COMPATIBILITATEA, STABILITATEA

ȘI CONSERVAREA
MEDICAMENTELOR

REZIDENȚIAT
FARMACIE GENERALĂ
2021
 STABILITATEA MEDICAMENTELOR

Forme farmaceutice = sisteme disperse complexe,

supuse legilor termodinamicii, cu o stabilitate limitată în timp
(sisteme metastabile)

FR X:

“ Un medicament este considerat practic stabil dacă, păstrat

în condiţii corespunzătoare, îşi menţine neschimbate
caracteristicile de calitate înscrise în specificaţia respectivă,
pe perioada de timp stabilită, denumită perioadă de
valabilitate ”
Degradările și modificările ce apar în timp
pot fi evitate foarte rar, ele pot fi cel mult
întârziate.

Definiția reală = un medicament este

considerat stabil atâta timp cât proporția
modificărilor ivite nu depășește valorile prevăzute
în specificațiile reglementărilor în vigoare.
 STABILITATEA MEDICAMENTELOR

Stabilitatea unui produs medicamentos:

- înțeleasă ca pe o proprietate care se poate

schimba pe perioada sa de valabilitate

- dar în mod controlat, documentat și acceptat de

către autoritățile de reglementare din domeniu
 TIPURI DE STABILITĂȚI
(după U.S.P. XXIII)

1. Stabilitatea fizică
- păstrarea proprietăţilor fizice /farmacotehnice iniţiale ale i.a.(i.a.=ingredient
activ=API) și formei farmaceutice

2. Stabilitatea chimică
- absența oricărei modificări (degradări ) chimice ale API( sau orice altă subst.
auxiliară)

3. Stabilitatea microbiologică
a) limitarea contaminării microbiene
b) pierderea sterilității, după caz (prep.inj.,perf.,colire etc.)

4. Stabilitatea terapeutică
- exclude orice modificare a activităţii terapeutice

5. Stabilitatea toxicologică
- nu admite nici o mărire semnificativă a toxicităţii
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ STABILITATEA
MEDICAMENTELOR
1. mediul ambiental (factori externi)

• aer (oxigen, dioxid de carbon)

• temperatură
• lumină
• umiditate
• microorganisme

2. proprietăţile fizico-chimice ale API și excipienților

• mărime particule
• modificări polimorfice
• natura și pH-ul solventului / vehiculului etc.
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ STABILITATEA
MEDICAMENTELOR

3. contaminanți microbieni

• apă / aer
• materii prime
• echipamente, instalații
• operatori (personal)

4. urme de metale grele

echipamente de fabricație și instalații

5. materialul de condiţionare primară

 TIPURI DE INSTABILITĂȚI ALE MEDICAMENTELOR
1. Incompatibilităţi
- interacţiuni între componentele medicamentului
(asocieri nepotrivite)
- apar în momentul preparării / imediat după preparare

2. Instabilităţi
- modificări produse de acţiunea factorilor externi (aer,
temperatură, umiditate, lumină)
- apar în timp

FR X
"pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică,
microbiologică şi biofarmaceutică a medicamentului,
producătorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice
sau chimice."
 1. Incompatibilităţi

• manifeste (evidente) - modificări perceptibile

• mascate - detectabile prin metode analitice de control

1. Incompatibilități de natură fizică

▫ formare de amestecuri eutectice

▫ modificare consistență /pulberi, unguente
▫ adsorbţia unor componente din preparat pe suprafaţa
recipientului
▫ cedarea unor componente ale materialului de
condiţionare în preparat (plastifianţi, antioxidanţi, alţi aditivi)
 Incompatibilităţi
2. de natură chimică

-reacţie chimică între componente (s. m. + excipient)

- reacţia Maillard: gr. – NH2(ex.:aminoacizi) + zaharuri
reducătoare => compuși bruni
- formare de complecși sau de compuși nedisociați
- schimburi ionice

-reacții chimice între s. m. + ioni cedați

de materialele de condiționare / echipamente de producție
ex. reacţie redox: vitamina C + ioni metalici .
 Măsuri de evitare a incompatibilităţilor

• formulare corectă a preparatului (formei farmaceutice)

• procedeu de preparare/ fabricație potrivit

• condiţionare adecvată /condiţii adecvate de

conservare/ depozitare
 2. Instabilități
Factori externi

1. Aer
• accelerează reacţiile de degradare
• intervine prin oxigen, dioxid de carbon, umiditate,
microorganisme

Măsuri de stabilizare

FR X :
• recipiente bine închise, recipiente închise etanş ( cf. definițiilor din
FR X, cap. “VI. Prevederi generale” )
• conservare - ferit de umiditate,
• +stabilizanți microbiologici
 Instabilități
2.Temperatura

•t° ridicate accelerează degradările chimice (hidroliză,

oxidare)
•produce modificări de natură fizică
• evaporarea solventului
• micşorarea consistenţei (ex. : fluidificarea
preparatelor semisolide, înmuierea supozitoarelor)

Măsuri de stabilizare
• FR X - În monografii individuale:
• t° de conservare
• expresii - intervale de t°
 Instabilități
Expresia folosită (FR X) Intervalul de temperatură(0C)

La rece 2–8
La loc răcoros 8 – 15
La temperatura camerei 15 - 25
Ghidurile EMA ( European Medicines Agency = Agenția Europeană a
Medicamentului) recomandă:

• la frigider ( 2-8 0C)

• în condiții speciale ( 8-250C )
• dacă nu se precizeaza nimic special, atunci conservarea se face la
temperaturi < 300C)
 Instabilități
3. Lumina
• favorizează reacţii de oxidare, racemizare

Măsuri de stabilizare
• FR X : conservare "ferit de lumină”, recipiente de sticlă
brună

4. Microorganisme
Măsuri de stabilizare
•în formulare - + conservanți antimicrobieni
MODIFICĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN TIMPUL
CONSERVĂRII

• modificări fizice

• modificări chimice

• modificari microbiologice
 1. MODIFICĂRI FIZICE

Exemple

▪în soluții
•pierderea clarității (opalescență / pp)
•colorare / decolorare
•modificare gust / miros,
toate acestea fiind raportate la un etalon/martor

▪siropuri, sol. extractive apoase

•apariție mucegaiuri/flocoane

▪în suspensii și emulsii

•modificarea formei şi mărimii particulelor
•creşterea cristalelor/cimentarea
•cremare /sedimentare
 MODIFICĂRI FIZICE

▪în preparate semisolide

• modificarea mărimii particulelor substanțelor suspendate
• modificarea consistenței (fluidificare/întărire)

▪ în preparate solide
•modificare aspect
•modificare timp dezagregare (modificarea cedării API)

▪ambalaje și sisteme de închidere

• modificare rezistenţă, elasticitate, permeabilitate (recipiente
din plastic)
• corodare tuburi metalice
 2. Modificări chimice
modificări profunde - afectează calitatea
• sunt
medicamentului

Cauze / Căi de degradare:

Reacții de:

•hidroliză
•oxido-reducere
•racemizare
•decarboxilare
•fotoliză
•polimerizare.
 CĂI DE DEGRADARE
1. Hidroliză
Gruparea Substanţa activă
funcţională
Esteri aspirina, atropina, cloramfenicol,
procainamida,

Lactonă derivaţi barbiturici, cefalosporine,

peniciline, pilocarpină, cumarina

Tiazol tiamină
Amide cloramfenicol
Fenileter propranolol, codeină
Imide glutetimidă
 Hidroliza
Măsuri de stabilizare

• înlocuirea parţială /totală a apei (în soluții apoase) cu un

solvent neapos (propilenglicol, etanol)

• realizarea unui pH de stabilitate optimă

• formarea de complecşi / includerea API în micele

• liofilizarea și uscarea prin spray ( polen, prep.opoterapice)

 CĂI DE DEGRADARE

2. Oxidarea

Grupare Substanţa activă

funcţională
Aldehidă aldehidă cinamică, benzaldehidă

Cetonă prednisolon, hidrocortizon

Fenol morfină, L- dopa
Amină rezerpină, ergotamină
Endiol acid ascorbic
Autooxidare grăsimi, uleiuri fixe, uleiuri volatile
 Oxidarea
Măsuri de stabilizare

- reducerea cantității de oxigen din soluția apoasă a s.m.

- prin fierbere, urmată de răcire
- prin barbotare de gaz inert

- adăugarea de antioxidanți

- tamponarea soluțiilor de s. m. la un pH acid

la o valoare determinată experimental pentru fiecare caz în parte

- utilizarea altor solvenți, diferiți de apă

(apa poate avea un efect catalizator asupra reacțiilor de oxidare)
 Oxidarea
Acţiune Exemple
I. + Antioxidanţi sulfit de sodiu / potasiu
I.1. propriu- ziși bisulfit de sodiu / potasiu
metabisulfit de sodiu / potasiu

I.2. acțiune reducătoare tiouree

acid tioglicolic
cisteina

I.3. antioxigen esteri ai acidului ascorbic

esteri ai acidului galic
 Oxidarea
butilhidroxitoluen, butilhidroxianisol
tocoferol (vitamina E)
acid nordihidroguajaretic

acid ascorbic
I.4. sinergici
acid citric
acid tartric

EDTA – disodic, calciu

II. Chelatanţi
EDTA – tetrasodic
 ALTE CĂI DE DEGRADARE

3. Racemizarea
- schimbarea activității optice a unei s. m. poate determina
micșorarea acțiunii biologice (forma dextrogiră este mai puțin activă
terapeutic decât cea levogiră)

- exemple
adrenalina, pilocarpina, rezorcina, tetraciclina

4. Fotoliza
- catalizată de lumină (UV) - compuşi cu duble legături conjugate

-exemple
amitriptilina, clordiazepoxid, dexametazona, eritromicina etc.
Măsuri de evitare:
recipiente colorate (ferit de lumină)
 3. MODIFICĂRI MICROBIOLOGICE

• afectează preparatele lichide şi moi

• starea de conservare a preparatelor nesterile (proliferarea

microorganismelor)
• pierderea sterilității preparatelor sterile
• diminuarea eficacităţii conservanților antimicrobieni

Măsuri de prevenire
•încărcătura microbiană limitată a materiei prime
•evitarea aportului de microorganisme în timpul preparării
•+ conservanţi antimicrobieni
•alegerea metodei de sterilizare adecvate ( preparate sterile)
•condiții adecvate de depozitare
 DETERMINAREA PERIOADEI DE VALABILITATE ŞI A
CONDIŢIILOR DE DEPOZITARE A UNUI MEDICAMENT
• Studii de stabilitate
Obiective
• obţinerea de informaţii - modul în care calitatea s.m. / f.f. - se
schimbă în timp, sub influenţa unor factori de mediu (căldură, umiditate,
lumină)

• stabilirea perioadei de valabilitate

• stabilirea condiţiilor de păstrare

• stabilirea perioadei de utilizare a produsului

• în recipient multidoză, după deschidere
• în produsul reconstituit
 La un studiu de stabilitate sunt supuse:

- medicamenele noi care se vor introduce în

terapeutică
- medicamentele modificate
- producțiile curente de medicamente
- recipientele de condiționare primară
 METODE DE TESTARE A STABILITĂȚII

1. Testarea pe termen lung ( în timp real)

- pe o perioada egală cu perioada de valabilitate
propusă de către producător

2. Testarea pe termen scurt, în condiţii de solicitare

intensivă şi constantă

- Teste rapide de îmbătrânire accelerată (6 luni)

- Teste foarte rapide de îmbătrânire accelerată (ore/
zile)
 1. Testarea pe termen lung ( în timp real)

• condiţii de depozitare pentru zona temperat – continentală

• Temperatura = 21° C ± 2° C,
• Umiditatea Relativa (UR) = 45 % ± 5%.

•frecvența testării
• 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 luni (5 ani)

•parametri testați
• specifici formei farmaceutice
 2. Testarea în condiţii de solicitare intensivă şi
constantă, pe termen scurt

▫ Sinonim => Testarea în condiţii accelerate /teste de

îmbătrânire accelerată

• t° ridicată
- determină mărirea vitezei de degradare

• UR (= umiditate relativa) crescută

- accelerează descompunerea prin hidroliză
 Testarea în condiţii accelerate

2. 1. Teste rapide de îmbătrânire accelerată - 6 luni

- Condiţii de testare

se folosesc t° cuprinse între 20° – 50° C

Pentru zona temperat-continentală:

t° = 40° ± 2° C
UR = 75 ± 5 %
 Testarea în condiţii accelerate

2.2. Teste foarte rapide de îmbătrânire accelerată - ore,

zile

- Condiţii de testare
t° = 40° – 80° C
(se folosesc t° > 50° C, câte 3 valori succesive, diferite prin
10° C)

- exemplu
t° = 50°, 60°, 70°C sau 60°, 70°, 80° C
UR = 75 ± 5 %
! Prin aceste teste se aleg adjuvanții și se
studiază incompatibilitățile dintre componente

! Testul ”stepping up” (în trepte) - stabilitatea formelor

farmaceutice: - amestecuri de două și mai multe materii
prime, până la produsele intermediare se stochează după
fiecare fază a procesului de fabricație
- inițial este testat medicam. finit, apoi, dacă
este cazul, se fac probe de control pas cu pas, înapoi, până
ce se găsește treapta la care a avut loc modificarea
nedorită
-studiu foarte economic
 Testarea în condiţii accelerate

• Determinarea perioadei de valabilitate (P.V.)

- ecuaţia Arrhenius - influenţa căldurii asupra constantei de viteză a

reacţiei de degradare (K)

K = A * e-Ea/RT
lnK = ln A – Ea/RT

• A = constanta fiecărei reacţii (factor de frecvenţă)

• Ea = energia de activare
• R = constanta gazelor
• T = temperatura termodinamică (absolută)
• K = constanta vitezei de reacţie
 Determinarea perioadei de valabilitate

- constanta vitezei de reacţie (K)

• permite calculul perioadei de timp în care conţinutul de s.a.din
preparat scade la 90 % din valoarea declarată

T90 = timpul în care are loc o descompunere a s.m. cu cel

mult 10 %;

D.p.d.v. economic nu se susține ideea stocării

medicamentelor pe toată pe toată P.V., dar sunt și cazuri în
care sunt necesare stocări și pentru 10 ani ( armată,
aviație, calamități etc.)
 PREVEDERI F.R. X - cap. "STABILITATE"

1. medicamente realizate în industrie

• eticheta recipientului
• P.V. (data de fabricaţie şi data de expirare)

• dacă data de expirare nu este prevăzută

•P.V. = 5 ani

• producătorul trebuie să garanteze calitatea

medicamentului în cadrul P.V.
 PREVEDERI F.R. X - Cap. "CONSERVARE"

FRX
“medicamentele trebuie astfel păstrate încât o eventuală contaminare şi
orice alte modificări pe PV să fie evitate “

- condiţiile generale de conservare pentru forme farmaceutice

prevăzute în monografiile acestora

- condiţiile speciale de conservare

- în monografii individuale la alineatul “Conservare”:
- expresii
“ Se prepară la nevoie”
“Se prepară în cantităţi mici”
Bibliografie:

1. A.M.Dumitrescu, D.Lupuleasa, V.Hîrjău - Curs de

Tehnică Farmaceutică, vol.1,1995, Ed.Tehnoplast SRL
Buc., pg.32-40

2. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa – Tehnologie

Farmaceutică, vol.1, editia a-III-a,2011, Ed.Polirom, Iași,
pg.174-189

3. XXX- Farmacopeea Română, Ed.a-X-a, 2009,Ed.

Medicală,București, pg.38-39