MEDICAMENTE SULFAMIDE CURS 4.

Definiie: compui organici n care gruparea sulfonamidic (- SO2NH2 sau substituit SO2NH R) i gruparea aminic sunt legate n poziia para de un nucleu benzenic.

Formul general:
NH2

SO2

NH

unde R radical organic Exista sulfamide n care: - gruparea aminic este substituit - apar substitueni n nucleul benzenic scderea activitii sufamidelor se noteaz: N1 atomul de azot din gruparea sulfamidic i cu N4 atomul de azot al gruprii aminice. 1932 Klarer, Mietzsch, Domangk au pus n eviden pt. prima oar aciunea bacteriostatic a unei sulfamide numit PROTOSIL ROU. Au primit premiul NOBEL. Descoperirea sulfamidelor a nsemnat o adevrat revoluie n medicin, ele constituind primele chimioterapeutice folosite n profilaxia i tratamentul afeciunilor bacterine la om.

H2N

SO2NH2

NH2

Introducerea n terapeutic a unor substane biologic active depinde de mai muli factori: 1. Activitate biologic: - compusul NOU introdus trebuie s fie mai activ dect cel precedent. 2. Toxicitatea: - compusul NOU introdus trebuie s fie mai puin toxic dect precedentul. 3. Solubilitatea: - compusul NOU introdus trebuie s fie mai solubil in vivo pt. a putea fi absorbit cu uurin. ntre cei 3 factori exist o strns corelaie. EXEMPLU: un compus la fel de activ, sau mai puin activ dar mai puin toxic este preferabil n terapie. Cazul invers este mult mai greu acceptat, fiind tolerat doar atunci cnd compusul nou introdus este ceva mai toxic(dar nu cu mult), dar mult mai activ biologic. Exist compui biologic extrem de activi, dar care nu pot fi utilizai n practic datorit toxicitii mari. Compuii insolubili nu pot fi de asemenea utilizai. Majoritatea compuilor se transform mai nti n srurile lor, care sunt uor solubile. Fenomenul de rezisten la chimioterapice: microorganismele se adapteaz la aciunea chimioterapicelor neutralizeaz activitatea acestora produc substane cu aciune antagonic chimioterapicelor rezult necesitatea sintetizri de noi chimioterapice

Relaia structur activitate:

1. Modificri la nivelul nucleului benzenic: Poziia para ntre cei doi substitueni este indispensabil; cei orto i meta sunt inactivi Introducerea unor substitueni n nucleul benzenic duce la scderea activitii nlocuirea nucleului benzenic, cu alt nucleu aromatic, heterociclic sau lan alifatic duce la scderea activitii. 2. Modificri la nivelul gruprii aminice: Prezena gruprii aminice libere este de mare importan.

Prezena altei grupri duce la pierderea activitii. Gruparea NITRO poate nlocui gruparea amino compui mai puin activi i mai toxici. Substituirea gruprii amino (N4) duce la obinerea unor compui mai puin activi sau inactivi. Se pot obine compui activi numai n cazul n care substituenii gruprii aminice se pot scinda n organism pentru a reface amina liber. Aceti compui sunt activi numai in vivo dar nu i in vitro. Dac se introduc la azotul aminic grupri alchilice mari, arilice sau heterociclice activitatea bacteriostatic dispare, dar pot aprea alte activiti biologice.

3. Modificri la nivelul gruprii amidice (N1) compui extrem de interesani Dac substituentul sulfamidelor Dac substituentul este un heterociclu de tip pirazolic, tiazolic, izoxazolic, izoxazolic, piridinic, pirimidinic.activitatea sulfamidelor crete foarte mult. Prezena unor grupri metoxi n anumite poziii pe radicalii heterociclici i n special pe cei diazinici determin proprieti deosebite. Se obin sulfamide cu aciune bacteriostatic puternic, polivalent i prelungit, difuziune larg n organism i solubilitate mare n urin. este grupare alchil sau fenil scade activitatea

Mecanism de aciune:
s-au emis multe teorii, dar nici una nu poate explica pe deplin complexitatea problemei. cunoaterea antisulfamidelor a permis unele clarificri, dar lucrurile nu sunt pe deplin lmurite.

ANTISULFAMIDE
Substane chimice care au capacitatea de a inactiva sulfamidele (antagoniti) Exemple: Acidul para-aminobenzoic (APAB) anihileaz aciunea sulfamidelor att in vitro ct i in vivo.

Procaina, anestezina, peptone, baze purinice i pirimidinice. Cea mai cunoscut teorie: TEORIA METABOLITULUI ESENIAL elaborat de Woods i Fildes ncearc s explice activitatea sulfamidelor prin faptul c acestea i APAB au o structur asemntoare

H2N

SO2NHR

H2N

COOH

Sulfamid

APAB

APAB substan indispensabil procesului normal de cretere, dezvoltare i nmulire a celulelor vii numit METABOLIT ESENIAL. Teoria presupune c se instaureaz un veritabil antagonism competitiv ntre sulfamide i APAB, sulfamidele nlocuind APAB-ul n unele reacii enzimatice specifice i n special pot inhiba formarea acidului pteroilglutamic (acidul FOLIC), considerat factor principal de cretere pentru majoritatea microorganismelor.

Acidul folic intervine n reaciile de formare ale acizilor nucleici, indispensabili oricrei celule.
OH COOH N N CH2 NH C O NH CH CH2 CH2 COOH

H2N

Component pteridinic acid glutamic ACID FOLIC

Rest APAB

Rest de

Componenta pteridinic se combina cu sulfamidele, rezultnd un compus asemantor cu cel format cu APAB-ul, dar care nu se mai poate combina cu acidul glutamic. Se

oprete astfel sinteza acidului folic, ceea ce explic aciunea bacteriostatic i uneori chiar bactericid a sulfamidelor.

Compui reprezentativi:
SULFAMIDELE sunt: active n infecii provocate de coci gram pozitivi i negativi, dar i de bacili clasificate n 5 clase dup structura chimic, absoria i eliminarea lor din organism

1. SULFAMIDE CU ACIUNE DE SCURT DURAT Se absorb uor Dup 4-6 ore sunt eliminate din organism prin urin

A. Sulfamide izoxazolice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu IZOXAZOLIC. Compus reprezentativ 5 sulfanilamido 3,4 dimetilizoxazol (SULFAZOL, NEOXAZOL)
NH2

CH3

CH3

SO2

NH O

Se utilizeaz n infecii urinare

B. Sulfamide tiazolice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu TIAZOLIC. Compus reprezentativ 2 sulfanilamido 1,3 tiazol (SULFATIAZOL, CIBAZOL).

Cea mai activ sulfamid n infeciile cu coci gram pozitivi i gram negativi, bacili, chiar i fa de virui. Indicat n meningite, otite, amigdalite.
NH2

N SO2 NH S

C. Sulfamide pirimidinice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRIMIDINIC. Compus reprezentativ 2 sulfanilamidopirimidina (SULFADIAZINA, SULFAPIRIMIDINA). Preferat n meningite.
NH2

N SO2 NH N

2. SULFAMIDE CU ACIUNE DE DURAT MEDIE (Semiretard) Se absorb uor Dup 12 ore sunt eliminate din organism prin urin

A. Sulfamide pirazolice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRAZOLIC. Compus reprezentativ 1 fenil - 5 sulfanilamidopirazol (SULFAFENAZOL, ORIS).

Spectru larg de activitate Utilizat n infecii genito urinare, meningite, infecii respiratorii, enterocolite, dizenterie bacilar.
NH2

SO2

NH N C6H5

B. Sulfamide izoxazolice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu IZOXAZOLIC. Compus reprezentativ 5 metil 3 sulfanilamidoizoxazol (SULFAMETOXAL). Se folosete n asociere cu o alt substan cu spectru asemntor sulfamidelor 2,4 diamido 5 (3, 4, 5 - trimetoxibenzil)pirimidona (TRIMETOPRIM) n proporie de 5:1 . Utilizat n infecii respiratorii, infecii urinare, biliare. Denumire comercial BISEPTOL, BACTRIN, SUMETROLIN, TAGREMIN 3. SULFAMIDE CU ACIUNE DE LUNG DURAT Se absorb uor Se elimin lent Asigur o concentraie ridicat i prelungit a sulfamidelor n organism.

A. Sulfamide piridazinice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRIDAZINIC.

Compus reprezentativ 6 metoxi 3 sulfanilamidopiridazina (SULFAMETOXIPIRIDAZINA, KINEX) Aciune puternic n infeciile respiratorii, furunculoze, infecii urinare, dizenterie bacilar.

NH2

N SO2 NH

N OCH3

B. Sulfamide pirimidinice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRIMIDINIC. Compus reprezentativ 5 metoxi 2 sulfanilamidopirimidina (SULFAMETOXIDIAZINA). Se utilizeaz n infecii respiratorii, urinare, digestive i infecii ale pielii.

NH2

OCH3 N SO2 NH N

4.

SULFAMIDE CU ACIUNE DE FOARTE LUNG DURAT Se absorb uor Se elimin foarte lent Asigur o concentraie ridicat i prelungit a sulfamidelor n organism.

Aciunea de lung durat este legat de prezena n molecul a unor grupri metoxi, care se leag de proteinele plasmatice (prin legturi de hidrogen) formnd combinaii care se elibereaz lent.

A. Sulfamide pirimidinice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRIMIDINIC. Compus reprezentativ 4,5 dimetoxi 6 sulfanilamidopirimidina (FANASIL) Se utilizeaz n profilaxia holerei i combaterea meningitei.

NH2

H3CO

OCH3

SO2

NH N

B. Sulfamide pirazinice Gruparea amidic este substituit cu un nucleu PIRAZINIC. Compus reprezentativ 3 metoxi 2 sulfanilamidopirazina (SULFALEN, SULFAMETOXIPIRAZIN). Se utilizeaz n infecii respiratorii, enterocolite, colite.

NH2

H3CO N SO2 NH N

5. SULFAMIDE INTESTINALE se absorb la nivelul intestinului determin o aciune local puternic asupra germenilor sulfamido sensibili se folosesc n tratamentul toxiinfeciilor alimentare, enterocolite acute, dizenterie. gruparea aminic este acilat sau transformat n grupare diazo. Compus reprezentativ 2 (N4 Ftaloilsulfanilamido)tiazol (FTALISULFATIAZOL)
COOH

HN

CO

N SO2 NH S

ALTE ACIUNI BIOLOGICE ALE SULFAMIDELOR SULFAMIDE HIPOGLICEMICE Formul general:

R1

SO2

NH

CO

NH

R2

R1 grupare aminic (liber sau acilat), radical alchil sau alcoxil mic, atom de halogen R2 radical alchil sau cicloalchil.

10

Relaie structur activitate:

Grupa -SO2NHCONH este indispensabil pentru existena activitii Grupa -SO2 trebuie legat neaparat de un nucleu aromatic separarea grupei -SO2 de restul de uree prin lanuri alchilice sau cicluri determin o scdere a activitii radicalul aromatic poate avea substitueni n diverse poziii. Substituia para este favorizat. Reprezentant GLIPIZINA, care se administreaz n diabetul zaharat.
N NH CH2 CH2 CO N CH3

SO2

NH

CO

NH

11