DEZVOLTAREA

UNUI PRODUS
GENERIC

SIPOS MARIANA

An IV grupa 17

1
 Dislipidemiile sunt afectiuni ale metabolismului lipidic, dintre care cel mai frecvente sunt
hiperlipidemiile. Hiperlipidemiile sunt cresteri ale concentratiilor plasmatice ale unei sau mai
multor fractiuni lipoproteice.

Clasificare hiperproteinemiilor:

- Primare
o Se subclasifica dupa criteriile lui Fredrickson in hiperproteinemii I,
IIa, IIb, III, IV, V
- Secundare
o Sunt mai rar intalnite

Fractiunile LDL colesterolului sunt implicate direct in procesul de aterogeneza, astfel

hiperlipidemiile sun tuna dintre principalele cause de mortalitate de la nivel mondial. In
Romania, se estimeaza ca aproximativ 55% din populatia cu varsta intre 20 si 50 de ani sufera
de aceasta patologie.

Medicamentele hipolipemiante au rolul de a scadea nivelul plasmatic a diverselor

fractiuni fractiuni lipoproteice. Cea mai buna clasa de medicamente active in aceasta patologie
este reprezentata de clasa statinelor.

Atorvastatina, a fost sintetizata pentru prima data in anul 1985 de catre Bruce Roth
pentru laboratoarele Pfizer. In anul 1996 FDA autorizeaza punerea pe piata a atorvastatinei sub
denumirea de Lipitor. Pana in anul 1996 statinele existente pe piata (Sinvastatina si
Lorvastatina) aveau o eficienta terapeutica modesta (scad valoare LDL cu 26% si au un timp de
inumatatire de 3 ore). Atorvastatina vine sa corecteze neajunsurile celorlalti compusi, avand un
timp de injumatatire de 14 ore si o eficienta terapeutica mult mai buna (scade valoarea LDL cu
pana la 49%)
In 2003 ANM acorda autorizatie de punere pe piata firmei Pfizer pentru atorvastatina,
insa sub denumirea de SORTIS.

2
CARACTERISTICI PRODUS DE REFERINŢĂ SORTIS

1. Informații generale
 Denumire Comerciala: Sortis 20 mg
 DCI: Atorvastatinum calcium trihydricum
 Forma Farmaceutica: comprimate filmate
 Concentratia: 20 mg
 Detinator APP: Pfizer Europe, Marea Britanie
 Denumirea comerciala a medicamentului: Sortis 10 mg comprimate filmate

2. Caracteristici detaliate privind forma farmaceutică (proprietăți farmacotehnice)

 Grosimea comprimatelor 7,4-7,5 mm
 Masa medie 300 mg(comprimate neacoperite)
 Friabiliate 0.13%
 Rezistenta mecanica 190-200 N

3. Caracteristici detaliate privind ambalarea primară

Ambalaj primar. Comprimatele sunt conditionate in blistere comuse dintr-un film de
poliamida/folie aluminiu/ clorura de polivinilm cu o baza de hartie/polieser/folie de aluminiu/lac
de sigiliu din vinil aplicat la cald sau din folie de alumniu/lac de sigiliu aplicat la cald
Ambalajul secundar (Fig 1)poate fi:
- cutie cu 3 blistere a cate 10 comprimate filmate
- cutie cu 10 blistere a cate 10 comprimate filmate
- cutie cu un flacon de PEID cu 90 comprimate filmate

Fig. 1 Ambalaj secundar Sortis 20 mg

3
 Termenul de valabilitate 3 ani.
Precauţii speciale pentru păstrare Nu necesită condiţii speciale de păstrare.

4. Formula calitativă
Un comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg [sub formă de atorvastatină calcică (trihidrat)].
Excipient: lactoză monohidrat 27,25 mg pe comprimat filmat.

A. Excipienti:

Nucleu: Carbonat de calciu

Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film: Hidroxipropilmetilceluloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Simeticonă
Emulgator stearat
Agent de îngroşare
Acid benzoic
Acid sorbic

B. Rolul excipientilor

NUCLEU

Diluantii : trebuie sa fie expicipenti inerti din punct de vedere chimic si fiziologic,
netoxici si cu proprietati de compresibilitae si compactibilitate bune. Se utilizeaza in formularea
comprimatelor atunci cand cantitatea de substanta active este foarte mica, in scopul formarii unui
comprimat de marime convenabila.

4
Carbonat de calciu
- stabilizant a substantei medicamentoase
- diluant
Lactoză monohidrat
- diluant (stabile si nereactiva, este solubila in apa lent, in functie de sortiment
are proprietati dfiferite – compresibilitate si dizolvare; da duritate ridicata
comprimatelor daca este asociata in porportii ridicate
Liantii: se utilizeaza pentru a marii coeziunea particulelor pulberii (pt obtinerea de
granule) si de a creste coeziunea granulelor in comprimat.
Celuloză microcristalina- polimer hidrosolubil cu o buna capacitate de legare a pulberii in
granule
Lubrifianti: au rolul de a miscora adeziunea dintre comprimate si matrita si ponsoane
precum si intre granulele care alimenteaza matrita, micsoranf frecarea dintre acestea.
Lubrifiantii hidrofobi prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor (nu se recomanda sa
depaseasca anumite concentratii in comprimat)
Stearat de magneziu actioneaza prin lubrifiere marginala manifestata prin adeziunea gruparilor
polare ale moleculei de peretii matritei, iar cu lanturile hidrocarbonate spre material. Stearatul de
magneziu se foloseste in concentratii de 0.1-0.25%
Talc – folosit ca agent glisant pentru usurarea curgerii granulatului dein palnia de umplere in
matrita. Nu va depasi concentratii de 3%.
Se folosesc amestecuri de stearate de magneziu:talc in raport 1:9
Croscarmeloză sodică este un dezintegrant ce interactioneaza cu substanta activa si se recomanda
utilizarea unui stabilizant in formula sau utilizarea unor concentratii scazute (< 10%)
Polisorbat 80- agent de umectare
Hidroxipropilceluloză - agent de suspendare

FILM
La acoperirea comprimatelor se foloseste un film gastrosolubil
Hidroxipropilmetilceluloză este un eter de celuloza. Este produs de Colorcon Dow si se fabrica
in diferite tipuri in functie de solubilitatea in solvent organici, gradul de hidratare, temperatura de
formare a gelului.

5
Macrogol 8000 este un PEG cu greutate moleculara mare, utilizat ca si plastifiant. Acesta are
rolul de a creste elongatia filmului, scad modulul elastic sis cad tensiunea de forfecare.
Plastifiantii pot creste permeabilitatea filmului prin difuzia substantei in film sau prin acesta.
Dioxid de titan (E 171) opacifiant, agent de albire
Simeticonă
Stearat- rol de emulgator

Formula calitativa: (pentru comprimate de 10 mg)

Excipient Cantitate (mg)
Atorvastatin 10.00
Carbonat de calciu 36.00
Lactoza monohidrat 65.00
Celuloza microcristalina 30.00
Polivinilpirolidona 3.00
Polisorbat 80 0.40
Croscarmeloza sodica 4.00
Stearate de magneziu 0.60
Apa q.s.

Comprimatele au fost preaparate prin comprimate umeda, folosind un ponson de 15 mm.

6
CARACTERISTICILE SUBSTANTEI MEDICAMENTOASE

 DCI: Atorvastatinum calcicum trihydricum

 Denumire IUPAC: (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-
propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid
 Formula moleculara: C33H35FN2O5
 Formula structurală:

Fig 2 Structura chimica Atorvastatina

 Masa moleculară: 1209.42

 Monografii in care apare substanta medicamentoasa

• Farmacopeea Europeană (PhEu) - Atorvastatinum calcicum trihydricum

• Farmacopeea Americană (USP) – - Atorvastatinum calcicum trihydricum
• Farmacopeea Romană editia X-a (FRX) – nu apare monografie

1. Proprietăţi fizice
 Starea fizica: solida (pulbere amorfa sau cristalina)
 Punctul de topire 159.2-160.7 C
 Solubilitatea în apă :
- aproape insolubila in solutii apoase cu pH <= 4 (conditii prezente in general la
nivelul stomacului)

7
 - putin solubila in apa distilata la pH 7,4 (tampon fosfat)
- solubila in etanol
- foarte usor solubila in metanol
 pka= 11.82 (pKa =4,5 pentru gruparea carboxil)
 polarizabilitate : 58.25
 putere rotatorie specifica = -7.4 deg (c = 1 in DMSO) (sare calcica)
 Stabilitate : Atorvastatina este sensibila la factori de mediu cum sunt pH-ul, oxigenul
atmosferic, lumina, temperatura, umiditate, CO2
 Coeficientul de partitie lipide-apa : log Pow 4.81 (la pH=2)

 Polimorfism

S-a descris existenta mai multor forme pentru atorvastatina:

- atorvastatina lactona
- sarea hemicalcica (atorvastatina calcica).
Atorvastatina se gaseste in forma amorfa sau mai multe forme cristalina (I, II, III, IV, V, VI si
VII). Forma amorfa prezinta proprietati diferite comparative cu forma cristalina. In formulari cel
mai frecvent se foloseste atorvastatina sub forma de sare de calciu.
Cel mai frecvent, Atorvastatina se folosese sub forma de sare calcica deoarece aceasta forma
prezinta stabilitate si bioeficenta buna. (apare datorita orientarii in spatiu a molecule si datorita
aparitie de legaturi intermoleculare intre molecule apropiate de atorvastatina).
Cele mai importante proprietati fizice derivate din existenta polimorfismului sunt solubilitatea in
solutii apoase si stabilitatea.

Prepararea atat a formei cristaline cat si a celei amorfe implica procese dificile, iar in amestecuri
ale celor doua forme substanta este interschimbabila din forma cristalina in cea amorfa. Deoarece
pe langa aceste prorpietati, apare si o variabilitate interpersonala pentru substanta atorvastatina,
apare necesitatea asigurarii uniformitatii acesteia in formulari.
Problema uniformitatii poate fi rezolvata prin folosirea atorvastatinei sub forma cristalina sau sub
forma amorfa (nu un amestec a celor doua). Pentru a putea avea intr-o formulare doar una dintre
forme este nevoie de noi operatii care duc la pierderea a 5-10% din substanta activa. Avand in

8
vedere pierderile de substanta si costurile ridicate pentru substanta ca atare si pentru operatiile
necesare, se cauta o noua metoda imbunatatirea biodispoinibilitatii.
Din pka-ul substantei (pKa pentru gruparea carboxil = 4.5) se pote observa ca solubilitatea
substantei va fi imbunatatita de cresterea pH-ului de la locul de dizolvare. In aceste sens se
adauga substante care vor ajusta pH-ul pana la valori de 5.5. Cel mai adesea se folosesc saruri ale
metalelor alkaline si alcalin-pamantoase – ex Na2HPO4).

2. Proprietăţi derivate
 Identificarea
Conform PhE, identificarea se poate face prin:
o spectrofotometrie in IR (comparare cu atorvastatina calcica trihidrat CRS) daca pe
spectrul obtinut pentru substanta in stare solida se observa diferente, substanta
proba si cea de referinta se dizolva in methanol (R), se evapora la sec si se
inregistreza iar spectrul
o puritatea enantiomerilor se determina prin cromatografie de lichide
o apa
o calcinare;pe reziduul obtinut, reactia de identificare pentru calciu trebuie sa fie
pozitiva
 Densitate 0.25 pana la 0.45 g/ml
 Dozare se face conform tehnicii descrise in Ph.Eur
 Identificarea impuritatilor
o Impuritatile se identifica si se dozeaza conform tenici descrise in Ph.Eur.

3. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:
 după administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) fiind atinsă după 1-2 ore.
 Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină
 Comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu
soluţiile orale.

9
 BD abs = 12% a atorvastatina
 Disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de
aproximativ 30%. (datorita clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală
şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic)

Distribuţie:
 volumul de distribuţie = 381 l.
 Legare de protein plasmatice = min 98%.

Metabolizare:
 metabolizarea hepatică şi/sau
extrahepatică
 De catre izoenzimele citocromului
P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-
hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de
beta-oxidare. Aparte de alte căi
metabolice, aceşti produşi sunt apoi
metabolizaţi prin glucuronidare.
 Metabolitii rezultati au de asemenea
acivitate inhibitorie (aproximativ 70%
din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA-reductazei este atribuită
metaboliţilor săi activi)

Eliminare: Fig 3. Metabolizarea Atorvastatinei

 atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă
 T1/2 prin eliminare la om = aprox 14 ore
 T1/2 plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei = 20 - 30 de ore, (datorită
metaboliţilor săi activi)

10
Grupe special de pacienţi
Vârstnici:
 concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari
decât la tiner
 efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.
Copii si adolescenţi
 Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel
la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală.
Sex:
 concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.
 Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică.
Insuficienţa renală:
 afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante
ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică:

 concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute
marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu
afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

11
PATENTE

1. Substanta medicamentoasa

Pfizer, firma producatoare, detinea 5 patente pentru Lipitor in Orange book.

- pentru Atorvastatina (EP 0 247 633 – expira in 2007, dar Pfizer a reusit sa
prelungeasca perioada pana in 30 noimebrie 2011)
- pentru Atorvastatina sare de calciu (EP 0 247 281 – expira in iulie 2010)
- pentru formulari stabile de atorvastatina
In anul 2006 Teva Pharmaceutical obtine un patent pentru o noua forma polimorfa
(Forma V) pentru atorvastatina calcica.
Ultimul dintre aceste patente a expirat in 30 noimebrie 2011, urmand ca in perioada
imediat urmatoare sa apara pe piata un numar mare de generice. Pentru originalul aparut in
America (Lipitor), Pfizer hotaraste sa scada pretul de vanzare si desfasoara o puternica campanie
de promovare a produsului original. (www.lipitor.com)
Patente existente acum sunt :

Tara Numar Patent Data aprobarii Data expirarii

United States 5969156 1997-01-08 2017-01-08
United States 4681893 1992-09-24 2009-09-24
Canada 2521776 2006-04-25 2022-05-21
Canada 2220018 2001-04-17 2016-07-08

12
DEZVOLTAREA PRODUSULUI GENERIC

Dezvoltarea unui produs generic este un process complex ce se desfasoara pe o perioada

indelungata si necesita cunostinte vaste si realizarea de legaturi intre diverse departamente
(resurse financiare, resurse umane). De asemenea este foarte importanta cunoasterea pietei careia
I se adreseaza noul produs (daca este sau nu saturata de alte produse care se adreseaza aceleiasi
patologii). Datele statistice arata ca Atorvastatina (sub deumirea de Lipitor/Sortis) a adus venituri
foarte mari firmei producatoare Pfizer. Deoarece patentul pentru aceasta substanta si pentru
formularea existent nu a expirat de foarte mult timp (in 2010) este bine venita dezvoltarea unui
produs generic cu aceasta substanta medicamentoasa.
Biodisponibilitatea orala a a atorvastatinei este scazuta de factori cum sunt membranele
semipermeabile, solubilitatea, dezagregarea comprimatelor etc. generic cu aceasta substanta
activa. In formularea dezvoltata de mine am incercar sa imbunatatesc biodisponibilitatea pe cale
orala a atorvastatinei.
Produsul dezvoltat de mine va avea denumirea de ASTATIN si va fi formulat sub forma
de comprimate filmate , rotunde, de culoare rosie cu urmatoare formula calitativa.

• Formula cantitativ-calitativă

Nucleu
Rol in formulare Material prima Mg / cpr g/sarja %
Substanta activa Atorvastatina 20.000 13.227 5.290
Diluant Lactoza monohidrat 100.000 66.137 26.450
Diluant Celuloza microcristalina 100.000 66.137 26.450
Dezintegrant Croscarmeloza sodica 25.000 16.534 6.610
Asigura tampon Fosfat disodic 130.000 85.978 34.400
Lubrifiant Stearat de magneziu 3.000 19.841 0.790
Total 378.000 250.000

13
Film
Rol in formulare Material prima % (masa/volum)
Polimer HPMC 2910 15 cps 6.00
Plastifiant Polietilent glycol 400 2.00
Polietilen glycol 8000 2.00
Colorant Colorant rosu D&C No. 30 0.24
Lake
Apa purificata q.s to q.s

Comprimatele se vor prepara prin comprimare directa, urmata de acoperirea acestora cu film.

• Atorvastatina, substanta activa, prezinta polimorfism. In formulare, am ales sa folosesc

atorvastatina in forma cristalina, deoarece in aceasta forma se asigura o stabilitate mai
mare a substantei active. De asemenea am ales sa folosesc substanta activa sub forma de
sare calcica (astfel se asigura o solubilitate mai mare).

• Substanta activa fiind mai greu solubila s-a ales utilizarea acesteia sub forma micronizata
Daca substanta procurata nu are dimensiunea de 100-120 µm se va trece prin sita de 200
µm pentru a asigura o dimensiune uniforma si o pulverizare suficient de avansata pentru
substanta medicamentoasa.

• Atorvastatina este foarte activa din punct de vedere farmacologic, fiind utilizata in
concentratii mici de ordinul miligramelor, deci apare necesitatea utilizarii diluantilor. Am
ales sa folosesc ca diluant lactoza (de dimensiuni intre 70-100 micrometri) si celuloza
deoarece acesta nu interactioneaza cu substanta activa.

• Ambii diluanti trebuie sa aiba proprietati necesare pentru o comprimare directa, astfel ca
se va folosi celuloza in forma de Avicel PH 302 iar lactoza va fi spray dry dried.

• Celuloza are proprietati si de liant

• Croscarmeloza sodica (Ac–Di-Sol) are rol de dezintegrant in formulare

• NaPO4 are rolul de a crea un gradient de pH la locul de absorbtie a substantei active,

astfel se va asigura o biodisponibilitate crescuta atorvastatinei (creste cantitate de
substanta dizolvata de la 60% pana la 90%)

14
 • Stearatul de magneziu are rol de lubrifiant. El actioneaza prin lubrifiere marginala,
impiedica adeziunea molecului de peretii matritei

• Acoperirea comprimatelor se face cu film la care s-a adaugat un colorant

Doarece cantitatea de substanta activa este prezenta intr-un procent atat de mic in formulare,
aceasta nu va influenteaza atat de mult proprietatile de compresibilitate si compactibilitate ale
pulberii ce urmeaza a fi comprimata. Excipientii utilizati trebuie sa aiba proprietati de
compresibilitate bune si sa preteze comprimarii directe. In acest sens se vor determinat mai multe
proprietati ale pulberilor pentru a putea verifica daca amestecul de pulberi obtinut este sau nu
direct compresibil.

• Stabilirea metodei de preparare

Pe baza formulei cantitative se vor prepara comprimate filmate de atorvastatina cu cedare

imediata.

1. Cantarirea materialelor

Cantarirea substantelor se face cu o balanta analitica. Ex Sartorius, Germania

Fig. 4 Balanta analitica Sartorius

2. Pulverizarea

In cazul substantei active se recomanda o dimensiune a particulelor cuprinsa intre 100-120 µm.
Aceasta etapa este obligatori numai in cazul in care substanta activa nu are dimensiunea dorita.

15
 3. Omogenizarea

Omogenizare 1.Intr-o prima etapa se omogenizeaza Atorvastatina cu lactoza cu un

omogenizator de tip ERWEKA RM timp de 10 minute la 20 rpm. Se adauga Na2HPO4,
celuloza microristalina si Croscarmeloza sodica si se continua amestecare pentru inca 10 minute
la aceiasi viteza.

Calibrare uscata : dupa omogenizare pulberea se trece prin sita cu ochii 0.800 mm

Omogenizare 2: se adauga amestecul initial si stearatul de magneziu si se mai amesteca 5

minute la 20 rpm

4. Comprimarea
Amestecul obtinut va fi comprimat cu ajutorul unei masini de comprimat cu excentri de tip
KORSCH EK 0, utilizand seturi de ponsoane si matrita pentru obtinerea de comprimate cu masa
medie de 200 mg si o rezistenta mecanica de 12kP.

5. Acoperiarea comprimatelor

Comprimatele se acopera cu ajutorul unui film gostrosolubil intr-o toba de drajefiere clasica in 2
etape:

- Izolarea nucleului medicamentos cu un film de HPMC (Methocel)

- Acoperirea cu un film exterior colorat

Prepararea filmului: intr-un vas de dimensiuni adecvate se adauga 250 mL de apa si se

incalzeste la60-70 de grade pe o baie de apa. Se adauga HPMC amestecand usor pentru a
favoriza dispersare in apa, cu ajutorul unui agitator cu paleta.. Dupa ce HPMC s-a imbibat cu apa

16
se adauga 250 mL de apa rece si se amesteca pana ce se obtine un amestec omogen. PEG 8000 se
dizolva in 50 mL de apa si se adauga peste amestecul obtinut anterior. Pigmentul si dioxidul de
titan se adauga intr-un vas in care se adauga apa suficienta pentru a acoperi pigmenutul si se lasa
peste noapte. Solutia cu pigment se adduce peste Solutia de HPMC si PEG si se amesteca.

Pulverizarea suspensiei de acoperire

Acoperirea comprimatelor se realizeaza cu ajutorul unei tobe de filmare clasica

(ERWEKA, Germania) utilizand un system de pulverizare suspensie de acoperire.

Parametrii tehnologici utilizati la acoperirea comprimatelor:

Parametru Valoare
Marimea sarjei 250
Diametrul diuzei 0.8
Presiune aer de atomizare (atm) 0.5
Presiune aer de format (atm) 0.5
Presiune aer deschidere diuza 6
Debit de pulverizare (rpm) 9
o
Temperatura aer de intrare ( C) 50-55
Temperatura aer de iesire (o C) 28-34
Preincalzirea patului de comprimare 5
(min)
Timp de uscare finala la 40o C 15

17
 Atorvastatina
SCHEMA PROCES TEHNOLOGIC Celuloza microcristalina
Lactoza
CANTARIREA MATERIILOR Fosfat disodic
1.CANTARIREA PRIME Croscarmeloza sodica
Stearate de magneziu

Atorvastatina
Lactoza Timp: 10 minute
Viteza 20rpm
2.OMOGENIZAREA
Celuloza microcristalina
Fosfat disodic Timp:10 minute
Croscarmeloza sodica Viteza 20rpm

Timp: 5 minute
Stearat de magneziu
Viteza 20rpm

Control interfazic:
Trecere prin sita 0.800 mm - descriere
- Omogenitate
- Indice Carr
- Raport Hausner
- Randament
- reconciliere

3. COMPRIMAREA COMPRIMATE

Control interfazic:
- descriere
- masa medie
- uniformitatea masei
-friabilitate
- rezistenta mecanica
-dezagregare
-dizolvare
-randament
-reconciliere

4.FILMARE COMPRIMATE
FILMATE Control interfazic:
- descriere
- masa medie
- uniformitatea masei
-dezagregare
-dizolvare
-randament
-reconciliere

18
CONTROL INTERFAZIC

Dupa cum se observa pe schema procesului tehnologic, se va realiza control interfazic

prevazut pentru mai multe etape ale procesului tehnologic.

1. Control interfazic a amestecului de pulberi dupa faza de omogenizare

Marimea Frecventa de prelevare Numar Locul Teste-responsabilitati

probei probe prelevarii
0.5 g O data- la sfarsitul 5 5 locuri diferite Lab analitic: descriere,
procesului de omogenizare omogenitatea continutului
100 g O data- la sfarsitul 1 Mijlocul Lab analitic: descriere,
procesului de omogenizare recipientului parametrii de curgere

a. Descriere : aspect, culoare

Se va realiza aprecierea vizula a amestecului de pulberi in concordanta cu prevederile FRX

b. Omogenitatea continutului in substanta activa

Se va determina continutul in substanta activa prin metodologii descrise in Ph.Eur.

c. Parametrii de curgere

Indicele lui Carr (numit si factor de compresibilitate, f) reprezinta o masura a fortelor de

coeziune intre particule. In cazul in care fortele de coeziune dintre particule sunt mari pulberea
va avea o densitate aparenta redusa si o curgere dificila, iar in cazul in care fortele de adeziune
sunt slabe, pulberea va avea o curgere buna.

Pe baza indicelui lui Carr, pulberile se vor clasifica in in pulberi cu curgere excelenta, buna,
medie, slab si extreme de slaba.

Raportul lui Haussner reprezinta tot o masura a fortelor de coeziune dintre particule. O valoare a
raportului de 1,2 indicao slaba coeziune intre pulbere si o curgere usoara. Reprezinta raportul
dintre densitatea pulberii dupa tasare si inainte de tasare.

Se determina cu ajutorul dispozitivului Erweka SVM pentru tasarea pulberilor

d. Randamentul

19
Randamentul reprezinta exprimare in procente a raportului dintre cantitatea amestecului de
pulberi corespunzator calitativ care trece la urmatoare etapa de procesare (faza de comprimare)
si cantitatea de materii de materii prime luate in lucru.

e. Reconcilierea

Reconcilierea reprezinta expirmarea procentula aa raportului dintre cantiatea totala a amestecului

de pulberi inclusive pierderile recuperate si cantitatea totala de materii prime luate in lucru.
Reconcilierea se determina pentru a exista un control privind siguranta produsului si procesului
respective, cercitudinea ca toata cantitatea procesata este sub control.

2. Controlul comprimatelor
a. Descriere: aspect, culoare

Se realizeaza prin aprecierea vizuala a 20 de comprimate in concordanta cu prevederile FRX.

b. Masa medie. Uniformitatea masei

Se determina pe 20 de comprimate, in concordanta cu prevederile Ph.Eur.

Se preleveaza aleator 20 de comprimate din seria de analizar si se cantareste individual fiecare

unitate si se determina masa medie.

Pentru comprimatele cu masa medie de peste 250 mg se permite o abatere de ± 5 %

c. Uniformitatea continutului

Deoarece comprimatele au o cantitate de substanta medicamentoasa redusa (aprox 5% din masa

comprimatului ) se recomanda determinarea continutului de substanta activa. Aceasta se
determina conform metodologiei descrise in Ph.Eur.

d. Friabilitatea

Se determina prin testul de rezistenta la rostogolire (oficinal in

Ph.Eur). se determina cu ajutorul friabilatorului Erweka de tip
TA. Pentru comprimatele cu masa medie mai mica sau egala cu
650 mg (categorie in care se incadreaza si comprimatele
dezvoltate in acest proiect) testul se face pe 20 de comprimate,
care supuse la 100 de rotatii nu au voie sa piarda o masa mai

20
mare de 1%.

e. Rezistenta mecanica

Se face cu ajutorul dispozitvului Monsano. Se fixeaza comprimatul in disozitiv si se roteste

surubul de producere a presiunii pana la sfarmarea comprimatului. Testul, oficinal in FRX
Supliment 2001, prevede ca comprimatele sa aiba o rezistenta medie de aproximativ 5Kg forta

f. Dezagregarea

Se face conform Ph. Eur. Sau FRX supliment 2004. Dezagregarea comprimatelor se face cu
ajutorul dispozitivului Erweka ZT2. Determinarea se face pe 6 comprimate. Comprimatele
trebuie sa se dezagrece in maxim 15 minute.

g. Dizolvarea

Se face cu ajutorul dispozitivului Erweka Dt cu palate descries de Ph.Eur sau de FR X .

comprimatele plasate intr-un cas cu 750 ml apa distilata aflata la temperatura de 37 o C trebuie sa
se dezagrege in maxim 30 minute.

h. Randament fazei de comprimare

i. Reconciliere fazei de comprimare

3. Controlul comprimatelor filmate

a. Descriere: aspect, culoare

Se realizeaza prin aprecierea vizuala a 20 de comprimate in concordanta cu prevederile FRX.

b. Masa medie. Uniformitatea masei

Se determina pe 20 de comprimate, in concordanta cu prevederile Ph.Eur. Se preleveaza aleator

20 de comprimate din seria de analizat si se cantareste individual fiecare unitate si se determina
masa medie. Pentru comprimatele cu masa medie de peste 250 mg se permite o abatere de ± 5 %

c. Dezagregarea
Se face conform Ph. Eur. Sau FRX supliment 2004. Dezagregarea comprimatelor se face cu
ajutorul dispozitivului Erweka ZT2. Determinarea se face pe 6 comprimate. Comprimatele
trebuie sa se dezagrege in maxim o ora in solutie acida de pepsin

21
 d. Dizolvarea

Se face cu ajutorul dispozitivului Erweka Dt cu palate descries de Ph.Eur sau de FR X .

comprimatele plasate intr-un cas cu 750 ml apa distilata aflata la temperatura de 37 o C trebuie sa
se dezagrege in maxim 30 minute.

e. Randament fazei de filmare

f. Reconciliere fazei de filmare

CRITERII DE ACCEPTARE
1. Criteria de acceptare la faza de omogeizare
a. Descriere: pulbere de culoare alba sau aproape alba
b. Omogenitatea continutului se determina o deviatie standard relative
c. Parametrii de curgere:
 Indice Carr: maxim 14
 Raport Hausner: maxim 1,2
d. Randamentul fazei de omogenizare ≥99.00%
e. Reconciliera fazei de omogenizare ≥99.50%

2. Criteria de acceptare la faza de comprimare

a. Descriere: comprimatele neacoperite de culoare alba sau aproape alba,
lenticulare cu aspect uniform si margini intacte
b. Masa medie: fata de masa medie declarata, comprimatele pot sa prezinte o
abatere de ±5 %
 Limite: 359.1-396.9
c. Uniformitatea masei fata de media declarata, masa medie poate sa prezinte
abateri de ±5 %
 Limite: 359.1-396.9
d. Uniformitatea continutului in substanta activa
 Trebuie sa corespunda prevederilor FRX
e. Rezistenta mecanica: minim 6 kg

22
 f. Friabilitate maxim 1%
g. Dezagregare: in maxim 15 minute
h. Dizolvare: minim 75 % in 30 de minute

3. Criteria de acceptare la faza de filmare

a. Descriere: comprimatele acoperite de culoare rosie, cu aspect uniform si
margini intacte
b. Masa medie: fata de masa medie declara, masa medie poate sa prezinte abateri
de ±5 %
c. Uniformitatea masei fata de media declarata, masa medie poate sa prezinte
abateri de ±5 %
 Limite: 380-420 mg
d. Dezagregare comprimatele trebuie sa se dezagrege in solutie acida de pepsin in
cel mult o ora (FRX)
e. Dizolvare trebuie sa corespunda prevederilor FRX
f. Randament fazei de filmare: ≥70,00 %
g. Reconciliere fazei de filmare : ≥90,00 %

Dupa realizarea acestor etape de control se va intocmi RAPORTUL DE VALIDARE prin care
are loc validarea procesului de fabricatie pe sarja de laborator.

Daca comprimatele corespund standardelor determinate iar procesul este validat, se va

trece la dezvoltarea si fabricarea seriilor pilot. Seriile pilot vor fi testate iar pe baza acestora se va
elabora documentatia de autorizare.

23
BIBLIOGRAFIE

1. *** Pharmacopoeia Europeana editia 7

2. *** Handbook of Pharmaceutical Manufacturating Formulations volumul 6
3. Salam W. Ahjel, Dumitru Lupuleasa, Enhancement Of Solubility And Dissolution
Rate Of Different Forms Of Atorvastatin Calcium In Direct Compression Tablet
Formulas, FARMACIA, 2009, Vol. 57, 3
4. Hemant N. Joshi, Michael G Fakes Differerentiation of 3-Hydroxy-3-
methylglutharyl-coenzyme A Reductase Inhibiotors by their relative Lipophilicity,
Pharm. Pharmacol. Commun. 199,5; 269-271
5. Sachin V. Wankhede, M. Krishnaprasad, SY Manjunath, Subal Debnath, Formulation
and stabilization of Atorvastatin tablets, J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2(5): 548-554
6. Rezumatul caracteristicilor produsului Sortis
7. Leucuta S.E., Tehnologie farmaceutica industrial, Editura Dacia, Cluj Napoca, 2001
8. Leucuta S.E., Achim M, Tomuta I, Porfire A, Iovanov R., Tehnologie farmaceutica
industriala- Procedee de laborator, editia a II-a, Editura Medicala Universitara “Iuliu
Hatieganul” Cluj Napoca, 2011
9. Desay Amand, The story of Lipitor, a peek into the world of pharmaceutical process
chemistry, Feb 2007
10. Yan-Mei Liu, MD et all, Pharmacokinetics and Bioequivalence Evaluation of Two
Different Atorvastatin Calcium 10-mg Tablets: A Single-Dose, Randomized-
Sequence, Open-Label, Two-Period Crossover Study in Healthy Fasted Chinese
Adult Males, Clinical Therapeutics/Volume 32, Number 7, 2010
11. Polymorphic forms for atorvastatin calcium; Patent no US 7411075 B1 issued 12
august 2008
12. Romii Barat Singh et all, Formulation of Atorvastatin stabilized with alkali metal
aditions , US 2003/0175338
13. Adel Penhasi et all, Stable atorvastatin formulations, US 2009 / 0208539
14. Kerc J et all, Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form composition thereof and
pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium, US 7030151

24
15. Berchielli A. et all, Pharmaceutical compositions of atorvastatin, US 2009/0226510
A1
16. http://www.ipeg.eu/?p=56

17. http://www.mwe.com/info/pubs/Euralex_HS.pdf Pfizer wards off Lipitor

patent challenge

25