Ministerul Sănătății, Muncii și Protecției Sociale al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie "Nicolae Testemițanu"

Catedra de chimia farmaceutică și toxicologică

Lucru individual

Caracteristica chimico-farmacologică a substanțelor

medicamentoase – remedii de contrast (iodate). Relații
structură-activitate.
MAMALIGA Valeria

Chișinău, 2022
 Cuprins:
Introducere .................................................................................. 3
1. Istoricul descoperirii și dezvoltării medicamentelor din grupul
remediilor de contrast iodate........................................................ 3
2. Caracteristica generală și clasificarea medicamentelor din grupul
remediilor de contrast iodate............................................................5
3. Mecanismul de acțiune a preparatelor contrast iodate.................... 7
4. Proprietăți farmacologice .............................................................. 8
5. Relații structură-activitate: aspecte esențiale pentru descoperirea
medicamentelor (grupul farmacofor) .......................................... 10
6. Sinonime și forma farmaceutică .................................................. 12
Concluzii
Bibliografia

2
 Introducere
In ultimii 70 de ani Medicina a inregistrat progresele cele mai mari  din toata istoria ei
milenara anterioara. Nasterea si dezvoltarea radiologiei, ultramicroscopiei, electroforezei,
vitaminologiei sunt doar cateva exemple de progrese obtinute.
Folosirea radiatilor rontgen in medicina a constituit un mare progres. Radiologia a
revolutionat arta diagnosticului, reusind performanta de a da un nou continut conceptului de
diagnostic medical. Argumentul radiologic a permis, de fapt, transmutarea anatomiei din
stadiul ei virtual in cel real. 
Necesitatea unui diagnostic corect si precoce, in scopul unei terapii eficiente -
chirurgicale sau medicale - a stat la baza dezvoltarii metodelor moderne de explorare
radiologica. Bronhografia, tomografia, angiocardiografia, urografia, explorarea radiologica a
tubului digestiv si a anexelor acestuia, histerosalpingografia si, nu in ultimul rand, explorarea
radiologica a sistemului osteoarticular aduc importante elemente de diagnostic in studiul
aparatelor si sistemelor organismului uman. 
Aparitia substantelor de contrast organo - iodate este unanim apreciata ca un factor
determinant al progreselor radiologiei, al capacitatii ei de a reprezenta organismul viu sub
aspect morfologic si functional. 
In aplicarea substantelor de contrast organo - iodate prezenta accidentelor este o
eventualitate posibila, iar pentru prevenirea lor sunt necesare cunostinte solide.
Scopul lucrării date este de a efectua o sinteză informațională despre remediile
de contrast iodate , utilizând cele mai recente informații care sunt disponibile în
literatura de specialitate și articolele științifice. În cadrul lucrării am încercat să redau
carateristica generală a substanțelor de contrast iodate, și să fac legătura dintre
structura chimică și proprietățile farmacologice a substanțelor de contrast iodate.

1. Istoricul descoperirii și dezvoltării medicamentelor din grupul

remediilor de contrast iodate
Primele încercări de utilizare a unor substanţe de contrast artificiale au început încă
din secolul trecut dar numai în 1910 a fost propusă utilizarea sulfatului de bariu pentru
examenul radiologic al aparatului digestiv. În 1912 Sicard şi Forestier introduc utilizarea
uleiului iodat pentru explorarea canalului rahidian. Această substanţă a fost utilizată apoi în
opacifierea arborelui bronşic (bronhografia), a traiectelor fistuloase (fistulografia), a cavităţii

3
uterine (histerosalpingografia) şi în alte scopuri. În prezent, substanţele de contrast iodate
liposolubile sunt utilizate în special pentru realizarea limfografiilor şi a sialografiilor.
În ce priveşte vizualizarea căilor excretorii urinare, ea începe din 1906 când Voelber
şi Von Lichtenberg au obţinut opacifierea retrogradă a ureterului şi cavităţilor pieloureterale
cu suspensii coloidale de metale grele; urografia obţinută prin injectarea intravenoasă a unor
substanţe care sunt eliminate prin rinichi şi care opacifiază în acest fel urina, vizualizând căile
excretorii, a fost introdusă în practică în 1928 de Binz şi Rath. Un proces remarcabil în
această metodă a fost obţinută în 1953-1954 prin realizarea unor substanţe de contrast
hidrosolubile tri-iodate care prezintă un contrast superior şi o toleranţă mai bună. Aceste
substanţe servesc şi la opacifierea cavităţilor cardiace şi a sistemului vascular periferic.
Opacifierea căilor biliare se obţine prin utilizarea unor compuşi care sunt eliminaţi de
către celula hepatică odată cu bila produsă de aceasta. După utilizarea unei serii de asemenea
substanţe a căror eficienţă era moderată s-a obţinut un progres decisiv în acest domeniu abia
în anul 1952 odată cu preparatele unor substanţe de contrast tri-iodate, administrabile pe cale
orală fără toxicitate, în dozele necesare şi cu un contrast ridicat. Un an mai târziu, a fost
realizată şi o substanţă de contrast injectabilă care, secretată odată cu bila, după 15-30 minute
de la injectare opacifiază suficient, pentru a fi evidenţiate canalele biliare şi coledocul, pentru
ca după o oră să fie evidenţiată şi vezicula biliară.
Au început a fi folosite pe scară largă în 1950 odată cu apariţia sărurilor monomerice
de acid benzoic triiodat. Aceste prime substanţe sunt monomeri ionici cu osmolaritate ridicată
– de 5-8 ori osmolaritatea plasmei – ceea ce determină apariţia relativ frecventă a reacţiilor
adverse (toxice, anafilactice şi hemodinamice) la injectarea intravasculară. În anii `70 au
apărut primii monomeri non- ionici, substanţe de contrast care nu disociază în soluţie,
realizând un raport iod : particulă chimică activă de 3 : 1, cu riscuri mai reduse de reacţii
adverse. Osmolaritatea acestor substanţe este de aproximativ două ori mai mare decât cea a
plasmei, similară următoarei generaţii de medii de contrast iodate, substanţele ionice
dimerice. Spre sfârşitul anilor `80 apar substanţele de contrast dimerice non- ionice, care au
osmolaritate practic egală osmolarităţii plasmei (300 mg/ml) şi un raport iod : particulă
chimică activă de 6 : 1. Avantajul principal al substanţelor de contrast dimerice non-ionice
este o toleranţă foarte bună la injectarea intravasculară, cu creşterea securităţii pentru pacient.
Dezavantajele sunt preţul de cost relativ ridicat şi o vâscozitate ce creşte pe măsură ce scade
osmolaritatea, făcând injectarea intravasculară mai dificilă mai ales pentru debite mari. Chiar
şi în aceste condiţii în multe ţări s-a renunţat la injectarea intravasculară a substanţelor
hiperosmolare, securitatea pacientului fiind prioritară.
4
 Practica radiologica a gasit in iod un element ideal pentru tehnica investigarii cu
contrast artificial, datorita numarului atomic ridicat raspunzator de remarcabila lui capacitate
de atenuare a fascicolului de radiatii.
Cele mai utilizate substante de contrast organo - iodate sunt: Acid iopanoic, Iopamiro,
Lipiodol, Lipiodol ultrafluid, Odiston, Omnipaque 300, Pobilan, Razebil, Ultravist 300,
Urografin 76% si 60%.

Fig. 1. Histerosalpingografia ( vizualizarea cavității uterine ) efectuată cu ajutorul substanțelor de contrast iodate

2. Caracteristica generală și clasificarea medicamentelor din grupul

remediilor de contrast iodate
Substantele de contrast iodate sunt incolore, hidrosolubile si stabile in conditii de
depozitare adecvate (loc uscat, intunecos si fara expunere la radiatii X)
Principalele trasaturi si proprietati ale unei substante de contrast ca: toxicitatea,
excretia selectiva, gradul de solubilitate, stabilitate chimica si altele depind in mod direct de
factorii urmatori:
- numarul si pozitia atomilor de iod in raport cu nucleul benzenic;
- numarul atomilor de carbon in lantul lateral;
- marimea moleculei grupului lipofilic;
- raportul dintre grupul lipofilic si cel carboxilic; 
- substituirea functiei oxidrilice prin atomi de calciu, magneziu, sodiu, etc.
-pozițiile 1, 3 și 5 din moleculă sunt responsabile de porprietățile fizico-chimice și
biologice prin introducerea lanțurilor laterale.

5
 Fig. 2. Structura molecululei de benzen tri-iodat.

Remediile de contrast pe bază de iod sunt de obicei clasificate ca ionice sau neionice.
Iodul poate fi legat fie într-un compus organic (neionic), fie într-un compus ionic.
Agenții ionici au fost dezvoltați primii și sunt încă utilizați pe scară largă în funcție de
cerințe, dar pot duce la complicații suplimentare din cauza concentrației mari de ioni
(hiperosmolalitate). Agenții organici care leagă covalent iodul au mai puține efecte
secundare, deoarece nu se disociază în molecule componente. Multe dintre efectele secundare
se datorează soluției hiperosmolare injectate. adică furnizează mai mulți atomi de iod per
moleculă. Cu cât este mai mult iod, cu atât efectul de raze X este mai „dens”.
Moleculele de iod organic utilizate pentru contrast includ iohexol, iodixanol și
ioversol. Mediile de contrast pe bază de iod utilizate în prezent sunt solubile în apă. Acești
agenți de contrast sunt vânduți ca soluții de apă limpede, incolore, cu concentrația exprimată
de obicei în mg I/ml.

Din punct de vedere al osmolarității substanțele de contrast se împart în :

 Substanțe cu osmolaritate mare
 Substanțe cu osmolaritate mică
 Substanțe izoosmolare ( au efecte adverse puține și sunt bine tolerate de pacient)

6
 Tabel 1. Clasificarea remediilor de contrast iodate utilizate cel mai des în baza osmolarității.

Substanțe cu osmolaritate crescută sau ionice

Acidul diatrizoic (introdus în

1953) este cea mai utilizată substanță
de contrast pentru urologie ,
angiografie și CT timp de trei
decenii. Deoarece grupa sa COOH
este conectată direct la inelul tri-iod-
benzen este un acid puternic,
Fig. 3 Structura acidului diatrizoic
formează săruri care sunt ușor
solubile în apă.
Cele două lanțuri laterale (-NHCOCH3) îmbunătățesc și mai mult solubilitatea, reduc
legarea de proteine (crescând astfel capacitatea acesteia de a fi filtrată în glomerul) și
îmbunătățesc mai ales toleranța. Substanța este eliminată aproape exclusiv prin rinichi.

7
 Compuși înrudiți cu acidul diatrizoic sunt iohexol și iopromid.

Fig. 4. Structura substanțelor medicamentoase Iohexol și Iopromide.

Medii de contrast neionice

• nu conțin sarcini electrice,
• nu conţin cationi
• sunt considerabil mai bine protejate de catene laterale hidrofile.

3. Mecanismul de acțiune a preparatelor contrast iodate

Mediile de contrast oferă capacitatea de a îmbunătăți structurile normale sau leziunile
patologice, ceea ce face ca aceste locuri să pară diferite de cele din jur. Mecanismul
mijloacelor de contrast iodate se bazează pe efectul de ecranare: razele X de înaltă energie
penetrează substanțele și formează un loc întunecat într-o imagine plană. Iodul, conținutul de
substanțe de contrast iodate, absoarbe energia razelor X; adică, mediile de contrast iodate
„protejează” razele X de la detector și duc la apariția unei „umbre” albe de densitate mare.
Mediile de contrast iodate crește sensibilitatea și acuratețea diagnosticului în examenul
radiologic.
Capacitatea unui Agent de Contrast Iodat de a atenua razele X depinde de numărul de
molecule de iod prezente în țesutul care urmează să fie fotografiat și este invers legată de
energia de raze X utilizată pentru imagistica. Prin urmare, tipul și cantitatea de medii de
contrast utilizate pentru un anumit scop depind și de caracteristicile imagistice necesare. În
general, există 3 căi de administrare pentru substanțele de contrast iodate: intravasculară,
enterică și injectare directă .
Administrarea intravasculară nu este cea mai folosită metodă și poate fi divizată în
injecția intra-arterială și intravenoasă. Factorii care afectează tipul și cantității de contrast
includ vâscozitatea, concentrația de iod și osmolaritatea. Injectarea directă de contrast iodat
vine în două forme de bază: injectarea prin acces percutanat cu ac, cum ar fi artrografia
directă, și injectarea printr-un cateter sau tub permanent, cum ar fi cistografia sau sinografia.

8
Injecția de contrast de acest tip diferă de injecția intravasculară prin aceea că contrastul nu
este eliminat rapid de rinichi după achiziționarea imaginii, ci este evacuat înapoi prin cateter
sau prin drenaj natural. În unele cazuri, cum ar fi injecția articulară și mielografia, contrastul
este absorbit lent înapoi în organism prin sistemul limfatic.

4. Proprietăți farmacologice

Iohexol este un agent de contrast pentru administrare

intratecală utilizat în mielografie și îmbunătățirea contrastului
pentru tomografia computerizată.
Iohexolul este un agent de contrast neionic eficient,
solubil în apă, care este utilizat în mielografie, artrografie,
nefroangiografie, arteriografie și alte proceduri radiografice.
Toxicitatea sa sistemică scăzută este rezultatul combinat al
chimiotoxicității scăzute și al osmolalității scăzute.

Compușii organici de iod blochează razele X pe măsură ce trec prin corp, permițând
astfel delimitarea structurilor corpului care conțin iod în contrast cu acele structuri care nu
conțin iod. Gradul de opacitate produs de acești compuși este direct proporțional cu cantitatea
totală (concentrație și volum) de agent de contrast iodat pe calea razelor X. După
administrarea intratecală în spațiul subarahnoidian, difuzia iohexolului permite vizualizarea
spațiilor subarahnoidiene ale capului și canalului spinal. După administrarea intravasculară,
iohexolul face opace aceste vase pe calea sa de curgere, permițând vizualizarea structurilor
interne până când apare o hemodiluție semnificativă.
Iohexolul este absorbit din lichidul cefalorahidian (LCR) în fluxul sanguin și este
eliminat prin excreție renală. Nu are loc un metabolism semnificativ, deiodare sau

biotransformare. La cinci pacienți adulți cărora li s-a administrat 16 până la 18 mililitri de

iohexol (180 mgl/ml) prin injecție intratecală lombară, aproximativ 88 (73,1-98,2) procente
din doza injectată a fost excretată prin urină în primele 24 de ore după administrare.
Clearance-urile renale și corporale au fost de 99 (47-137) mililitri pe minut și 109 (52-138)

9
mililitri pe minut. Concentrația plasmatică maximă medie a fost de 119 (72-177) micrograme
de iohexol pe mililitru și a apărut după 3,8 (2-6) ore. Volumul de distribuție a fost de 557
(350-849) mililitri pe kilogram. La un pacient cu o tumoră mare a măduvei spinării, excreția a
fost întârziată (67 la sută din doză a apărut în urină în primele 24 de ore), fără nicio diferență
în recuperarea totală totală în urină după 48 de ore. Întârzierea excreției pare să fie legată de o
scădere a ratei de transfer a iohexolului din lichidul cefalorahidian în sânge (concentrația
maximă în plasmă a fost de aproximativ 30 micrograme/ml). După administrarea în spaţiul
subarahnoidian lombar, tomografia computerizată arată prezenţa substanţei de contrast în
regiunea toracică în aproximativ 1 oră, în regiunea cervicală în aproximativ 2 ore, iar în
cisternele bazale în 3-4 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală, în funcţie de gradul de
insuficienţă, pot fi anticipate concentraţii plasmatice prelungite de iohexol din cauza
eliminării renale scăzute.

Iopromida este un agent de

contrast cu raze X utilizat în timpul
diferitelor tipuri de teste imagistice, cum
ar fi angiografia și testele imagistice de
tomografie computerizată cu contrast
(CT).

Iopromida este un agent de contrast cu raze X, neionic, cu osmolar scăzut, pentru

administrare intravasculară. Funcționează ca agent de contrast prin opacificarea vaselor de
sânge pe calea curgerii agentului de contrast, permițând vizualizarea radiografică a
structurilor interne până când apare o hemodiluție semnificativă.
După administrare, gradul de intensificare a contrastului este direct legat de
conținutul de iod din doza administrată; concentrațiile plasmatice maxime de iod apar imediat
după injectarea rapidă intravenoasă. Nivelurile plasmatice de iod scad rapid în 5 până la 10
minute, ceea ce poate fi explicat de diluția în compartimentele lichidului vascular și
extravascular. Creșterea contrastului pare să fie cea mai mare imediat după injecțiile în bolus
(15 secunde până la 120 secunde). Astfel, cea mai mare îmbunătățire poate fi detectată printr-
o serie de scanări consecutive de două până la trei secunde efectuate în interval de 30 până la
90 de secunde după injectare (adică, imagistica tomografică computerizată dinamică).
Injectarea poate fi vizualizată în parenchimul renal în 30-60 de secunde după injectarea

10
rapidă intravenoasă. Opacificarea calicelor și pelvelor la pacienții cu funcție renală normală
devine evidentă în 1-3 minute, contrastul optim apare în 5-15 minute.
Cantitățile excretate nemodificate în urină reprezintă 97% din doză la subiecții
tineri sănătoși. Doar 2% din doză este recuperată în fecale. Recuperări similare în urină și
fecale sunt observate la pacienții de vârstă mijlocie și vârstnici. Această constatare sugerează
că, în comparație cu calea renală, excreția biliară și/sau gastrointestinală nu este importantă
pentru iopromidă. În timpul fazei terminale mai lente, doar 3% din doză este eliminată; 97%
din doză este eliminată în fazele anterioare, cea mai mare parte din care are loc în faza
principală de eliminare.
După administrarea intravenoasă la voluntari tineri sănătoși, profilul de timp al
concentrației plasmatice de iopromidă prezintă o fază inițială de distribuție cu un timp de
înjumătățire de 0,24 ore; o fază principală de eliminare cu un timp de înjumătățire de 2 ore; și
o fază de eliminare terminală cu un timp de înjumătățire de 6,2 ore.
Clearance-ul mediu total și renal este de 107 ml/min și, respectiv, 104 ml/min.

5. Relații structură-activitate: aspecte esențiale pentru descoperirea

medicamentelor (grupul farmacofor)
Deoarece benzenul triiodat în sine nu este solubil în apă, agent de contrast cu iod
solubil în apă este produs de combinarea substituenților cu catene laterale (R1, R2, R3)
corespunzând altor poziții decât legăturile cu iod asigură solubilitatea în apă ( vezi Fig.5) .
Prin urmare, diferența între diferite substanțe de contrast cu iod este diferența în structura
materialului de substituţie. Prin schimbare această structură, agentul de contrast cu iod solubil
în apă este îmbunătățit.
Sunt 4 clase majore de agenți de contrast iodat sunt după cum urmează:
1. Monomer ionic: un singur ciclu benzenic triiodat cu un substituent benzenic care
conține carboxilat ( vezi fig.5).
2. Dimer ionic: 2 inele benzenice triiodate legate în care cel puțin 1 grupare care conține
carboxilat este substituită pe cel puțin 1 inel benzenic( vezi fig.5).
3. Monomer neionic: un singur ciclu benzenic triiodat fără un substituent benzenic care
conține carboxilat.
4. Dimer neionic: 2 inele benzenice triiodate legate care nu conțin o grupare funcțională
carboxilat în niciun substituent benzen.

11
 Substanțele de contrast iodate dintre cele 4 grupuri au proprietăți diferite, utilizări
clinice și profiluri de toxicitate și, într-o oarecare măsură, aceste diferențe influențează ce
tipuri de agenți sunt utilizați de departamentul de imagistică pentru indicații specifice. De
exemplu, spre deosebire de agenții neionici, care sunt neîncărcați, speciile ionice încărcate
tind să perturbe potențialul electric al membranelor celulare, dând seama de toxicitatea
crescută a acestora. De asemenea, monomerii ionici au cea mai slabă capacitate de a atenua
razele X și, prin urmare, trebuie să fie se administrează în concentrații mari care sunt
hiperosmolare (osmolaritate aproximativă = 1500-2000 mOsm/L) comparativ cu sângele
(osmolaritate aproximativă = 280-290 mOsm/L). Ca atare, monomerii ionici sunt denumiți și
agenți cu osmolaritate ridicată. Agenții cu osmolaritate scăzută includ dimeri ionici și
monomeri neionici cu osmolarități în intervalul de la 290 la 860 mOsm/L. Dimerii neionici
sunt izo-osmolari cu sânge, cu o osmolaritate de 290 mOsm/L.

Fig.5. Molecula de bază a genților de contrast iodate. A, Forma de monomer. B, Forma dimer. Inelul benzenic este tri-
substituit ăn pozițiile 2, 4, și 6 cu atomi de iod. Substituția la situsul R1 în formă monomerică sau R1a în forma dimerică cu
o grupare care conține carboxilat (-COOH) are ca rezultat compuși ionici, în caz contrar , substituirea la acest situs cu o
grupare funcțională care nu conține grupa carboxilică are ca rezultat compuși neiionici.

12
 Trei atomi de iod legați covalent la un inel benzenic oferă 2 avantaje majore: (1) 3
atomi mari aflați într-o apropiere atât de apropiată măresc dimensiunea moleculară efectivă,
atenuând astfel mai mult timp. -razele X cu lungimea de undă și (2) legarea covalentă la o
grupare funcțională organică stabilă (adică, benzen) reduce riscul efectelor toxice de la iodură
liberă.
Monomerii neionici care sunt utilizați pe scară largă în prezent au multe legături -OH
pe trei catene laterale, inclusiv o grupare carboxil. Grupările hidroxil au o afinitate foarte
mare pentru apă, făcând întregul compus solubil în apă. Deoarece monomerii neionici nu sunt
ioni, disocierea nu are loc în soluție apoasă sau în sânge. Ele există într-o singură moleculă.
Prin urmare, presiunea osmotică scăzută poate reduce foarte mult riscul de efecte secundare.
În plus, numărul de iod din mediul de contrast monomeric neionic determină contrastul
imaginilor radiografice.
Osmolaritatea agenților de contrast afectează incidența efectelor adverse, în special
peste 800 μosm/kg.
Vâscozitatea este în funcție de concentrația soluției, forma moleculară și interacțiunile
slabe dintre contrast și moleculele de apă, incluzând asocierea dintre moleculele agentului de
contrast. Trecerea de la agenții ionici la cei non-ionici a crescut vâscozitatea, scăzând
osmolaritatea și toxicitatea. Temperatura este un factor care are o mare influență asupra
vâscozității, iar aceasta poate fi marcat redusă dacă agentul de contrast este încălzit la
temperatura corpului înainte de injectare. De asemenea, există studii care arată că
administrarea contrastului non-ionic la temperatura corpului reduce apariția reacțiilor adverse
renale

6.Sinonime și forme farmaceutice.

Denumirea OTC Denumirea comercială

Iopamidol 1. Sol. Iopmiro 300 mg/ml ; 370
mg/ml ; 612mg/ml
2. Sol. Pamiray 300 / 370 mg/ml
Iopromid 1. Sol.inj. Ultravis
Iohexol 1. Sol. Omnipaque 140/ 180/240/300/
350 mg/ml
2. Sol.inj. Iobrix 240/300/350 mg/ml
3. Sol.inj. Hexascan 240/300/350
13 mg/ml
Iomeprol 1. Sol.inj Imeron 300/350/400 mg/ml
Tabelul 2. Denumirea OTC și DC a substanțelor de contrast iodate, utilizate cel mai des în practica medicinală.

Concluzie: Remediile de contrast iodate sunt niște substanțe utilizate pe

scara largă în domeniul Radiologiei pentru stabilirea unui diagnostic corect și
precoce. Activitatea farmacologica a cestor substanțe depinde de numarul și
poziția atomilor de iod, numarul de atomi de carbon din lanțul lateral ( în
special pozițiile 1, 3, și 5) .
Remediile non-ionice au o toxicitate mai redusă din cauză vâscozității
marite. In ceea ce priveşte farmacocinetica produşilor de contrast iodaţi, acestia
nu trec bariera hemato- encefalică sănătoasă, dar traversează placenta şi trec în
lapte în cantitate mică. Dacă funcţia renală este bună, timpul lor de injumătăţire
prin eliminare renală este de o oră şi jumătate şi sunt eliminaţi în totalitate în 24
de ore. Calea urinarsă este principala cale de eliminare.

Bibliografie:
1. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-3-662-56465-3_3.pdf
2. https://www.srimr.ro/uploads/files/Medii_contrast_pe_scurt.pdf
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5826038/

14
 4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538464/
5. https://go.drugbank.com/drugs/DB01362
6. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/018956s099lbl.pdf
7. https://go.drugbank.com/drugs/DB09156
8. https://ijop.net/index.php/mlu/article/download/589/545/1054

15