Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
II. CHIMIOTERAPICE
II. 4. SULFAMIDE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele sunt chimioterapice care au actiune bacteriostatica asupra unui mare
numar de germeni patogeni.
Spectrul bacterian le face utilizabile atat intern, cat si extern.
Intern:
in infectiile sistemice si urinare sulfamidele cu administrare orala si o absorbtie
intestinala buna cat si sulfamidele administrate parenteral
in infectiile intestinale - sulfamidele cu absorbtie redusa la acest nivel.
Extern:
- in infectii ale pielii si mucoaselor.
Istoric
La fel ca majoritatea chimioterapicelor descoperirea sulfamidelor a pornit de la studiul
activitatii antimicrobiene a azocolorantilor.
Sulfacrizoidina sau Prontozilul rosu a fost pentru prima data recomandat de Domak
pentru studiul clinic, fiind primul medicament eficient in infectiile generalizate cu streptoccoc
hemolitic.
H2N
N N
SO2NH2
NH2
PRONTOZIL ROSU
SO2NH2
Cl-[N+
SO2NH2
HNO2/HCl
NH2
HCl
NH2
H2N
N N
SO2NH2
NH2
PRONTOZIL ROSU
HN
SO2NH
R1
R4 = H pentru toate sulfamidele active in vitro si care se absorb usor din intestin
R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici (tiazol, pirimidina, pirazina, piridazina)
divers substituiti.
Nomenclatura
Denumirea se poate forma astfel:
- din sulfanilamido + denumirea heterociclului (tiazol) = (sulfanilamido-tiazol)
- folosind prefixul sulfa + denumirea heterociclului (sulfatiazol, sulfapiridina, etc.)
- pentru sulfamidele N1 acilate se mai utilizeaza sulfanilil + componenta amidica
(sulfanilil-acetamida, sulfanilil-carbamida, etc.)
-pentru sulfamidele N1 si N4 substituite denumirea se mai poate forma prin
precizarea restului acilant urmat de numele sulfamidei (ftalil-sulfatiazol, salazosulfapiridina,
etc.).
In tabelul de mai jos sunt prezentati cei mai importanti reprezentanti ai sulfamidelor,
clasificati in functie de natura substituentilor R1 si R4.
H2N
SO2NH
R1
1.1.
R1= -CO-CH3
DCI - Sulfacetamida
DENUMIRE CHIMICA - 4-amino benzosulfonamido-N-acetil
Sulfanililacetamida
1.2.
R1= -CO-NH2
DCI - Sulfacarbamida
DENUMIRE CHIMICA 4-amino- benzen sulfonamido-N- (aminocarbonil)
Sulfanililureea (Sulfauree)
SINONIM - Uracyl,Urenil
1.3.
R1 =
C
NH2
NH2
DCI - Sulfaguanidina
DENUMIRE CHIMICA 4-amino-benzensulfonamido- N (amino-imino-metil)
Sulfanililguanidina
2. SULFAMIDE N1- SUBSTITUITE CU HETEROCICLI PENTAATOMICI
H2N
SO2NH
R1
------------------------------------------------------------------------------------------------2.1. R1 = tiazol
NH2
N3
SO2 NH
4
2 1 5
DCI - Sulfatiazol
DENUMIRE CHIMICA 2-[4-amino-benzensulfonamido]-tiazol
2-Sulfamido-tiazol
-------------------------------------------------------------------------------------------------3
2.2. R1 = dimetilizoxazol
NH2
CH3
SO2 NH
CH3
4
3
5 1 2N
DCI - Sulfafurazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-aminobenzensulfonamido]-N1(3,4-dimetilizoxazol)
Neoxazol
---------------------------------------------------------------------------------------------------2.3. R1= metilizoxazol
NH2
SO2 NH
N2 1 5
O
CH3
N
SO2
NH
CH3
O
CH3
DCI - Sulfamoxol
DENUMIRE CHIMICA 2-[4-amino-benzensulfonamido]-N1-(4,5 dimetiloxazol)
---------------------------------------------------------------------------------------------------2.5. R1= fenilpirazol
NH2
SO2
NH
DCI - Sulfafenazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino-benzensulfonamido-N1-(1-fenil-pirazol)
--------------------------------------------------------------------------------------------------3. SULFAMIDE N1-SUBSTITUITE CU HETEROCICLI HEXAATOMICI
H2N
SO2NH
R1
.
3.1. R1 = piridina
N
DCI - Sulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - 2-[4amino-benzensulfonamido]-piridina
2-Sulfanilamido-piridina
------------------------------------------------------------------------------------------------3.2. R1 = pirimidina
N
N
DCI - Sulfadiazina
DENUMIRE CHIMICA - 2-[4-amino-benzensulfonamido N1]-pirimidina
2-Sulfanilamido-pirimidina
-----------------------------------------------------------------------------------------------3.3. R1 = dimetilpirimidina
N
CH3
N
CH3
DCI - Sulfadimidina
DENUMIRE CHIMICA 2-[4-amino-benzen-sulfonamido N1]-4,6-dimetil pirimidina
2-Sulfanilamido-4,6-dimetil-pirimidina
---------------------------------------------------------------------------------------------------3.4. R1 = metoxipirimidina
N
OCH3
N
DCI - Sulfametoxidiazina
DENUMIRE CHIMICA 2-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-5-metoxi-pirimidina
2- Sulfanilamido-5-metoxi-pirimidina
3.5. R1 = dimetoxi-pirimidina
OCH3
H3CO
N
N
DCI - Sulfadoxina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-4,5-dimetoxipirimidina
6- Sulfanilamido-4,5-dimetoxi-pirimidina
---------------------------------------------------------------------------------------------------3.6. R1 = metoxi-pirazina
H3CO
N
N
DCI - Sulfametoxipirazina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-}-5-metoxi-pirazina
6- Sulfanilamido-5-metoxi-pirazina
---------------------------------------------------------------------------------------------------4. SULFAMIDE N1 SI N4 SUBSTITUITE (NON-ABSORBABILE)
R4
HN
SO2NH
R1
-----------------------------------------------------------------------------------------------4.1. R1 = ftaloil
6
CO
COOH
R4 = tiazol
N
S
DCI - Ftalilsulfatiazolul
DENUMIRE CHIMICA N4- ftaloil N1-2 sulfanilamido-tiazol
Sulfaguanidinile au fost incluse in categoria sulfamidelor N1-acilate desi sunt nonabsorbabile, datorita structurii lor chimice, ele apartinand acestei clase.
5. N4-AZODERIVATI SULFAMIDICI
N N
HO
SO2NH
R1
COOH
R1 = piridina
N
DCI - Salazosulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - acid -4 hidroxi-4-(2-piridil sulfamoil)-azobenzen- 3
carboxilic- salicil azo-sulfapiridina
Sulfasalazina; Salazopirina
---------------------------------------------------------------------------------------------------Sulfamidele N4 acilate cu acizi dicarboxilici si salazoderivatii sulfamidici nu se absorb din
intestin dupa administrare orala, gruparea carboxilica libera fiind total ionizata la pH-ul
alcalin intestinal (la nivelul colonului). Din acest motiv ele sunt considerate promedicamente,
din care sulfamida se elibereaza treptat prin hidroliza sau sub actiunea azoreductazelor
produse de bacteriile din colon, conform schemei de bioactivare a sulfamidelor prezentata
mai jos.
1) Activarea ftalilsulfatiazolului
N
SO2NH
CO HN
COOH
Ftalilsulfotiazol - promedicament
N
SO2NH
CO HN
COO - Na +
enzime
pH alcalin
N
H2N
SO2NH
Sulfatiazol activ
N N
HO
Salazosulfatiazolul - promedicament
pH alcalin
COO - Na+
N
SO2NH
N N
HO
NH2
Acid 5-aminosalicilic
HN2
SO2NH
Sulfatiazol
H2N H2C
Mafedin
+
H3N H2C
SO2NH2 X
+
H3N H2C
SO2NH2
X : Cl , CH3COO
H2N
SO2 N C NH2
S
Homosulfanilamida
Sulfaniltioureea
MARBADAL
Etapa finala consta in formarea gruparii aminice aromatice fie prin eliberarea ei printro reactie de hidroliza controlata in cazul utilizarii ca materie prima a CAS-ului, fie printr-o
reactie de reducere (care nu afecteaza gruparea sulfonamidica) a gruparii nitro la grupare
aminica in cazul utilizarii ca materie prima a sulfoclorurii 4- nitrobenzenului.
Reactia de hidroliza din primul caz trebuie realizata cu precautie pentru a nu scinda si
sulfonamida.
H3C
CONH
SO2Cl
R1NH2
CONH
H2N
SO2NH
R1
H2O/HO-
CH3COOH
SO2NH R1
H5C2O CONH
SO2Cl
R1NH2
sulfoclorura feniluretanului
H5C2O CONH
H2N
O2N
SO2NH
R1
SO2NH R1
R1NH2
SO2Cl
sulfoclorura nitrobenzenului
O2N
H2N
SO2NH
R1
H2
SO2NH R1
11
H2O/HOCO2
C2H5OH
H2N
HC C
SO2NH2
H2NOH
O C CH3
Cl
+
N
HC C
H2N
CH3
Cl 2
ciclizare
N C CH3
OH
SO2NH
CH3
12
CH3
Cl
N
CH3
A II-a varianta
H2N
CH3CONH
CH3CONH
SO2Cl
CH3
H2O/HO-
SO2NH
N
H2N
SO2NH
N
CH3
CH3
Sulfametoxazol
PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE
Majoritatea sulfamidelor se prezinta sub forma de pulberi cristaline sau microcristaline
alb galbui, cu exceptia salazosulfamidelor care sunt colorate in rosu-brun. Sunt fotosensibile
motiv pentru. care se pastreaza in flacoane de culoare inchisa. Au gust amar. Sunt stabile pana
la 150C ceea ce permite sterilizarea prin caldura (in etuva) a pulberilor cu aplicabilitate
locala, cu conditia de a se urmari sa nu intervina modificari ale culorii (indiciu ca substanta
respectiva nu mai poate fi utilizata in terapie). Sunt putin solubile in apa, cea mai solubila
fiind sulfanilamida si sulfacetamida. Prezinta caracter amfoter ca urmare a prezentei in
molecula a gruparii amino aromatice si a gruparii sulfonamidice cu caracter acid. Exceptie
fac sulfamidele la care R= H (caracterul acid fiind prea slab in aceasta situatie) si
sulfaguanidinele (din cauza restului guanil bazic care face insa posibila dizolvarea in acizi
prin protonare).
Sulfamidele N4 acilate nu se pot dizolva in acizi deoarece gruparea aminica este
blocata. Acestea pot insa reactiona cu bazele formand saruri disodice.
Dintre sarurile cu acizi cea mai stabila este mafenidul.
Mafenid
4-(aminometil) benzensulfonamida
MECANISM DE ACTIUNE
Mecanismul de actiune al sulfamidelor a fost explicat pentru prima data in 1940 prin
teoria competitivitatii dintre sulfamida si PAB (acidul para-amino-benzoic) in sinteza acidului
folic.
13
Acidul folic (pteroil-glutamic) este redus in organism la acid folinic, care intra in
compozitia unor enzime ce influenteaza sinteza acizilor nucleici si a proteinelor celulare.
Practic acidul folinic participa la sinteza bazelor purinice si pirimidinice, iar lipsa acestuia
duce la acumularea de precursori neciclizati ai bazelor azotate. Astfel carenta de acid folic
perturba sinteza nucleotidelor, a acizilor nucleici, a proteinelor si alte reactii indispensabile
multiplicarii celulare.
Sulfamidele, datorita similitudinii structurale cu PAB, intra in competitie cu acesta
pentru aceeasi enzima dihidropteroatsintetaza blocand-o, facand imposibila continuarea
sintezei acidului folinic conducand la perturbarea sintezei celulare si oprirea multiplicarii
bacteriene (efect bacteriostatic).
O serie de substante cunoscute sub denumirea de potentatori ai activitatii sulfamidelor
dintre care amintim trimetoprimul (2,4-diamino-5-(3, 4, 5-trimetoxibenzil)-pirimidina),
administrati concomitent cu acestea, intervin in lantul sintezei acidului folic impiedicand
transformarea in acid tetrahidrofolic a acidului dihidrofolic preexistent in celula, prin
blocarea dihidrofolatreductazei. Efectul obtinut prin aceasta asociere este unul bactericid.
Efectul bacteriostatic al sulfamidelor este antagonizat de PAB eliberat de unele
medicamente anestezice locale (esteri ai PAB ului: benzocaina, procaina), dar si de
detrusiturile celulare (sange, puroi, serozitati).
Efect antagonizant pot avea si unele alimente care contin PAB.
Trimetoprimul si derivatii similari sunt chimioterapice antibacteriene cu spectru
asemanator sulfamidelor (coci gram pozitivi si bacili gram negativiin special
Enterobacteriaceae).
INTERACTIUNI
- Sulfamidele cresc actiunea medicamentelor antidiabetice,
diuretice,
anticoagulante
cumarinice,
antifolice
(anticanceroase imunosupresive).
- Nu se asociaza cu PAB, anestezice locale derivati de PAB,
alimente bogate in PAB, acid folic.
- Nu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza
formaldehida.
- Nu se asociaza cu antibiotice beta-lactamice (peniciline,
cefalosporine) sau cu rifampicina risc de anulare reciproca
a eficacitatii.
ADMINISTRARE
17
18