Oxidarea biologică

Biotransformarea xenobioticelor

Realizat de: Condurache Luana-Mihaela

Rezident Laborator farmaceutic an 1- Stagiu Biochimie

Prof. coordonator: Bratu Mihaela

 Oxidarea biologica. Biotransformarea xenobioticelor.

Metabolizarea presupune conversia enzimatică a toxicilor în metaboliţi mai polari,

mai uşor excretabili şi, de regulă, mai puţin toxici. Organismele acvatice nu posedă sisteme
metabolizante pentru xenobiotice, deoarece ele excretă compuşii liposolubili direct în apă
prin toată suprafaţa corporală. La organismele terestre însă, biotransformarea este
indispensabilă, deoarece substanţele liposolubile sunt reabsorbite la nivelul tubular renal şi,
de aceea, fără metabolizare, eliminarea lor ar fi de ordinul zilelor şi chiar anilor (de exemplu,
pentru eliminarea etanolului ar fi necesare 24 de zile). Organismul animal are posibilitatea de
a metaboliza aproape toate structurile chimice cunoscute. Toţi compuşii exogeni suferă
metabolizare, cu excepţia compuşilor puternic polari (acizii şi bazele tari, minerali şi
organici) şi unii compuşi nepolari (eter etilic, dieldrin etc.).

Totalitatea reacțiilor pe care un xenobiotic le suferă în organism poartă denumirea

de biotransformare sau metabolizare , iar compușii rezultați din aceste reacții se
numesc produși de biotransformare sau metaboliți .

In urma reacțiilor de biotransformare pot să rezulte :

 metaboliți mai puțin toxici sau netoxici , în general mai hidrosolubili și mai usor
excretabili. Procesul se numește DETOXIFIERE. Prin detoxifiere scade t 1/2 al unei substanțe
toxice și în consecință, scade potențialul său toxic. De exemplu , succinil-colina ( miorelaxant
) este transformată rapid la compuși inactivi și acțiunea sa durează numai câteva minute .
 metaboliți mai toxici. Procesul se numește BIOACTIVARE . De exemplu , metanolul
este metabolizat sub acțiunea alcool-dehidrogenazei la formaldehidă, iar aceasta, sub acțiunea
aldehid-dehidrogenazei , este transformată în acid formic . Formaldehida și acidul formic sunt
metaboliți mai toxici decat metanolul, fiind responsabili de principalele efecte toxice care
apar în intoxicația cu metanol. In unele cazuri, metabolizarea conduce la formarea unor
metaboliți mai puțin hidrosolubili. De exemplu , sulfamidele pot suferi o reacție de acetilare,
iar metaboliții acetilați rezultați, mai puțin solubili în urină, pot să cristalizeze la nivelul
tubilor renali, inducând necroza. Reacțiile de biotransformare pe care le suferă un xenobiotic
depind de structura și proprietățile sale fizico-chimice și de enzimele care se găsesc la nivelul
țesutului expus. Ele au loc în principal la nivel hepatic, dar se pot produce și la nivelul altor
organe: plămâni, stomac, intestine, piele, rinichi. Xenobioticele , după absorbția lor din
intestin în sânge, ajung mai întâi în ficat prin intermediul venei porte . Datorită irigării sale
sanguine intense și a funcției sale de metabolizare ( are un continut ridicat de enzime de
metabolizare ), ficatul intervine adesea în biotransformarea xenobioticelor, fiind totodata și
organul cel mai expus la acțiunea substanțelor toxice .

Reactiile de biotransformare se clasifică în :

- reacții ale fazei I – sunt reacții ce conduc la o creștere a hidrosolubilității xenobioticului

prin introducere în molecula lui a unor grupari cu character polar : -OH, -NH 2 , -CHO, -
COOH , -SH etc. Metaboliții rezultați sunt mai reactivi și vor participa în continuare la
reacțiile fazei a II-a . Fiind mai reactivi, adesea sunt mai toxici decat molecula mamă.

- reacții ale fazei a II-a ( de conjugare ) – sunt reacții de biosinteză care au loc între
xenobiotic sau metabolitii rezultati din faza I si un produs metabolic endogen ( ex. Acidul
glucuronic , glutationul etc. ) . In general rezulta metabolite polari , usor excretabili , netoxici.
Nu toate xenobioticele suferă reacții ale fazei I si apoi ale fazei a II-a. Substantele
hidrosolubile foarte polare se pot excreta direct pe cale renala, ca atare. Substanțele mai puțin
polare pot suferi numai reacții de conjugare înainte de eliminare. Unele substanțe lipofile sunt
puțin biotransformabile; ele pot fi stocate în lipidele organismului și apoi eliminate ca atare
prin bilă și fecale și în proporție mai mică, prin lapte .

1. Reacțiile fazei I sunt reacții de oxidare, reducere și hidroliză.

1.1. Reacțiile de oxidare

a) La nivel microzomial sunt catalizate în principal de monooxigenazele legate de citocromul

P450 , localizate in reticulul endoplasmatic ( RE ). Cand celula este lezată, distrusă, RE se
divide în fragmente mici care formează vezicule numite microzomi. Datorită localizării lor și
a varietății mari de reacții pe care le catalizează aceste enzime, se mai numesc “ oxidaze cu
funcții mixte microzomiale ” -OFMM . Exemple de reactii catalizate de OFMM :

-hidroxilarea alifatică conduce la formarea de alcooli primari sau secundari. Alcoolii formați
sunt transformați în continuare prin oxidare nemicrozomială la aldehide și acizi carboxilici .
-hidroxilarea aromatică are loc de obicei prin formarea unui intermediar epoxidic care este
foarte reactiv si instabil si care trece in fenol .

De exemplu, din medicamente, fenobarbitalul se metabolizează la para-hidroxi-fenobarbital

prin hidroxilare aromatică .

-epoxidarea se întâlnește atât la compușii aromatici, cât și la cei alifatici .

a) Epoxidarea substanțelor aromatice este o etapa intermediară în hidroxilarea aromatica.

Hidrocarburile aromatice policiclice formează epoxizi relativ stabili, care pot fi izolați și
analizati .

Epoxizii sunt metaboliți foarte reactivi, care pot fi transformați în fenoli sau pot fi inactivați
prin conjugare cu glutation. Când capacitatea organismului de a-i inactiva este depasită , se
pot lega de macromoleculele celulare ( proteine, acizi nucleici ) prin legături covalente,
ireversibile, cauzând necroze sau cancer .

b) Dintre compușii care se metabolizează prin epoxidare alifatică, formând de asemenea

epoxizi foarte reactivi, amintim aflatoxina B 1, o micotoxina, considerate ca fiind unul dintre
cei mai puternici hepatocancerigeni cunoscuti. O- , S- , N-dezalchilarea sunt reacții care se
întâlnesc la medicamentele sau la substanțele toxice care conțin o grupare alchil fixată pe un
atom de oxigen, sulfat sau azot. Gruparea alchil este eliminată, cu formarea unui alcool , a
unui tiol sau a unei amine.Exemplu: codeina se metabolizează la morfină prin O-dezalchilare.

c) Există oxidaze ne-microzomiale, localizate în mitocondrii sau în citosol : minoaminoxidaza

și diaminoxidaza oxideaza aminele primare, secundare și terțiare la aldehide;
alcooldehidrogenaza catalizează dehidrogenarea alcoolilor, iar aldehid-dehidrogenaza
catalizează dehidrogenarea aldehidelor .

1.2. Reacțiile de reducere sunt catalizate de reductaze . Aceste reacții sunt mult mai intense la
bacteriile intestinale decât în țesuturile mamiferelor ți pot avea loc :

a) la nivel microzomial – de exemplu , reducerea nitro-derivaților și a derivaților azotici .

b) reduceri ne-microzomiale – include :

- reacții inverse celor catalizate de alcool-dehidrogenaze și aldehid –dehidrogenaze ;

- reacții de reducere a disulfurilor la compuși tiolici ( prin intermediul glutationului ) .

1.3. Reactiile de hidroliza sunt catalizate de esteraze nespecifice și amidaze, fiind

caracteristice substanțelor care conțin în moleculă legături sensibile, ușor hidrolizabile (în
special esteri, amide și compuși fosforați).De exemplu, aspirina este hidrolizată la acid
salicilic .

2. Reactiile fazei a II-a sunt reacții de conjugare .

2.1. Glucuronoconjugarea este reacția de conjugare cu acidul glucuronic, catalizată de

glucuronil-transferze, enzime localizate mai ales in ficat ( RE ), dar și in rinichi, piele si
intestine. Se pot conjuga cu acidul glucuronic formând metabolite glucuronoconjugati sau
glucuronide: alcoolii alifatici sau aromatici ,acizii carboxilici, compusii sulfurati, aminele
primare.

2.2. Sulfoconjugarea este reactia de conjugare cu ionul sulfat , catalizata de sulfotransferaze .

Se pot sulfoconjuga formand sulfoconjugati : fenolii alcoolii alifatici , aminele aromatice .

Paracetaamolul formeaza de asemenea cantitati mici de metabolit sulfoconjugat .

2.3. Metilarea este reactia prin care în molecula xenobioticului este introdusă o grupare metal
sub acțiunea metal-transferzelor . Este o cale minora de biotransformare, dar are importanță
deosebită deoarece compușii metilați nu sunt neaparat mai hidrosolubili, ci din contră, adesea
sunt mai toxici decât molecula mamă ( ex. Metil-mercurul, fiind lipofil, trece BHE și are
acțiune neurotoxică) .

2.4. Acetilarea este reacția prin care în molecula xenobioticului este introdusa o grupare acetil
sub acțiunea N-acetil-transferazelor. Se pot acetila : aminele aromatice primare, hidrazinele,
sulfon-amidele, unele amine alifatice primare. Uneori, acetilarea conduce la formarea de
metaboliți toxici ( ex. Izoniazida ) sau puțin hidrosolubili ( ex. Sulfamidele ) . In ultimul caz,
aceștia pot precipita la nivel renal, cauzând leziuni.

2. Conjugarea cu aminoacizi : glicina , glutamina ( la om și unele maimute ) și ornitina ( la

pasari ) . Pot suferi astfel de reactii acizii carboxilici aromatici. De exemplu, acidul benzoic
se conjugă cu glicina formând acid hipuric, netoxic , care se excretă renal.
2.6. Conjugarea cu glutationul (o tripeptida) este catalizată de glutation-S-transferaza .
Ulterior , metaboliții conjugați rezultați suferă o scindare enzimatică și o acetilare, formând
acizi mercapturici ( derivati de N-acetil-cisteina ), netoxici, usor excretabili pe cale renală.
Substraturi posibile: expoxizii, derivații halogenați aromatici, compușii alifatici nesaturați,
radicalii liberi, hidroperoxizii .

Glutationul, datorită capacității sale oxido-reducătoare, are capacitatea de a conjuga

compuși foarte reactivi, cum sunt epoxizii, radicalii liberi, hidroperoxizii, compuși lipofili
care conțin grupări electrofile. Acționează astfel ca protector al structurilor biologice. Când
rezervele celulare de glutation sunt epuizate, aceste molecule reactive se pot lega covalent de
proteine sau acizi nucleici, producând necroză celulară sau tumori. Dacă celula dispune de
suficient glutation, efectele toxice pot fi evitate.

In concluzie, scopul principal al biotransformării este de a modifica chimic

(metaboliza) compușii lipofili slab excretabili în substanțe chimice mai hidrofile, care sunt
ușor excretate în urină și/sau bilă . Fara metabolism, xenobioticele lipofile se acumuleaza in
biota, crescand potentialul de toxicitate.
Bibliografie:

1. Akhileshwar KumarSrivastava, "Chapter 12 - Biotransformation of toxic xenobiotics by

human gut microbiota", Xenobiotics in Chemical Carcinogenesis, Translational Aspects in
Toxicology, 2022, Pages 217-243

2. Douglas M. Anderson, A. Elliot Michelle, Mosby's medical, nursing, and Allied Health
Dictionary ediția a șasea , New York, Piccin, 2004.

3. Felicia Loghin, "TOXICOLOGIE GENERALĂ", Editura Medicală Universitară „Iuliu

Haţieganu” Cluj-Napoca 2002.

4. https://library.usmf.md/sites/default/files/2020-06/Farmacologie.pdf