CHINOLONE I FLUOROCHINOLONE

Chinolonele au intrat n terapeutic n 1962, prin intermediul acidului nalidixic

(figura 1.1) - ,,capul de serie al grupului.
O
5

6
7

H3C

O
3

OH

CH3

Figura 1.1 Structura chimic a acidului nalidixic

Pn n 1990, chinolonele s-au clasificat n urmtoarele grupe [1]:
- chinolone de grupa I: acid nalidixic;
- chinolone de grupa II: acid oxolinic, acid pipemidinic, cinoxacina, rosoxacina, etc.;
- chinolone de grupa III: norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, ofloxacina.
Acidul nalidixic (nalidixic acid, negram, nevigramon, nogram) este derivat
chinolonic activ mai ales fa de bacilii gramnegativ. Enterobacteriaceele sunt foarte
sensibile concentraii de 16g/ml sau mai mici sunt active fa de 99% din tulpinile de
Escherichia Coli i 92% din cele de Klebsiella i Enterobacter. Proteus mirabilis i alte
specii prezint de asemenea o sensibilitate mare; Serratia, Salmonella, Shigella sunt ceva
mai puin sensibile. Pseudomonas i cocii grampozitiv sunt rezisteni.
Rezistena enterobacteriaceelor la acidul nalidixic poate fi indus in vitro. Clinic,
germenii devin rezisteni n proporie de 25% sub tratament, de aceea administrarea
prelungit impune efectuarea de uroculturi i testarea sensibilitii. Rezistena nu este
transferabil, ceea ce explic rspndirea sa limitat 2.
Acidul nalidixic se absoarbe din tubul digestiv n proporie de 96%. Este metabolizat
n parte, formnd acid hidroxinalidixic, mai activ (cu o poten de 16 ori mai mare) i
glucuronoconjugai, inactivi fa de bacterii. Dup dou ore de la administrarea oral a
unei doze de 1g, plasma cuprinde 2025g/ml, dintre care aproximativ dou treimi acid
nalidixic i o treime derivat hidroxilat; primul este legat de proteine n proporie de 93%, cel
de-al doilea, de 63%. Timpul de njumtire este n jurul a o or i treizeci de minute.
Concentraiile realizate n esuturi, inclusiv n prostat, sunt joase, cu excepia rinichiului,
unde nivelul de substan activ este mai mare dect n plasm. Eliminarea se face
repede prin urin, 80% sub form de conjugai inactivi, 20% ca acid hidroxinalidixic activ.

Dozele obinuite, administrate repetat, realizeaz concentraii urinare de 50-500g/ml

substan activ, mult superioare concentraiei minime inhibitorii (CMI) pentru germenii
sensibili. n insuficiena renal se pot acumula n organism glucuronoconjugai, ajungnd
pn la niveluri toxice pentru organismul gazd.
Acidul nalidixic se administreaz pe cale oral, cte 1g dimineaa i seara timp de
una sau dou sptmni (sau mai mult). La nevoie se poate crete pn la 1g de trei ori
pe zi. Pentru tratamentul de durat se recomand administrarea zilnic a unei doze unice
de 1g. La bolnavii cu insuficien renal avansat doza de ntreinere se reduce la
jumtate. La copii (mai mari de trei luni) se administreaz 30mg/kg pe zi, n dou prize; n
infeciile grave, doza poate fi crescut pn la 60mg/kg pe zi, n patru prize.
Acidul nalidixic este indicat n infeciile urinare acute i recurente, necomplicate, cu
microorganisme coliforme. Dezvoltarea rezistenei este un factor limitativ atunci cnd
medicamentul se folosete pentru profilaxia infeciilor recurente sau n scopul suprimrii
bacteriuriei cronice la bolnavii cu sond vezical 2.
Acidul nalidixic este, de regul, bine suportat. Tulburrile digestive grea, vom,
diaree, crampe abdominale sunt relativ frecvente, dar minore. Uneori apar reacii
alergice erupii cutanate, urticarie, prurit, fotosensibilizare, eozinofilie. Ocazional se
produc tulburri neurologice reversibile: cefalee, ameeli cu tendin la lipotimie, vedere
nceoat i colorat. Au fost semnalate, rareori, reacii toxice psihotice, convulsii, mrirea
presiunii intracraniene.
Dup 1970, pornind de la acidul nalidixic (figura 1.1), s-au sintetizat noi derivai:
acidul pipemidinic, acidul oxolinic, acidul pironidinic, cinoxacina, rosoxacina, etc., toate
avnd un nucleu comun (4-oxo-1,4-dihidroxochinoleina), care a dat numele familiei:
4-chinolone.
Acidul pipemidic (pipemidic acid, deblason, pipram), antiseptic urinar aparinnd
grupei chinolonelor, are proprieti asemntoare acidului nalidixic. Acioneaz bactericid
fa de majoritatea bacililor gram-negativ, inclusiv unele tulpini de piocianic i fa de
stafilococi. Concentraiile minime inhibitorii pentru germenii sensibili sunt n jur a 8g/ml.
Se elimin renal, 96% sub form activ. Concentraiile realizate n urin, dup o doz
obinuit, sunt de 700-900g/ml la o or i 100g/ml la 12 ore. Se administreaz oral, cte
400mg dimineaa i seara, avnd aceleai indicaii ca acidul nalidixic. Este bine suportat,
totui circa 2% din bolnavi se plng de grea i epigastralgii. Reaciile alergice erupii
cutanate, urticarie sunt rare (0,2%). Poate provoca fotosensibilizare. La btrni au fost
semnalate, ocazional, ameeli i tulburri de echilibru. Este contraindicat n insuficiena
renal avansat i la copii; trebuie folosit cu pruden la epileptici i n timpul sarcinii 2.

Acidul oxolinic (oxolinic acid, urotrate, utibid), alt derivat chinolonic, are proprieti
asemntoare acidului nalidixic. Potena antibacterian in vivo este de cteva ori mai
mare. Spectrul de aciune cuprinde enterobacteriaceele, proteusul, stafilococul auriu.
Rezistena este ncruciat cu acidul nalidixic. Se administreaz oral n doz de 750mg de
dou ori pe zi, avnd aceleai indicaii ca acidul nalidixic. Tulburrile digestive sunt mai
rare, dar unele fenomene nedorite - nervozitate, insomnie, cefalee, ameeli - sunt ceva mai
frecvente 2.
Chinolonele din grupa II (acid oxolinic, acid pipemidinic, cinoxacina, rosoxacina) au
fost abandonate deoarece nu s-au dovedit superioare acidului nalidixic.
Din anul 1980, prin introducerea unui atom de fluor n poziia 6 a nucleului de baz
(figura 1.2), modificare care a influenat att spectrul antimicrobian, ct i proprietile
farmacocinetice, s-au sintetizat derivaii 6-fluorinai, denumii fluorochinolone.
O

F
OH
R2

N
R1

Figura 1.2 Structura chimic de baz a fluorochinolonelor

Fluorochinolonele reprezint important achiziie a terapiei antibacteriene a
ultimului deceniu. Dup numrul atomilor de fluor, fluorochinolonele se grupeaz n
derivai monofluorurai, difluorurai i trifluorurai (tabelul 1.1). Dup 1990, s-a adoptat o
nou clasificare: chinolone ,,vechi , incluznd grupul acidului nalidixic i chinolone ,,noi
sau fluorochinolone.
Tabelul 1.1. Clasificarea chinolonelor (dup 1990)
Chinolone ,,vechi
(Grupul acidului nalidixic)
Acid nalidixic
Acid oxolinic
Acid pipemidinic
Acid piromidinic
Cinoxacina

Chinolone ,,noi - Fluorochinolone

Monofluorchinolon
Difluorchinolone
Trifluorchinolone
e
Norfloxacina
Difloxacina
Fleroxacina
Enoxacina
Lomefloxacina
Temafloxacina
Ofloxacina
Sparfloxacina
Tosufloxacina
Levofloxacina*
Rufloxacina**
Pefloxacina
Ciprofloxacina
Irfloxacina
Amifloxacina

* Izomerul S al ofloxacinei, de 8 ori mai activ dect aceasta ** Foarte asemntor ofloxacinei

Dezvoltarea fluorochinolonelor continu i n prezent. La al XVIII-lea Congres

Internaional de Chimioterapie (Suedia, 1995) au fost prezentai numeroi compui, aflai
n faza de experimentare de laborator. Se remarc dou tendine principale: obinerea
unor derivai cu mai muli atomi de fluor la catena lateral de la C7 i introducerea unei
grupri metoxi (-O-CH3) n poziia 8. Prin aceste dou modificri, se pstreaz aciunea
foarte bun pe bacili gram-negativi i crete semnificativ activitatea pe cocii gram-pozitivi
(stafilococ auriu, enterococ, pneumococ) 1.
Spectrul de aciune al fluorochinolonelor este ,,ultralarg. Spre deosebire de acidul
nalidixic, activ doar pe unii bacili gram-negativ aerobi, fluorochinolonele (tabelul 1.2) au
urmtorul spectru:
- coci gram-pozitiv (streptococi, pneumococi, enterococi, stafilococi, coagulazopozitiv,
meti-S i meti-R, stafilococi coagulazonegativ);
- coci gram-negativ (meningococ, gonococ);
- bacili gram-negativ aerobi (Haemophilus, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter,
Citrobacter, Shigella, Proteus, piocianic, Campylobacter, Salmonella spp., Legionella,
vibrioni, etc.);
- bacterii anaerobe (Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides spp.);
- Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Rickettsia, unele micobacterii (cu cretere
rapid).
Tabelul 1.2 - Activitatea antibacterian in vitro a unor fluorochinolone antibacteriene
Speciile bacteriene
Staphylococous
aureus
Escherichia coli
Pseudomonas
aeruginosa
Neisseria
gonorrhoeae
Haemophilus
infuenzae
Mycobacterium
tuberculosis
Chlamidia
trachomatis

norfloxacin

CMI90 (g/ml)
ciprofloxacin ofoxacin enoxacin

fleroxacin

6,3

1,0

0,4

3,1

1,0

0,12

0,03

0,12

0,04

1,0

2,0

0,5

2,0

4,0

2,0

0,06

0,01

0,06

0,25

0,2

0,06

0,01

0,03

0,12

0,12

8,0

1,0

1,3

>5,0

25,8

1,6

0,8

6,3

3,1

Fluorochinolonele sunt indicate, n primul rnd, pentru tratamentul infeciilor urinare

complicate, ndeosebi cnd acestea sunt provocate de Pseudomonas aeruginosa sau
bacili gram-negativ rezisteni la alte chimioterapice. Sunt foarte eficace n infeciile urinare

necomplicate i pentru profilaxia infeciilor urinare recurente, dar folosirea larg legat de
aceste indicaii trebuie evitat, deoarece favorizeaz dezvoltarea rezistenei. Infeciile
gonococice necomplicate uretrite, cervicite pot fi vindecate printr-o singur doz oral,
dar utilitatea n bolile transmise sexual este limitat de necesitatea de a exclude sifilisul i
de contraindicarea la femeile nsrcinate.
Infeciile gastrointestinale reprezint un alt domeniu de indicaii. Fluorochinolonele
sunt de prim alegere n gastroenteritele bacteriene grave, n care tratamentul este
obligatoriu nainte de rezultatul culturilor; de asemenea, pentru eradicarea purttorilor de
Salmonella typhi.
Fluorochinolonele sunt avantajoase pentru tratamentul osteomielitei cronice cu
bacili gram-negativ. De asemenea, sunt indicate n cazuri selecionate de infecii ale pielii
i esuturilor moi cu bacili gram-negativ sau stafilococi ulceraii, abcese, celulite, plgi
infectate dar i n aceste cazuri trebuie evitat folosirea abuziv, care determin
compromiterea acestor chimioterapice prin dezvoltarea rezistenei.
n general concentraiile active de fluorochinolone sunt cuprinse ntre 1 i 5g/ml
dar cifrele variaz cu germenul i cu fluorochinolona. Este caracteristic eficacitatea fa
de bacilii gram-negativ multirezisteni, stafilococii rezisteni la benzilpenicilin i meticilin,
tulpinile de gonococ rezistente la penicilin.
Fluorochinolonele administrate oral au o biodisponibilitate (tabel 1.3) ce depete
50%, ajungnd la peste 95% pentru ofloxacin i pefloxacin. Concentraiile plasmatice
maxime realizate de dozele uzuale sunt cuprinse ntre 1,5g/ml (pentru ciprofloxacin) i 5
g/ml (pentru fleroxacin). Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 18-54%.
Ofloxacina i, n msur mai mic, pefloxacina, ptrund bine n lichidul cefalorahidian,
restul fluorochinolonelor nu realizeaz nivele eficace. Timpul de njumtire este cuprins
ntre 3,3ore (pentru ciprofloxacin) i 10-11ore (pentru pefloxacin i fleroxacin) 2.
Tabel 1.3 - Civa parametri farmacocinetici ai unor fluorochinolone antibacteriene
Fluorochinolon

Biodisponibilitate

CPM *

VD *

t1/2 *

Epurare

a
Norfloxacin

(%)
30-40

(g/ml)
1,5

(l)
224

(ore)
3,3-5

hepatic, renal

Ciprofloxacin

60

1,5

348

3,3-4,1

hepatic, renal

Ofloxacin

95

4,0

102

renal

Enoxacin

50

2,3

175

4,9

hepatic, renal

Pefloxacin

95

3,2

112

10,5

hepatic, renal

Fleroxacin

50

5,0

97

11,2

hepatic, renal

* CPM = concentraie plasmatic maxim, VD = volum de distribuie, t1/2 timp de njumtire

Spectrul de aciune nu este identic pentru toate fluorochinolonele. n tabelul 1.4, se

observ aceste deosebiri, care au permis mprirea fluorochinolonelor n patru grupe; cele
din grupa I (norfloxacina, enoxacina) au fost depite ca activitate antibacterian de cele
din grupa II (ofloxacina, pefloxacina i, mai ales, ciprofloxacina); cele din grupele III i IV,
net superioare, sunt folosite de civa ani n ara noastr 1.
Tabelul 1.4 - Spectrul de activitate a fluorochinolonelor
Fluorochinolone

Grupa I
Norfloxacin
a
Enoxacina

Bacterii
Coci gram-pozitivi
Coci gram-negativi
Bacili gram-pozitivi
Bacili gram-negativi
Bacterii anaerobe
Mycoplasma
Chlamydia
Bickettsia
Microbacterii
Pt. falciparum

+
++
++
++

Grupa II
Grupa III
Grupa IV
Ofloxacina
Fleroxacina
n studiu
Pefloxacina
Lomefloxacina
Ciprofloxacina Sparfloxacina
Temafloxacina
Tosufloxacina
++
+++
++++
++++
++++
+++
+++
+++
+++
++++
++++
+++
++
+++
++
++
+++
+++
++
+++
+++
+
+
+
++
++
?
++
?
?

Mecanismul de aciune al fluorochinolonelor const n inhibiia rapid a ADN

bacterian, n timp ce sinteza de proteine i ARN continu. Aciunea bactericid se
realizeaz prin inhibarea ADNtopoizomerazelor, enzime denumite i giraze, care au rol n
procesul de supraspiralare a cromozomului ADN bacterian (figura 1.3).

Figura 1.3 Mecanismul de aciune a fluorochinolonelor.

Mutaiile cromozomiale spontane, care determin rezistena, sunt rare, dar folosirea
extensiv i abuziv a fluorochinolonelor a exercitat o presiune de selecie considerabil.
Aceasta a determinat sporirea tulpinilor rezistente de Pseudomonas, ca i dezvoltarea de
tulpini de Staphylococcus aureus rezistente att la meticilin, ct i la chinolone. ntre
ofloxacin, pefloxacin i ciprofloxacin, rezistena bacterian este ncruciat.
n ultimul deceniu, pe msura folosirii n practica terapeutic, s-a raportat selectarea
de tulpini rezistene ale unor bacterii iniial sensibile.
Principalele bacterii, care i-au selectat mutante rezistente la fluorochinolone, sunt:
stafilococul, enterococul, pneumococul i piocianicul. n acelai timp, s-a remarcat
rezistena piocianicului (20%), precum i a cocilor gram-pozitiv, n special a stafilococilor
meticilino-rezisteni (80%). Noile fluorochinolone multifluorinate, aflate n experimentare
sunt foarte active pe stafilococii meticilino-rezisteni 1.
Fluorochinolonele sunt n general bine suportate. Frecvena global a reaciilor
adverse este n jurul a 5%, n 2% din cazuri acestea oblignd la ntreruperea
tratamentului. Sunt relativ frecvente (3-6%), greaa, disconfortul abdominal, voma, diareea;
au fost semnalate cazuri rare de colit cu Clostridium difficile. Reaciile alergice (0,5-2%)
se manifest prin erupii cutanate pruriginoase, fotosensibilizare (pentru pefloxacin i
fleroxacin), rareori febr, urticarie, reacii anafilactice, vasculit. Uneori cresc trector
transaminazele serice; de asemenea se pot produce leucopenie i eozinofilie. Au fost
semnalate cazuri rare de artrit sau tendinit. Fluorochinolonele trebuie evitate la copii
datorit faptului c experimental pot provoca la animalele tinere afectarea articulaiilor cu
eroziuni i alte leziuni ale cartilagiilor.
Cteva interaciuni medicamentoase pot fi semnificative clinic: micorarea
absorbiei intestinale a fluorochinolonelor de ctre antiacidele cu aluminiu, magneziu sau
calciu, preparatele de fier; inhibarea epurrii teofiliniei, cu creterea concentraiei
plasmatice i risc toxic (mai ales n cazul asocierii cu enoxacina sau ciprofloxacina). 2
Cinoxacina (cinoxacin, cinobactin), o piperazinil chinolon, face trecerea ctre a
doua grup de chinolone.

OH
N

N
CH 3

Figura 1.4 Structura chimic a cinoxacinei

Are spectru antibacterian mai larg dect acidul nalidixic, cuprinznd germeni gram-pozitiv
i gram-negativ aerobi, inclusiv stafilococi, enterococi i Pseudomonas. Administrat oral
se absoarbe 30-40%. Doza de 400mg realizeaz dup o or concentraia plasmatic
maxim de 1,5g/ml. Se leag de proteinele plasmatice mai puin de 15%. Timpul de
njumtire mediu este de 3,3ore.
Norfloxacina se administreaz oral 400mg de dou ori pe zi.

F
OH
N
HN

CH3

Figura 1.5 Structura chimic a norfloxacinei

Este indicat n infeciile urinare i prostatice cu germeni sensibili: Escherichia Coli, P.
Mirabilis, P. Indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphilococus
aureus i S. Epidermidis, streptococi de grup D. Au fost semnalate rezultate bune i n
unele infecii digestive. Ca reacii adverse provoac frecvent grea, cefalee, ameeli i
ocazional, depresie, insomnie, dureri abdominale, rareori uscciunea gurii, diaree, vom,
febr, eritem. Poate produce eozinofilie, leucopenie, creterea transminazelor i fosfatazei
alcaline, mai rar creterea ureei i creatininei serice 2.
Ciprofloxacina (ciprofloxacin, ciflox, ciprinol, ciprobay, ciprocinal, grenis-cipro,
medociprin) este o fluorochinolon cu poten foarte mare in vitro.
O

F
OH
N

HN

Figura 1.6 Structura chimic a ciprofloxacinei

CMI90 sunt fa de Escherichia coli - 0,03g/ml, Salmonella i Shigella - 0,02g/ml,
Pseudomonas aeruginosa - 0,05g/ml, N. Gonorrhoeae - 0,01g/ml, Staphylococcus
aureus - 1g/ml. Administrat oral, ciprofloxacina are o biodisponibilitate medie de 60%.

Dozele de 250mg, 500mg i 750mg realizeaz concentraii plasmatice maxime de 0,8g,

1,6g, respectiv 2,5g/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 40%. Se
distribuie larg. Concentraii mari sunt obinute n rinichi, prostat, parenchimul pulmonar i
mucoasa bronic. Timpul de njumtire mediu este de 3,3ore 2.
Ofloxacina (ofloxacin, floxal, novecin, oflocet, tarivid) are in vitro o poten
antibacterian mai mic dect ciprofloxacina.

F
OH
N

N
O

CH3

H3C

Figura 1.7 Structura chimic a ofloxacinei

CMI90 sunt de 0,12g/ml pentru Escherichia coli, 2g/ml pentru P. Aeruginosa i 0,4g/ml
pentru Staphylococcus aureus. Biodisponibilitatea dup administrarea oral este mai mare
de 95%. Timpul de njumtire mediu este de 5ore i crete substanial n caz de
insuficien renal.
Enoxacina (enoxacin, abenox, bactidan, comprecin, gvramid) are poten
bacterian, in vitro, mai mic dect alte fluorochinolone.

F
OH
N

HN

CH3

Figura 1.8 Structura chimic a enoxacinei

CMI90 sunt de 0,4g/ml pentru E. coli, 0,4g/ml pentru P.aeruginosa i 3,1g/ml pentru
S. Aureus. Doza de 300mg realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 2g/ml iar
cea de 400mg de 2,3g/ml. Timpul de njumtire mediu este de 4,9ore. Este indicat n
infeciile urinare i respiratorii cu germeni sensibili 2.

Pefloxacina (pefloxacin, abaktal, peflox) are o poten antibacterian in vitro

apropiat de cea a ciprofloxacinei.
O

OH

N
H3C

CH3

Figura 1.9 Structura chimic a pefloxacinei

CMI90 pentru E. coli este de 0,25g/ml, pentru P. aeruginosa, 2g/ml, pentru S. Aureus de
0,5g/ml. Biodisponibilitatea dup administrarea oral depete 95%. Doza de 400mg
realizeau o concentraie plasmatic maxim de 3,2g/ml. Timpul de njumtire mediu
este de 10,5 ore. Pefloxacina are indicaiile obinuite fluorochinolonelor antibacteriene 2.
Fleroxacina (fleroxacin, quinodis) are activitate antibacterian comparabil cu a
ciprofloxacinei.

OH
N

N
N

H 3C

Figura 1.10 Structura chimic a fleroxacinei

CMI90 in vitro pentru E. coli i S. Aureus este de 1g/ml, pentru P. aeruginosa este de
2g/ml. Timpul mediu de njumtire este de 11,2 ore 2.
Nitrofurantoina (nitrofurantoin, furadantin, furadonin, ituran, orafuram) este un
derivat de 5-nitrofuran.

O
O-

N+

NH

O
O

Figura 1.11 Structura chimic a nitrofurantoina

10

Are proprieti antibacteriene, fiind activ fa de majoritatea germenilor ntlnii

obinuit n infeciile urinare. Colibacilul este foarte sensibil concentraia minim
inhibitorie fa de acest germen este n jurul a 16g/ml. Proteus mirabilis este mai puin
sensibil, iar Pseudomonas este de regul rezistent. Nitrofurantoina este activ i fa de
stafilococul auriu (CMI=4g/ml) i enterococ (CMI=25g/ml). Riscul de a dezvolta
rezisten n timpul tratamentului este mic. Mecanismul aciunii antibacteriene nu este
precizat. Nitrofurantoina inhib o serie de enzime ale microorganismelor, dintre care
acetilcoenzima A.
Timpul de njumtire plasmatic este sub o or. Este metabolizat n proporie de
60-70%, restul eliminndu-se repede sub form neschimbat, prin filtrare glomerular i
secreie tubular 2.
Niitrofurantoina este indicat n tratamentul infeciilor urinare, fiind eficace pentru
combaterea bacteriuriei vezicale i a pielonefritei. Este avantajoas i pentru profilaxia de
durat a infeciilor recurente, dar la oprirea tratamentului recderile sunt frecvente,
eradicarea infeciei fiind dificil. Ca i pentru celelalte antiseptice urinare, beneficiul
terapeutic este mai mic la brbat, probabil datorit persistenei infeciei la nivelul prostatei.
Medicamentul provoac frecvent tulburri digestive anorexie, grea, vom, mai
rar diaree i colici abdominale. Ocazional survin reacii alergice: erupii cutanate, urticarie,
prurit, edem angioneurotic, febr, artralgii, un sindrom pulmonar acut (cu tuse, dispnee,
febr, erupii cutanate, eozinofilie), un sindrom lupoid. Ca reacii toxice, au fost semnalate
diverse tulburri neurologice cefalee, ameeli, ataxie rare i reversibile. Fenomene de
polinevrit i parestezii, care pot fi progresive, sunt mai frecvente la bolnavii cu insuficien
renal, la btrni, debilitai, n caz de anemie grav, diabet decompensat, n condiii de
dezechilibru electrolitic sever. Tratamentul ndelungat poate fi cauz de anemie
megaloblastic (care cedeaz la acid folic) 2.
Metenamina (methenamine, hexamine), cunoscut i sub denumirea mai veche de
urotropin, este hexametilentetramina. Inactiv ca atare, este hidroxilat la pH acid, cu
formare de formaldehid.
N

N
N

+ 6H2O + 4H+

6CH2O + 4NH4+

Figura 1.12 Reacia de formare a formaldehidei din metenamin

11

Formaldehida eliberat din metenamin are aciune germicid, interesnd practic toate
bacteriile i fungiile, la concentraii de 20g/ml. Substanele organice i reduc eficacitatea.
Omorrea microorganismelor se datoreaz denaturrii proteinelor. Nu dezvolt rezisten.
Metenamina, administrat oral, se hidroxileaz n oarecare msur (10-30%) n
mediul acid din stomac. n urina acid (pH=5-6), pn la 20% din metenamin se
transform n formaldehid. Reacia se desfoar lent, dup o or concentraia
formaldehidei ajunge la 25g/ml, terminarea reaciei necesitnd 3 ore. Concentraiile de
formaldehid sunt de regul suficiente pentru a omor germenii infeciilor urinare. O
excepie o reprezint Proteusul, bacterie ureazo-pozitiv, care hidrolizeaz ureea, cu
formare de hidroxid de amoniu; acesta alcalinizeaz urina, mpiedicnd generarea de
formaldehid activ 2.
Metenamina mandelat (methenamine, mandelate, mandelamine) i metenamina
hipurat (methenamine hypurate) sunt preparate considerate mai avantajoase dect
metenamina baz, datorit aciunii bacteriostatice a acidului coninut (acid mandelic, acid
hipuric) i acidificrii urinei de ctre acesta, ceea ce favorizeaz generarea formaldehidei.
n realitate, dozele recomandate sunt prea mici pentru a exercita aceste aciuni,
eficacitatea terapeutic fiind datorit exclusiv metenaminei. n folosire trebuie avut n
vedere c metenamina baz reprezint circa 50% din greutatea substanei. Metenamina
mandelat i metenamina hipurat sunt contraindicate n prezena insuficienei renale,
deoarece pot declana sau pot agrava acidoza 2.

Bibliografie
1. M. Angelescu, Terapia cu antibiotice, Editura Medical, Bucureti, 1996, 85-90
2. V. Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medical, Bucureti,
1995, 1229-1239

12