CAPITOLUL-51

DERIVATI AI TROPANULUI
Din punct de vedere chimic tropanul prezintă o bază biciclicǎ forma. avînd
comun atomul de azot, de care este legată o grupă metil și poate una în alta și,
deoarece n-au putut fi izolate séparat, s-a ajuns la conclu-zia existenfei unui singur
tropan.

Piperidinǎ
Piroldim

Tropanul are în moleculă doi atomi de carbon hirali, cu structurǎidentică,

dar cu acțiune contrară. Deoarece are loc o compensatie in-ternǎ, tropanul
este optic activ.
Tropanul este un produs lichid, miscibil cu apa,p.t.=7C.Prin tratare cu
peroxid de hidrogen formeazǎ N-oxidul respectiv, iar prin distilare în curent de
acid clorhidric gazos se demetilează rezultînd nor-tropanul:

Tropan N-oxid Nortropap

Tropanul are trei derivați functionali importanți: tropanolul (tropi na),
tropanona (tropinona) și ecgonina.

Tropinonǎ Ecgoninǎ

Activitatea farmacologicǎ a derivatilor tropanului depinde de ste-

reostructură. În dependență de poziția grupei OH de la C3 pot fiinta doi
stereoizomeri-tropina și pseudotropina, substanțele derivate ale cǎ-rora se
deosebesc după proprietățile fizico-chimice și activitatea farma-cologicǎ.

Tropinǎ Pseudotropina
 Cercetarea acestor compusi a permis să facem următoarele con-
statǎri:
altă poziție a nucleului chinolinic duce la dispariția activitǎfii antimala-rice si la
cresterea toxicitǎtii.
2. Pentru activitatea antimalarică este necesarǎ grupa -OCH3 in
3. Hidrogenarea grupei vinilice duce la mǎrirea toxicitǎtii.
_Cl;-COOH etc.) duce la inactivarea compusilor si marirea toxici-tǎtii.
5. In mod experimental s-a constatat că nucleul chinuclidinic poate fi
înlocuit cu catene liniare dialchil-amino-alchilice, mai scurte sau mai Jungi:

Unele dintre cele mai importante medicamente antimalarice de sin-teză, obținute

ca rezultat al studierii rezumate mai sus, sînt compuşii vații 8-substituiti și derivații 4-
substituiți ai chinolinei, care la rindul lor se împart în urmǎtoarele subgrupe: derivaţii
8-oxichinolinei şi 8-aminochinolinei, derivatii 4-aminochinolinei şi ai acidului 4-
chinolin-carboxilic.
In mod evident aceasta este arătat în schema de mai jos (pag. 540).
52.2.Derivati ai 8-oxichinolinei
CHINOZOL (rus. Xuнoзол; lat. Chinozolum). Sulfat de 8-oxichi-nolinǎ.

Pentru sinteza chinozolului se foloseste fenolul, din care la început se obține o-

nitrofenol, apoi o-aminofenol. Ultimul conform metodei Scraup se condensează cu
acroleina. Se obține 8-oxidihidrochinolina, care fiind tratată cu nitrobenzen trece în 8-
oxichinolinǎ:

o-Nitrofenol

8-Oxidihidrochinolin 8-Oxichinolini
539
 Astfel, derivatii tropinei au acfiune midriaticã, iar derivații pseudotro-
pinei-actiune de anestezie localǎ.
Se presupune că derivații tropanului au forma «baie».
Alcaloizii grupei tropanice se întîlnesc în plantele familiilor Solana-
cee,Linacee s.a. Din alcaloizii acestei grupe fac parte substanfe medi-
camentoase foarte pretioase care joacă un rol important în medicinǎ:
atropina, scopolamina, cocaina etc.
Álcaloizii derivați ai tropanului pot fi divizafi în douǎ grupe princi-pale:
1. Grupa atropinei sau derivafil tropanei' (atropina, hiosciamina,sco-
polamina și derivafii sintetici).
2. Grupul cocainei sau derivafil ecgoninei (cocaina si analogii ei
structurali).

51.1. Grupa atropinei

Alcaloizii principali din grupa atropinei sînt atropina racemicǎ şi izo-merul ei
levogir - hioscaimina. Izolatắ în 1833 de Mein, atropina se gǎ-seşte împreună cu
hiosciamina în frunzele, semințele și rădăcinile unor plante din familia Solanacee:
Atropa belladonna (mǎtrǎgună), Datura stramonium (laur porcesc), Hyoscyamus
niger (mǎselǎrifǎ), Scopolia carniolica (mutulică). S-a constatat că atropina se
formeazǎ prin race-mizarea parţială a hiosciaminei în timpul uscării acestor produse
vege-tale și în cursul operațiilor de izolare a alcaloidului.
Pentru a obține atropină, materia primă se extrage cu dicloretan în prezența
amoniacului, apoi alcaloizii se transformă în sulfați, fiind tra-tați cu soluție de acid
sulfuric. Surplusul de acid sulfuric se neutrali-zează, soluția se desparte de smoale
și răşini prin decantare și din fil-trat se izolează alcaloizii cu soluție de amoniac l
rǎcire (4-6℃). Dupǎfiltrare și uscare se obține atropina şi hiosciamina (izomerul
levogir al atropinei), care se racemizează fiind încǎlzit la temperatura de 114-116℃
în prezenta cloroformului. În caz de supraîncălzire se poate ob-tine apoatropina
(anhidrida atropinei) lipsită de acțiune farmacologică. Racemizarea L-hiosciaminei în
atropină poate fi realizată și prin pre-lucrarea L-hiosciaminei cu xidroxid de sodiu.
Baza de atropină obti-nută apoi sè recristalizează din alcool şi apǎ.
Atropina şi hiosciamina au una și aceeași structură chimică, prezen-tînd esteri ai
tropinei și ai acidului tropic. În atropină aminoalcoolul tropina este esterificat cu
acidul tropic racemic (inactiv), iar în hios-ciamină -cu acidul tropic levogir.
Formulele de structură ale acestor alcaloizi au fost stabilite prin reacții de
degradare (hidroliză, oxidare, etc.). In acest sens trebuie men-ționate lucrările lui À.
Ladenburg (1881), G. Merling şi mai ales ale lui R. Willstatter (1801).
La încălzirea cu NaOH atropina și hiosciamina dau unele şi aceleaşi produse de
hidroliză: tropina și acidul tropic racemic (inactiv):

515
 Acid troplc (racemic)

Cînd hidroliza hiosciaminei se petrece în apă, fără a adăuga NaOH, se

obține tropina și acidul tropic levogir. Deci, izomeria atropinei şi bon chiral.
Prin oxidarea menajată a tropinei se obține tropanona. Cetona obti-nută
poate reacționa cu acidul azotos, formînd un derivat diizonitrozo si cu
benzaldehida, formind derivatul dibenzilidenic. Aceste reacții do-vedesc
existența a douǎ grupe metilenice active, vecine grupei carbo-xilice.
Oxidarea energică a tropanonei conduce la ruperea ciclului piperidi-nic în
vecinătatea grupei carbonilice și se obțin: acid tropinic, acid ecgo-nic și N-metil-
succinimidă. Obținerea acestor produse de oxidare dove-deşte existenţa
heterociclului pirolidinic în molecula tropanului:

Pentru a dovedi existenta ciclului pirolidinic, acidul tropinic s-a transformat în

sare cuaternară de amoniu, apoi s-a supus. degradǎrii Hofman urmatǎ de
hidrogenarea esterului etilenic obținut care conduce la acid pimelic:

516
 Acid pimelic

ce dovedeste cǎ acesti sapte atomi de carbon fac parte dinrt-un ciclu:

Тropenǎ

Cicloheptatriena

Acidul tropic. (acidul a-fenil-β-oxipropionic). este acid putin stabil, poate

pierde o moleculă de apă, cu formare de acid atropic:

Acid tropic Acid atropic (Acid fonilacrilic)

In sfîrşit formula de structură a atropinei a fost definitiv stabilitǎprin sinteza
totalǎ, efectuată de Willstater în 1901. Metoda este foarte complicată (constă din
mai mult de 25 etape) și nu se foloseste în in-dustria farmaceutică. Principiul
metodei constă în aceea,cǎ sinteza tro-pinei pornește de la cicloheptatrienă,
care la rîndul său se obține dintr-o sare de calciu a acidului suberic printr-o
succesiune de reacții.
O sinteză elegantă a atropinei a fost efectuatǎ de R. Robinson în 1917 după
urmǎtoarea schemă:

Dialdehida acidului Metllaminǎ Acetona Tropinonǎ

succinic

516
 C6Hs
HOOC-CH-CH2OH

Tropinǎ

Sinteza atropinei se face cu un randament mai mare cînd acetona

se îinlocuieşte cu sarea de calciu a acidului acetondicarbonic:

518

516
Tropina

516
 Atropina este o bază terțiară puternică care formează cu acizii mi-
Preparatul farmacopeic este sulfatul de atropină.
SULFAT

Sulfatul de atropină este un compus cristalin alb, fără miros,cu gust acru și amar,
ușor solubil în apă și alcool, insolubil în cloroform şi eter, p.t.=187-19-191°C. Soluția
apoasă are reactie neutrǎ.
Identitatea sulfatului de atropină se stabilește prin următoarele re-acfii:
1) Cu ajutorul reacției Vitali-Moren atropina se încălzește cu acid azotic concentrat
și se evaporă. Se iveşte culoare galbenǎ, care trece în violet la adăugarea soluției
alcoolice de KOH. Reactia Vitali-Moren este o reacție de nitrare a acidului tropic și,
deci, nu pune în evidențănucleul tropanic:

Culoare violeta

2) Prin formarea precipitatului alb, insolubil în acizi și baze la adǎu-garea soluției

de BaCl2(SO2-).
3) Prin obținerea atropinei-baze la tratarea preparatului cu soluție de amoniac,
uscarea precipitatului de atropină-bază şi determinarea punctului de topire care
trebuie să fie de 115-117C.
4) Prin încălzirea atropinei (baze) cu solutie H2SO4,în prezenta unui cristal de
K2Cr2O7 se simte miros de mindalǎ amarǎ:

Benzaldehidǎ
(miros de migdalǎ)

5) Se determină sulfat-ionul.
Atropina precipită cu reactivi generali ai alcaloizilor: cu acidul picric formeazǎ un
precipitat, p.t.=175-176℃℃; cu acidul hexacloroplatinic
519
H2[PtCl6]-un precipitat, p.fp.t.=207-208-208C; cu acidul tetracloroauric
H[AuCl4]-un precipitat caracteristic, pp.t.=136℃;;cu acidul stifnic for-
mează stifnatul respectiv, un precipitat caracteristic,p.t.=180℃.

Acid stifnic
Fiind tratat cu soluție de p-dimetilaminobenzaldehidă în acid sulfu-ric
atropina formează o culoare rosie-violetǎ.
În sfîrşit, atropina-bază fiind tratată cu soluție de diclorură de mercur
(sublimat) formează precipitat de oxid de mercur (culoare galbenǎ sau roşie).
FS, XI, prevede absența impurităților de alcaloizi străini, în particu-lar a
apoatropinei care poate fi în preparat în cazul cînd extracția atro-'pinei din
materia primă vegetală s-a făcut la o temperaturǎ mai mare de 116 ℃.
Pentru identificarea acestei impurități la soluția de preparat se adaugăsoluție
de amoniac; în prezența apoatropinei soluția devine imediat tul-bure.

Apoatropinǎ

Determinarea cantitativă a sulfatului de atropinǎ conform farmaco-peii se

face în mediul neapos, cu acid percloric 0,1 N în acid acetic, fo-losind ca mediu
de titrare acidul acetic glacial şi ca indicator cristal violet:

Atropina are acțiune parasimpatolitică: relaxează musculatura trac-tului

gastrointestinal, genitourinar si a căilor biliare, stimulează centrii respiratori, are
acțiune de protecție asupra sistemului vestibular şi pro-duce tahicardie. Se
întrebuințează ca antisudoral si pentru reducerea spasmelor pilorice,
tremurăturilor parkinsoniene, răului de mare (an-tiemetic).
520
sub formă de soluții de 0,1-1% în keratite, perforații ale corneei si in
examenul de fund de ochi.
Atropina are si actiune analgezică locală și, asociată cu remediile analgézice
(morfină, promedol etc.),'se întrebuinfeazǎ la dureri legate cu spasmul muşchilor netezi,
în nevralgii, în dureri hemoroidale etc.
Soluțiile de sulfat de atropină pot fi sterilizate prin încǎlzire la 100 ℃timp de 30 min.,
în fiole de sticlă neutră.
Se administrează atît pe cale orală, cît şi pe cale hipodermicǎ.
Se eliberează în formă de pulbere și soluții de 0,1% în fiole.
Se conservă în recipiente bine închise; tabelul A.
Doza unitară maximă -0,001 g, în 24 ore-0,003 g.
Apropiată după actiunea farmacologicǎ de atropină este scopolamina, care în
medicină. se întrebuințează în formă de bromhidrat de scopola-minǎ.
BROMHIDRAT DE SCOPOLAMINA (rus. Ckonoлamuнa eudpoбpo-

Izolată de E. Schmidt în 1892, scopolamina este principalul alcaloid din rădăcina de

Scopolia atropoides (fam. Solanacee). Alǎturi de hios-ciamină și alți alcaloizi tropanici
scopolamina se găsește și în Hyoscya-mus niger, Datura stramonium etc.
Se izolează din apele de cristalizare de la izolarea hiosciaminei.
Structura chimică a scopolaminei a fost stabilită prin reacții de de-gradare. La
hidroliza în condiții blînde scopolamina se scindeazǎ în acid tropic levogir și scopină cu
structura analoagǎ tropinei. In con-difii mai energice (KOH) scoina se izomerizeaza in
scopolinǎ:

521
 La tratarea cu acid bromhidric scopolamina se transformă în bromo. ridin-a,a-
dicarboxilic, ceea ce dovedeste existenta unui inel piperidinic în molecula
scopolaminei:

Scopolina

Brora xscopollnǎ

CH3

Oxiscopolina Add N-metll-piperidin-

x,d-dicarboxllic

Printr-o schemă foarte asemănătoare cu aceea pentru sinteza atro-pinei se obfine

scopolamina, prin care s:a stabilit definitiv formula ei de structurǎ:

-2H20;-2C02

Dialdehida maleica

Tropanonǎ

Bromhidratul de scopolamină este o pulbere cristalinǎ albǎ, fǎrǎ mi-ros, cu gust

amar, p.t.=192-196℃, uşor solubilă în apă și în alcool, greu solubilă în cloroform și
insolubilǎ în eter;[a]D]D=-22°-22° pînǎ la-26° (sol. 5% apă).
Pentru identificarea scopolaminei se foloseste de obicei reactia Vi-evidenţǎ prin
oxidare cu clor și extragere cu cloroform, care se colo rează în galben-brun prin reactia
cu AgNO3.
 In ceea ce priveste impuritătile, se caută alcaloizii apoatropina,
aposco-
polamina,
Determinarea cantitativă a bromhidratului de scopolaminǎ în prepa-
cial), cu acid percloric în prezenta cristalului violet ca indicator (FS):

·B+Hg(CHCOO)+2HCIO4

Determinarea cantitativă se poate face și argentometric sau colori-metric.

Scopolamina are acțiune asemănǎtoare cu a atropinei asupra siste-mului
nervos vegetativ (de durată mai scurtă), dar deosebită în ceea ce priveste
sistemul nervos central. În doze mici (0,5 mg) are efecte deprimante centrale
nete, produce calmare și somn asemănător.cu cel normal. În asociere cu
morfina este folosită în anestezie- produce un somn calm, prelungit și cu
redeşteptare normală.
Scopolamina este partea componentă a preparatului ,,aeron” cu ac-țiune
antivomică și sedativă, care se întrebuințează la răul de mare și rǎul de aer.
Scopolamina are acțiune stimulantă asupra respiratiei si actiune midriatică
mai puternicǎ decît atropina.
Se eliberează în formă de pulbere și soluție de 0,05% în fiole a cîte 1 ml.
Doza unitară maximă oral și subcutanat-0,0005 g, pe zi-0,0015g. Se conservă
în recipiente întunecate, bine închise, ferit de luminǎ; tabelul A.

51.2. Medicamente obținute prin modificrea structurii atropinei. Analogi

sintetici (după acțiune) ai atropinei
Fiind colinolitic activ, atropina prezintă unele efecte nedorite ca: uscăciunea
gurii, greată, retenție urinară, diminuarea sau încetarea transpirației, dilatarea
pupilei și creşterea tensiunii intraoculare etc.
Obținerea preparatelor colinolitice noi, care sǎ actioneze cît mai se-și căilor
urinare, fără a avea efectele secundare nedorite ale atropinei, a constituit o
preocupare, care a determinat numeroase studii.
In etapa întii s-au obținut compuși cu structura asemănătoare,ca rezultat al
acestui lucru în medicină au fost introduse medicamente noi: homatropina,
tropacina, tropafenul ş.a.

523
BROMHIDRAT DE HOMATROPINA (rus. roMaтрonuнa гudpoбpo.

Homatropina este esterul tropinei cu acidul migdalic.

Bromhidratul de homatropină este o substanță cristalină albă, uşor solubilă în
apă, greu solubilă în alcool, foarte puțin solubilǎ în cloroform si insolubilǎ în eter.
Spre deosebire de atropină nu dă reacția Vitali-Moren.
Pentru identificarea preparatului se pune-în evidență anionul (Br-) prin oxidare
cu clor și extragere cu cloroform, care se colorează în gal-ben-brun, sau cu
AgNO3.
Adăugînd la preparat soluție de iod, cade un precipitat brun.
Identificarea se face şi prin reacția cu HgCl2 (FS, XI). La tratarea cu soluție de
amoniac se precipită baza homatropinei care se extrage cu cloroform. După
evaporarea cloroformului reziduul se tratează cu solu-ție de HgCl2, ca rezultat se
ivește culoare galbenă, care trece în rosu-cǎrǎmiziu.
-Determinarea cantitativa a bromhidratului de homatropină în prepa-rat se face
acido-bazic în mediu neapos (acidul acetic glacial), ca acid percloric (indicator -
cristalul violet).
Se întrebuințează ca remediu midriatic în formă de picături pentru ochi.
Preparatul se conservă conform tabelului A.
Doza unitară maximă oral- 0,001 g, pentru 24 ore-0,003g.
TROPACINA (rus. Tponaцuн; lat. Tropacinum). Clorhidratul esteru-lui tropinic al
acidului difenil-acetic.

tă gălbuie, uşor solubilă în apă, alcool şi cloroform şi insolubilă în eter şi

benzen,p.t.=p.t.=212-216
Identitatea se stabileşte prin reacția ionului de clor (cu AgNO3),

524
reactia Vitali-Moren (acidul difenilacetic):

analogic prin metoda de neutralizare in mediu neapos sau argentometric in

comprimate(DTN).
Tropacina are'efect midriatic mai putin pronunțat decît atropina,dar este
holinergetic mai puternic.
Se întrebuintează în tratamentul parkinsonismului, astmului bronşic,
ulcerului etc.
Doza maximă unitarǎ -0,03 g, pentru 24 ore-0,1 g.
Se elibereazǎ în formǎ de pulbere si comprimate a cîte 0,001 g; 0,003
g;0,005 g; 0,01 g şi 0,015 g; tabelul A.
TROPAFENA (rus. TporaфeH; lat. Tropaphenum).Clorhidratul este-rului
tropinic al acidùlui a-fenil-β-(p-acetoxifenil)-propionic.

Pulbere cristalină albă sau cu nuanță gri, fǎrǎ miros, uşor solubilǎîn apă,
solubilă în alcool și cloroform, p.t.p.t.=186-194℃
Pentru identificarea tropafenei se îndeplineste. reactia Vitali-Moren si
reacția pentru ionul de clor. Tropafena se deosebeste de tropacinăprin reactia
de obținere à acetatului de etil cu miros specific (grupa acetoxi). La început se
face hidroliza (în mediu alcalin) şi apoi esteri-ficarea (în mediu acid):

2CH3COONa+H2SO4→2CH3COOH+NaSO4

525
 In tropafena se determina impurităti de tropinǎ prin metoda de cro.
matografie pe strat subtire (cel mult 0,5%).
Determinarea cantitativa a tropafenei se face acido-bazic în mediu
neapos (cu HC1O4).
Tropafena are actiune adfenolitica si vasodilatatoare. In formǎ de lar în
tratamentul dereglării circulației periferice a sîngelui și pentru jugularea
crizelor hipertonice.
Se eliberează în formă de pulbere și soluții de 1-2% a cîte 1-2 ml. Se
conservă în recipiente intunecate, bine închise, ferit de luminǎ; tabelul B.
Studiul ulterior amănunțit al relatiilor structură-proprietăti farma. cologice au
făcut ca sintezele în aceastǎ clasǎ de substante sǎ meargămult mai departe și
să se ajungă la compuși foarte activi, la care ase. mănarea cu atropina să nu
mai fie atît de evidentǎ.
În mod experimental s-a stabilit partea moleculei atropinei (delimi. latǎ
în formula de mai jos prin linii punctate), care conditioneazǎ acti. vitatea
farmacologică. Ținînd cont de faptul că atropina este un ester,

Atropinǎ

s-a căutat să se sintetizeze alți esteri fie schimbînd componența alcóoli-cǎ, fie
pe cea acidǎ.
Au fost obtinuți numeroşi compuși care se pot încadra în formula
generală de mai jos, în care radicalii R şi R1 pot fi aromatici, cicloalchi-lici
sau heterociclici; substituenții atomului de azot (R2 și R3) sînt în general
radicali alchilici mici, iar X poate fi hidrogen sau oxigrupǎ.
Cei mai activi compuşi conțin n=2 sau 3.

Unul dintre primii reprezentanți din această grupă de substante me-

dicamentoase a fost spasmolitina-clorhidratul esterului dietilaminoeti-lic al
acidului difenilacetic:

Spre deosebire de atropină are acțiune mai selectivă.

În medicină se întrebuințează și alte preparate medicamentoase din
aceastǎ grupǎ ca: aprofenul, diprofenul, tifenul, metacina s. a.

526
 51.3.Grupa cocainei
Alcaloidul principal al acestei grupe este cocaina (metilbenzoilecgo-nina),
izolat din frunzele de Erythroxylon coca fam. Linacee încǎ în lită de farmacologul
rus B. K. Anrep în 1879. În 1898 a fost stabilitǎformula de structură a cocainei.
In frunzele de Erythroxylon coca care cresc spontan în Amerca de Sud și se
cultivă în India, pe insulele Iava si Ceilon se aflǎ circa 10 alcaloizi cu conținutul
total de 1,5%, dintre care circa 0,5% de co-cainǎ. Alti alcaloizi cu structură
chimică apropiată sînt: benzoilecgoni-na,cinamilococaina, α- și β-truxilinele,
esterul metilic al ecgoninei şi altele:

Formula generalǎ a alcaloizilor din frunzele

de Eythroxilon coca

Cinamilcocainǎ
Cinamilcocainǎ

B-Truxilinǎ

Cocaina (bază) este o substantă çristalină incoloră, cu gust amar,

p.t.=98℃,foarte solubilă în cloroform, solubilă în etanol, eter, benzen, uleiuri,
greu solubilă în apă; este levogirǎ.[a]20°=-15°°,83 (în solutie cloroformică) și -
29° (în soluție etanolică de 2%).
Formula de structură a cocainei s-a stabilit pe baza unor reactii de degradare
pînă la compuși cunoscuți. În prezența apei cocaina hidroli-zează parfial cu
formare de benzoilecgoninǎ si alcool metilic, hidroliza

526
acidǎ sau bazică conduce la ecgoninǎ, alcool metilic și acid benzoic:

Prin oxidarea ecgoninei se obtine acid tropinic și acid ecgoninic,iar încălzirea

la 280°C în prezența acidului clorhidric conduce la anhidroecgo-nină, care se
decarboxilează uşor, rezultînd tropidina (tropena):

Intrucît în frunzele de Erythroxylon coca álături de cocainǎ se aflǎși alți

compuși cu structura chimică 'apropiată, a fost propusă o me-todă de semisinteză
a cocainei, folosind alcaloizi cu continut de ecgo-nină în molecule. Pentru
aceasta, din frunzele uscate și mǎrunțite de Erythroxylon coca, îmbibate cu o
soluite de amoniac sau carbonat de sodiu, se extrage suma de alcaloizi, cu
solvent organic. După decantare soluția se agită cu apă acidulată cu acid
clorhidric, se separǎ stratul apos care conține cocaina și alți alcaloizi. După
separarea cocainei, alca-loizii rămași se hidrolizează, ca rezultat se obfine
ecgonina si un amestec de acizi şi alcooli:

Ecgonina obtinuta se transforma în cocaină dupăurmǎtoarea succe-

528
 Ester motilic de ecgoninl
Ecgoninǎ

Această metodă de semisinteză măreşte randamentul cocainei.

La început din monoesterul sării de potasiu a acidului citric se obtine compusul
anàlogic al acidului acetondicarboxilic:

Compusul obținut se supune procesului de electroliză, ca urmare se petrece

condensarea a două molecule, iar la tratarea ulterioară cu me-tilamină și etilat de sodiu
se obține ecgonina:

CH2-C=CH

Ester N- metilpirolidindiacetic

CH-OH

Esterul tropinon-
Ecgonina
2- carboxilic
52
34 Filip Babilev 9

528
 Mai departe sinteza merge analogic (vezi pag. 518), Cocaina site.
In medicina se întrebuinfeazǎ clorhidratul de cocaina-preparat farmacopeic.
CLORHIDRAT DE COCAINA (rus. Koкauнa zudpoxлopud; lat, Co. caini
hydrochloridum).

Clorhidratul de cocaină este un produs cristalin, incolor, fărǎ miros, insolubil în

eter, p.t. cel mai mic 195°C. Solufiile apoase au reacție aci. dǎ la turnesol și gust
amar,[a]0=-71°-p。- pînă la -73° (solutie apoa. sǎ 2,5%).
Pentru identificarea clorhidratului de cocaină se foloseste reactia de hidroliză,
care are loc 'sub actiunea acidului sulfuric concentrat, cînd se formeazǎ un
precipitat cristalin de acid benzoic și se percepe mirosul caracteristic de beanzoat
de metil:

Anionul de clor poate fi pus în evidență cu soluție de azotat de ar-gint; se

formeazǎ un precipitat alb, cazeos.
Pentru identificarea cocainei farmacopeea recomandǎ reactia în pi-cǎtură cu
soluție de KMnO4 1%; se formează un precipitat cristalin violet de permanganat
de cocaină (spre deosebire de novocainǎ).
Sub acțiunea amoniacului este pusă în libertate baza de cocainǎ-un precipitat
(p.t.=95-98℃) insolubil în apă şi solubil în alcool.
Reactia Vitali-Moren este negativă pentru cocaină.
În ceea ce priveste impuritățile nu sînt permiși alcaloizi cu structurǎ
Determinarea cantitativă se face acido-bazic în mediu neapos: pre-de HCIO4
în prezenta acetatului de mercur (indicator-cristalul violet).
zare cu soluție 0,1 M de NaOH a soluțiilor alcoolice de preparat în pre-

530
zenta cloroformului (indicator-fenolftaleina) sau prin metoda iodome-
Cocaina desensibilizează pentru scurtǎ duratǎ toate terminațiile ner-ternicǎ
(vasoconstrictor _și hipertensiv). Acționează, asupra sistemului nervos central mai
întîi ca stimulator,apoi ca depresiv. Actiunea sti-frunzele de. Erythroxylon coca
pentru a nu simfi obosealǎ la eforturi prelungite. Provoacă cocainomanie.
Se foloseste ca anestezic local în oftalmologie, otolaringologie în formă de soluții
de 2-10%.
Se eliberează în formă de pulbere și soluție de 2% în fiole a cite 1 ml..
Doze maxime: 0,03 g pentru o dată, 0,06 g pentru 24 ore.
Se conservă în recipiente de culoare întunecată, bine închise sau în fiole, ferit de
lumină; tabelul A.
În urma studiilor efectuate asupra relațiilor' dintre acfiunea farma-cologică a
alcaloizilor din grupa tropanului (cu structura chimica apro-piată de a cocainei) și
componența lor chiicǎ s-a constatat:
1. Ecgonina și esterul metilic al ecgoninei n-au actiune anestezicǎ; acțiunea
anestezică apare numai după benźoilare.
2. Grupa-CH3, legatǎ de atomul de azot, are o importanfă deose-bită; în lipsa ei
acțiunea anestezică se micsorează, spre exemplu norco-caina:

Norcocaina

3. In. absenta grupei carbometoxil (-C-OCH3) din molecula co-cainei acțiunea

anestezică nu se pierde, dar se mărește toxicitatea.
4. Schimbarea pozitiei grupelor functionale din molecula cocainei duce la
micsorarea' activității; a-cocaina are acțiune anestezică mult mai micǎ:

5.Acidul benzoic poate fi înlocuit cu alfi acizi,dar acidul trebuie sǎfie aromatic.
In urma cercetărilor chimice si farmacologice s-a stabilit cǎ partea. din molecula.
cocainei dé care depinde activitatea anestezicǎ este cea

531
delimitată în formulă prin linie punctată și ea apare la majoritatea al unui
acid aromatic cu un aminoalcool, a cărui grupă aminică să fie
substituitǎ, Cercetările ulterioare au demonstrat că majoritatea compu.
silor cu actiune anestezica se pot încadra în formula generalǎ:

În medicină au fost introduse preparatele cu anestezie localǎ:

aneste. zina, novocaina, dicaina etc.(vezi pag. 365).

CAPITOLUL 52

DERIVATI AI CHINOLINEI SI CHINUCLEDINEI

52.1. Alcaloizi cu nucleu chinolinic.

Medicamentele cu acțiune antimalarică din această grupă se obțin

din cojile arborilor diferitelor specii de Cinchona, familia Rubiacee (Cin-
hona succirubra, C. catisaya, C. lodgeriana etc.), originare din America
de Sud și cultivate apoi în Indonezia și Iawa. In coaja de Cinchona se
găsesc 24 de alcaloizi cu structuri apropiate (2-15%), dintre care în
medicină se întrebuințează chinina şi chinidina.
Izolarea chninei din coaja de chină este atribuită doctorului Gromes
din Lisabona (1811), apoi profesorului Universitǎtii din Harkov F. I. Gize
(1814). Dar acei care au izbutit să o obțină în stare pură și au fǎcut
studii foarte importante, punîndu-o în valoare ca medicament,au iost
savantii francezi P. I. Pelletier și I. B. Caventou în 1818-1820.
Chinina se obtine prin extractiune din coaja de chinǎ, care contine 2-
15%. Cantitatea de chinină din scoarță variază cu specia, climatul,
solul, vîrsta arborelui etc. Materia primă vegetală pulverizată se încǎl-
zește cu hidroxid de calciu, pentru a pune în libertate alcaloizii, baze,
întrucît în plantă ei se găsesc sub formă de săruri cu acidul chinic şi cu
acidul chinovic, apoi este supusǎ la extracție cu benzen.

Acid chinie

Acld chinovic

532

531