitelor i formarea cheagului sangvin. De exemplu: colagenul, celuloza, gelatina. Agenii hemostatici activi (trombina i preparatele trombinice) Relatri despre utilizarea trombinei pot fi gsite n literatura European nc din 1892, cnd pentru prima dat trombina a fost descris ca fermentul fibrinei (fibrin ferment), substan care reacioneaz cu fibrinogenul pentru a forma un
9

cheag sangvin. La nceput, trombina a fost utilizat de ctre frizeri i boxeri. nregistrri despre utilizarea trombinei n chirurgie au aprut prin anii 1940. Astfel, n premier, trombina a fost utilizat ca agent hemostatic n cazul hemoragiei gastrice de ctre P.M. Daly n anul 1947. De atunci, utilizarea sa a crescut exponenial n diverse ramuri ale medicinei, fiind aplicat n chirurgia general, cardiovascular, ortopedie, ginecologie, neurochirurgie fie ca agent de sine stttor sau n combinaie cu burei hemostatici, devenind un pilon principal al hemostazei chirurgicale. n acest context, conform unor date din literatura de specialitate, se estimeaz c n SUA cel puin 1 milion de pacieni sunt tratai anual prin aplicaii topice de trombin, fiind necesare aproximativ 250 de milioane de dolari SUA. La sfritul anului 1970, Biroul de monitorizare a calitii produselor alimentare i a medicamentelor (FDA - Food and Drug Administration, USA) a aprobat trombina bovin n calitate de agent hemostatic n interveniile chirurgicale. De menionat c, sursa iniial de trombin a fost de origine bovin, dar utilizarea sa a fost complicat cu formarea anticorpilor care reacioneaz ncruciat cu factorii umani de coagulare. Aceste coagulopatii imune s-au manifestat prin apariia hemoragiilor severe, hipotensiune arterial, reacii anafilactice, tromboze i decese. Prima relatare n literatura de specialitate care a pus la ndoial inofensivitatea trombinei bovine a fost efectuat n 1989 de ctre M. Flaherty et al. El a raportat patru pacieni cardiaci care au dezvoltat n mod semnificativ o cretere a timpului trombinic i apariia imunoglobulinelor contra trombinei bovine dup o intervenie chirurgical. M. Flaherty a menionat faptul c anticorpii formai mpotriva trombinei bovine pot reaciona ncruciat cu trombina uman i mpiedica coagularea sngelui. Potrivit lui M. Flaherty, imunizarea trombinic iatrogen a stat la baza mecanismului observat anterior (n 1988) de ctre R. Stricker et al., care a descris creterea timpului trombinic i dou cazuri letale la trei pacieni cardiaci. Ulterior, cazuri similare au fost descrise de ctre J. Zehnder n 1990, apoi de ctre T. Ortel n 1994. Pn n prezent, n literatura de specialitate au fost raportate peste 100 de cazuri de apariie a anticorpilor dup utilizarea trombinei
10

bovine. Dei au fost acumulate date cu privire la efectele adverse ale utilizrii trombinei bovine, comercializarea acesteia continua i chiar a crescut. Totui, n 1996 FDA a anexat la prospectul trombinei bovine un avertisment referitor la posibilitatea apariiei complicaiilor imunologice. n pofida acestor mrturii trombina bovin continu s fie utilizat pe scar larg i ncepnd cu 2001, trombina a fost utilizat la mai mult de patru milioane de proceduri n ntreaga lume. De menionat c, principala cauz care a determinat popularitatea continu a trombinei bovine a fost lipsa unui preparat trombinic de alternativ. Astfel, pn la mijlocul anului 2007 trombina bovin a fost unicul produs trombinic disponibil. Efectele imunologice adverse asociate cu utilizarea trombinei bovine au contribuit la dezvoltarea unor surse alternative ale trombinei. Prin urmare, n august 2007 FDA a aprobat primul preparat trombinic uman, Evithrom (OmrixTM Biopharmaceuticals, USA), iar n ianuarie 2008 a fost aprobat trombina uman recombinant, Recothrom (Zymogenetics Inc; USA). Studiile clinice recente cu trombin uman i recombinant au demonstrat o eficacitate echivalent i o siguran imunogenic mbuntit n comparaie cu trombina bovin. Interesul sporit pentru utilizarea trombinei ca agent hemostatic se explic prin mecanismul su de aciune (Figura 1). Trombin Factorul XIII Agregarea trombocitelor

Fibrinogen

Fibrin solubil

Fibrin insolubil

Fig. 1. Principiul aciunii hemostatice a trombinei Trombina iniiaz efectul trombogenezei, utiliznd fibrinogenul esuturilor subiacente ca al doilea component. Trombina convertete fibrinogenul nemijlocit n fibrin (fundamentul unui cheag de snge), activnd concomitent factorul XIII.
11

Acesta din urm faciliteaz mpletirea i stabilizarea filamentelor de fibrin, ceea ce corespunde fazei de transformare a fibrinei solubile n insolubil. n afar de aceasta, trombina stimuleaz agregarea trombocitelor, care, la rndul su, conduce la eliberarea factorilor trombocitari, activatori ai sistemului de coagulare. Totui, trebuie menionat faptul c, prezena fibrinogenului circulant este necesar pentru eficacitatea hemostatic, deoarece trombina i exercit aciunea sa primar prin interaciune cu fibrinogenul din sngele pacientului pentru a forma cheagul de fibrin. Prin urmare, se consider c insuccesul trombinei de a forma cheagul sangvin are loc la pacienii cu afibrinogenemie, o condiie rar ntlnit (un caz la un milion de oameni). Studiile noastre au constatat cu certitudine ineficacitatea trombinei la pacienii cu HPD pe un fondal hipertensiv moderat i sever, cu prezena hemoragiei de tip arterial i a sistemului hemostatic intact. O alt etap novatoare n aplicarea preparatelor trombinice trebuie considerat implementarea adezivului fibrinic (AF), care conine fibrinogen i trombin. AF este ambalat ntr-o sering cu camer dubl, care permite introducerea simultan a trombinei i fibrinogenului la nivelul zonei sngernde. Trombina descompune fibrinogenul n monomeri de fibrin cu polimerizarea ulterioar i convertirea fibrinei solubile n insolubil, fapt ce formeaz un cheag stabil. Produsele comercializate disponibile includ Tisseel i Evicel. De menionat c, actualmente toate componentele acestor produse sunt de origine uman. Datele accesibile nu au demonstrat concludent avantajele adezivului fibrinic fa de alte remedii hemostatice utilizate n asigurarea hemostazei postextracionale dentare. Astfel, W. Halfpenny i coaut. (2001), n urma comparrii eficacitii hemostatice a celulozei oxidate i adezivului fibrinic la pacienii aflai sub medicaie anticoagulant oral (warfarina) n limitele diapazonului terapeutic, au concluzionat c aceste preparate sunt la fel de eficiente i nu prezint deosebiri semnificative. Totui, teoretic, un potenial avantaj al utilizrii AF ar consta n posibilitatea asigurrii hemostazei locale i la pacienii cu
12

un deficit sever al fibrinogenului. La neajunsurile acestui produs hemostatic se refer necesitatea utilizrii unei seringi speciale cu camer dubl. Aadar, agenii hemostatici activi (preparatele trombinice) sunt implicai direct n evenimentele fiziologice finale ale cascadei de coagulare i ocolesc fazele enzimatice iniiale. Acest fapt are o importan practic major n asigurarea hemostazei, deoarece aciunea sa este mai puin influenat de posibila caren a propriilor factori de coagulare a sngelui sau de prezena trombocitopatiilor calitative. Preparatele trombinice pot fi utilizate i n prezena medicaiei antiplachetare i/sau anticoagulante, care sunt frecvent utilizate n medicin. Agenii hemostatici pasivi O alt categorie de preparate, utilizate frecvent n controlul hemoragiilor, reprezint agenii hemostatici pasivi, cum ar fi colagenul, celuloza, gelatina. Acetea au o structur poroas care ofer o matrice pentru trombocite i pentru activarea factorilor de coagulare. ns, acest lucru presupune c trebuie s existe factori de coagulare funcionali pentu formarea cheagului sangvin. Produsele pe baz de colagen (Collaplug, Collatape, Helistat etc), n afara presiunii mecanice pe care o realizeaz, ntrein hemostaza printr-o activare de contact i de promovare a agregrii plachetare, ceea ce apare n urma contactului direct dintre snge i colagen. Produsele se vor menine la nivelul plgii postextracionale timp de 2-5 minute pentru obinerea hemostazei i apoi vor fi ndeprtate, repuse sau lsate. Toate materialele pe baz de colagen se vor resorbi dup 14-56 de zile. Dei sunt fabricate din colagen de origine bovin, Stelea C. G., Voroneanu M., Popa C., 2008 menioneaz c acest produs nu prezint fenomene de alergizare i nu sunt toxice. Totui, M.Gabay (2006) consider c colagenul bovin are potenialul de a provoca reacii alergice sau imune. Mai mult ca att, unii autori (Lynn A.K., Yannas I.V., Bonfield W., 2004) menioneaz c aproximativ 2%-4% din toat populaia are o alergie la colagenul bovin, dei aceast inciden este relativ sczut n comparaie cu alte manifestri alergice rspndite. Un alt dezavantaj al produselor pe baz de colagen const n faptul c acestea nu trebuie
13

folosite n plgile infectate deoarece poteneaz multiplicarea bacterian i pot servi ca suport pentru apariia abceselor. Introdus n anii 1940, celuloza oxidat este n prezent comercializat sub denumirea Surgicel (Johnson & Johnson) (Figura 2 A). Sub form uscat, aplicat n alveola dintelui extras, n contact cu sngele devine o mas brun i adeziv, formnd un cheag din sruri ale acidului polianhidroglucuronic i hemoglobin. Suprafaa sa electronegativ accelereaz formarea cheagului, dnd fibrinei o matrice valabil pe care ader. Avantajele utilizrii produselor pe baz de celuloz sunt: Usor de manipulat; Nu se lipesc de instrumente; Pot fi tiate n conformitate cu dimensiunile plgii sngernde; Nu provoac iritaii locale i nici reacii alergice. Conform unor date din literatura de specialitate, aceste produse se supun resorbiei ntr-o perioad care dureaz de la 7 la 40 de zile. Cu toate acestea, s-a sugerat faptul c celuloza oxidat nu se absoarbe precum alte produse. n acest context, cteva cazuri raportate au indicat c celuloza oxidat poate fi recunoscut n urma reinterveniilor chirurgicale. Astfel, Y.Tomizawa (2005) consider c diferenele n biodegradabilitate (capacitatea de descompunere biologic) pot depinde de cantitatea utilizat, de locul de implantare i de muli ali factori. De aceea, unii autori (Sabel M., Stummer W., 2004; Tomizawa Y., 2005) recomand utilizarea materialului n cantiti minim posibile, iar dac hemostaza este obinut, aceste materiale trebuie s fie nlturate din locul de aplicare. Se estimeaz c aceste produse inhib epitelizarea plgilor, au capacitatea de a ntrzia osteoformarea i de a da natere la chisturi. Un alt neajuns al celulozei oxidate este costul scump al acesteia. ActCel (Figura 2 B) este un agent hemostatic topic nou realizat din celuloz tratat i sterilizat i disponibil ntr-o form asemntoare Surgicel-ului dei este
14

uor mai friabil. Acest material nu conine aditivi chimici, trombin sau colagen i este hipoalergenic. n contact cu sngele se mrete de 3-4 ori fa de dimensiunea iniial i este aproape imediat convertit n gel. Disoluia complet a produsului se produce n 1-2 sptmni. Datorit puritii i degradrii sale rapide n produi finali biocompatibili (glucoza, ap) nu afecteaz vindecarea plgii. Mecanismele de aciune ale ActCel -ului sunt multiple stimulnd procesul de coagulare biochimic prin stimularea agregrii plachetare i fizic prin stabilizarea tridimensional a cheagului.

A. Surgicel

B. ActCel (A - Surgicel; B - ActCel)

Fig. 2. Preparatele hemostatice pe baz de celuloz oxidat Dup o leziune, plachetele sunt activate modificndu-i forma discoid ntro form sferic. Plachetele elibereaz factori cum ar fi tromboxanul A2 care stimuleaz la rndul lui activarea altor plachete. Plachetele prezint receptori care ajut la adeziunea lor la pereii vasculari, colagen i la alte plachete. S-a demonstrat faptul c ActCel -ul, prin textura sa, ncetinete fluxul vascular i reduce timpul de eliberare al trombinei. Astfel crete adeziunea plachetar reducndu-se timpul de stabilizare a cheagului. Cheagul instabil va fi nlocuit cu un cheag puternic, rezilient printr-o cascad de evenimente. Aceast cascad implic o serie de reacii interdependente, mediate enzimatic i iniiate de degranularea plachetar sau de eliberarea tromboplastinei activate de la nivelul pereilor vasculari lezai. Reacia fundamental este generarea trombinei i fibrinei din protrombin, respectiv fibrinogen.
15

O alt caracteristic special a ActCel-lui o reprezint proprietile sale bacteriostatice. Aceast caracteristic este important pentru aplicarea n plgile contaminate sau n caviti unde este dificil de meninut un cmp steril. Indicaiile de utilizare ale ActCel -ului sunt controlul sngerrii i protecia plgilor din cavitatea oral. Acestea includ hemoragii minore, prevenirea osteitei alveolare n momentul extraciei molarilor de minte mandibulari sau ca adjuvant pentru controlul hemoragiei arteriale (mai nti se oprete hemoragia arterial prin alte metode iar apoi se plaseaz ActCel infectate. Bureii resorbabili din gelatin au fost introdui pentru prima dat n anii 1940 pentru interveniile neurochirurgicale. Produsele pe baz de gelatin sunt disponibile sub forme de burei de origine bovin sau porcin. Gelfoamul (Pharmacia) este unul din cei mai comuni ageni utilizai pentru controlul sngerrilor minore (Figura 3).

n scopul stabilizrii cheagului). ActCel-

ul nu trebuie aplicat n regiuni care nu comunic cu mediul extern sau n situsuri

Fig. 3. Gelfoam Este un burete poropliabil, realizat din gelatin de la nivelul pielii de porc, uscat i sterilizat. Modul de aciune a Gelfoamului nu este pe deplin neles, dar, spre deosebire de colagen, se pare c este legat de formarea unei matrici mecanice care faciliteaz coagularea mai mult dect s afecteze mecanismul de formare a cheagului. Atfel, acest agent poate absorbi de 45 de ori mai mult dect greutatea sa proprie i s se extind la aproximativ 200% din volumul su iniial. Acest lucru faciliteaz concentrarea factorilor de coagulare la locul de sngerare. Gelfoamul se lichefiaz ntr-o sptmn i este complet resorbit n 4-6 sptmni. Dei sunt
16

frecvent utilizate, produsele pe baz de gelatin au un ir de neajunsuri: gelatina nmuiat n snge tinde s se lipeasc de instrumentele chirurgicale, ceea ce creeaz dificulti n manipulare. n plus, bureii de gelatin sunt uor de dislocat, deoarece acetea nu formeaz o legtur strns cu sursa sngernd. Extrem de rar, se pot nregistra reacii adverse sub form de hematoame, reacii la corpi strini, fibroz excesiv, sindromul de oc toxic, febr i nerealizarea absorbiei. Ceara osoas (Ethicon) este un amestec steril de cear de albine, parafin i isopropil palmitat (un agent de nmuiere) mpachetat n ambalaje individuale (Figura 4).

Fig. 4. Ceara osoas Este util atunci cnd sngerarea i are originea ntr-un canal vascular local vizibil din os i cunoscut sub denumirea de "bone bleeder". Sngerarea are loc n general dup extracia molarilor de minte mandibulari. Ceara este ndeajuns de pliabil astfel nct s fie plasat n canalul vascular tamponnd sursa hemoragic. Ceara osoas nu este resorbabil, iar datorit efectului su advers posibil asupra osteogenezei, trebuie s avem mare grij atunci cnd ne ateptm la o regenerare osoas (ex. un viitor situs implantar). Au fost raportate reacii inflamatorii uoare ale esuturilor adiacente situsului de plasare al cerii osoase. Ceara osoas poate preveni curarea bacteriilor din regiunile infectate. Dei agenii hemostatici pasivi se folosesc pe larg n practica medical, rezultatele unor studii clinice sunt contradictorii i demonstreaz, totui, prezena unor neajunsuri comune:
17

Extinderea unui agent hemostatic pasiv poate duce la afectarea Agenii hemostatici pasivi nu ader puternic la esutul umed i, prin urmare, Prezena fizic a acestor ageni poate contribui la confuzii n stabilirea

terminaiunilor nervoase; au un impact redus asupra sngerrilor active din plag; ulterioar a diagnosticului imagistic, deoarece pot fi deosebite cu dificultate de o tumoare sau abces. Din acest motiv, unii autori recomand ca informaiile cu privire la utilizarea agenilor hemostatici, inclusiv denumirea agentului, locul aplicrii, precum i cantitatea utilizat, s fie documentate n fia de nregistrare a pacientului chirurgical pentru a evita interpretarea greit a eventualului diagnostic imagistic; Orice produs rezidual, rmas la locul aplicrii, poate provoca o eventual reacie a organismului la prezena corpului strin, inflamaie cronic sau infecie, care ar putea provoca formarea unui granulom i mpiedica vindecarea optimal a plgii. n acest sens, au fost raportate cazuri de apariie a granuloamelor dup utilizarea agenilor hemostatici pasivi. Astfel, conform datelor din literatur, este atestat lrgirea diapazonului preparatelor utilizate n cadrul HPD, din contul implementrii pe larg a preparatelor hemostatice active i pasive, fiecare avnd avantajele i dezavantajele sale. Pentru a crete eficacitatea produsului final, unii autori ( .., 2002; Bjrses K., Holst J., 2007; Hartman M.J., 2007; Spotnitz W.D., 2007) recomand combinarea agenilor hemostatici absorbabili (burei din gelatin, celuloz oxidat, produse pe baz de colagen) cu trombin, iar alii (Blinder D., 2001; Al-Belasy F.A., Amer M.Z., 2003; Salam S., Yusuf H., Milosevic A., 2007; Morimoto Y., Niwa H., Minematsu K., 2008) cu aplicarea suturilor. n literatura de specialitate exist unele comunicri referitoare la asigurarea hemostazei locale postextracionale dentare prin utilizarea trombinei, ca agent hemostatic de sine stttor. Astfel, unii autori ( .., 2002;
18

.., 2007) au propus mbibarea meelor cu trombin i aplicarea ulterioar a acestora supraalveolar sau tamponarea alveolei cu me mbibat n soluia respectiv. n opinia noastr, soluia de trombin, fiind aplicat pe me supraalveolar, iniiaz efectul trombogenezei doar pe suprafaa marginii alveolare i nu pe tot traiectul alveolei. Tamponamentele intraalveolare cu mee mbibate n soluie hemostatic ntrein hemostaza inclusiv i prin presiunea mecanic exercitat, astfel mpiedicnd formarea cheagului sangvin, ceea ce se rsfrnge ulterior asupra vindecrii plgii postextracionale. Pentru evitarea acestor neajunsuri noi am perfecionat metoda de asigurare a hemostazei postextracionale dentare prin utilizarea trombinei umane. Metoda de asigurare a hemostazei postextracionale dentare prin aplicarea local a trombinei umane i acidului aminocaproic de 5% Pulberea uscat de trombin, eliberat n flacoane n doz de 125 UI sau 250 UI, se dizolv nemijlocit nainte de utilizare n circa 2 ml de soluie fiziologic steril. Soluia obinut se injecteaz cu seringa n alveol lent i fr presiune, prin spaiul dintre marginea cheagului sangvin i marginea alveolei (remarc: adm. endoalveolar i nu n esuturile moi). Protejarea ulterioar a cheagului sangvin de aciunea fibrinolitic a plasmei este obinut prin aplicarea local a meei mbibate n acid aminocaproic de 5%. Este necesar de menionat, c, dup prerea noastr, aplicarea tradiional (compresiv) a meelor supraalveolare produce o traum suplimentar a esuturilor moi cu expunerea ulterioar a osului alveolar mediului septic bucal. Aceasta din urm poate favoriza apariia alveolitei, ceea ce se rsfrnge i asupra duratei procesului de vindecare a plgii postextracionale. Din aceste considerente, mea mbibat n acid aminocaproic de 5% trebuie aplicat supraalveolar necompresiv. Aadar, metoda propus de asigurare a hemostazei locale prin utilizarea trombinei umane i a acidului aminocaproic de 5% are urmtoarele avantaje [34]: Este o metod fiziologic de asigurare a hemostazei postextracionale
19

dentare;

Este minimal invaziv, ce permite formarea cheagului sangvin, favoriznd Permite de a reduce semnificativ administrarea preparatelor antihemofilice

vindecarea plgii postextracionale dentare; sau a numrului necesar de hemotransfuzii, astfel micornd riscul de apariie a diverselor complicaii posttransfuzionale (infeciilor hemotransmisibile, reaciilor alergice etc); sau n urma utilizrii trombinei umane, n alveol nu rmn produse reziduale corpi strini, care eventual ar putea influena vindecarea plgii

postextracionale dentare; Tehnica de efectuare este simpl i, prin urmare, poate fi efectuat de orice Efectul economic al metodei este evideniat prin lipsa necesitii n aparatur Durata scurt a procedurii; Acioneaz local i nu expune pacientul la complicaii sistemice (reacii Proprietile unui agent hemostatic ideal Dei proprietile unui agent hemostatic ideal variaz n funcie de specialitatea chirurgical, ca urmare a diferitor cerine, unele caracteristici sunt evaluate ca universale i anume: Rapide i eficiente n controlul hemoragiei; Capacitatea de a lua contact eficient cu suprafaa sngernd; Un acceptabil profil de reacii adverse; Uor de manevrat; Simple n preparare; Disponibile n multiple forme de livrare corespunztoare pentru diferite medic n policlinic sau n condiii de staionar fr o pregtire special; i instrumentar deosebit n timpul interveniei, nu este costisitoare;

alergice, coagulopatii etc).

tipuri de sngerri; Active i compatibile cu particularitile fiziologice ale pacienilor.

20

Conform unor surse (Kraus T.W. et al., 2005), prin participarea activ la cascada de coagulare i ocolind fazele enzimatice iniiale, agenii hemostatici activi corespund n msur mai mare criteriilor unui agent hemostatic ideal. Aceste preparate au un debut rapid de aciune, oferind o hemostaz n decurs de 10 minute la muli pacieni. Mai mult ca att, sunt utilizai cu uurin, au un acceptabil profil de reacii adverse, au mai multe opiuni de livrare, contribuie la scderea numrului necesar de hemotransfuzii, reduc durata procedurilor chirurgicale i sunt comercializai la pre avantajos. Aciunea lor este mai puin influenat de posibila caren a propriilor factori de coagulare a sngelui sau de prezena trombocitopatiilor calitative. n plus, n urma utilizrii trombinei, n alveol nu rmn produse reziduale sau corpi strini, care eventual ar putea influena vindecarea plgii postextracionale. Tratamentul general al pacienilor cu sindrom hemoragipar Hemoragiile postoperatorii endobucale reprezentnd n foarte multe cazuri manifestarea clinic local a unor stri generale care tulbur mecanismul hemostazei, este indispensabil ca ngrijirile locale s fie asociate cu un tratament general adecvat. Tratamentul general va urmri: restabilirea condiiilor normale ale hemostazei spontane, oprirea hemoragiei, tratnd cauza general care a favorizat-o. Pn la concretizarea factorului etiologic al hemoragiei poate fi administrat: intravenos, lent 10 ml soluie clorur de calciu (gluconat de calciu) de 10%. intravenos sau intramuscular soluie Etamsilat (Dicinon) de 12,5% 2-4 ml la prima injecie, apoi la fiecare 4-6 ore cte 2 ml sau 2 comprimate (500 mg). Etamsilatul posed efect angioprotector i procoagulant prin stimularea formrii tromboplastinei, fr a modifica indicele protrombinic. Efectul hemostatic se manifest dup introducerea i/v peste 5-15 minute, i/m 30-40 minute, cu efect maxim la 1-2 ore, meninndu-se 4-6 ore i treptat diminund pn la 24 ore. Dup ingerarea oral efectul maxim se manifest peste 3 ore.
21

Concomitent cu aceste medicamente, este necesar de administrat intravenos 2-4 ml soluie acid ascorbic de 5%. n hipoprotrombinemii se indic preparate din grupul vitaminei K: fitomenadiona (vitamina K1) administrat pe cale oral, la 30 minute postprandial, cte 0,01-0,02 g de 3-4 ori pe zi (pn la 6 ori pe zi) sau vicasol (vitamina K 3, menadion) oral cte 0,015-0,03 g de 2-3 ori pe zi sau i/m cte 1-2 ml de 1% pe zi timp de 3-4 zile. n cazul activitii fibrinolitice crescute a sngelui se indic cte 100 ml de acid aminocaproic de 5% n perfuzie, lent, i/v. n cazul permeabilitii vasculare crescute se indic rutin cte 1 comprimat (0,02-0,05 g) de 2-3 ori pe zi sau ascorutin (conine acid ascorbic i rutin cte 0,05 g i 0,2 g de glucoz). La pacienii cu hipertensiune arterial antihipertensive. n hemoragiile grave se impune de urgen refacerea masei circulante prin administrarea de plasm, soluii macromoleculare i snge. Metoda de baz de tratament al hemofiliei const n substituia factorului deficitar de coagulare. Astfel, la pacienii cu hemofilie se administreaz plasma antihemofilic sau crioprecipitat de plasm antihemofilic. Crioprecipitatul, n afar de factorul VIII, fibrinogen, factorul Willebrand, factorul fibrinstabilizator, conine n cantiti mici i ali factori de coagulare a sngelui, inclusiv i factorii VII i X. Utilizarea crioplasmei i a crioprecipitatului este nsoit de un ir de complicaii serioase care includ i infeciile hemotransmisibile (hepatita B, C, SIDA etc.), formarea anticorpilor (inhibitorilor) contra factorilor VIII i IX, reaciile alergice. Necesit menionare faptul, c tratamentul general n cadrul hemoragiilor aprute pe un teren hemoragipar reprezint o problem extrem de complex, foarte costisitoare i care se realizeaz numai n echip interdisciplinar, n condiii obligatorii de spitalizare, succesul acesteia depinznd de coordonarea reciproc a aciunilor medicului stomatolog, terapeutului i/sau a hematologului. Algoritmul de tratament al pacienilor cu HPD
22

Multitudinea afeciunilor generale cu impact asupra hemostazei face dificil alegerea corect a metodei optimale de tratament al pacienilor cu HPD. Astfel, conduita de tratament la bolnavii cu HPD pe fondal hipertensiv necesit o abordare special de msuri generale antihipertensive (efectuate n colaborare cu medicul terapeut) i hemostatice locale. n cazul HTA moderate (TA sistolic 160-179 mmHg; TA diastolic 100-109 mmHg) sau a HTA severe (TA sistolic 180 mmHg; TA diastolic 110 mmHg) i n prezena hemoragiilor de tip arterial recomandm aplicarea suturilor cu scop hemostatic. Accidentele hemoragice la pacienii aflai sub medicaie anticoagulant oral pot fi ntlnite la orice valoare a INR-lui. n acest context, este necesar de menionat, c valorile INR-lui la aceast categorie de pacieni pot fi n diverse limite (subterapeutic, n limitele diapazonului terapeutic i supraterapeutic). Astfel, aprecierea INR-lui constituie o metod obligatorie de evaluare a efectului anticoagulantelor orale la pacienii aflai sub medicaie anticoagulant oral. Cu ct acest coeficient e mai nalt cu att hipocoagularea e mai pronunat i, prin urmare, complicaiile hemoragice sunt mai frecvente i invers, cu micorarea valorilor INR sub limitele diapazonului terapeutic crete riscul de apariie a evenimentelor tromboembolice. Mai mul ca att, conform studiilor noastre, pacienii aflai sub medicaie anticoagulant nemonitorizat prezint un risc crescut att hemoragic ct i tromboembolic. Lund n consideraie creterea frecvenei i letalitatea foarte mare a complicaiilor tromboembolice, decizia de a modifica terapia anticoagulant, n opinia noastr, trebuie apreciat din punct de vedere a riscului i beneficiului. n acest sens, n cazul n care valoarea INR-lui este mai mare dect limitele terapeutice individuale recomandate de ctre medicul curant de profil general, doza anticoagulantului va fi micorat. i invers, n cazul valorilor INR sub limitele diapazonului terapeutic doza acestor preparate trebuie s fie majorat (imediat dup stoparea hemoragiei) n scopul profilaxiei complicaiilor tromboembolice. La pacienii cu HPD, INR-ul crora este n limitele terapeutice, doza MAO va fi meninut n aceleai limite. Aadar, pentru profilaxia
23

accidentelor tromboembolice recomandm ca doza anticoagulantului s fie modificat n dependen de INR sub controlul n dinamic a coeficientului respectiv. Prin urmare, analiza rezultatelor obinute n urma studiilor noastre efectuate a servit ca imbold pentru elaborarea algoritmului de tratament al pacienilor cu HPD (Figura 5). Conform algoritmului propus, acordarea ajutorului medical pacienilor cu HPD prevede asigurarea hemostazei locale prin aplicarea suturilor sau a trombinei umane i acidului aminocaproic de 5%. Alegerea metodei de tratament se va efectua n dependen de datele anamnestice i cele clinice, care orienteaz medicul practician spre factorul etiologic implicat n apariia HPD. Astfel, recomandm aplicarea suturilor la pacienii cu HPD pe fondal de HTA moderat i sever. Lund n consideraie avantajele metodei hemostatice cu trombin uman i acid aminocaproic de 5% (descrise anterior), propunem utilizarea acesteia la pacienii cu HPD aprute pe fondal medicamentos (anticoagulant) i la pacienii cu afeciuni hepatice cronice, care provoac dereglri n hemostaza primar i/sau secundar. De remarcat, c metoda propus de asigurare a hemostazei locale poate fi utilizat cu succes i la pacienii cu coagulopatii, n special la pacienii cu hemofilie. n ultimul caz, pentru a spori eficacitatea metodei propunem aplicarea zilnic local, necompresiv a meei mbibate n soluie de acid aminocaproic de 5%. Acest procedeu va proteja cheagul sangvin de aciunea fibrinolitic a plasmei i a salivei, prevenind astfel apariia recidivelor hemoragice. Aadar, un important obiectiv clinic n cazul HPD la pacienii cu hemofilie este nu numai alegerea metodei optimale de tratament, dar i alegerea metodei de prevenire a recidivelor hemoragice. n opinia noastr, rata recidivelor hemoragice poate fi micorat prin intermediul metodei minim invazive propuse, care permite att formarea ct i protejarea ulterioar a cheagului sangvin. Totodat, este necesar de menionat, c tratamentul pacienilor cu HPD aprute pe fondal general necesit o atitudine multidisciplinar, succesul acesteia
24

depinznd de coordonarea reciproc a aciunilor medicului stomatolog, terapeutului i/sau a hematologului. Aadar, respectarea cu strictee a tacticii adoptate n conduita pacienilor cu HPD se poate asocia cu micorarea numrului de recidive hemoragice, iar la pacienii aflai sub MAO cu reducerea riscului de apariie a evenimentelor tromboembolice. Pentru utilizarea adecvat i reuit a algoritmului propus n caz de HPD, instituiile curative trebuie s dispun de trombin uman, care poate fi obinut (la comand) n Centrul de hemotransfuzie din or. Bli, Republica Moldova.

Hemoragie postextracional dentar Identificarea strii sistemului hemostatic al pacientului conform chestionarului propus (Anexa 1) Anamnez hemoragic negativ Anamnez hemoragic pozitiv

Fr depistarea patologiilor generale sau a medicamentelor care pot influena asupra hemostazei

Prezena semnelor extraciei traumatice

25

Cu depistarea patologiilor generale sau a medicamentelor care pot influena asupra hemostazei

n anamnez boala hipertensiv

n anamnez patologii hepatice cronice

Pacient aflat sub medicaie antitrombotic Medicaie anticoagulant (acenocumarol, warfarin)

n anamnez coagulopatii

Aprecierea valorilor TA

Medicaie dezagregant (acid acetilsalicilic)

HTA moderat, sever

TA n limitele normei INR subterapeutic

Aprecierea valorilor INR INR n limitele terapeutice Continuarea dozei MAO INR supraterapeutic Micorarea dozei MAO

Colaborarea cu medicul terapeut

Msuri antihipertensive

Majorarea dozei MAO dup stoparea hemoragiei

Meninerea valorilor INR n limitele terapeutice

Asigurarea hemostazei prin aplicarea suturilor

Asigurarea hemostazei prin utilizarea trombinei umane i acidului aminocaproic de 5%

Fig.5. Algoritmul de tratament al pacienilor cu HPD BIBLIOGRAFIE 1. Bucur A., Cioac R. Urgene i afeciuni medicale n cabinetul stomatologic: note de curs. Bucureti: Editura Etna, 2004. 2. Burlibaa C. Chirurgie oral i maxilo-facial. Bucureti: Editura Medical, 2007. 3. Burnett B. et al. Health Care Guideline: Antithrombotic Therapy Supplement. Seventh Edition. April 2009. 4. Cojocaru V. Dereglri hemostazice n stri patologice critice. Chiinu: ArtGrup Brivet, 2006. 5. Corcimaru I. Hematologie. Chiinu: CEP Medicina, 2007.
26

6. Stelea C. G., Voroneanu M., Popa C. Vindecarea postextracional ntre complicaie local, iatrogenie i malpraxis. Iai: Casa Editorial Demiurg, 2008. 7. U.S. Food and Drug Administration. FDA, News, August 28, 2007. URL: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01690.html. 8. Znoag O. Hemoragiile postextracionale dentare. Tez de dr. n medicin. Chiinu, 2010. 9. .. , 3-e . . . : , 2007. 10. ., ., . . : , 2004, . 16-20. 11. . . , 3- . . . : , 2003. 12. .. - . : 000 -Type, 2002.

27