3.

CHIMIOTERAPICE GENERALE
3.4. SULFAMIDE (SULFONAMIDE) ANTIBACTERIENE

 Sulfamidele = chimioterapice - actiune bacteriostatica Utilizare - functie de proprietatile farmacocinetice:

Terapia unor infectii generalizate si a infectiilor urinare (sulfamidele cu absorbtie buna dupa administrare orala sau administrate parenteral). Terapia unor infectii intestinale (sulfamidele cu absorbtie redusa din intestin). Terapia unor infectii localizate pe piele si mucoase.

3.4.1. STRUCTURA SI CLASIFICARE

O2 S

R4

HN

NH

R1

R4=H - pentru toate sulfamidele active "in vitro" si care se absorb usor din intestin. R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici (tiazol, tiadiazol, oxazol, izoxazol, pirazol) sau hexaatomici (piridina, pirimidina, pirazina, piridazina), divers substituiti.

Nomenclatura nomenclatura chimica - componenta 4-aminobenzensulfonamidica si pozitia ei de legare pe nucleul heterociclic. sau: "sulfanilamido" + denumirea heterociclului "tiazol" = sulfanilamido-tiazol. sau: prefixul "sulfa" + denumirea heterociclului (sulfatiazol, sulfapiridina etc.). sulfamide N1-acilate - denumirea "sulfanilil" + "componenta amidica": sulfanilil-acetamida, sulfanilil-carbamida, etc. sulfamide N1 si N4 substituite - R4 = rest de acid dicarboxilic sau acid salicilic si R1 = heterociclu. Denumirea - rest acilant + numele sulfamidei: ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridina etc.

Sulfonamida - cea mai simpla - sulfanilamida.

H2N O2 S NH2

4-amino-benzensulfonamida DCI: sulfanilamida

Clasificare in functie de natura radicalilor R1 si R2: 1.Sulfamide N1-substituite cu resturi alifatice 2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic pentaatomic sau hexaatomic. 3. Sulfamide N1 si N4 substituite 4. N4-azoderivati sulfamidici (Salazosulfamide) 5. Alte structuri

1.Sulfamide N1-substituite cu resturi alifatice

sulfanil acetamida
O2 S NH CO CH3 H2N

H2N

N-acetil-4-amino-benzensulfonamida sulfanil (sulfanilacetamida) DCI: sulfacetamida F.Eur.7 O2

S NH2 H2N

guanidina
O2 S NH NH C NH2

4-amino-benzensulfonamida DCI: sulfanilamida F.Eur.7

H2N

4-amino-N-(amino-imino-metil)-benzensulfonamida (sulfanilguanidina) DCI: sulfaguanidina F.Eur.7 O2

S NH R1

sulfanil
O2 S

uree
NH CO NH2 H2N

sulfanil
O2 S

tiouree
NH CS NH2

H2N

4-amino-N-(amino-carbonil)-benzensulfonamida (sulfanilureea) DCI: sulfacarbamida

4-amino-N-(tio-carbamoil)-benzensulfonamida DCI: sulfatioureea

2.1. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic pentaatomic

sulfanilamido H2N O2 S NH tiadiazol N N S sulfanilamido H2 N O2 S NH tiazol N S CH3 sulfanilamido O2 S NH izoxazol CH3 N O metil metil

4-amino-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfametizol F.Eur.7

sulfanilamido O2 S NH oxazol N O CH3 metil CH3 metil

H2 N

4-amino-N-tiazol-2-ilbenzensulfonamida (2-sulfanilamido-tiazol) DCI: sulfatiazol F.Eur.7

sulfanilamido H3 C H2N O2 S NH O N

H2 N

4-amino-N-(5-metil-izoxazol-3-il)benzensulfonamida DCI: sulfametoxazol FR X, F.Eur.7

sulfanilamido O2 S NH pirazol

izoxazol CH3

4-amino-N-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfamoxol

metoxi

H2 N

N N fenil

4-amino-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)sulfanilamido H3CO benzensulfonamida O2 DCI: sulfafurazol H2 N S NH F.Eur.7

C6 H5 N

N S

4-amino-N-(1-fenil-2H-pirazol-5-il)benzensulfonamida tiadiazol DCI:sulfafenazol

4-amino-N-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)benzensulfonamida DCI: sulfametrol

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

sulfanilamido
O2 S NH

pirimidina
N N

H2N

4-amino-N-pirimidin-2-ilbenzensulfonamida DCI:sulfadiazina F.Eur.7

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

sulfanilamido
H2N

pirimidina
N N

sulfanilamido
CH3 H2N O2 S NH

pirimidina
N OCH3 N

O2 S NH

4-amino-N-(4-metil-pirimidin-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfamerazina F.Eur.7 sulfanilamido

O2 S NH

4-amino-N-(5-metoxi-pirimidin-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfametoxidiazina FR X sulfanilamido

CH3 H2N

pirimidina
N N

H3CO

OCH3 N N

H2 N

O2 S NH

pirimidina

4-amino-N-(5-metil-pirimidin-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfaperin sulfanilamido

H2N

4-amino-N-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)benzensulfonamida DCI: sulfadoxina F.Eur.7 sulfanilamido

H2N

pirimidina
N N

CH3

pirimidina OCH3
N N OCH3

O2 S NH

O2 S NH

CH3

4-amino-N-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfadimidina F.Eur.7

4-amino-N-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)benzensulfonamida DCI: sulfadimetoxina

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

sulfanilamido
H2N

pirazina
H3CO N

sulfanilamido
O2 S NH

piridazina

O2 S NH N

H 2N

OCH3 N N

4-amino-N-(3-metoxi-pirazin-2-il)benzensulfonamida DCI: sulfametoxipirazina

4-amino-N-(6-metoxi-piridazin-3-il)benzensulfonamida DCI: sulfametoxipiridazina F.Eur.7

3. Sulfamide N1 si N4 substituite

acid succinamic acid ftalmic

O C HN O2 S NH

tiazol
O2 S NH N S

tiazol
N S H2C CH2

O C HN

4 1

4 1

COOH

COOH

acid N-[4-(tiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-ftalamic DCI: ftalilsulfatiazol F.Eur.7

acid N-[4-(tiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]succinamic DCI: succinilsulfatiazol F.Eur.7

4. N4-azoderivati sulfamidici (Salazosulfamide)

N4 - rest de acid 5-amino-salicilic
acid 5-aminosalicilic acid salicilic azo
HO HOOC N N

tiazol
O2 S NH N S

4 1

acid 2-hidroxi-5-[4-(tiazol-2-ilsulfamoil)-fenilazo]benzoic DCI: salazosulfatiazol acid 5-aminosalicilic acid salicilic azo

HO HOOC N N

piridina 4 1
O2 S NH N

acid 2-hidroxi-5-[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenilazo]benzoic DCI: sulfasalazina F.Eur.7

5. Alte structuri
Homosulfanilamida (Mafenid) - sulfamida lipsita de gruparea amino aromatica.
O2 S

H2N H2C

NH2

4-aminometil-benzensulfonamida

Clasificare functie de T1/2 plasmatic: sulfamide cu actiune de scurta durata, cu eliminare rapida - T1/2 < 8 ore: sulfatiazol, sulfametizol, sulfadimidina sulfamide sistemice semiretard - au un timp de eliminare mediu - T1/2 este cuprins intre 8-20 ore: sulfametoxazol, sulfafurazol, sulfamoxol, sulfafenazol, sulfametrol, sulfadiazina, sulfadimetoxina sulfamide retard - subclasificate in: sulfamide cu eliminare lenta - T1/2 este cuprins intre 24 - 48 ore: sulfamerazina, sulfametoxidiazina, sulfaperin, sulfametoxipiridazina si sulfamide cu eliminare ultralenta - Tl/2 este de 48-68 ore sau 120 de ore: sulfadoxina, sulfametoxipirazina.

3.4.2. RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIUNE BIOLOGICA. MECANISM DE ACTIUNE.

Elementul structural comun - 4-amino-benzen-sulfonamida esentiala pentru actiunea antibacteriana. Activitatea antibacteriana - scade - inlocuire nucleu benzenic cu tiofen sau piridina; derivatii de chinolina si naftalina - complet inactivi. Activitatea antibacteriana - diminuata si dispare - modificarea pozitiei gruparii aminice si - introducerea altor substituenti pe nucleul benzenic. Substitutia gruparii amino aromatice - scaderea activitatii; substitutia - favorabila - grupari care elibereaza sulfamida - hidroliza la nivel intestinal.

 Ionul acidului p-aminobenzoic - asemanare cu molecula sulfamidelor: structura spatiala, distante interatomice, distributia sarcinilor electrice; diferenta - gruparea carboxil a acidului p-aminobenzoic - caracter acid mai pronuntat comparativ cu gruparea sulfamil.
acid p-aminobenzoic - pKa = 6,5 - s-a urmarit substitutia la N1 cu resturi care sa confere sulfamidei o aciditate apropiata cu cea a acidului p-aminobenzoic.

Substituentul - N1 - proprietati farmacocinetice: lipofilia moleculei, constanta de disociere, legarea de proteinele plasmatice; favorabila - substitutia cu resturi acil, heterociclii aromatici; scadere si chiar anulare activitate radicalii alchil si cicloalchil.

 Cele mai active sulfamide - caracter predominant lipofil log Kp = 2,4 (Kp - coeficient de partitie L-H) pKa = 6-7 (Ka - constanta de aciditate) forma activa a sulfamidei care interactioneaza cu enzima dihidropteroat-sintetaza este forma disociata. Legarea de proteinele plasmatice - T1/2 - prezenta unor substituenti pe nucleul heterociclic de la N1: metoxi, metil, etil si halogen - cresterea T1/2 plasmatic. T1/2 - nu variaza proportional cu numarul substituentilor ci depinde de pozitia lor pe nucleu. timpul maxim de eliminare - metoxi in pozitie vicinala gruparii sulfonamidice pe nucleul pirimidinic sau pirazinic: sulfadoxinei, sulfametoxipirazinei.

Mecanism de actiune Sulfamidele - inhiba competitiv enzima dihidropteroat-sintetaza - intervine in sinteza acidului folic bacterian. se datoreaza asemanarii structurale si electronice cu acidul paminobenzoic, necesar pentru sinteza acidului pteroil-glutamic si a acidului folinic. => sulfamidele pot fi clasificate ca antimetaboliti. lipsa acidului folinic - perturba sinteza proteinelor, a bazelor azotate si a acizilor nucleici bacterieni. Bacteriile sensibile la sulfamide - nu pot utiliza acidul folic din mediul extern => il sintetizeaza de novo. Organismul uman - nu poate sintetiza acidul folic - alimente ingerate => mecanismul de actiune al sulfamidelor = selectiv afecteaza doar metabolismul germenilor. afecteaza multiplicarea bacteriilor => actiunea sulfamidelor = bacteriostatica; doar la doze mari = bactericida. Efectul antibacterian - antagonizat de acidul p-aminobenzoic, anestezice derivati de acid p-aminobenzoic, de sange.

3.4.3. SINTEZA SULFONAMIDELOR ANTIBACTERIENE 3.4.3.1. Metode generale de sinteza M.P. - sulfoclorura p-acetilaminobenzenului M.P. - sulfoclorura feniluretanului M.P. - sulfoclorura p-nitrobenzenului.

I. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p-acetilaminobenzenului (CAS)

H3C OC HN SO2Cl

+ H2N R

H3C

OC

NH

SO2

HN

H2O/HO- CH3COOH

H2N

SO2 HN

II. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura feniluretanului

C2H5O OC NH SO2Cl + H2N R C2H5O OC NH SO2 HN R

H2O/HO- CO2 - C2H5OH

H2N

SO2 HN

! deprotejarea gruparii amino aromatice - posibila scindare hidrolitica si a gruparii sulfonamidice.

III. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p-nitrobenzenului

O2N SO2Cl + H2N R O2N SO2 HN R

H2

H2N

SO2 HN

3.4.3.2. Sinteza sulfamidelor R1 substituite cu resturi alifatice sinteza sulfacetamidei sulfanilamida + amestec de acid sulfuric si acid clorosulfonic => sarea corespunzatoare/ + anhidrida acidului acetic - se acileaza preferential la gruparea sulfonamidica. - pH 4 - precipita sulfacetamida purificare - transformare in sare solubila la pH 7 - reprecipitare cu HCl la pH 4.
H2SO4 / HSO3Cl

H2N

SO2 NH2

H3N

SO2 NH2 HSO4

sulfanilamida
(CH3CO)2O H3N SO2 NHCOCH3 HSO4

NaOH (pH=4)

pH=7 H2N SO2 NHCOCH3 pH=4

H2N

SO2

NCOCH3Na

sulfacetamida

3.4.3.3. Sinteza unor sulfamide R1-substituite cu heterociclii aromatici pentaatomici Sinteza sulfametoxazolului condensare - p-aminobenzensulfonamida + 3-clor-5-metil-izoxazol.
CH3 H2N SO2 NH2 + Cl N O H2N O2 S NH CH3 N O

p-aminobenzensulfonamida

3-clor-5-metilizoxazol

sulfametoxazol

Sinteza sulfatiazolului - p-acetil-sulfotiocarbamida + cloroacetaldehida => intermediar - hidroliza alcalina.

H3C CO HN O2 S NH C S NH2 H3C CO HN O2 S NH C SH NH

p-acetil-sulfatiocarbamida
CH CH OH Cl H3C CO HN

cloroacetaldehida
- HCl - H2O

O2 S NH

N S

H2O / HO-

H2N

O2 S NH

N S

 Sinteza sulfafurazolului CAS + esterul metilic al acidului -metil-acetil-acetic.

CH3 CH CO CH3 COOCH3

ester metilic al acidului

H3C CO HN O2 S Cl NH3 H3C CO HN O2 alfa-metil-acetil-acetic S NH2

sulfoclorura p-acetilaminobenzenului (CAS)

CH H3C CO HN O2 S NH CO

CH3 CH3 CO NH2OH O2 S NH

CH3 CH3 CH H3C CO HN CO H3C CH3 H2N O2 S NH O N C N OH

H3C - H2O H3C CO HN O2 S NH O N

CH3

sulfafurazol

3.4.3.4. Sinteza unor sulfamide substituite cu heterociclii aromatici hexaatomici Heterociclii de tip pirimidinic: sulfadiazina, sulfaperin, sulfametoxidiazina condensare sulfaguanidina + cu diesterul acidului malonic.
O H2N O2 S NH NH C NH2 RO C CH R1 RO C O - 2ROH H2N O O2 S NH N R1 HN O

sulfaguanidina

diesterul acidului malonic

OH H2N O2 S NH N R1 N OH H2N O2 S NH N R1 N R1 = H - sulfadiazina R1 = CH3 - sulfaperin R1 = OCH3 - sulfametoxidiazina POCl3 H2N O2 S NH N R1 N Cl Cl

 Sinteza sulfamido-pirimidinelor 4-monosubstituite (sulfamerazina) sulfaguanidina + ester acetil-acetic

CH3 H2N O2 S NH sulfaguanidina NH C NH2 O C CH2 RO C - ROH - H2O H2N CH3 O2 S NH N N O

O ester acetil-acetic CH3 CH3 POCl3 H2N O2 S NH N N OH CH3 N N Cl O2 S NH N N

H2N

H2N

O2 S NH sulfamerazina

Sinteza sulfamido-pirimidinelor 4,6- disubstituite - sulfaguanidina + acetilacetona (sulfadimidina). CH

3

CH3

H2N

O2 S NH sulfaguanidina

NH C NH2

C CH2 C - 2H2O H2N

+
O

O2 S NH

N N

CH3 acetil-acetona

sulfadimidina

CH3

 Sinteza sulfametoxipiridazinei condensare - sulfanilamida + 3,6-diclorpiridazina.

H2N O2 S NH2

Cl N N

Cl

K2CO3

H2N

O2 S NH N N

Cl

sulfanilamida
CH3OH / CH3COONa

3,6-diclorpiridazina
H2N O2 S NH N N OCH3

sulfametoxipiridazina

3.4.3.5. Sinteza sulfamidelor N4-substituite Sintesa salazosulfamidelor diazotare / cuplare cu acid salicilic.
COOH O2 S NH N OH N O2 S NH N HOOC

H2N

NaNO2 / HCl

Cl N

O2 S NH

sulfapiridina
HO N N

sulfasalazina

3.4.4. PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE pulberi cristaline albe sau alb-galbui salazosulfamidele - rosu-brun, gust amar, putin solubile in apa caracter amfoter exceptie: sulfanilamida, sulfaguanidina, sulfamidele N4 acilate. puncte de topire > 150 C sensibile la lumina. Identificare proba Lassaigne - evidentierea N sub forma de CN reactia de diazotare si cuplare - diferentierea sulfamidelor cu grupare amino aromatica libera de cele N4 substituite reactia de formare a complecsilor colorati specific cu ionul de cupru sau alti ioni metalici - reactie datorata gruparii sulfonamidice reactii de diferentiere datorate substituentilor de la N1 si N4.

Dozare Metoda nitrometrica diazotarea gruparii amino aromatice; indicator - galbenul de metanil. Metode acido-bazice in mediu neapos - cu metoxid de sodiu in DMF, in mediu apos - dizolvarea sulfamidei in acetona-apa - titrare cu NaOH. Metoda colorimetrica condensarea sulfamidelor cu pdimetilamino-benzaldehida - dozare azometine Metoda gravimetrica mineralizare cu acid azotic, perhidrol - precipitarea sulfatului ca sulfat de bariu
Identificare si controlul puritatii UV, IR, TLC, UV-Viz (salazoderivati)

3.4.5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

Spectru de activitate coci gram-pozitivi: Streptococcus pyogenes coci gram-negativi: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorhoeae bacili gram-poztitivi: Clostridium tetani bacili gram-negativi: Shigella - de electie, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Proteus, Salmonella, Brucella Nocardia, Pasteurella pestis, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae

Utilizari dizenterie bacilara - Shighella medicament de electie infectii urinare infectii biliare in infectii respiratorii infectii localizate pe piele, mucoasa genitala si oculara holera, ciuma. toxoplasmoza - sulfadiazina + pirimetamina, sulfametoxazol + trimetoprim. sulfamidele N4 acilate- in infectii intestinale, sterilizarea pre- si postoperatorie a intestinului salazoderivatii - actiune antiinflamatoare a acidului 5aminosalicilic - in boala Crohn, in colopatii, in artrita reumatoida, spondilita anchilozanta.

 Sulfamidele N4 acilate si salazoderivatii - grupare carboxilica ionizata la pH intestinal => nu se absorb = promedicamente - hidroliza sub actiunea azoreductazelor elibereaza sulfamida in intestin. Bioactivarea salazoderivatilor:
HO OOC N N O2 S NH N

sulfasalazina azoreductaze
O2 S NH N

HO HOOC

NH2

H2N

sulfapiridina

acid 5-amino-salicilic

Tratament Sulfamide sistemice cu actiune de scurta durata (T1/2 < 8 ore) - doze mari, intervale scurte; doza de atac 2 g - doza de intretinere 0,5-1 g la 6 ore. Sulfamide sistemice semiretard (T1/2 = 8-20 ore) - doza initiala 2 g - doza de intretinere 1 g la 12 ore. Sulfamide retard cu eliminare lenta - doza initiala 1 g doza de intretinere 0,5 g/zi Sulfamidele retard cu eliminare ultralenta - doza 2 g sau 2,5 g/saptamana.

Efecte adverse
la nivel renal: sulfamidele cu durata scurta de actiune cristalurie, obstructie renala, hematurie => administrarea de lichide si alcalinizarea urinii reactii adverse alergice: eruptii cutanate, fotosensibilizare; la nou nascuti - icter nuclear - creste nivelul bilirubinei tulburari digestive: greata, varsaturi, diaree, colici abdominale tulburari la nivelul SNC: cefalee, ameteli, nevrite modificarea tabloulul sanguin: agranulocitoza, trombocitopenie; met- si sulfhemoglobinemie, tulburari de coagulare prin hipovitaminoza K (disbacteriemie).

Interactiuni sulfamidele antibacteriene - cresc efectul sulfamidelor antidiabetice, diureticelor, anticoagulantelor cumarinice, a medicamentelor antifolice datorita antagonizarii actiunii antibacteriene, sulfamidele nu se asociaza cu acid p-aminobenzoic, anestezice locale derivate de acid p-aminobenzoic, alimente bogate in acid p-aminobenzoic si cu acid folic nu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza formaldehida (metenamina) datorita formarii prin condensare a unor compusi azometinici, insolubili in urina si toxici.

3.4.6. Asocieri ale sulfamidelor cu alte chimioterapice

Asociere cu derivati de 2,4-diaminopirimidina chimioterapice antifolice cu activitate antibacteriana sau antiprotozoarica - actioneaza prin inhibarea dihidrofolatreductazei. Avantaje asociere: obtinerea unui efect bactericid largirea spectrului antimicrobian reducerea riscului de aparitie a rezistentei bacteriene.

 derivati de 2,4-diaminopirimidina:
OCH3 N H2N N NH2 OCH3 CH2 R

R = -OCH3 - trimetoprim (FRX) R = -O-C2H4-OCH3 - tetroxoprim R = -Br - bromodiprim

C2H5 N H2N N NH2 Cl

pirimetamina

 Trimetoprimul - afinitate de 40000 de ori mai mare fata de enzima bacteriana / enzima mamiferelor. Sinteza trimetoprim:
H3CO H3CO H3CO CHO

H2C H2C CN

OC2H5

H3CO H3CO H3CO H3CO C H H2C OC2H5 C CN

H2N

C NH

NH2

guanidina

3-etoxi-propionitril 3,4,5-trimetoxi-benzaldehida
H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO C H H2C C C NH H2N N CH2 N NH2 OC2H5

CH2 HN C H C C NH HN C NH

- C2H5OH HN C NH NH2

H3CO H3CO

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidina trimetoprim

 Trimetoprimul si derivatii de 2,4-diaminopirimidina - spectru antimicrobian asemanator sulfamidelor. Trimetoprimul - unic agent terapeutic pentru tratamentul infectiilor urinare necomplicate determinate de germeni sensibili. Trimetoprimul - frecvent in asociere cu sulfamidele Derivati de 2,4-diaminopirimidina + sulfamide:
raportul dintre derivatul de 2,4-diaminopirimidina si sulfamida - 1 : 5 recomandata asocierea cu sulfamide cu eliminare medie si lenta - timpul de injumatatire al acestor derivati este de 10 ore.

Asocierea trimetoprim + sulfametoxazol - infectii oportuniste determinate de Pneumocystis carinii - pacienti infectati cu HIV. Pirimetamina - actiune antiprotozoarica - Plasmodium si Toxoplasma gondii.

Farmacografie Sulfafurazol - SULFAFURAZOL, cpr. 0,5g Sulfadiazina argentica - DERMAZIN, REGENAG, crema 1% Sulfasalazina SULFASALAZIN-EN, SALAZOPYRIN-EN, cpr. 0,5g Sulfametoxazol + trimetoprim CO-TRIM EEL, TAGREMIN, SUMETROLIM, cpr. 0,4 g + 0,08g; Sulfametoxazol + trimetoprim - SUMETROLIM, sirop, 125/25 mg/5 ml, EPITRIM, susp. orala 200/ 40 mg/5 ml, SEPTRIM, sol. perfuzabila 400/80 mg/5ml