Curs 8 CACT

Mimetici ai insulinei
n mod normal diabetul insulino-dependent (de tipul 1) se trateaz prin
injecii zilnice cu insulin. Mimeticii insulinei (compui care reproduc
majoritatea efectelor produse de insulin) cu toxicitate sczut se pot
utiliza pentru tratarea acestei forme de diabet prin administrare pe cale
oral. Combinaiile complexe ale vanadiului i cromului, n diverse stri
de oxidare, reproduc unele efecte ale insulinei. Obstacolele care trebuie
depite pentru utilizarea clinic a acestora sunt toxicitatea, faptul c
molecula int nu este cunoscut i multiplele aspecte legate de
mecanismul de aciune.
Descoperirea comportrii similare cu insulina pentru compuii vanadiului
(activarea transportului i oxidrii glucozei n adipocite, sinteza
glicogenului) n 1985 (Na3VO4 adugat la apa de but a unor oareci
diabetici) a stimulat studiile referitoare la compuii coordinativi ai acestui
element. Compuii vanadiului prezint majoritatea efectelor metabolice
ale insulinei pe diverse tipuri de celule i esuturi: modific metabolismul
glucozei i lipidelor n esutul adipos, muchi, ficat i cteva culturi de
linii celulare, scad nivelul de glucoz i lipide n plasm, activeaz
sinteza glicogenului n ficat i corecteaz nivelul de hormoni tiroidieni.
Speciile anorganice de tip vanadil (VO 2+) i vanadat (VO 43) stimuleaz
eliberarea i oxidarea glucozei precum i sinteza glicogenului, ambele
specii transformndu-se din una n alta n condiii fiziologice. Agenii
reductori ca glutationul i acidul ascorbic pot reduce V(V) la V(IV) n
timp ce n condiii aerobe V(IV) se poate oxida la V(V).
Pentru oameni speciile V(V) sunt toxice n timp ce cele ale V(IV) sunt
puin absorbite la nivelul intestinului i ca atare trebuie administrate n
doze mari. Ca urmare, studiile au fost direcionate pentru obinerea de
combinaii complexe, avndu-se n vedere caracterul de clas a al
ambelor specii i preferina pentru liganzi cu atomi donori oxigen i azot.
S-a avut a n vedere deasemene obinerea unor specii cu toxicitate mic,
mas molecular mic pentru traversarea uoar a membranei celulare i
echilibrarea hidrofilicitii cu lipofilicitatea pentru a permite
administrarea pe cale oral precum i absorbia i transportul n snge.
Combinaiile complexe ale vanadiului cu liganzi de tip chelat au
proprietatea de a mri permeabilitatea n esuturi prin difuzie pasiv i
astfel de a avea o eficacitate mare ca mimetici ai insulinei. Cei mai
eficieni liganzi sunt cei care au aproape aceeai afinitate pentru vanadil
ca i pentru vanadat la pH-ul fiziologic.
Combinaiile complexe ale vanadilului cu maltol (3-hidroxi-2-metil-4pirona) i etilmaltol (care sunt n teste clinice) prezint activitate bun ca
mimetici ai insulinei i toxicitate sczut n experimentele realizate pe
1

animale diabetice. Compusul bis(maltolato)oxovanadiu(IV) (BMOV),

neutru, are stereochimie de piramid ptrat (cu ligandul oxo n poziie
axial i liganzii maltolato n trans) i este de trei ori mai activ comparativ
cu VOSO4, compus anorganic activ oral. Maltolul este aprobat ca aditiv
alimentar iar BMOV este de asemenea un supliment nutritiv.
CH3
O

V
O
O

O
CH3

bis(maltolato)oxovanadiu (BMOV)
Distribuia vanadiului n organism nu este omogen. Vanadiul a fost
detectat n aproape toate esuturile dup administrarea BMOV. Timpul de
retenie este mic pentru snge, mare pentru rinichi i ficat i foarte mare
pentru oase. Concentraia vanadiului n oase, rinichi i ficat la 24 h dup
administrarea oral a BMOV este de dou sau trei ori mai mare
comparativ cu VOSO4, n concordan cu capacitatea de scdere a
nivelului de glucoz mai mare pentru BMOV comparativ cu VOSO 4.
Unul
dintre
compuii
cei
mai activi
s-a
dovedit i
bis(picolinato)oxovanadiu care prezint o toxicitate redus, se
acumuleaz n oase i rinichi, se elibereaz lent conferind astfel un timp
mai mare de manifestare a activitii i prezint o activitate de mimetic al
insulinei mai bun comparativ cu VOSO 4 i chiar cu BMOV, care pn n
prezent este considerat cel mai activ.
O
N

V
O

bis(picolinato)oxovanadiu [VO(pic)2]
Acumularea [VO(pic)2] n oase i nu rinichi este de dou ori mai mare
comparativ cu cea observat pentru BMOV.
Majoritatea compuilor vanadiului ar trebui de fapt s fie denumii
medicamente care intensific efectul insulinei deoarece nu actioneaz n
absena acesteia.
Alte specii care s-au dovedit promitoare sunt combinaiile complexe de
tip peroxovanadat stabilizate cu liganzi de tip fenantrolin, oxalat sau
picolinat. Acestea pot s reduc cantitatea de glucoz din snge n cazul

diabetului de tipul 1 n absena insulinei singurul neajuns fiind faptul c

nc nu s-a obinut un preparat care s se poat administra pe cale oral.
O

O
V
O
L
O
O
L'

peroxovanadai (L-L`:phen, oxalat, picolinat)

Studiile referitoare la interacia medicamentelor cu vanadiu cu
biomoleculele au demonstrat faptul c specia activ este VO 43-. Liganzii
organici nu au fost observai ceea ce indic faptul c acetia au doar rolul
de a transporta vanadiul i de a facilita absorbia V(IV), acetia fiind
rapid nlocuii de ctre bioliganzi, cel mai important fiind transferina.
Studiile au artat c aproape independent de starea de oxidare a
vanadiului n combinaii acesta este transportat n ser n stare de oxidare
(IV), legarea la transferin mpiedic oxidarea acestuia. Prin oxidare ns
se pot forma i cantiti mici de vanadat. Vanadiul intr n celule fie n
stare de oxidare (IV) prin intermediul receptorului pentru transferin sau
n stare de oxidare (V) prin intermediul canalelor ionice care transport
fosfatul sau sulfatul.
n prezent este acceptat faptul c, fosforilarea resturilor de tirozin ale
proteinelor celulare, n prezena vanadatului, este responsabil de
aciunea biologic a acestuia. Receptorul pentru insulin este o protein
transmembranar de tip tirozin-kinaz care activat extracelular de ctre
insulin traverseaz membrana. Dup legarea insulinei, receptorul se
activeaz prin autofosforilare i fosforileaz intracelular unele proteine
care au n componen resturi de tirozin. Fosforilarea resturilor de tip
tirozil este legat apoi de fosforilarea unor enzime importante care
controleaz metabolismul glucozei i acizilor grai. n absena insulinei
are loc, printre altele, defosforilarea resturilor de tip tirozil de ctre
fosfotirozin fosfataze (FTF). Vanadaii sunt inhibitori buni ai FTF i
astfel pot proteja procesele de fosforilare.
n ciuda proprietilor antidiabetice impresionante, compuii vanadiului
prezint i efecte toxice. Cele mai ntlnite sunt diarea, scderea
capacitii de reinere a fluidelor i hranei, dehidratare i scdere n
greutate care se pot corecta prin scderea dozelor administrate. n plus
fa de discomfortul gastrointestinal, alte efecte toxice ale srurilor de
vanadiu includ hepatotoxicitate i nefrotoxicite. Prin administrarea de
combinaii ale fierului cu ageni de chelare se poate reduce toxicitatea
vanadatului fr alterarea aciunii antidiabetice.

Aciune similar cu insulina s-a pus n eviden i la combinaii ale

cromului care pot stimula activitatea de tip kinaz a recetorilor insulinei.
Combinaia complex lipofil [Cr(III)(picolinat)3], (care exist pe pia ca
supliment nutritiv sub denumirea de picolinat de crom) este foarte
stabil i afecteaz parametrii metabolici reglai de insulin.
Similar cu aceast specie funcioneaz i specia oxo trinuclear a
cromului(III)
cu
propionat
ca
ligand
n
punte
[Cr3O(O2CCH 2CH 3)6(H2O)3](CH3CH2COO) care n plus este stabil n
soluie apoas neutr i acid i ca urmare prezint un potenial mai mare
din punctul de vedere al utilizrii ca medicament pentru diabetici.
Compusul mrete activitatea de tip tirozin kinaz a receptorului
insulinei.

Structura [Cr3O(O2CCH 2CH 3)6(H 2O)3]+