Gyulai Kocsis Leila Chimie II

Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi

Gyulai Kocsis Leila
Univesitatea Babe-Bolyai, Facultatea de Chimie i Inginerie Chimic Specializarea Chimie Anul II

Potenialul terapeutic al compuilor de staniu a fost intens studiat n ultimii ani de multe grupuri de cercetare. O serie de date despre efectul lor antiproliferativ sunt de asemenea disponibile. n acest studiu sunt prezentate sinteza i activitatea biologic a unor compui de staniu coninnd ca liganzi acidul N-maleoiltranexamic i acidul 2maleimidopropionic. 1. Introducere Compuii organometalici n general i cei organostanici(IV) n particular, au fost i sunt investigai ca posibile medicamente mpotriva cancerului [1]. De asemenea compuii de staniu sunt intens folosii ca fungicide, pesticide, stabilizatori de polimeri, conservani pentru lemn. Compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi au fost des testai pentru propietile lor antiproliferative i aceste date au fost incluse n diverse recenzii sau capitole din cri [1, 2]. Literatura divulg c nu se cunosc multe despre modul de aciune al acestor compui i sunt necesare informaii structurale pentru o mai bun nelegere. Ca un rezultat al diferitelor ncercri s-a presupus c ligandul organic faciliteaz transportul complecilor prin membrana celular, n timp ce activitatea tumoral s-ar datora compusului organostanic disociat [3]. n acest studiu sunt prezentate sinteza i activitatea biologic a unor compui de staniu coninnd ca liganzi acidul N-maleoiltranexamic i acidul 2-maleimidopropionic. 2. Esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoliltranexamic Cinci esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoiltranexamic (HOCOR) (fig. 1), avnd formula [(CH3)3SnOCOR] (1), [(Et)3SnOCOR] (2), [(n-Bu)3SnOCOR] (3), [(Ph)3SnOCOR] (4) i [(Bn)3SnOCOR] (5) au fost sintetizai, caracterizai prin metode spectroscopice moderne i testai in vitro pentru activitatea lor biologic, mpotriva ctorva tipuri de celule tumorale de provenien uman [4]. Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi 1

Gyulai Kocsis Leila Chimie II

Fig. 1. Structura acidului N-maleoiltranexamic Complecii (1)-(5) au fost sintetizai dup cum este redat n figura 2, dup metode raportate n literatur [5, 6].

Fig. 2. Sinteza compuilor (1)-(5) i a acidului N-maleoiltranexamic Toi compuii reportai (1)-(5) ct i acidul N-maleoiltranexamic nu sunt higroscopici, sunt destul de stabili la temperatura camerei, necristalini, solubili n muli solveni organici i au fost obinui n randamente bune (79-93%). Datele analizei elementale au fost n concordan cu procentele calculate de C, H, N i Sn pentru toi compuii sintetizai.

Fig. 3. Structura compuilor (1)-(5)

Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi

Gyulai Kocsis Leila Chimie II Att prin spectroscopie FT-IR ct i prin spectru Mssbauer a atomului
119

Sn s-a

demonstrat c n stare solid compuii (2), (3) i (5) sunt polimeri, cu atomul de Sn avnd numrul de coordinare 5 i gruprile carboxil n punte legnd 2 uniti R3Sn (fig. 3A) , n timp ce compuii (1) i (4) adopt o geometrie de bipiramid trigonal n jurul atomului de Sn, gruparea carboxil acionnd ca un ligand bidentat (fig. 2B). Faptul c n spectru FT-IR benzile asociate gruprilor carbonil de pe inelul de N-maleoil sunt n poziii similare cu cele pe care le ocup i n acidul N-maleoiltranexamic, demonstreaz c acestea nu coordineaz la atomul de staniu. Benzi caracteristice n spectrul IR pentru legturile Sn-O i Sn-C au fost prezente. Spectrele 1H-RMN, 13C-RMN i 119Sn-RMN au artat c n soluie compuii (1)-(5) adopt o geometrie de bipiramid trigonal n jurul atomului Sn, cu cele 3 grupri organice R n planul ecuatorial (fig. 3B). Deplasarea chimic n spectrul
119

Sn-

RMN este influenat de civa factori, printre care de natura alifatic sau aromatic a gruprilor R legate de atomul de Sn. n spectrele de mas al acestor compui au fost observate peak-uri moleculare de intensitate medie, iar fragmentrile acestora au fost similare cu cele descrise n literatur [7]. Cei 5 compui i acidul au fost testai in vitro pentru activitatea lor biologic mpotriva a apte tipuri de cellule tumorale de origine uman: MCF-7 (cancer mamar), EVSA-T (cancer mamar), WiDr (cancer de colon), IGROV (cancer ovarian), M19 (melanom), MEL A498 (cancer renal) i H226 (cancer pulmonar). Complecii au artat o activitate semnificativ n compraie cu ligandul i alte medicamente (doxorubicin, cisplatin, 5fluorouracil, metotrexat i etoposid) (tabelul 1). Penninks i Seinen au sugerat c activitatea antitumoral a compuilor de staniu(IV) s-ar datora legrii lor la gruprile tiol din proteine [8]. Totui cauza creterii citotoxicitii i mecanismul lor de aciune nu se cunoate cu exactitate nc. Natura (alchil/fenil/aril) i mrimea gruprilor organice R ataate atomului de Sn(IV) i coeficientul de partiie au jucat un rol important n toxicitatea acestor compleci. n complecii (1)-(5) toxicitatea in vitro i hidrofilicitatea crete odat cu creterea volumului gruprilor R. Compuii (4) i (5) au artat o citotoxicitatea mai bun dect compuii (1)(3) i dect acidul. Valorile concentraiei inhibitorii ID50 (g/ml) sunt prezentate n tabelul 1. Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi 3

Gyulai Kocsis Leila Chimie II Tabelul 1. Valorile ID50 (g/ml) ale compuilor (1)-(5) n comparaie cu acidul i alte medicamente folosite n tratamentul diferitelor tipuri de cancer (1) (2) (3) (4) (5) (6) Dox Cpt 5-FU MTX ETO R Me Et n-Bu Ph Bz Acidul A498 93 86 77 70 50 333 28 1432 2214 3094 514 EVSA-T 82 80 81 42 33 241 44 658 325 210 531 H226 66 77 30 21 5 239 68 471 164 65 438 IGROV 112 101 83 80 12 655 107 478 205 25 328 M19 105 100 101 93 89 348 23 321 301 212 155 MCF-7 96 30 24 17 6 200 35 214 54 100 84 WiDr 101 68 52 23 17 302 62 105 82 64 103

3. Derivai diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropionic ase compui diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropionic (RCOOH) (figura 4), avnd formulele Me2SnL2 (7), Et2SnL2 (8), (n-Bu)2SnL2 (9), Ph2SnL2 (10) i Bn2SnL2 (11) au fost preparai, caracterizai prin metode spectroscopice moderne i studiai pentru activitatea lor biologic [9].

Fig. 4. Structura acidului 2-maleimidopropionic Acidul 2-maleimidopropionic (12) precum i complecii (7)-(11) au fost sintetizai dup metode cunoscute din literatur [5], dup cum este redat n figura 5.

Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi

Gyulai Kocsis Leila Chimie II Fig. 5. Sinteza compuilor (7)-(12) Compuii (7)-(12) nu sunt higroscopici, stabili la temperatura camerei pentru aproximativ 10 luni, necristalini, au fost obinui n randamente bune (77-88%) i sunt solubili n muli solveni organici. Datele analizei elementale au fost n concordan cu procentele calculate de C, H, N i Sn pentru toi compuii sintetizai i pentru acid (12).

Fig. 6. Structura compuilor (7)-(11) Compuii au fost analizai n stare solid prin spectroscopie FT-IR i spectrocopie Mssbauer
119m

Sn. O band lat caracteristic gruprii COOH s-a nregistrat doar pentru

acidul 2-maleimidopropanoic, nu i pentru restul. Benzi caracteristice pentru legturile SnC i Sn-O au fost prezente n spectrele celor cinci compleci. Parametrii spectrului Mssbauer
119m

Sn au indicat prezena unui compus de staniu hexacoordinat. Toate acestea

au demonstrat c n stare solid, compuii (7)-(11) adopt o geometrie octaedric n jurul atomului de Sn, cu gruparea carboxil acionnd ca un ligand ambidentat, precum se vede i n figura 6A. Spectrele 1H-RMN i 13C-RMN au indicat o stoechiometrie de 1:2 (Sn:L) n soluie, pentru toi compuii. Valorile constantelor de cuplaj Sn-C i Sn-H pentru compusul (7) au demonstrat o geometrie de octaedru distorsionat n soluie Spectrul hexacoordinat, adoptnd deci o geometrie trapezoidal. Spectrele
119 119

Sn-RMN pentru

acelai compus au demonstrat un echilibru ntre o stare pentacoordidat i una Sn-RMN au sugerat c n soluie compuii (8) i (9) ar fi dimeri pentacoordinai legai printr-o punte carboxilic (figura 6B), iar (10) i (11) ar fi tetracoordinai, adoptnd o geometrie tetraedric n jurul atomului de Sn(IV) (figura 6C). Diferenele dintre compleci n ceea ce privete geoemetria adoptat poate fi pus pe seama mrimii gruprilor organice R. Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi 5

Gyulai Kocsis Leila Chimie II Complecii i acidul au fost testai in vitro pe apte linii de celule tumorale umane, cinci specii de Leismania i nou ciuperci patogene umane. n tabelul 2 sunt prezentate valorile ID50 (g/ml) ale compuilor (7)-(11) n comparaie cu acidul 2-maleimidopropanoic alte medicamente (doxorubicin, cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat i etoposid), pe cele apte tipuri de celule tumorale: MCF-7 (cancer mamar), EVSA-T (cancer mamar), WiDr (cancer de colon), IGROV (cancer ovarian), M19 (melanom), MEL A498 (cancer renal) i H226 (cancer pulmonar). Dup cum se vede i din tabel complecii cu grupare fenil i benzil sunt mult mai poteni. La fel se ntmpl i n cazul activitii lor antifungice i antiparazitar. Tabelul 2. Valorile ID50 (g/ml) ale compuilor (7)-(11) n comparaie cu acidul i alte medicamente folosite n tratamentul diferitelor tipuri de cancer (7) (8) (9) (10) (11) (12) Dox Cpt 5-FU MTX ETO R Me Et n-Bu Ph Bz Acidul A498 141 156 178 43 66 235 28 1432 2214 3094 514 EVSA-T 265 137 161 62 89 28 44 658 325 210 531 H226 360 133 256 47 140 285 68 471 164 65 438 IGROV 202 120 87 231 84 169 107 478 205 25 328 M19 107 143 44 38 17 148 23 321 301 212 155 MCF-7 234 89 104 40 36 301 35 214 54 100 84 WiDr 147 211 111 214 711 283 62 105 82 64 103

4. Concluzii Cinci esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoliltranexamic i cinci derivai diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropanoic au fost descrii pentru prima oar. Structura lor a fost identificat prin metode spectroscopice moderne, iar proprietile lor antitumorale au fost testate pe apte linii de celule tumorale umane i comparate cu cele ale acizilor de provenien sau a unor medicamente folosite pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer. Unii dintre ei, n special cei cu grupri benzil sau fenil au fost chiar mai citotoxici dect cisplatinul sau alte medicamente.

Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi

Gyulai Kocsis Leila Chimie II

REFERINE:

1. Hadjikakou S. K., Hadjiliadis N., Coordination Chemistry Reviews, 2009, 253, 235-249 2. M. Gielen, E.R.T. Tiekink, Tin Compounds and their Therapeutic Potential, in
Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine, 2005, p. 421

3. I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, J. Organomet. Chem., 2004, 689, 3370 4. M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, G. Stoter, J. Organomet. Chem., 2006, 691, 2554 5. O. Keller, J. Rudinger, Helv. Chim. Acta, 1975, 58, 531 6. M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, G.J. Peters, Appl. Organomet.Chem., 2005, 19, 132 7. R.H. Petrucci, General Chemistry: Principals and Modern Application, 1994, Macmillan, New
York

8. A.H. Penninks, W. Seinen, Vet. Q., 1984, 6, 209 9. M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, Obaidullah, Appl. Organomet. Chem., 2006, 20, 463

Sinteza i activitatea biologic a unor compui organostanici(IV) coninnd carboxilai ca liganzi