BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentele considerate de organism ca substanţe nespecifice (xenobiotice) sunt supuse in

consecinţă unor procese de epurare cu modificări ale proprietăţilor fizico-chimice cât şi ale acţiunii lor
biologice.
Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor defineşte, în general transformările chimice
suferite de acestea în organism sub acţiunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale. Efectul acestui
proces constă în principal în reducerea liposolubilităţii, respectiv modificarea acţiunii biologice a
medicamentului.
Majoritatea medicamentelor se transformă în unul sau mai mulţi metaboliţi (ex.: Clorpromazina are
identificaţi până în prezent 20 de metaboliţi).
Metaboliţii pot fi: - inactivi (majoritatea);
- la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul;
- toxici (uneori).
! Observaţie: unele medicamente devin biologic active numai după metabolizarea lor în organism;
aceste medicamente care nu au activitate farmacologică decât prin metabolizare se numesc: pro-
medicamente (pro-drugs).

Comportarea medicamentelor din punct de vedere

al biotransformărilor

Unele medicamente introduse in organism isi pot mentine structura initiala fiind eliminate
neschimbate (substante hidrofile anorganice, eterul, penicilina, acizi organici, etc.).
Multe medicamente sunt supuse unor procese metabolice variate, suferind transformări structurale.
In urma acestora apar de obicei mai multi derivati cu structuri mai mult sau mai putin apropiate. Astfel,
aminofenazona se elimina ca acid rubazonic, antipiriluree, aminoantipirina, acetilantipirina. Salicilatii se
elimina sub forma de sulfo- si glicuronoconjugati, acid saliciluric, acid gentizic. Cantitatile relative ale
diferitilor metaboliţi excretati depind de activitatile diferitelor sisteme enzimatice, care catalizeaza variatele
reacţii si de rata excreţiei metaboliţilor si precursorilor.
Rezultatul transformărilor medicamentelor poate fi activarea sau inactivarea acestora (tabelul 1).
Astfel fenacetina este activata prin transformare in paracetamol iar diazepamul este transformat în oxazepam,
metabolit activ, tranchilizant.
Procesul activarii poate fi util in practica sub alt aspect. De exemplu, cloramfenicolul, cu gust amar
intens, poate fi administrat sub forma de ester palmitic, derivat greu solubil, care este convertit lent in
cloramfenicol sub forma activa. In acest fel se realizeaza o actiune prelungita.
Inactivarea medicamentelor poate fi partiala sau totala. Cele mai multe reactii prin care
medicamentele sunt transformate in organism duc la aparitia unor derivati cu toxicitate mai mica decat
substantele initiale sau care se elimina mai usor. Deci reactiile respective pot fi privite ca reactii de
detoxifiere.
Formele de eliminare sunt de obicei mai puţin liposolubile. Ajunse la organul de excreţie, sunt greu
reabsorbite si se elimina. Pentru unele substanţe, biotransformarile duc la apariţia unor derivati inactivi
farmacodinamic, dar care nu sunt mai putin toxici (acetilarea unor sulfamide). Uneori biotransformarile pot
duce la aparitia unor produşi cu efecte nedorite.

1
 Fig. 1. Exemple de medicamente (Remmer)
ai căror metaboliţi sunt care sunt transformate care sunt inactive si ai căror metaboliţi au alta
inactivi mai întâi in metaboliţi devin active prin acţiune
activi si apoi in metabolizare
metaboliţi inactivi
Barbiturice Diazepam Ciclofosfamid Fenilbutazona
↓ (antiinflamator)
Oxazepam ↓
Fenitoina Amidopirin Mestranol fenilhidroxibutilfenazona
↓ ↓ (uricozuric)
4-Aminoantipirina Etiniestradiol
Meprobamat Fenacetina
↓
Paracetamol
Tolobutamid Fenilbutazona Paration
↓ ↓
Oxifenbutazona Paraoxan
Codeina
↓
Morfina

Locul biotransformặrilor

Locul unde se produc biotransformarile medicamentelor poate fi diferit. Aceste transformări se pot
produce la locul de administrare , îndeosebi la nivelul tubului digestiv. Aici rezultatul poate fi: activarea
medicamentului (triglicerida acidului ricinoleic din uleiul de ricin eliberează acid ricinoleic, cu acţiune
purgativa); neutralizare (substante alcalinizante) solubilizarea unor substanţe greu solubile; descompunere
(insulina, adrenalina, penicilina G).
In sânge, unele medicamente sufera transformari chimice (procaina este hidrolizată in APAB si
dietilaminoetanol) altele se combina cu proteinele, putând căpăta proprietăţi antigenice.
Majoritatea biotransformarilor se produc in tesuturi. Cele mai multe au loc in ficat, organ cu rol
deosebit in detoxifierea unui mare număr de substanţe, funcţia sa antitoxica, fiind esenţială pentru
desfasurarea normala a multor procese fiziologice.
Un rol mai puţin important il au rinichii, ţesutul intestinal, plămânii, lumenul intestinal (cu flora
respectiva). Transformări si mai puţine se produc in suprarenale, creier, inima, muşchi, piele, splina,
testicule.
Unele medicamente sunt transformate la locul unde acţionează sau la locul de eliminare.

Mecanismele biotransformărilor

In ceea ce priveşte mecanismele transformărilor medicamentelor trebuie subliniat ca toate reacţiile

sunt catalizate enzimatic. Aceste reacţii au loc in caile metabolice fiziologice, care transforma grupele
chimice active ale medicamentelor, comune cu cele ale substanţelor fiziologice.
Astfel: oxidrilul alcoolic este oxidat sau conjugat, grupul carboxil este decarboxilat sau conjugat,
aminele sunt acetilate sau îndepărtate, aldehidele sunt reduse sau oxidate si apoi conjugate, gruparea metil
este trecuta in carboxil. Fata de numărul foarte mare al medicamentelor folosite in terapeutica, organismul
utilizează foarte puţine cai si reacţii chimice care au ca rezultat metabolizarea lor.
Intelegerea mecanismului si efectelor transformării unui medicament poate avea consecinte pozitive
terapeutice. Se pot obtine substante noi cu caractere particulare metabolice. Este elocvent exemplul
sulfamidelor hipoglicemiante.
2
 I. OXIDARE
1. Hidroxilare aromatica 8. Sulfoxidare

Acetanilida Hidroxiacetanilida
2. Hidroxilare alifatica 9. Fosforotionat oxidare

3. Deaminare

Amfetamina Fenilacetona II. REDUCERE

4. O-Dealchilare 1. Reducerea grupului nitroaromatic

Nitrobenzen Anilina
p-etoxiacetanilida p-hidroxiacetanilida
5. N-Dealchilare 2. Reducerea grupării azo

azobenzen Hidrazobenzen

6. S-Dealchilare

7. N-Oxidare Reacţii de oxidare si reducere

in biotransformarea medicamentelor
trimetilamina trimetilamina oxidata

3
 Enzimele care catalizează transformările medicamentelor pot fi grupate in: oxidaze din reticulul
endoplasmatic; reductaze (unele cu aceeaşi localizare); esteraze; sintetaze.
Substanţele rezultate in urma biotransformarilor sunt excretate ca atare sau ― daca au primit grupări
―OH, ―COOH, ―NH2 primar ― sunt conjugate sub influenta unor sintetaze cu un grup hidrofil potrivit
(acetat, sulfat, acid glucuronic, aminoacid) si excretate.
Se poate afirma ca, in general, biotransformarile medicamentelor se produc in doua stadii:
1. procese de oxidare sau de reducere sau de hidroliza
2. conjugări.
Reacţiile stadiului I, catalizate de oxidaze, reductaze sau hidrolaze au ca rezultat introducerea sau
aparitia in moleculele medicamentului metabolizat a unor grupări hidrofile, utile pentru stadiul II.

TABEL Reacţii de oxidare si reducere

in biotransformarea medicamentelor

In stadiul II, sub influenta sintetazelor, se produc conjugari cu acid glucuronic, glicina, glutamina,
sinteza ac. mercapturic, metilari, acetilari, conjugari cu grupul sulfat.

PRINCIPALELE TIPURI DE CONJUGARI

1. GLUCURONO-
CONJUGARE

2. AMINOACID-
CONJUGARE

3. ACETILARE

4. METILARE

5. SULFONOCONJUGARE

4
 Tipuri de transformări ale medicamentelor in organism

1. Oxidare ― un mare număr de biotransformari consta in procese de oxidare, realizate prin

intervenţia enzimelor oxidazice, (C-hiroxilarea aromatica, C-hiroxilarea alifatica, N-oxidarea, S-oxidarea, O-
dealichilarea, N-dealchilarea, dezaminarea oxidativa).
Alte tipuri de oxidări, ca urmare a interventiei unor enzime diferite de cele ale sistemului oxidazic
microzomal si care constau in reactii de oxigenare sau de dehidrogenare. Oxidarea aldehidelor, purinelor si
pirimidinelor rezulta din activitatea a doua tipuri de enzime: dehidrogenaze si oxidaze. Mono- si diaminele
sunt oxidate prin intervenţia monoamin- si diaminoxidazei, enzime localizate in mitocondrii. Substratul
acestor enzime il reprezinta aminele, primare, secundare si tertiare, atat substante naturale care au functia
fiziologica de mediatori chimici (catecolamine, 5-hidroxitriptamina, dopamina, histamina), cat si
medicamente de sinteza.
2. Reducerea ― reactia de reducere este realizata de doua enzime prezente in reticulul endoplasmatic,
nitroreductaza si azoreductaza. Prima reduce compusii nitroaromatici la analogi aminici, de exemplu reduce
gruparea ―NO2 din molecula cloramfenicolului la ―NH2 sau reduce nitro― si dinitrobenzenii.
Azoreductaza transforma azocompusii in amine primare.
Reactiile de reducere care intervin in transformarea medicamentelor pot fi schematizate astfel:
R―NO2 → RNO → RNHOH → R―NH2
R1R2CO → R1R2CHOH
RCHO → RCH2OH
3. Hidroliza ― este o reacţie întâlnita frecvent in procesul de metabolizare a esterilor si amidelor.
Astfel, acetilcolina (ACH) este desfacuta, sub influenta colinesterazelor, in colina si acid acetic;
procaina, sub act. procainesterazei, se desf in ac. p―aminobenzoic si dimetilaminoetanol
cocaina produce ecgonina si ac. benzoic
salicilamida – ac. salicilic si amoniac.
4. Ciclizarea ― se intalneste rar. Proguanilul, substanta cu actiune antimalarica, prin ciclizarea lantului
biguaninic , trece intr-un derivat triazinic, caruia i se datoreste actiunea farmacodinamica.
5. Conjugarea prin transformările suferite de medicamente in organism se intalnesc diferite tipuri de
conjugari, reactii care constau in legarea medicamentelor sau a produselor lor cu metaboliti ai unor procese
fiziologice.(conjugări 1-5).
Sulfonoconjugarea se realizeaza prin legarea radicalului ―SO3H la diferite substante, de obicei cu
grupari ―OH, rezultand esteri. Radicalul ―SO3H rezulta in organism din oxidarea gruparilor ―SH ale
cisteinei sau metioninei ori din sulfati. Aceste reactii se produc in ficat sau in intestin. Sulfonoconjugarea
afecteaza mai ales fenoli si alcooli.

Agent de Forma activa Transferaza

conjugare
Ac. glucuronic (UDPGA) Ac. uridindifosfatglucuronic Glucuronil-transferaza
Sulfat (PAPS) Fosfoadenozin-fosfosulfat Sulfontransferaza
Grup metil S-adenosil-metionina Metiltransferaza
Grup acetil Acetilcoenzima A Transacetilaza
Sulf Tiosulfat Tiosulfat-sulftransferaza

Glicuronoconjugarea – consta in legarea ac. glicuronic la un oxidril alcoolic sau fenolic cu formare
de esteri stabili sau la o grupare carboxil a unor derivati aromatici, cu formare de esteri. Are loc in ficat
necesitand unele enzime ca glucuronil-transferaza.
Glicocoloconjugarea ― se produce prin cuplarea glicocolului la gruparile acide ale unor derivati
aromatici sau heterociclici. Glicocolul necesar acestor reactii rezulta din metabolismul proteinelor ―
conjugarea are loc in ficat si rinichi.
5
 Acetilarea ― reactie des intalnita in procesele de transformare a medicamentelor in organism, consta
in fixarea radicalului acetil la diferite molecule. Acetilul rezulta din metabolismul acizilor grasi, pentru
fixarea sa este necesar sa fie activat prin legarea de coenzima A.
Schematic transformările se produc astfel:

Medicament Stadiul I
Produse de oxidare Stadiul II
Substante conjugate
Oxidaze reducere Sintetaza
Reductaze si/sau hidroliza
Hidrolaze
Aceasta schema este exemplificata prin biotransformarea fenacetinei:

De menţionat este faptul ca, toate reacţiile implicate in biotransformari duc la substanţe mai
hidrosolubile, mai uşor de eliminat.
Unele medicamente hidrofile sunt conjugate cu metaboliţi hidrofili, fara a fi metabolizate in prealabil
prin oxidare (acizi organici cu glicina).

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Metabolismul M poate fi influenţat de numeroşi factori: factori de mediu, varsta, sexul, specia,
factorii genetici, starea fiziologică particulară, stările patologice, interacţiunea cu alte medicamente.

a) Factorii de mediu
Pot contribui la variaţia individuală a metabolismului unui M.
Exemple:
- fumătorii metabolizează unele medicamente mai rapid decat nefumătorii (prin fenomenul de inducţie
enzimatică)

b) Varsta
Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaţia potrivit căreia varstele extreme
(nou-născutul şi respectiv varstnicii) sunt cele mai sensibile la acţiunea medicamentelor.
Exemple:
- la nou-născut echipamentul enzimatic este 絜 general insuficient dezvoltat; anumite procese de conjugare
(glucoronoconjugarea) se realizează mai lent. Au toxicitate crescută: Cloramfenicolul care nu se
6
metabolizează şi provoacă "sindromul gri", opiaceele. Nou - născutul poate metaboliza unele medicamente
care traversează placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca şi adultul.
- varstnicul: metabolizarea la varstnic este modificată faţă de adult şi tanăr atat prin reducerea activităţii
enzimelor hepatice, a masei ficatului cat şi a perfuziei sale sanguine.
Exemple de M cu clearance hepatic diminuat: Diazepam, hipnotice barbiturice, Paracetamol,
Fenilbutazona, Teofilina.

c) Sexul:
- diferenţe de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni,
benzodiazepine, salicilaţi (sunt datorate hormonilor androgeni).

d) Factorii genetici
Influenţeză activitatea enzimelor metabolizante.
Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Există:
- acetilatori lenţi care sunt expuşi riscului toxicităţii izoniazidei prin acumularea M;
- acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazidă pot deveni doze subterapeutice.

e) Starea fiziologică particulară

Starea de graviditate, de stress poate influenţa metabolizarea anumitor M.

f) Stările patologice
Bolile hepatice acute şi cronice (hepatita alcoolică, hepatita cronică activă, ciroza hepatică, hepatita
acută virală) afectează marcat metabolismul hepatic al unor M. Dintre enzimele microzomiale cele mai
afectate sunt oxidazele microzomiale.
Exemplu:
- timpul de injumătăţire (t1/2) al Diazepamului este mult prelungit la pacienţii cu ciroză hepatică sau cu
hepatită virală acută (administrarea unei doze terapeutice de Diazepam poate cauza in aceste situaţii chiar
comă);
Bolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic).
Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil.

g) Asocierea medicamentelor

7
8