Stabilitatea. Generalitati.

Cunoaşterea condiţiilor de depozitare şi de

conservare a medicamentelor, precum şi a factorilor legaţi de forma
farmaceutică, constituie o problemă foarte importantă pentru medicina
farmaceuticaConservarea medicamentelor include aspecte legate de
stabilirea şi înlăturarea cauzelorcare ar putea conduce la diminuarea
eficacităţii sau chiar la degradarea medicamentelorSubstanţele
medicamentoase utilizate în practică nu pot fi absolut stabile.Această
proprietate a formelor medicamentoase este discutată de mulţi autori,
stabilitatea fiind un concept complex.Formele farmaceutice reprezintă
sisteme disperse, supuse legilor termodinamicii.Numeroase medicamente se
găsesc în echilibru nativ, dar se degradează pe măsuracedării energiei libere,
stare în care valoarea terapeutică este scăzută, chiar nulăDe aceea,
stabilitatea medicamentelor este limitată.Cu toate acestea, viteza multor
procese care au loc în formulările medicamentoasepoate fi încetinită.
Medicamentele sunt într-o stare de echilibru, dar se pot descompune
princedarea energiei libere, moment în care ele au valoare terapeutică
scăzută sauredusă la zero.Normele de calitate în vigoare consideră că un
medicament este stabil pânăcând cantitatea de substanţă activă din
compoziţia medicamentului atinge procentulde 90% din concentraţia
iniţială.Un medicament este considerat practic stabil dacă păstrat în
condiţiicorespunzătoare, îşi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în
monografiarespectivă într-o perioadă de timp bine stabilită numită perioadă
de valabilitate.Această perioadă de valabilitate pentru unele medicamente
este foarte scurtăiar pentru altele poate fi de câţiva ani, motiv pentru care
este obligatorie menţionareape eticheta produsului atât a datei de preparare
câşi a datei de expirare aprodusului farmaceutic.În Farmacopeea Română
ediţia X a întâlnim expresiile:- “ se prepară la nevoie” sau “se prepară în
cantităţi mici” în cazul în carepreparatul are o valabilitate limitată.- pentru
preparatele farmaceutice realizate la receptură se consideră căperioada de
valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluţiile extractiveapoase
au o valabilitate scurtă de 6-7 zile.Pentru preparatele obţinute industrial
valabilitatea este de 5 ani dacă nu existăaltă prevedere.
Transformarile substantelor medicamentoase in timpul depozitarii.
Modificările chimice reprezintă grupul de transformări profunde care
afecteazăcalitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puţin intense în
funcţie de vitezade reacţieHidroliza are loc descompunerea substantelor.
medicamentoase în urma reacţiei cu solventul.Hidrolizează substanţele
medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor,Pentru a împiedica
hidroliza substanţelor se recurge la o serie de soluţii,respectiv:Ajustarea pH
–ului soluţiei la o valoare de stabilitate optimă;Înlocuirea parţială sau totală a
apei cu un solvent ce are constantă dielectricămică;Formarea de combinaţii
complexe în care agentul complexant reduce vitezareacţiei de
hidroliză;Adăugarea de agenţi tensioactivi în concentraţie mai mică decât
concentraţiamicelară critică;Înlocuirea substanţei medicamentoase solubile
cu o sare sau un ester mai puţinsolubil.Oxidarea apare la un grup mare de
substanţe din grupul narcoticelor,steroizilor, vitaminelor, antibioticelor,
epinefrina, etc. care au în moleculă grupărifuncţionale susceptibile de
oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice ş.Acest proces are loc sub
acţiunea oxigenului atmosferic sau prin acţiunearadicalilor liberi proces
numit autooxidare. Pentru a împiedica procesul de oxidare al substanţelor
medicamentoase sereduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin
diferite metode:Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice;Barbotarea
unui gaz inert – azot, dioxid de carbon;Adăugarea de substanţe antioxidante,
respectiv substanţe cu potenţial oxidativsuperior substanţelor
medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfatde sodiu,
sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cisteină; Fotoliza este o reacţie complexă
de oxido-reducere şi polimerizare ce are locprin acţiunea luminii asupra
moleculelor de substanţă medicamentoasă, reacţie cepoate fi întâlnită la:
tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanţelor
medicamentoase se vor păstra în ambalaje impermeabile pentru lumină.
Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activităţii optice
asubstanţelor medicamentoase ceea ce duce la micşorarea activităţii
biologice,terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul că
cele mai activeterapeutic sunt formele levo ale substanţelor medicamentoase
Izomerizarea este un proces ce determină trecerea substanţelor active dintr-o
formă izomerică în alta cu anularea sau reducerea activităţii terapeutice a
acestora.Modificarea valorii pH-ului influenţează în mod negativ
stabilitateapreparatelor farmaceutice. Astfel, s –a constatat că o scădere sau
creştere a valoriipH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a
constantei vitezei dedegradare de 10 ori mai mare. Modificările fizice sunt
mai reduse la număr în comparaţie cu degradărilechimice:Higroscopia şi
eflorescenţa sunt modificări fizice ale stării de agregare prinlichefierea unor
pulberi sau volatilizarea lichidelor.Sedimentarea la suspensii are loc prin
modificarea gradului de dispersie aformelor farmaceutice
respective.Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conţin substanţe
active ce întimpul conservării tind de a trece din forme metastabile, active
terapeutic în formestabile dar inactive terapeutic.Adsorbţia este un proces
prin care unele substanţe au capacitatea de a reţine lasuprafaţa lor diverse
molecule sau ioni.Reacţiile de degradare ale preparatelor farmaceutice şi în
mod special alesubstanţelor farmaceutice prezintă o cinetică diferită
Modificări microbiologiceContaminarea microbiologică se poate efectua cu
bacterii, drojdii, ciuperci,alge afectând puritatea medicamentelor .Prezenţa
acestor microorganisme sau a produşilor de metabolizare(substanţelor
pirogene) vor determina creşterea toxicităţii preparatelor farmaceutice.Dacă
se ia în considerare obligativitatea lipsei contaminării
microbiologice,preparatele farmaceutice sunt cuprinse în două
categorii:preparatele sterile la care este absolut necesara absenta totala a
microorganismelor şi pirogenelor. Din acest grup fac parte
medicamenteleparenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplică pe
pielea sugarilor,tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conţin
antibiotice.Preparate nesterile la care se impune doar absenţa
microorganismelor patogene:Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. În acest
grup sunt cuprinse medicamenteleorale şi cele cu aplicare topică.Este
necesară o cercetare aprofundată pentru a stabili degradările posibile
şifactorii ce influenţează modificările care pot apare într-un preparat
farmaceutic:căldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanţele
care sunt asociate,Astfel, se impune controlul conservării medicamentelor
când acestea suntsupuse acţiunii condiţiilor exterioare de păstrare:
temperatură ridicată, variaţii aleluminii, umiditate crescută, variaţii ale pH-
ului, acţiunea unor agenţi oxidanţi saureducători. În acest mod se poate da
preparatului medicamentos un termenaproximativ de valabilitate. Aceste
metode aplicate pentru determinarea termenului
de valabilitate reprezintă grupul testelor de îmbătrânire accelerată
(artificială).Cel mai studiat factor în metodele de îmbătrânire accelerată este
temperatura.Astfel, preparatele sunt supuse acţiunii temperaturii de 50oC cu
păstrareamedicamentului la această valoare a temperaturii câteva ore sau
zile, iar apoi prinextrapolare se determină termenul de valabilitate la
temperatura normală
1. Reactii de oxidare.Este de asemenea un proces chimic important
care duce la descompunerea substanţelor capabile să piardă electroni. În
chimia organică oxidarea este sinonimă cu dehidrogenarea. Prin oxidare se
produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor nesaturaţi, a esterilor
acestora, respectiv a grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.Reacţiile
oxidative ale unor substanţe de interes farmaceutic sunt prezentate în tabelul
următor:Principalii factori care influenţează oxidarea sunt oxigenul, lumina,
căldura, urmele de ioni metalici şi agenţii oxidanţi.Deoarece oxidarea este
deseori legată de un proces de transfer de protoni, reducerea valorii pH-ului
acţionează ca stabilizant.Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai
reacţiilor de oxidare (Cu2+, Fe2+, Fe3+,Mn2+) pot fi blocaţi prin legare de
formatori de complecşi ca EDTA disodic, acid citric, fosfaţi.Oxigenul
molecular poate fi îndepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze
inerte (N2) iar prelucrarea ulterioară, inclusiv umplerea recipientelor trebuie
să se efectueze sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiţionare
primară cu permeabilitate mai mică pentru oxigen şi pentru lumină, care
acţionează frecvent ca iniţiator de reacţie.O posibilitate de reducere a
reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă folosirea de stabilizanţi
chimici. Aceştia se împart în trei categorii:- substanţe uşor oxidabile,
substanţe cu un potenţial redox relativ scăzut, care se vor oxida mai uşor
decât substanţa medicamentoasă, consumând astfel oxigenul pătruns în
preparat; simultan, agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Din
această categorie fac parte: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţii,
bisulfiţii, tioureea, cisteina, metionina, rongalita, şi alţii.- substanţe cu
acţiune sinergică, substanţe auxiliare care patenţează acţiunea antioxidanţilor
prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea
urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare
ale oxidării sau prin instalarea unei valori de pH care frânează oxidarea. Se
folosesc: acid citric, tartric, maleic, adipic, EDTA disodic, fosfaţi s.a.-
captatorii de radicali - agenţi antioxidanţi, care au în molecula lor grupuri
fenolice împiedicate steric şi care transportă uşor radicalii de hidrogen la
produsele intermediare rezultate din oxidarea compuşilor organici, formând
ei înşişi radicali mai stabili. Astfel se întrerupe reacţia oxidativă în lanţ.Din
această grupă fac parte compuşi naturali ca tocoferoli, acidul
nordihidroguajaretic şi benzoatul de coniferil şi unii compuşi sintetici
butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen şi esteri ai acidului galic. Se utilizează
pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi animale).
2. Reactii de hidroliza.Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau
reversibilă. Produşii de descompunere pot fi substanţe de sine stătătoare
(produse finite ale reacţiei) sau se pot descompune în continuare, ducând la
compuşi formaţi din reacţii secundare. În timpul hidrolizei pot avea loc şi
modificări sterice ca racemizarea sau epimerizarea.Reacţia de hidroliză este
în general o reacţie de ordinul pseudounu şi se produce prin atac nucleofil al
moleculelor de apă asupra legăturilor labile: lactamă, ester, amidă, imidă,
combinaţii halogenate.Hidroliza este influenţată în special de variaţii mari de
pH, de temperatură, de polaritatea solventului şi tăria ionică, de concentraţie,
de prezenţa ionilor metalici şi lumină.Deoarece unele substanţe active
hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un domeniu deseori
incompatibil cu pH-ul fiziologic normal în special pentru administrarea
oftalmică sau parenterală, se recurge adesea la un compromis, alegându-se o
valoare de pH la care să nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici
toleranţa. Această valoare se numeşte valoare euhidrică. În alegerea unei
valori optime a pH-ului pentru micşorarea vitezei reacţiei de hidroliză se are
în vedere şi solubilitatea şi coeficientul de partaj al sărurilor acide sau bazice
organice.Prin includerea moleculelor de substanţe uşor hidrolizabile în
micele sau prin legare de formatori de complecşi se produce o ecranare a
acestora faţă de moleculele de apă, ceea ce întârzie hidroliza. Dar uneori prin
aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanţei
medicamentoase.Protecţia cea mai mare este oferită de absenţa apei. Aceasta
poate fi înlocuită uneori printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent
neutru din punct de vedere hidrolitic). O formă farmaceutică apoasa poate fi
transformată într-o formă anhidră prin liofilizare sau prin uscare prin spray şi
poate fi reconstituită înainte de administrare prin adăugare de apă.O
importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a
materialelor de condiţionare, mai ales pentru formele solide (pulberi,
comprimate, capsule).
3. Reactii de izomerizare.Este o modificare întâlnită în cazul
substanţelor optic active şi ea duce de obicei la scăderea activităţii, deoarece
în general formele levo ale substanţelor optic active sunt mai eficace decât
cele dextro sau cele racemice.
4. Transformarile fizice ale substantelor medicamentoase si
substantelor auxiliare in formulele farmaceutice.Cele mai importante
modificări fizice sunt:- modificarea gradului de dispersie prin mărirea
dimensiunii particulelor solide în suspensie (datorită recristalizării) sau a
picăturilor de lichid dispersat în emulsii, cu producerea cremării sau
dezemulsionării;- modificarea stării cristaline prin trecerea în polimorfi cu
energie liberă mai mică, stabili dar cu solubilitate mai mică. Substanţele
auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca excipienţi pentru supozitoare pot
recristaliza în timp ducând la modificarea punctului de topire şi a proprietăţii
de cedare a substanţelor active;- modificarea stării de agregare (lichefiere,
înmuiere, întărire) datorită în special adsorbţiei sau desorbţiei vaporilor de
apă;- modificarea proprietăţilor reologice şi altor proprietăţi mecanice ale
formelor farmaceutice fluide şi vâscoase prin solicitări termice sau
mecanice;- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de
condiţionare primară (rezistenţa, elasticitatea şi densitatea, porozitatea şi
permeabilitatea) datorită variaţiilor de temperatură şi solicitărilor mecanice.
5. Modificarile microbiologice.Modificările microbiologice sunt
produse de microorganisme: bacterii, drojdii, ciuperci sau chiar alge.
Microorganismele pot exista în medicament încă de la preparare (provenind
din materii prime contaminate, din spaţiul de lucru necorespunzător, din
utilajele folosite, de la personal), sau pot pătrunde în medicament în timpul
păstrării.Prezenţa unor microorganisme sau a unor produse de metabolism
ale acestora (toxine, substanţe pirogene) determină apariţia fenomenelor
toxice la administrare.Alterările produse de dezvoltarea ciupercilor sau
drojdiilor în preparatele farmaceutice se manifestă prin schimbarea
aspectului şi a caracteristicilor fizice iniţiale. Dezvoltarea microorganismelor
este favorizată de prezenţa apei, de aceea preparatele apoase lichide şi moi
sunt cele mai afectate de microorganisme.Substanţele auxiliare care
constituie medii de dezvoltare prielnice (zahărul, amidonul, gumele, pectina,
gelatina) măresc riscul modificărilor microbiologice din preparatele
farmaceutice. Microorganismele produc modificări nedorite şi în preparate
solide păstrate necorespunzător. Pe lângă luarea de măsuri pentru prevenirea
contaminărilor la preparare şi în timp, se recomandă folosirea de agenţi
antimicrobieni (conservanţi), aleşi în funcţie de natura formei farmaceutice
de stabilizat, de calea de administrare şi de compatibilitatea cu celelalte
componente ale formulării.Concentraţia conservantului trebuie să fie astfel
aleasă încât să asigure protecţia faţă de microorganisme şi să nu producă
efecte secundare nedorite după administrare.Alte forme de infestări se pot
datora atacului de către insecte, furnici, viermi, rozătoare şi alte surse de
contaminare.
6. Supradozarea substantelor medicamentoasa cu stabilitate
limitata.Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile
(vitamine, antibiotice), dar care prezintă un domeniu terapeutic mare, se
recomandă supradozarea conţinutului lor, în vederea asigurării cantităţii de
substanţă medicamentoasă necesara producerii efectului terapeutic optim pe
toată durata de utilizare.Supradozarea reprezintă deci majorarea cantităţii de
substanţă activă din formularea preparatului, în medie cu 10-30% faţă de cea
declarată. Supradozarea acestor substanţe se face diferenţiat în funcţie de
forma farmaceutică şi de calea de administrare.Supradozarea se recomanda
numai în cazul preparatelor farmaceutice care conţin substanţe instabile prin
natura lor şi greu de stabilizat.Substanţa medicamentoasă care se
supradozează nu trebuie să aibă o posologie cuprinsă în limite foarte
înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte a duratei
de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.Procentul cu care se face
supradozarea se determină în urma a numeroase studii clinice preliminare,
efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea
medicamentului. Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de
îmbătrânire rapide (la temperaturi de 25°-50°C timp de câteva luni) sau
foarte rapide (la temperaturi între 40°C şi 80°C timp de zile sau
ore).Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate. Pentru
antibiotice, supradozarea poate varia între 15% (la preparatele solide), 20-
25'% (la supozitoare, aerosoli, unguente, creme) şi 30% (în cazul
preparatelor farmaceutice lichide).
7. Incompatibilitati farmaceuticeIncompatibilitati fizico-
chimice.Incompatibilitati chimiceNoţiunea de incompatibilitate cuprinde
în primul rând interacţiunile dintre componentele individuale ale
medicamentului, apărute în cursul fabricării acestuia. Pentru obţinerea
medicamentului, materiile prime sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee în
forme farmaceutice şi devin astfel din punct de vedere fizic componentele
unui sistem constituit din una sau mai multe faze. Prin asociere este posibil
să apară interacţiuni cu efecte nedorite, având cauze diferite: chimice, fizico-
chimice sau fizice. O cauză chimică a incompatibilităţilor este prezenţa
impurităţilor în materiile prime în cantitate aşa de mică încât să nu
depăşească limitele impuse în normele de calitate pentru substanţele
respective, dar totuşi suficientă pentru a produce interacţii la asociere şi
prelucrare în forma farmaceutică.În cazul în care interacţiunile nedorite se
manifestă repede chiar în timpul preparării, atunci ele se numesc
incompatibilităţi.Există două tipuri de incompatibilităţi:a).
incompatibilităţi manifeste - sunt cele care duc la modificări perceptibile în
mod nemijlocit pe cale senzorială (de exemplu coagularea ce se produce la
amestecarea unui polimer anionic formator de gel cu o substanţă cationică ce
produce desolvatarea prin formarea unor săruri puţin disociate);b).
incompatibilităţi ascunse (mascate) - care nu se pot observa pe cale
senzorială şi pentru depistarea cărora sunt necesare probe analitice sau teste
„in vitro” pentru determinarea cedării substanţei active.Incompatibilităţile
pot fi de natură fizică: adsorbţia unor componente din preparatul farmaceutic
la suprafaţa materialelor de condiţionare cu o structură de reţea polimerică şi
cu caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiţionare primară de
către unii excipienţi ca polietilenglicolii; formarea de eutectice,
dezomogenizarea unor pulberi în timpul prelucrării sub formă de
comprimate sau la condiţionarea în capsule, şIncompatibilităţile de natură
chimică duc la numeroase interacţiuni: neutralizarea sarcinilor electrice cu
formarea de compuşi nedisociaţi, schimburi ionice, formarea de complecşi
prin donori şi acceptori de electroni, interacţiuni între unele componente ale
materialelor de condiţionare şi substanţa din soluţia medicamentoasă,
interacţiuni între impurităţile prezente în materiile prime (catalizatori de
reacţie, oxidanţi, reducători din polimerii folosiţi la condiţionare) şi unele
componente ale preparatului, reacţii speciale datorită unor grupări reactive
din moleculele de substanţă activă sau auxiliare (r. Maillard - între grupările
NH2 şi zaharuri reducătoare sau reacţii redox dintre vitamina C şi ioni
metalici).Evitarea sau limitarea incompatibilităţilor se poate realiza ţinând
seama de cauzele care le produc, de forma farmaceutică ce urmează a fi
preparată şi de procedeul de obţinere aplicat.Se recomandă înlocuirea
excipienţilor atunci când au loc schimburi ionice, când se produce
desolvatarea, formarea de complecşi, modificarea distribuţiei între fazele
sistemului dispers cu schimbarea concentraţiei de substanţe dispersate, când
se formează eutectice sau când au loc reacţii între substanţele auxiliare şi
cele active.Se recomandă schimbarea sursei de materii prime când apar
impurităţi frecvente în materiile prime dintr-o anumită sursă.Când nu se pot
înlocui componentele incompatibile se va încerca evitarea apariţiei
interacţiilor prin separarea componentelor care interacţionează. Aceasta se
poate realiza prin dispersarea componentelor în nesolvenţi, prin încapsulare,
prin prelucrarea separată a componentelor (ex. comprimate cu manta, sau în
straturi).Uneori interacţiunile pot avea loc aşa de încet încât
incompatibilităţile se manifestă în timp şi nu se pot distinge de instabilităţi.
Pe de altă parte, incompatibilităţile de natură fizică şi chimică apar
întotdeauna numai în anumite condiţii de stare a preparatului, care depinde
de temperatură, presiune, ş.a. Aceste variabile ale stării preparatului pot fi
influenţate şi de procedeul de fabricaţie şi ulterior, condiţiile de păstrare a
medicamentului finit ceea ce face de asemenea dificilă separarea
incompatibilităţilor de instabilităţi.În timp ce noţiunea de incompatibilitate
include în primul rând interacţiunile nedorite apărute între componentele
individuale în timpul preparării, modificările denumite „instabilităţi” apar
mai ales în preparatul finit în timp, de cele mai multe ori sub influenţa
factorilor de mediu. Asigurarea stabilităţii preparatelor farmaceutice finite în
timpul păstrării, respectiv conservarea lor, este o problemă
complexă.Stabilitatea medicamentelor este limitată deoarece ele nu
reprezintă sisteme stabile termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme
metastabile care prin modificări chimice sau fizice, cu sau fără participarea
factorilor mediului înconjurător, tind spre starea mai stabilă.Durata de viaţă a
unui medicament este limitată de schimbările de natură fizică, chimică şi
biologică. În general, modificările formei farmaceutice care duc la formarea
unui sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai
diminuate printr-o păstrare corespunzătoare.
Clasificarea incompatibilitatilor cu exemple.Incompatibilitate
interactiunea dintre componentele unui medicament apărute în timpul
preparării. Aceste interacţiuninedorite pot să fie observate cu ochiul liber sau
nu, grupându-se astfel în douăcategorii:a) Incompatibilităţile manifeste sunt
modificările care pot fi percepute senzorial;
b) Incompatibilităţile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial
iar pentrudepistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiză.De
asemenea, în funcţie de natura proceselor care duc la modificări înstructura
preparatului farmaceutic incompatibilităţile pot fi:
a) Incompatibilităţi de natură fizică: absorbţia unor componente la
suprafaţamaterialelor de condiţionare, dizolvarea materialului de
condiţionare în solventulprepratului farmaceutic etc.;b) Incompatibilităţi de
natură chimică care se pot materializa prin reacţii de
neutralizare, oxido-reducere, cu formare de complecşi
Factorii care influentiaza stabilitatea medicamentelor. Factorii interniUn
preparat farmaceutic, în general, are mai multe componente asociate careîn
anumite condiţii pot reacţiona între ele, determinând degradarea preparatului
subinfluenţa diferiţilor factori care provin din structura preparatului, fie
datorită uneiasocieri necorespunzătoare a substanţelor într-un preparat sau
posibilitatea apariţieireacţiilor dintre componente. Aceste reacţii pot să apară
chiar din momentulpreparării medicamentelor şi reprezintă grupul
incompatibilităţilorfarmaceutice B. Factorii externiReprezintă grupul de
factori proveniţi din mediul exterior şi care pot influenţanegativ calitatea
medicamentului determinând o serie de procese de instabilitate.1)
Ambalajul. Materialele din care sunt condiţionate recipientele sunt de
naturădiferită şi pot influenţa stabilitatea medicamentelor prin
acţiunea:Alcaliilor cedate de sticlă din care sunt obţinute flacoanele de
condiţionare;Ionilor metalici cedaţi de metalele din recipiente;determinând
modificări în compoziţia preparatelor farmaceutice.Ca urmare, Farmacopeea
Română ediţia X a subliniază faptul că recipienteleşi sistemele de închidere
nu trebuie să interacţioneze cu substanţele din preparatele farmaceutice. 2)
Aerul.Prin componentele sale: oxigen dioxid de carbon, umiditate
microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale
medicamentelor Astfel, Farmacopeea Română ediţia X a recomandă
păstrareamedicamentelor în două categorii de recipiente:recipiente bine
închise reprezentând sistemele de închidere astfel încât conţinutulsă fie
protejat de acţiunea mediului extern prin evitarea contaminării cu
produsesolide sau lichide, în condiţii corespunzătoare de conservare,
manipulare şi transport. Recipiente închise etanş care să protejeze conţinutul
de acţiunea mediului externprin evitarea contaminării cu produse solide,
lichide, gazoase, microorganisme,să evite pierderea apei de cristalizare sau
evaporarea soluţiei în condiţiicorespunzătoare de conservare, manipulare şi
transport.Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea
recomandă pentru conservare să fie : “ferite de lumină” sau să fie păstrate “la
loc uscat”.3) Temperatura. Variaţiile de temperatură peste limitele înscrise în
farmacopee lafiecare produs duc la descompunerea chimică sau modificări
de natură fizică ) Lumina. Este un factor de activare al reacţiilor de
degradare a medicamentelor
de aceea menţionează pentru unele medicamente păstrarea “ferit de
lumină”ceea ce înseamnă că medicamentele respective se vor păstra în
recipiente ce nupermit pătrunderea radiaţiilor luminoase.
Stabilitatea preparatelor oftalmice. Parametrii de testare a stabilitatii. În
grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferită de la o formă
farmaceutică la alta dar dintre acestea cele mai expuse alterărilor sunt
soluţiile oftalmice apoase.Soluţiile oftalmice preparate în industrie au o
valabilitate de la 1 până la 5 ani iar preparatele obtinuţe în farmacie se
păstrează până la 2 luni. După deschiderea flaconului valabilitatea
preparatelor este de maxim 12 zile, timp în care se poateutiliza. Durata de
valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimică
a principiilor active şi de condiţiile de calitate asigurate în timpul
preparării.În soluţie principiile active pot suferi o serie de reacţii de
hidroliză, oxido-reducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este
influenţată de o serie de factori:externi(lumina, temperatura, aerul) şi
interni(natura solventului, pH-ul soluţiei, naturasubstanţelor auxiliare
prezente în colir).Factorii externi pot fi mai uşor îndepărtaţi printr-o
condiţionare şi conservare adecvată a preparatelor. Astfel, pentru a înlătura
acţiunea oxigenului din atmosfera, se foloseşte ca şi solvent apa distilată
prospăt fiartă şi răcită, când prin fierbere areloc dezaerarea acesteia. Dacă nu
se foloseşte acest solvent se poate îndepărta aerul
din flaconul de condiţionare înainte de închiderea acestuia prin barbotarea
unui gaz inert(azotul, în cazul preparatelor industriale). Pentru a feri
preparatele de acţiunea radiaţiilor UV se condiţionează preparatele în
flacoane de culoare brună. În plus, serecomandă păstrarea colirelor la loc
răcoros şi ferit de lumină.Reacţiile de degradare care pot avea loc în soluţiile
oftalmice sunt şi rezultatulacţiunii factorilor interni.Natura solventului care
poate influenţa stabilitatea preparatelor este restrânsădoar la soluţiile în care
solventul este apa, fiind şi solventul recomandat de FR Xpentru prepararea
colirelor. Astfel, apa favorizează o serie de reacţii de degradarehidrolitică.
Înlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu apă nu este
posibilădeoarece sunt iritanţi pentru mucoasa conjunctivală(de exemplu:
propilenglicol,polietilenglicol, glicerina).Substanţele auxiliare folosite la
prepararea colirelor pot influenţa stabilitate principiilor active. Polisorbatul
80(tween 80), clorura de benzalconiu pot favoriza o serie de reacţii redox
grăbind colorarea soluţiei(în cazul asocierii în colirul cu cloramfenicol sau
cu sulfamide).pH-ul soluţiilor oftalmice este un factor important care
influenţează stabilitatea substantelor medicamentoase conditionate in solutii
apoase Alcaloizii si anestezicele locale utilizate în oftalmologie sunt esteri
care pot hidroliza în soluţie apoasă, reacţii care sunt influenţate de valoare
pH-ului. După incorporarea substanţelor medicamentoase în apă se va ţine
cont de pH-ul care va rezulta în urma
dizolvării. Hidroliza esterilor este influenţată de acest pH, de aceea s-au
stabilit în timpul unor cercetări cinetica de hidroliză pentru fiecare susbtanţă.
La prepararea colirelor se va ţine seama şi de faptul că sunt bine tolerate de
mucoasaconjunctivală, soluţiile oftalmice cu pH neutru. Dar nu întotdeauna
acest pH vadetermina o stabilitate a substanţei medicamentoase. Din acest
motiv la preparare colirelor, între valoarea de pH, toleranţă şi efectul
terapeutic se va stabili o corelaredar ţinându-se cont în primul rând de
asigurarea stabilităţii substanţei active şi numai
în planul al doilea de toleranţa preparatului. Studiile demonstrează că
soluţiile oftalmice cu pH care asigură stabilitateasubstanţelot active, pe o
perioada de timp îndelungată nu sunt bine tolerate.
Stabilitatea emulsiilor. Emulsia este caracterizată de prezenţa a două faze
deosebite ca proprietăţifizico-chimice şi cu densităţi diferite. Egalarea
densităţilor nu reprezintă, de cele maimulte ori, o posibilitate practicăPentru
realizarea stabilităţii unei emulsii se folosesc agenţi de vâscozitate -bariere
mecanice create în jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a
împiedicasau de a încetini fenomenul de coalescenţă al picăturilor ce aparţin
aceleiaşi faze(figura următoare). Aceste substanţe sunt polimeri naturali sau
semisintetici (gumaarabică, metilceluloza) care, prin îmbibare, formează
straturi multimoleculare închise Substanţele solide insolubile în cele două
faze, sub formă de pulbere fiind, vorstabiliza o emulsie de tip U/A dacă
manifestă caracter hidrofil (bentonita, trisilicat demagneziu) sau emulsii A/U
dacă pulberea este hidrofobă (cărbune animal, grafit).În realitate, se pot
realiza emulsii mai concentrate datorită diversităţii înmărime, formă şi
elasticităţii particulelor. Vâscozitatea determină stabilitateasistemului
eterogen, ca fiind cea care influenţează şi proprietăţile reologice aleemulsiei.
Emulsiile de uz intern trebuie să aibă curgerea convenabilă pentru a puteafi
administrate în doze corespunzătoare.Emulsia este cu atât mai stabilă cu cât
concentraţia fazei interne este maimică. Cu cât numărul particulelor
dispersate este mai mic în unitatea de volum,probabilitatea ciocnirilor este
mai mică; şansele ca particulele să-şi păstreze
individualitatea sunt mai mari.Emulsia stabilă se caracterizează prin
menţinerea constantă a mărimiiparticulelor fazei dispersate şi distribuţia
uniformă a particulelor în mediul dedispersie. Mărimea particulelor este
definită în procesul de formare a emulsiei, apoieste menţinută cu ajutorul
agenţilor tensioactivi şi al celor ce măresc vâscozitatea
mediului. În timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre
stabilitate prinmodificarea mărimii particulelor (floculare şi apoi
coalescenţă). Într-o primă fază areloc separarea a două faze, două emulsii de
concentraţii diferite (se deosebesc princoncentraţia în faza dispersată).
Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane,
determinatede agenţi fizici, chimii şi de agenţi biologici. Numeroase
substanţe reacţionează cuemulgatorul, determinând desfacerea emulsiei. Sub
acţiunea acizilor, emulgatorul,
reprezentat de săpunuri alcaline, se descompune în acizi graşi şi sarea
alcalină aacidului adăugat. Aceste două componente nu au proprietăţi
emulgatoare. Intervenţiaunui electrolit într-o anumită concentraţie asupra
unei emulsii stabilizate cu un săpunalcalin determină precipitarea agentului
emulsiv şi ruperea emulsiei respective.
Conservarea medicamentelor. Durata si modul de conservare.
Medicamentele se păstrează obligatoriu cu etichetele care poartă denumirea
substanţei.Toxicele vor purta vignete cu "toxic".
Multe substanţe sunt prevăzute cu indicaţii legate de modul de conservare
sau utilizare(ex. "a se feri de lumină", "a se păstra la rece", "a se agita înainte
de întrebuinţare", "uzextern".La eliberarea medicamentelor pe bază de reţetă,
farmacistul este răspunzător şi de
alegerea unui recipient adecvat.Această alegere se va baza pecunoaşterea
stabilităţii drogului şi pe proprietăţilerecipientului.Ambalajele o dată
utilizate nu se refolosesc ci se aruncă.Majoritatea substanţelor
medicamentoase au un timp limită deconservare.Această durată variază de la
o substanţă la alta, ea mergând de la câteva luni la 10 ani.O serie de
substanţe se pot păstra şi până la 20-25 ani (unele chiar nelimitat), durată
valabilă numai în cazul când substanţele medicamentoase sunt păstrate în
condiţii optime ,conform cu normele prevăzute pentru fiecare în parte.
Produsele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potenţializatori, unele
vitamine autermenele de valabilitate înscrise pe ambalaj (grupuri de
substanţe care au această perioadăde valabilitate sub 1-2 ani).
De pe asemenea ambalaje tipizate putem cunoaşte vechimea preparatului,
acesteaavând înscrise obligatoriu data fabricaţiei şi alte coduri: primele
patru cifre indică luna şi anul de fabricaţie; cifrele următoare indică codul
fabricii, numărul de ordine al şarjei sau al seriei defabricaţie; uneori se
adaugă şi schimbul în care s-a executat produsul De exemplu: 0995 70 34 -
01 înseamnă că medicamentul a fost fabricat în lunaseptembrie 1995, de
către întreprinderea (codul), şarja 34, schimbul 01.După primele patru cifre
ordinea este în funcţie de instrucţiunile din fiecare ţară.Pe produse apare şi
data expirării.De exemplu: EXP.09.2006 sau sept.2006
Stabilitatea materialelor de ambalaj. Sticla si portelanul. Sticla este încă
un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor. Este
folosită pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi până la
soluţiile de uzparenteral. Sticla este un corp omogen, în general izotrop
obţinut prin răcirea unei topituri,care are o structură şi o compoziţie chimică
diferită.Avantaje: inerţia chimică - sticla poate fi considerată inertă şi
lipsită de incompatibilităţi (deşisticla este uşor alcalină);
 transparenţa - claritatea sticlei permite recunoaşterea şi controlul
produselor, avantajcare poate fi diminuat când nevoile de protecţie contra
luminii o impun.Cele mai utilizate sticle colorate sunt: sticla neagră (pe bază
de săruri de mangan), sticlabrună (săruri de fier trivalent), sticla verde-închis
(săruri de fier bivalent), sticla albastră (săruride cobalt), sticla roşie (săruri de
stronţiu); stabilitatea - sticla nu degradează în condiţii extreme de mediu
fiind protectoareîmpotriva unora dintre factorii ambianţi nocivi; igienică -
poate fi uşor spălată şi sterilizată; ieftină.Dezavantaje: fragilă - fiind
casantă; mai grea şi mai voluminoasă decât masele plastice.Orice material
nou de ambalare în industria medicamentelor se testează comparativ custicla,
ca standard, înainte de a fi introdus în producţie.După comportamentul de
bază al structurii sticlei se cunosc: sticla silicioasă, borică,fosfatică etc.:
 sticla de borosilicat - este cea mai utilizată, fiind cea mai de calitate, din
ea fabricându-se fiolele şi flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedează
alcali, are mare rezistenţă hidrolitică, are un coeficient de dilatare termică
mic şi rezistenţă mecanică relativ ridicatăEle fac parte din categoria sticlelor
de tip Jena, Duran, Pyrex (notate cu bandăgalbenă) sticla din clasa
hidrolitică II - utilizată pentru soluţii mai puţin sensibile de tipulJenatherm
(notate cu o bandă neagră).
 sticla din clasa hidrolitică III - are calitate inferioară, având o stabilitate
hidrolitică destulde redusă. Se foloseşte la condiţionarea pulberilor.Aşa cum
s-a arătat, alcalii care ar putea proveni din sticlă (prin cedare de ioni, mai
alesîn soluţiile apoase), ar putea prejudicia stabilitatea medicamentelor
dizolvate, deplasând pH-ulspre alcalin (putând cauza precipitarea alcaloizilor
bază din soluţiile de săruri, scindări aleesterilor şi glicozizilor, etc.)2.Pentru
evitarea alcalinităţii se poate recurge fie la spălarea cu soluţie de acid
clorhidric arecipientelor pentru soluţii parenterale, fie la sticla
siliconată.).Aplicarea siliconilor pe
suprafaţa sticlei face ca materialul să devină inert, împiedicând aderarea la
suprafaţa sticlei.Un astfel de material se utilizează în special în cazul
flacoanelor în care se introduc antibioticesuspensii.Porţelanul este utilizat tot
mai rar datorită dezavantajelor de cost şi datorită greutăţii
mari. Acest ambalaj nu este eliminat însă, datorită inerţiei ridicate,
impermeabilităţii perfecte,protecţiei împotriva agenţilor fizici (temperatură,
în special), chimici şi microbiologici.Astfel, excipienţii pentru formele
medicamentoase moi (unguente, paste, creme) sunt
condiţionaţi cu succes în acest material.
Stabilitatea materialelor de ambalaj.Metalele. Ambalajele metalice se
utilizează pentru livrarea dezinfectantelor (ca soda caustică încantităţi mari,
în butoaie de tablă) sau sunt reprezentate de tuburi (pentru forme
medicamentoase moi), cutii perforate (pentru pulberi) şi recipientele
metalice (folosite pentruaerosolizarea sub presiune).Cel mai utilizat material
pentru confecţionarea recipientelor metalice este aluminiul (sub
forma aliajelor de mare puritate, 98-99%).Foliile şi tuburile de aluminiu
sunt: rezistente, uşoare, se pot eticheta uşor, nu absorblichidele şi grăsimile,
sunt opace la lumină, sunt uşor deformabile şi pliabile. Adesea seutilizează şi
folii de aluminiu căptuşite cu folii din material plastic Tuburile de cositor
sunt de asemenea uşoare şi rezistente şi sunt utilizate atunci cândaluminiul
este incompatibil cu produsul încorporat.
Nu se folosesc ca ambalaje plumb şi aliajele sale datorită toxicităţii
ridicate.Dezavantaje: pot da incompatibilităţi cu componentele, costul destul
de ridicat, suntdestul de sensibile la acţiunea factorilor de mediu (umiditate,
oxigen, alte gaze)
Stabilitatea materialelor de ambalaj.Hirtia. Materialele celulozice şi
cartonul au fost utilizate în farmacii de foarte multă vreme, dar
acestea nu mai conferă o protecţie eficientă împotriva umidităţii şi
componentelor aerului. De aceea a apărut necesitatea de a se îmbunătăţi
calităţile protective ale hârtiei prinacoperirea cu folii din materiale plastice
sau din ceară. În practică se cunosc:
 hârtia cerată, unde pentru acoperirea hârtiei se folosesc diferite
amestecuri deparafină cu polimeri sintetici care măresc caracteristicile de
barieră, elasticitate şitermosudare; hârtia metalizată, unde acoperirea
hârtiei se face cu folii subţiri de aluminiu (0,01 mm);
 hârtia acoperită cu polimeri, care se prezintă într-o gamă variată de
sortimente, înfuncţie de tipul de polimer utilizat pentru acoperire: răşini
monomerice sau polietilenă, aplicateprin extrudare (deformare prin presare);
copolimeri de clorură de vinil-viniliden (sub formă de
soluţie apoasă); siliconi (sub formă de soluţii sau emulsii); alcool polivinilic
sau acetat depolivinil (sub formă de soluţii)
Stabilitatea materialelor de ambalaj. Materialele plastice. Utilizarea
maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s-a dezvoltat
explozivîncepând cu anii '70. Această creştere s-a datorat, pe de o parte,
dezvoltării industrieichimice, a gamei largi de plastice disponibile şi, pe de
altă parte, a capacităţii lor de a se adapta multor forme de ambalaj, cum ar fi:
flacoane, cutii, seringi, tuburi etc. cu un esteticagreabil.
Avantaje:- greutatea redusă;- rezistenţa mecanică;- costul convenabil;
- lipsa fragilităţii;- aspectul plăcut al ambalajelor.
Dezavantaje:- pierderea conţinutului din pereţi (materialele plastice pe lângă
substanţa de bazăpropriu-zisă mai conţin şi substanţe ajutătoare: de
umplutură, stabilizanţi, plasticizanţi, pe carele pot ceda în contact cu diferite
formule medicamentoase);- permeabilitatea, peretele de plastic permite
diferite schimburi între conţinut şi agenţiiexterni. Pot pătrunde relativ uşor
oxigenul, bioxidul de carbon, vapori de apă etc. La
preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea
microbiană şi fungică.Unele componente volatile ale produsului pot fi cedate
tot datorită permeabilităţii;- sorbţia, polimerii au tendinţa de a adsorbi
anumite substanţe active.Agenţii microbieni sunt adsorbiţi de majoritatea
materialelor plastice.Metodele de control pentru recipientele din plastic sunt
de natură fizico-chimică şibiologică, completate cu probe referitoare la
compatibilitatea produsului în condiţii extreme de
mediu. Cele mai utilizate materiale plastice: polietilena - material relativ
uşor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea pungilor pentru
plasmă sau perfuzii polipropilena - un material uşor, rezistent, dur, foarte
stabil la temperaturi scăzute,utilizat la confecţionarea recipienţilor, care se
pot steriliza  politetrafluoretilena - deosebit de rezistentă la temperaturi
înalte şi inertă chimic,folosită, în special, pentru garniturile flacoanelor 
clorura de vinil - material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite
tipuri de P.V.C.(moale sau dur), serveşte ca material pentru confecţionarea
seringilor, cutiilor, foliilor şiflacoanelor
Stabilitatea materialelor de ambalaj. Sisteme de inchidere si tipuri de
recipiente. Închizătoarea (dopul, capacul) este acea parte a recipientului care
poate fi deschisă şi închisă, dar manipulată în aşa fel pentru a facilita accesul
la conţinut şi scoaterea lui.Recipientul şi închizătoarea sa nu trebuie să
interacţioneze din punct de vedere fizic sau chimic cu conţinutul introdus în
el, să modifice concentraţia, calitatea sau puritatea pre-paratului peste
prevederile admise.Sistemele de închidere au fost fabricate în mod uzual din:
metal, cauciuc sau plastic(întâlnindu-se uneori şi sticla).Etanşeizarea
recipienţilor în mod suplimentar pentru a înlăturaeventualele reacţii
cuconţinutul se face cu ajutorul unor rondele confecţionate din diferite
materiale laminate (hârtieacoperită cu p.v.c., polietilenă etc.).Se cunosc de
asemenea închiderile cu picurător pentru flacoanele de soluţii oftalmice,
"dopurile de siguranţă" etc. Ca tipuri de recipiente enumerăm: recipiente
etanşe sau închise ermetic - feresc conţinutul de orice acţiune din exterior,de
fenomenele de eflorescenţă, delicvescenţă, evaporare
 recipiente bine închise - feresc conţinutul de influenţele exterioare şi de
pierderi încondiţii uzuale de manipulare, stocare şi distribuire
 recipiente rezistente la lumină – feresc de efectele nedorite ale luminii,
datorităproprietăţilor specifice (sticla colorată) sau prin acoperirea cu
învelişuri opace (vopsea, hârtieopacă) recipiente cu o singură doză -
destinate uzului, o singură dată, imediat după
distrugerea ambalajului prin deschidere.În medicina astfel de ambalaje sunt
cele destinate, în general, terapieintiparazitare şi hormonale
Ambalajele uni-doză constituie un progres real, deoarece permit o distribuire
mai rapidă,şi au avantajele: medicaţia poate fi identificată cu uşurinţă, sunt
evitate erorile deadministrare, este eliminată contaminarea medicamentului,
este înlăturată risipa şi îmbunătăţitcontrolul.Ambalajele uni-doză sunt variate
ca mărime, formă, etichetare şi material din care suntconfecţionate;
recipiente cu mai multe doze - acestea permit scoaterea de porţiuni succesive
dinconţinut, fără ca acest lucru să modifice concentraţia, calitatea şi puritatea
preparatului sau aporţiunilor rămase (ex. filmele de antibiotice,
supozitoarele, antiparazitarele
8. Factorii ce favorizeaza aparitia precipitatului.
9. Adsobtia medicamentelor. Clasificarea.
10. Umectarea si topirea componentelor in pulbere compusa.
11. Coagularea sistemelor coloidale si substantelor macromoleculare.
12. Insolubilitatea substantelor medicamentoase si conditile ce
dificulteaza solubilitatea lor.
Modificari invizibile. Metodele de evitare a incompatibilitati
farmaceutice.
13. Modificarea culorii substantelor medicamentoase. Modificarea
mirosului si degajarea gazelor.
14. Stabilitatea solutiilor medicinale. Parametrii de testare a stabilitatii.
15. Stabilitatea preparatelor injectabile. Parametrii de testare a
stabilitatii.
16. Stabilitatea preparatelor perfuzabile. Parametrii de testare a
stabilitatii.
17. Stabilitatea unguentelor. Parametrii de testare a stabilitatii.
18. Stabilitatea supozitoarelor. Parametrii de testare a stabilitatii.
19. Stabilitatea pulberilor. Parametrii de testare a stabilitatii.
20. Stabilitatea comprimatelor. Parametrii de testare a stabilitatii.
21. Stabilitatea drajeurilor. Parametrii de testare a stabilitatii.