Curs 6 CACT

Alte combinaii ale metalelor tranziionale cu activitate citostatic

Combinaiile complexe plan ptrate ale Rh(I) aa cum este A ca i
analogii cu Rh(II) ai combinaiilor complexe antitumorale ale Ru(II) sunt
active pe cteva forme de tumori n culturi celulare.
Deasemenea combinaii complexe ale Cu(I) and Cu(II) prezint
activitate citostatic i antimicrobian, inclusiv combinaiile complexe ale
Cu(II) cu tiosemicarbazone ca B sau cu liganzi micti fenantrolin i un
amino acid ca C.
O strategie nou antitumoral o reprezint utilizarea combinaiilor
complexe de tip alchilcobalt(I) care se pot utiliza ca precursori pentru
radicali alchil care pot distruge ADN-ul datorit reactivitii ridicate.
Valoarea pH-ului n interiorul tumorilor solide este n mod normal cu
0,20,5 uniti mai mic comparativ cu esuturile normale i
descompunerea compusului D prin scindare heterolitic genereaz
radicali alchil mult mai rapid la pH mai acid.
Att compuii Au(I) ct i ai Au(III) prezint proprieti citotoxice fa
de cteva linii tumorale i ambele tipuri de combinaii complexe sunt
active pe celule rezistente la cisplatin.
Combinaiile complexe ale Au(III) sunt izoelectronice (5d8) i
izostructurale (plan ptrate) cu cele ale Pt(II) dar analogii cu aur ai
cisplatinului sunt prea reactivi i se reduc uor (substituia liganzilor
rapid, poteniale de reducere mai mici). Cu toate acestea, unele
combinaii complexe de tip organoAu(III) se reduc mai greu i prezint
activitate antitumoral i antibacterian. Stabilitatea centrilor de Au(III)
se poate mri prin coordinare la liganzi polidentai, dar o stabilitate prea
mare duce la pierderea activitii biologice.
Unele combinaii complexe ale Au(III) cum ar fi [Au(en)2]Cl3 (en:
etilendiamina) i [Au(dien)Cl]Cl2 (dien: dietilentriamina) prezint
citotoxicitate mai mare comparativ cu combinaiile complexe ale platinei.
Au(I) (5d10) formeaz dou tipuri de combinaii complexe unele cu NC=2
i stereochimie linear i unele cu NC=4 i stereochimie tetraedric i
fiind diferite structural pot prezenta mecanisme diferite de aciune.
Dintre speciile cu NC=2, auranofinul, combinatie complex cu liganzi
micti, tetraacetiltioglucoz i trietil fosfin, care se utilizeaz deja pentru
tratamentul artritei reumatoide, este citotoxic pe celule leucemice i
inhib ADN polimerazele. [Au(CN)2] i Et3PAuCN prezint de
asemenea activitate antitumoral. Cloro trietilfosfin Au(I) reacioneaz
cu ADN-ul i inhib fosforilarea oxidativ.
Combinaiile complexe tetraedrice de tip bis(difosfin) aur(I) ca
[Au(dffe)2]+ (dffe = 1,2-bis(difenilfosfin)etan, E), sunt active pe diverse
1

tipuri de cancer i omoar celulele prin distrugerea mitocondriei.

Toxicitatea asupra inimii reprezint o problem clinic, dar se poate
elimina acest problem prin selectarea atent a substituenilor de la
fosfin i prin reglarea lipofilicitii speciei. Amestecul [Au(dffe)2]Cl cu
cisplatin prezint activitate mrit comparativ cu cele dou specii luate
separat.
Avnd n vedere asemnrile dintre combinaiile Pt i Au, exist
posibilitatea ca ambele s aib ADN-ul ca situs int. Combinaiile
complexe ale Au(I) i Au(III) se pot lega la ADN in vitro i pot scinda
ADN-ul n culturi celulare. n plus fa de aciunea direct asupra ADNului, aceste combinaii complexe pot interaciona cu alte situsuri celulare
cum ar fi mitocondriile.
Aceste combinaii determin scderea rapid a potenialului membranei
interioare mitocondriale, mrete respiraia mitocondrial, determin
dilatarea acesteia i mrete permeabilitatea membranei interne la cationi
i protoni.
Aceste combinaii complexe prezint activitate citostatic dar nu au intrat
nc n faza testelor clinice, deoarece nu sunt active mpotriva unui numr
destul de mare de forme de cancer sau prezint efecte secundare toxice
severe.
+

NH3

Rh

OH2
O

Cl

O
Cu

A
OH

N
H2

C
CH3

iPr

CH3CH2OCH

H3C
N

N
N

Cu
S

H2N

NH2
Co

N
N

H3C

NH2

+
PPh2
Au
PPh2

Ph2P

H2N

B
Ph2P

NH2

Combinaii ale metalelor reprezentative i semimetalelor cu activitate

antitumoral
Un agent antitumoral promitor este combinaia complex octaedric
[Ga(III)(maltolat)3].
Un
compus
similar
[Ga(8-hidroxichinolinat)3] a intrat n teste clinice ca medicament
anticancerigen oral n 2003.
O

H3C
O
O

O
Ga
O

O
CH3

CH3

O
O

Se pare c Ga(III) interf cu biochimia Fe deoarece dup absorbia oral

rapid n plasm galiul este transferat aprope complet n transferin.
Compuii arsenului sunt adesea asociai doar cu toxicitatea, dar n China,
As2O 3 este utilizat ca agent terapeutic pentru tratarea leucemiei acute
conducnd la remisie complet la cei mai muli dintre pacieni. n 2000,
trioxidul de arsen a fost aprobat pentru utilizare n SUA. Soluiile de
As2O 3 pot fi injectate n concentraii de 1 2 M n plasma sanguin.
Tratamentul cu acest compus determin modificarea permeabilitii
membranei mitocondrial, colapsul potenialelor membranare
mitocondriale cu eliberarea citocromului c i a altor proteine din spaiul
intermembranar mitocondrial n citosol i apoptoza.
Combinaii ale aurului utilizate pentru tratamentul artritei reumatoide
Utilizarea modern a combinaiilor aurului n scop terapeutic a nceput cu
descoperirea activitii antibacteriene asupra bacilului tuberculozei a
K[Au(CN)2] de ctre Robert Koch n 1890. Crisoterapia modern bazat
pe tratamentul artritelor reumatoide (AR) cu combinaii complexe ale
aurului a fost iniiat n 1929 de lucrrile lui Forestier pornind de la
premisa greit c AR este de origine bacterian.
AR este o boal inflamatorie care afecteaz esutul din jurul articulaiilor.
Patogeneza AR este legat de scderea imunitii organismului dar cauza
nu e cunoscut. Un pacient este diagnosticat cu AR dac prezint leziuni
ale articulaiilor, imflamarea zonei din jurul acestora i apare factorul
reumatic, asociat cu producerea de imunoglobulin.
Prima generaie de combinaii ale aurului utilizate sub form de
medicamente injectabile pentru tratamentul AR au fost combinaii
complexe solubile n ap de tip bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu
(Sanocrysin), aurotiomalat de disodiu (Myocrisin), aurotioglucoza
(Solganol), tiopropanolsulfonatul-S-aur(I) de sodiu (Allocrysin) i sarea
3

de sodiu i aur a acidului 4-amino-2-mercaptobenzoic (Krysolgan)

(figura 1).
3

O
O

S
O

S Au S
S

Au

CO2Na

CO2Na
n

Sanocrysin
(bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu)

Miocrysin
(aurotiomalat de sodiu)

CH2OH

Au

SAu

CH2
CHOH

OH

CH2 SO 3Na

OH

OH
n

Solganol (aurotioglucoza)

Allocrysin
(tiopropanolsulfonato-S aur(I) de sodiu)
CH2OAc

COONa
S

PEt3

SAu

OAc

Au

OAc
OAc

NH2

Auranofin (2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio--Dglucopiranozil)(trietilfosfin)aur(I))

Krysolgan
R

Au

Au

S Au S

S Au S

Au

Au

Au

Au

Structura polimer a tiolailor de Au(I) R:tiomalat, tioglucoza, tiopropanolsulfonat

Fig. 1. Compoziia chimic a medicamentelor cu aur n componen

Combinaiile complexe antiartritice ale Au(I) de tip tiolat sunt formulate

ca i combinaii complexe 1:1 dar structurile lor n soluie sunt
complicate. Cu excepia bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu, structura precis a
acestor specii nu este cunoscut, probabil Au(I) este bicoordinat cu
generarea unor specii polimere cu sulf n punte i interacii AuAu
(auranofile) (fig. 1). Dei sunt solubile n ap, aceste specii nu se pot
administra oral datorit hidrolizei acide n stomac.
Din a doua generaie de medicamente pentru tratamentul AR face parte
Auranofinul (2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio--D-glucopiranozil)(trietilfosfin)aur(I)
care a fost introdus n 1985 ca specie activ care se poate administra pe
cale oral. Acesta prezint avantajul evitrii durerilor produse de

administrarea prin injectare, se poate administra mai des, n doze mici i

genereaz mai puine efecte secundare toxice.
Metabolizarea combinaiilor aurului
Studiile efectuate pe cobai i oameni au indicat faptul c medicamentele cu
aur trebuie considerate promedicamente deoarece pentru Au(I) reaciile
de substituie ale liganzilor decurg foarte uor i ca urmare aceste specii sunt
metabolizate uor in vivo cu formarea speciilor active farmacologic. Acestea
se caracterizeaz prin ESCC nul, energie de activare mic i n plus
numerele de coordinaie mici din aceste specii favorizeaz reaciile rapide de
schimb cu liganzii biologici prin formarea unor intermediari tricoordinai.
Ca urmare, dup administrare, liganzii iniiali din aceste specii sunt
substituii cu biomolecule cu grupri tiolice. Are loc deasemenea
substituirea i oxidarea PEt3 la Et3P=O, specie cu toxicitate mai mic care se
eliminat prin rinichi.
Albumina (AlbSH) este cea mai abundent protein plasmatic i
principala surs extracelular cu grupri tiolice din snge. Auranofinul
(Et3PAuSATg) reacionez rapid cu aceasta cu formare de AlbSAu
PEt3 cu aurul coordinat la Cys-34, grupare deprotonat la pH-ul
fiziologic. n urma acestei interacii aurul este incorporat n masa de
protein care este livrat prin intermediul celulelor albe ale sngelui la
locul inflamat.
Mecanismul de aciune
Din masa de protein aurul s-ar prea c este extras de ctre cianur, n
zona inflamat. Combinaia complex [Au(CN)2] a fost identificat ca
metabolit n sngele i urina pacienilor care urmez crisoterapia. Cianura
apare n organism prin oxidarea enzimatic n leucocite de ctre
mieloperoxidaz a SCN, care se acumuleaz n organism din mncare.
n zona inflamat, leucocitele pot produce H2O 2 i aceasta reacioneaz cu
SCN n prezena mieloperoxidazei.
Aurocianura limiteaz degradarea oxidativ a leucocitelor active din
punct de vedere inflamator ca urmare a faptului c limiteaz producerea
speciilor reactive ale oxigenului, radicalii hidroxil i superoxid.
n cazul AR inflamarea este asociat i cu aciunea enzimelor hidrolitice
din lizozomi. Cu toate c mecanismul de aciune nu este cunoscut, s-a
observat c aurul se acumuleaz n lizozomi i aici este posibil s inhibe
aceste enzime hidrolitice.
Pentru pacienii tratai cu combinaii ale aurului pot apare efecte
secundare ca gustul metalic n gur, decolorarea pielii, dermatite, grea,
nroirea feei, vom, afectarea mduvei osoase precum i nefrotoxicitate.
Cu toate aceste efecte, crisoterapia reduce inflamarea i durerea sau
stopeaz progresia AR, boal care n prezent nu se poate trata.
5