PREPARATE CU

ACTIUNE PRELUNGITA
GENERALITATI
 Scopul folosirii preparatelor cu actiune prelungita:
-dupa o singura administrare sa se realizeze o actiune de durata cit
mai lunga;
-cu ajutorul unei doze unice se creaza in organism un depozit care
cedeaza treptat si uniform s.a. timp de mai multe ore, zile sau luni
 Implantele =primele forme. Ex.hormonii, antibiotice

 Un preparat ideal se administreaza o data, atinge conc.in singe

imediat dupa administrare si asigura mentinerea acstui nivel pe
toata durata tratamentului

 Un preparat cu actiune prelungita contine o cantitate de

subst.medic.echivelenta cu mai multe doze unitare. O cantitate
corespunzatoare unei doze actioneaza imediat, celelalte urmind sa
produca efectul terapeutic intr-o perioada de timp prestabilita
 Preparatul asigura o cedare lenta si stationara a drogului
in decursul unei perioade de mai multe ore, zile, sau
saptamini .
 La preparatul conventional apare discontinuitatea
concentratiilor si depasirea concentratiilor terapeutice cu
eventuale efecte toxice.

 Tipuri de actiuni ale subst.active:

-instantanee
-imediata
-intirziata
-prelungita
 Actiunea instantanee= cedarea are loc chiar in
momentul administrarii a s.a.

 Actiunea imediata= cedarea in decurs de o ora

 Actiunea intirziata =producerea efectului in

citeva ore

 Actiune prelungita =asigurarea unui efect stabil

timp de mai multe ore, zile sau saptamini dupa o
singura administrare
Clasificarea prep.cu actiune programata
 1-Preparate cu actiune intirziata =cont.
-o doza de s.a. care actioneaza obisnuit si o
-a doua doza de s.a. care este eliberata dupa ce
invelisul acesteia ,rezistent la sucul gastric este digerat in
intestin.
2-Preparate cu actiune repetata =contin
-mai multe doze de s.a., o doza de atac si doze de
intretinere eliberate esalonat
3-Preparate cu actiune prelungita la care
- s.a este eliberata treptat in cantitate corespunzatoare
pt.a inlocui p.a.eliminat
4-Preparare cu eliberare sustinuta la care raspunsul
terapeutic se instaleaza imediat si ramine constant
timp de mai multe ore
Preparatele cu actiune prelungita difera prin:
-mecanismul de cedare a s.a. sau prin
- efectul lor:
-produse cu cedare sau actiune prelungita
-produse programate
- prod.cu act.intirziata
-prod cu act.continua
-prod cu act.sustinuta
-prod cu act.gradata
-prod.retardate
-prod.cronative(cedare lenta)
 Mec.de actiune: in prima etapa se furnizeaza o prima doza de actiune pt.a
realiza atacul rapid d.p.d.v.al raspunsului terapeutic si o cantitate
suplimentara de s.a.care mentine raspunsul la nivelul initial timp de mai
multe ore.

 Concentratia medicamentului ramine aceeasi deoarece viteza de cedare

este aceeasi cu viteza de inactivare sau de eliminare

 Avantaje:
-reduce nr.si frecventa dozelor administrate
-asigura un nivel uniform al conc. In organism
-reduce cant.totala de s.a.
-reduce incidenta si intensitatea efectelor secundare nedorite printr-un
control al conc.de subst.si al metabolitilor din singe
-comoditatea bolnavilor dat.maririi intervalului dintre administrari si
evitarea administrarii in timpul noptii
Factorii care influenteaza alegerea s.a. intr-un
preparat retard
 1-perioada de injumatatire biologica a s.a.;
-de recomandat cele cu timpul de injumatatire de 4-6 ore; cele care
au sub 1 ora sau peste 8 ore timp de injumatatire nu pot fi acceptate
2-capacitatea de absorbtie
3-modul conventional de dozare
4-toxicitate

 Formularile cu cedare rapida contin cantitati mari de s.a. fata de

dozele unice, deci o preparare incorecta ar duce la supradozare

 Se evita in forme cu cedare prelungita,

 - s.a. care care nu sunt efectiv absorbite din tractul intestinal ;
 -cind doza terapeutica este aproape de doza toxica si deci este
necesara o dozare riguroasa
 Actiunea de lunga durata se poate obtine pe doua cai:
-modificarea moleculei de s.a. astfel incit biotransformarea in organism
sa fie mult intirziata. Este o modificare radicala obtinuta prin sinteza
chimica
- s.a nemodificata este cedata organismului in ritmul in care se produce
biotransformarea si eliminarea sa; se realizeaza cu s. auxiliare .
Modificarea formei farm se poate realiza prin:
-acoperire
-retinere intr-o matrita inerta
-formarea unor complecsi : s.a.-subst.ajutatoare
 Forme farm adm intern: granule, comprimate, drajeuri, capsule, microcapsule

 In prezent pe piata farm.sunt autorizate numeroase prod farm.adm.:

-cale orala
- transdermic
-parenteral
-oftalmic
-vaginal
 Denumirile prod.medic.cu eliberare modificata:
- eliberare prelungita(prolonged release)
-eliberare extinsa(extended release)
-eliberare sustinuta(sustained release)
-eliberare gradata(gradual release)
-eliberare incetinita(slow release)
- eliberare pulsatorie(pulsed release)
-eliberare temporizata (timed release)
-eliberare intirziata(delayed release)
-eliberare controlata(controlled release)
 Toti acesti termeni produc adesea confuzie in rindul pacientilor,
deoarece, desi acesti termeni sunt considerati sinonimi, in fapt difera
d.p.d.v. biofarmaceutic
Clasificare
Forme farm moderne -
clasificare:
-forme farm.cu eliberare modificata

-forme farm.cu eliberare accelerata

-forme farm.cu eliberare controlata

-forme farm.cu eliberare la tinta

I.Forme farm.cu eliberare modificata
 FR X :definie: prep.farm.in care viteza si/sau locul eliberarii substantei active
sunt diferite de cele ale formelor farm.cu eliberare conventionala administrate
pe aceeasi cale.
 Tipuri : Viteza,loc
-cu eliberare prelungita de
-cu eliberare intirziata eliberare
-cu eliberare secventiala
 1.Forme farm cu eliberare prelungita(<)
 FRX : forme farm.caracterizate printr-o viteza mai mica de eliberare a s.a fata
de formele conventionale administrate pe aceeasi cale
 Se pot formula ca :
 -prep.tip rezervor unic de subst.medic. Sau
 - multicompartimental
 La asocirea dozei medicamentoase cu eliberare prelungita cu o doza cu
eliberare imediata se obtine un produs cu eliberare sustinuta :cedeaza
imediat doza initiala iar cant.suplimentare de s.a sunt eliberate astfel incit
efectul sa fie mentinut pe o perioada de 8-12 ore
 Pt. prep orale doza cu eliberare imediata poate fi continuta in pelete
(minigranule sferice) formulate ca atare (neacoperite) sau la suprafata comp.
 2.Forme farm cu eliberare intirziata(forme cu
eliberare aminata sau retard)
 Frx= forme cu eliberare modificata caracterizata prin
eliberarea intirziata a s.a. ca rezultat al unei formulari
si/sau metode de fabricatie speciale
 Eliberarea s.a. este aminata pt.o peroiada de timp finita 2-
4ore de la administrare necesar a ca prep.sa treaca
nemodificat prin stomac, dupa care trecerea este
nestingherita
 -sub act.pH-ului mai alcalin din intestinul subtire sau ca
urmare a
 - hidrolizei catalizata de enzimele intestinale
 Se obtin prin invelisuri gastrorezistente sau
enterosolubile
Profilul de eliberare intirziata

TEHNOLOGI
A DE
FABRICARE
 Tehnol
ogia

 3.Forme farm.cu eliberare secventiala (pulsatorie)

 Frx =forme farm cu eliberare modificata caracterizare printr-o eliberare
secventiala a s.a. ca rezultat al al unei formulari si/sau al unei metode de
productie speciale
 Se elimina necesitatea unor administrari zilnice frecvente
 Formele farm pot contine o doza de s.a. sau subst.medic.divizata in mai
multe unitati asociate intr-o singura forma de prezentare. S.a. este pusa
la dispozitia organismului intermitent, la timpul dorit.(sub forma de puls sau
mai multe pulsuri consecutive; se foloseste cind se urmareste dirijarea
eliberarii s.a.la locul de absorbtie sau de actiune din tractul
gastrointestinal

 Se mai numesc comp. cu actiune repetata-elibereaza esalonat s.a.

 -Doza pt.eliberare imediata este continuta la exteriorul comp.iar
 -celelalte doze sunt incluse intr-o intr-o formulare gastrorezistenta sau
enterosolubila
 Dezavantajul acestei forme consta in succesiunea maximelor si minimelor
plasmatice, fluctuatii ce pot determina efecte nedorite la pacient
REPREZENTAREA ELIBERARII REPETATE
 Viteza de
eliberare si
dizolvarea

 II Forme farm.cu eliberare accelerata (rapida)

 Sunt prep.recent aparute caracterizate printr-o
viteza de eliberare si dizolvare a s.a. crescuta
fata de prep. farm. conventionale. Preparatele se
dizolva sau se dezagrega in 15-30sec.in cavitatea
orala fara a fi necesara prezenta apei pt.ingerare si
fara a fi mestecate
 Se prezinta sub forma de spume liofilizate
turnate in tipare sub forma de comp.cu duritate
redusa
 Viteza
predetermi
nata-
tehnologie

 III. Sisteme cu eliberare controlata= cedarea s.a. are

loc cu o viteza predeterminata si/sau intr-un anumit
loc in functie de nevoile organismului si ale bolii pt.o
perioada definita de timp
 Spre deosebire de formele cu eliberare prelungita in care
metoda de fabricatie det.viteza de cedare , in formele
cu eliberare controlata , tehnologia aplicata asigura
controlul acesteia(vitezei de cedare)
 Eliberarea s.a are loc independent de variabilele
fiziologice ale locului de administrare.
 Se adminisreaza pe cale orala ,parenterala, transdermala,
oculara ,vaginala
 In concluzie un sistem cu eliberare controlată controleaza viteza de
eliberare, perioada de eliberare și locul de eliberare a medicamentelor
în organism.
 Într-un sistem cu eliberare controlată, un medicament/principiu
activ este eliberat într-un mod:
 -predeterminat,
 - predictibil și
 - reproductibil.
 Astfel, concentrația principiului activ (PA) va fi ajustată astfel încât
 - să prevină depășirea nivelului de toxicitate sau
 -să nu fie sub nivelul terapeutic optim (vezi figura).
Un astfel de sistem face posibilă :
-atingerea unei concentrații eficiente,
- menținerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai
lungă de timp.
 Tinta
(lipozomi)

 IV.Sisteme cu eliberare la tinta(sisteme

vectorizate)
 Directioneaza s.a. catre un anumit loc
(tinta) din organism.Tinta poate fi in jurul
sau intr-un organ sau tesut bolnav sau un
receptor specific s.a. dintr-un organ sau
tesut
Avantajele formelor cu eliberare modificata
 -1.creste eficienta terapeutica a tratamentului
a-mentine nivelul medicamentos pe intervale mari
de timp. Ex:
- in astm si stari depresive;
- -artrita la care adm.dozei inainte de culcare alina suferinta
care se manifesta in special in cursul diminetii, sau
- -in cancer –prin eliminarea administrarii nocturne a dozei
de analgezic
b-prin aducerea s.a.direct la locul de absorbtie sau
de actiune

-2.imbunatatirea biodisponibilitatii s.a. administrate

oral: printr-o formulare adecvata
-se poate evita inactivarea s.a. de:enzime,pH, bacterii
prezente in tractul digestiv
-se poate dirija eliberarea s.a. catre regiunile specifice
absorbtiei
 3.marirea sigurantei clinice a tratamentului
 Prin:
 -cant.de s.a. mai mici decit in trat.conventional:
- se reduce sau se evita incidenta reactiilor adverse
cauzate de maxime plasmatice ce depasesc intervalul
terapeutic
-se reduce acumularea, potentarea sau diminuarea s.a
in organism,ca urmare a tratamentelor prelungite asociate
bolilor cronice
-se elimina efectele locale neplacute (iritarea gastrica)
prin evitarea eliberarii imediate si complete a s.a.
 4.Cresterea confortului pacientului si
imbunatatirea cooperarii pacientului la regimul
prescris (complianta)-diminuarea nr.si frecventei
administrarilor
 5.Reducerea costurilor de ingrijire a sanatatii
-desi preparatele sunt mai scumpe ,datorita
tehnologiilor mai costisitoare, costul total este
mai redus (creste beneficiul terapeutic, sunt
limitate efectele secundare, se reduce interventia
personalului sanitar)
Dezavantajele formelor farm.cu eliberare modificata
 Formularea,fabricatia si echipamentul tehnic sunt mai complexe si
mai costisitoare
 Materiile prime auxiliare tb.sa fie f.bine definite ;controlul analitic
interfazic si final este mai laborios

 In cadrul prep.farm.orale:dezavantaje:
-prezenta enzimelor, pH-ul, alimentele, influenteaza eliberarea si
absorbtia s.a.
-dependenta raspunsului terapeutic de timpul de tranzit
gastrointestinal
-riscul eliberarii bruste si totale a s.a. ca urmare a unor erori de
tehnologie avind drept consecinta aparitia supradozarii
-riscul iritatiilor gastrice ca urmare a retinerii prep.intr-un anumit loc,
producind conc.locale mari
-lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei(nu se pot fragmenta,sfarima
sau mesteca)
-excluderea s.a cu domeniu terapeutic mic ce nu pot fi formulate in
astfel de prep
Preparate obtinute dupa principiul invelirii sau
incorporarii in masa

 1.Comprimatele sau drajeurile

 Obtinerea acestor preparate se face prin comprimarea unui amestec
de grupe de granulate care au fost in prealabil tratate in mod diferit.
-unele sunt constituite din s.a. netratata care va constitui doza initiala
-cealalta portiune este prevazuta cu invelisuri diferite

 Acoperirea se face cu materiale hidrofobe:grasimi si ceruri .Particulele

f.mici de s.a acoperite cu subst.grase trec prin stomac si cedeaza s.a.intr-un
anumit ritm independent de pH.

 Se pot utiliza si pelicule de diferite grosimi care nu se dizolva in mediu acid

dar se dizolva la anumite trepte de pH alcalin. Astfel de comp.marmorate se
numesc “SPACETAB”(sandoz)ca de ex: Belladenal(alcaloizi din beladona si
fenobarbital).Produse similare au fost elaborate de Specia sub denumirea de
“LENTERULE”
 Spansulele =sunt capsule gelatinoase care contin
granule sferice diferite:
 -unele netratate care se desfac in sucul gastric,
 -altele sunt acoperite cu invelisuri de compozitie
diferita.
 De ex: se poate realiza o concentratie corespunzatoare
de amfetamina timp de 12 ore,divizind doza totala in
patru fractiuni egale utilizabile:imediat; la 3 ore; la6
ore dupa administrare
 Schema cedarii dintr-o SPANSULA
 Preparare
1. Simbure f.mic inert, de obicei un cristal de
zahar, peste care se aplica invelisuri de s.a. si
materiale de retardare sub forma de solutii in
turbina de drajefiere
2. particule de s.a. de diferite marimi se folosesc
: unele ca atare, sau se acopera cu invelisuri inerte
pt.a ajunge la mici sfere de acceasi marime
 Aplicarea invelisurilor retard se face cu solutii in
solventi volatili corespunzatori.
 Diferentele se fac prin folosirea de:
- sol cu concentratii diferite
-nr.diferit de aplicatii
-compozitii diferite
 Granulele sferice de aceeasi marime dar diferit
colorate (coloratie care indica si gradul de cedare) sunt
introduse in capsule gelatinoase tari.Trecerea acestor mici
sfere prin pilor este mai usoara si mai regulata dupa
desfacerea capsulei in stomac.
 Fiecare capsula contine 50-400 de granule .De obicei se
folosesc 3 grupe de granule dar numarul fractiunilor poate
varia de la 2 la 8.
 Exemple de spansule:
Eskaserp(rezerpina);Dexamil(amfetamina si amobarbital)
Prydon(alcaloizi din beladona). Alte denumiri ale
produselor asemanator spansulelor sunt: durocap,
granucap, timpsule, tymcap etc
 Comprimate cu un nucleu care cedeaza lent
s.a.
 Sunt comp.constituite dintr-un nucleu
central(doza de mentinere) acoperit peste care
se suprapune o cant.de s.a. care este pusa in
libertate rapid, deoarece nu are invelis. Cant.de
s.a. care constitue doza de mentinere este cedata
lent datorita simburelui care este format din
granule acoperite diferit. Ex.de preparate:Extentab,
Dura-Tab, Timespan, Tablet etc
 Comprimate cu actiune repetata

 Sunt comprimate sau drajeuri constituite din doua doze separate

printr-un invelis enteric.
 Se prepara un comprimat cu o cantitate de s.a.care reprezinta a
doua doza si constitue nucleul sau partea centrala a viitorului
comprimat . La exteriorul acestui nucleu acoperit cu un film
gastrorezistent ,se aplica un strat de s.a.care reprezinta doza
initiala.Operatia se obtine prin drajefiere sau prin comprimare .
 Este vorba de o administrare bifazica care da pacientului s.a. in
forma discontinua.
 Invelisul aplicat pt.obtinerea de granule, capsule de comprimate,este
constituit din substante filmogene :derivati de celuloza, derivati
acrilici,(produse Eudragit)
 Mecanismul de eliberare a s.a. este o consecinta a dezagregarii
invelisului sau a unui proces de dializa .Viteza de eliberare s.a.
depinde de grosimea stratului de acoperire sau de compozitia
acestuia.
 Formare de complecsi
 Se formeaza comlecsi intre s.a. si o substanta inerta
,cind eliberarea are loc in urma hidrolizei
complexului.
 Se folosesc ca agenti de complexare rezine
schimbatoare de ioni sau polimeri organici ionici.
Comprimate cu matrita inerta
 S.a.este inclusa intr-o retea inerta cu canalicule f.fine care
constitue matrita. Substanta inerta formeaza un suport sau
un schelet care isi mentine sructura in tractul gastro
intestinal. Principiul activ difuzeaza lent si regulat timp
de citeva ore.
 Efectul initial este realizat prin dizolvarea mai rapida a
s.a.aflate la exteriorul matritei care are forma unui
comprimat.
 In final matrita suport se elimina ca atare.
 Comprimatul se obtine prin comprimare directa a
amestecului de s.a. cu o substanta formatoare a matritei sau
prin granulare pe cale umeda.
 Se disting trei feluri de matrite functie de substata care o
formeaza
 1. hidrofobe
 2.plastice
 3.hidrofile
 Matrite hidrofobe
 Sunt constituite din materii grase, ceruri,care inglobeaza pina la 60%
s.a .Eliberarea are loc prin
 - difuziune lenta dar si printr-o
 -eroziune datorita variatiei de pH, si a enzimelor din sucurile
digestive.Ex:ceruri, acizi grasi, esteri ai acestora,alcooli grasi, uleiuri
hidrogenate, gliceride.
 Matrite din material plastic
 Elibereaza s.a. indiferent de pH si de enzime. Mat.plastice:polietilena,
derivati vinilici, polistirenul, policlorura de vinil, siliconi
 Matrite hidrofile
 Anumiti lianti solubili in apa inhiba dezagregarea comprimatelor prin
formarea unui gel in contact cu apa.Imbibarea si gelificarea
polimerului antreneaza o scadere a vitezei de eliberare a p.a.
 Ex.de substante :metilceluloza, CMC, comp.vinilici,:PVP,carbopolii
 Cedarea s.a. dintr-un comp. cu matrita inerta

 1.comp.in stare initiala(albastru=s.a.;alb=matrita)

 2.o parte din s.a. a fost cedata
 3. matrita inerta dupa difuziunea totala a s.a.
Scurt istoric
 Medicul Judah Folkman în 1964 a observat că o
capsulă din silicon poate fi implantată în corp și
poate elibera PA cu o viteză constantă. Acesta este
primul exemplu de sistem cu eliberare controlată,
mai precis un sistem de tip rezervor.
 Etapa 2-in anul 1980, in cazul diabetului, pentru a
minimaliza fluctuațiile de concentrație a insulinei din
organism. Astfel, noțiunea de eliberare controlată a
fost extinsă si în cazul sistemelor în care se realizează
o eliberare cu caracter liniar.
 Se pot distinge trei mari etape în evoluția
sistemelor de eliberare controlată
 etapa macro
 etapa micro
 etapa nano
A.Sistem tip rezervor
 Etapa macro este reprezentată de dispozitive
macroscopice:
 - Ocusert (insert ocular),
 -Progestesert (dispozitiv intrauterin),
 -Implanon (implant contraceptiv subcutanat),
 -Transderm Scop (sistem transdermal),
 -Oros și Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt
în general sisteme de tip rezervor, fabricate din
polimeri nedegradabili, care prezintă o
cinetică de ordin zero (viteză de eliberare
constantă)
Occusert pilo- difuziune
B.Sistem tip matrita
Etapa micro este reprezentată de sisteme
microscopice:
-Decapeptyl,
-Lupron,
-Locteron (microparticule injectabile),
-ReGel(formulă lichidă ce se gelifică când este
injectată în corp).
 Acestea sunt în general sisteme de tip matrice,
fabricate din polimeri degradabili
C.Sistem tip terapie la tinta
 Etapa nano este reprezentată de lipozomi,
micele, polimeri dendritici, nanoparticule
(nanosfere și nanocapsule) și sistemele
conjugate polimer-medicament (în care
molecula de medicament este legată chimic
de molecula de polimer). În aceste sisteme,
matricea polimerică are nu numai rol în
controlul cineticii de eliberare a PA, dar și
în transportul activ sau pasiv al PA. Astfel
se poate vorbi de terapia la țintă.
Obiectivele terapiei la țintă constau în :
-creșterea concentrației PA la locul de acțiune și
- reducerea concentrației PA în alte părți ale
organismului.
Câteva exemple includ:
 Xyotax(conjugat polimer-paclitaxel),
 Abraxane (nanoparticule de conjugat polimer-
paclitaxel),
 Doxil (lipozom cu doxorubicină)
Comparatie intre sistemele cu eliberare controlata (b) si
medicamentele clasice (a)
Factori ce conduc la biodegradarea sistemelor cu
eliberare controlata
 Factori chimici
 Masa moleculara a polimerului
A
 Conditiile de prelucrare a
polimerului
 Procesul de sterilizare a
implantului
 Modalitatea de stocare a
implantului
B
 Locul unde s-a realizat
implantarea
 Compusii absorbiti pe polimer
 Factori fizici: solubilitate,
densitate, etc.
Cum arata un implant polimeric
biodegradabil introdus in sobolan dupa
9 (A) si 16 (B) saptamani de la insertie
Polimeri utilizati pentru realizarea sistemelor cu
O OH
eliberare
O controlata
[ CO R OCNH R’ NH ] [ CH2 CH ]

Poliuretani Alcool polivinilic

CH3
O
O O
[ CCH2 ] [ CH2 C ]
[ OC R C ]
C O
Polilactide Polianhidride
OCH3
Polimetilmetacrilat
R’
O [ Si O ]
[ CCHO ]
[ CH2 CH2 ] R
CH3
Poliglicolide Polietilena Polisiloxani
Exemple de sisteme cu eliberare controlata

Produs Medica- Metoda de Polimerul Meca- Indicatii

ment adminis- ce nism de de
trare controleaza eliberare utilizare
eliberarea

Procardia XL Nifedipine Oral Poliacetat de Osmoza Hipertensiune

celuloza si angina

Duragesic Fentanyl Transdermic EVA Difuzie Durere

cronica

Proventil Albuterol Oral Cauciuc natural Eroziune Astm bronsic

Estraderm Estradiol Transdermic EVA Difuzie Inlocuitor de

hormoni

Norplant Levonorgestrel Implant Cauciuc Difuzie Contraceptie

siliconic

Zoladex Goserelin Implant Poliglicolide Eroziune Cancer de

prostata
Clasificarea sistemelor cu eliberare
controlată
 Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un PA
și o matrice polimerica :
 -să conducă la eliberarea in timp a PA după un
profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei
situații cerute.
 Cel mai frecvent se dorește o viteza constantă de
eliberare a PA, care în analogie cu cinetica chimică,
corespunde unei cinetici de ordin zero.
 Dupa modul de preparare a acestora, se clasifică
în:
 A-sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a
unui PA într-o matrice (polimerică sau
nepolimerică);
 B-sisteme chimice, când PA este legat prin legături
chimice de polimer.
Sisteme fizice
 Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în:
 1.Sisteme erodabile
 PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp
ce suportul este consumat (erodat)-matrice
solubila de mediul cu care vine în contact prin
procese fizice de dizolvare
 2.Sisteme rezervor
 Un sistem rezervor constă dintr-o membrană
nedegradabilă sau biodegradabilă polimerică
care limitează viteza de eliberare și separă ca un
miez, principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de
capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
închise
 Sunt două tipuri diferite de membrane, -
 -Membranele microporoase au avantajul că principiul activ
difuzează prin porii care conțin același mediu ca rezervorul.
 -Membrane omogene, -pe pricipiul difuziei controlate,
depinzind de coeficientul de partiție membrană-principiu activ

 3.Sisteme matrice
 În acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o
matrice insolubilă (faza polimerică).
 Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în
diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care
pot fi injectate direct
B.Sisteme chimice
 Aceste sisteme se bazează pe sinteza de
polimeri ce conțin în compoziția lor PA.
 Legăturile chimice dintre polimer și PA pot fi de
tip ionic sau covalent
 Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice
este acela că 70-90% din masa preparatului îl
reprezintă PA
Mecanisme de eliberare controlata

1. Difuzie 2. Eroziune 3. Osmoza

Mecanismele de eliberare a
principiilor active

 Sunt clasificate în :

 -sisteme controlate de solvent,

 -sisteme cu difuzie controlală și
 -sisteme controlate chimic.
1.Sisteme cu eliberare controlată
de solvent
 Includ două mecanisme:
-umflarea polimerului (hidrogeluri)și
-osmoza

 Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un

rezervor ce conține PA care este inclus într-o
membrană selectivă pentru apă.
 Membrana permite trecerea apei dar nu
permite trecerea PA. Membrana polimerică are
o mica deschidere prin care PA este eliberat ca
rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din
sistem.
Minipompa
bicompartimentala
1 4

•2 5
3 6
1-membrana permeabila la apa
2=sare
3=membrana elastica impermeabila
4=substanta medicamentoasa
5=orificiu de eliberare
6=membrana impermeabila la apa,care inconjura
subst.medic.
Sistemul OROS
 Un invelis prevazut cu un orificiu acopera un nucleu
constituit din s.a solubile in apa.
 La patrunderea apei in interior se formeaza o solutie saturata
care, datorita presiunii osmotice, determina un aflux de
apa.Datorita acestui curent, de apa solutia saturata de s.a.
este impinsa prin orificiu de cedare.

 -Circa 80% din s.a. este cedata in viteza uniforma, restul de

 -20% fiind cedat cu o vitaza mai redusa.

 Au fost obtinute comprimate cu:

 - fenobarbital
 -clorura de potasiu,
 -acetazolamida,
Cu o cedare constanta instalata dupa o ora de la administrare si
care asigura un efect constant timp de mai multe ore.
Sistemul oros
 1=orificiu de cedare

 2=membrana semipermeabila
 3=nucleu osmotic care contine s.a.
2.Sisteme cu eliberare controlată de
difuzie
Clasificare:
 Sistemele rezervor
 Sistem matrice

 În sistemele rezervor, viteza de eliberare este

strict controlată de viteza de difuzie a PA prin
membrana polimerică.

 În cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare

este controlată de viteza de difuzie a PA prin
matricea polimerică.
3.Sisteme controlate chimic
 În categoria sistemelor cu eliberare controlată
chimic, intră preparatele în care viteza de
eliberare a PA este predominant controlată de:
 - viteza de degradare a polimerului,
 -viteza de eroziune fizică a polimerului sau
 -viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.
Sisteme regulate
 Stimuli cum ar fi
 -temperatura,
 -variația de pH,
 -câmpuri magnetice și electrice,
 -ultrasunetele,
 -iradierea cu microunde și
 -lumina vizibilă pot controla viteza de eliberare a PA.
 Aceste sisteme ajustează concentrația PA și profilul cinetic
în funcție de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme
încearcă să imite mecanismele naturale de biofeedback.
 De exemplu, există hidrogeluri sensibile la pH care se umflă
în intestin sau colon. Odata începută umflarea, lanțul
polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon
conducând la degradarea hidrogelului și concomitent la
eliberarea PA în colon.
 Astfel, PA este eliberat în intestin sau colon și nu în stomac, ca
în cazul administrării orale.
Locurile de acțiune a sistemelor cu
eliberare controlată

 Sistemele polimerice cu eliberare controlată pot

fi plasate :
 -într-o cavitate a organismului,
 - pot fi implantate sau
 -pot fi atașate pe piele.
 1.Eliberarea transdermală
 În eliberarea transdermală sistemul de eliberare
controlată este atașat pe piele.
 Sistemele transdermale constau în mod obișnuit
dintr-un rezervor de PA, o membrană care
limitează difuzia și un strat adeziv pentru
atașare pe piele.
 2.Eliberarea bucală
 Preparatele cu eliberare bucală sunt eficiente
pentru că ele urmăresc timpul de retenție în
mucoasa bucala printr-un mecanism de
bioadeziune
3.Eliberarea în tractul gastrointestinal

 Administrarea orală a PA este cea mai populară

cale de administrare a medicamentelor. PA este
absorbit de diferite membrane în lungul
tractului gastrointestinal, astfel încât forma
dozată să migreze în circulația sanguina
 4.Eliberarea nazală
 Aceste sisteme sunt utilizate în primul rând
pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evită bariera hepatică. Transportul PA
administrat nazal se face în funcție de
solubilitatea și masa molara
 PA pot fi administrate intranazal sub formă de
aerosoli, pulberi sau particule mici.
5.Eliberarea oculară
 PA aplicate la nivel ocular sunt permanent
drenate de catre secreția lacrimală. În plus, multe
PA au o permeabilitate scăzută prin cornee.
Astfel, PA administrate cu ajutorul picăturilor au
o biodisponibilitate mică.
 Sistemele cu eliberare controlată pot produce o
creștere a absorbției PA în structurile
oculare, fie prin :
 -creșterea permeabilității prin cornee sau prin
 -scăderea pierderilor de transport a PA prin
cornee.
6.Eliberarea cardiovasculară
 Majoritatea sistemelor de eliberare controlată
pentru sistemul cardiovascular consistă în
stenturi cardiace care au un înveliș de
medicament.
 Funcția principală a stentului constă în
deschiderea vaselor sanguine blocate.
 Medicamentul din înveliș este eliberat controlat
pentru a previne reblocarea vasului sanguin
Sisteme bicompartimentate(push-
pull)
 Daca s.a.:
 -se administreaza in doza mica sau
 -daca are o solubilitate insuficienta pt.a obtine
o solutie saturata;
 Este necesar ca in solutie sa se adauge un
excipient solubil, activ d.p.d.v. osmotic (lactoza,
dextroza,manitol) sau un polimer pt.a se crea
presiunea necesara pt.expulzarea solutiei
 1=orificiu de cedare

 2=membrana semipermeabila
 3=nucleu osmoticcare contine s.a
 4=apa
 5=comp.cu agent osmotic
 1.Sistemul are doua compartimente separate
printr-o diafragma
 Compartimentul superior contine
s.a.(reprezinta 60-80% din volumul comp.)si
comunica cu exteriorul printr-un mic orificiu
de eliberare
 In compartimentul inferior lipsit de orificiu
este prezent un agent osmotic (reprezinta 20-
40%din volumul comprimatului)
 Cind dispozitivul ajunge in contact cu mediu
apos (fluidul digestiv) ambele compartimente
se imbiba cu apa .Deoarece compartimentul
inferior este lipsit de orice orificiu ,aceste se
umfla si impinge diafragma inspre
compartimentul superior ,pompind s.a.in
Reprezentarea schematica a sistemului osmotic
inainte si in cursul
functionarii

 O varianta a acestei configuratii o reprezinta sistemele osmotice bicompartimentate cu

un compartiment secundar neexpandabil
 Pot fi:
-sisteme in care solutia s.a. este diluata in al doilea compartiment inainte de a
parasi dispozitivul ,utile in cazul s.a. ce irita gastrointestinal
-sisteme in care doua compartimete separate de tip pompa osmotica ce contin
s.a.diferite sunt formulate intr-un singur dispozitiv care elibereaza ambele s.a.in
acelasi timp
2.Un alt model contine agentul osmotic
intr-un compartiment si s.a. in al doilea
compartiment.
Cind sistemul vine in contact cu mediu apos
ambele compartimente se imbiba cu apa
prin membrana semipermeabila . Sol.cu
agentul osmotic din primul compartiment
este eliberata printr-un orificiu in
compartimentul cu s.a.Aici se amesteca
inainte de a traversa membrana ;in acest
sistem se pot formula substante
medicamentoase relativ insolubile
 Sisteme osmotice controlate de porozitatea
membranei

 Sunt sisteme la care orificiile de eliberare se

formeaza prin incorporarea unui component
solubil in apa (clorura de sodiu,de potasiu)in
materialul de acoperire care formeaza pori in
membrana prin dizolvare
 Sistem osmotic controlat de porozitatea
membranei inainte si in cursul operarii
Tableta de PROCARDIA XL
Pompa osmotica modificata
pt.subst.medicamentoase insolubile

 Particulele agentului osmotic acoperite cu

un film elastic semipermeabil se
amesteca cu s.a.insolubila si se
comprima. Ulterior comprimatul este
acoperit cu o membrana semipermeabila
in care este creat un orificiu
 Dupa contactul cu mediu apos ,apa patrunde
prin cele doua membrane in particulele de
agent osmotic ,care se imbiba si elibereaza
s.a.insolubila prin orificiul de eliberare
 Pompe osmotice modificate pt.eliberarea de s.a. insolubile inainte si in
cursul operarii

 orificiu

 Membrana elasica simipermeabila

 Membrana rigida semipermeabila

Sisteme multiparticulare cu eliberare intirziata

 Sunt constituite din pelete continind s.a.cu sau

fara agent osmotic.

 Peletele sunt acoperite cu o membrana

semipermeabila de acetat de celuloza .La
contactul cu mediu apos apa patrunde in nucleu
si formeaza o solutie saturata prin dizolvarea
componentelor solubile
Avantajele sistemelor osmotice
 1-sisteme bine puse la punct si adecvate pt.
numeroase s.a.
2 -eliberarea este precedata de o perioada de
latenta
3-mecanismul de eliberare este dependent de
presiunea osmotica creata in interiorul
sistemului
4-eliberarea este independenta de pH-ul digestiv
dat.proprietatilor membranei semipermeabile
utilizate
5-se pot obtine viteze de eliberare mai mari (in
cazul difuziunii)
6-eliberarea s.a. este putin influentata de
prezenta alimentelor
Dezavantaje :
-marimea orificiului sistemului practicat
poate fi un parametru critic
-defectele de tehnologie (invelis
neuniform)conduc la diferente intre modul
de eliberare a diferitelor loturi
-semnalarea unor reactii gastrointestinale
severe:hemoragii, perforatii
-pret de cost ridicat
Sisteme cu eliberare controlata pt.administrare
parenterala

-A.sisteme implantabile
-B.sisteme perfuzabile
-C.sisteme de eliberare autoreglabile

A.Sisteme implantabile
Sunt formate din:
-s.a.
-excipienti care controleaza viteza de eliberare
Dupa modul de administrare:
-implanturi destinate injectarii
-implanturi destinate inserarii subcutanate
Conditii:

-sa fie biostabil si biocomaptibil cu tesuturile (

interactiile tes – implant sa fie minime )
- sa fie netoxici si necarcinogeni
- sa se poata indeparta daca e cazul
- sa elibereze sa cu viteza constanta
programata pe durata de timp necesara
tratamentului
- sa prezinte o rezistenta mecanica suficienta
ptr a nu se deteriora la implantare si in cursul
tratamentului
 Clasificare

 -1.Sisteme implantabile controlate prin

osmoza
 -2. Sisteme implantabile controlate prin
difuziune
 -3.Sisteme controlate prin dizolvare
 -4.Sisteme dirijate mecanic
 -5. Sist activate prin magnetism
 -6.Sist bazate pe polimeri termosensibili

 1.Sisteme implantabile controlate prin
osmoza
 – pompa osmotica implantabila Alzet
utilizata in cercetare
 - minipompele implantabile – au o capac de
cedare de 2 microlitri /h si o durata de
functionare de 1-2 sapt
 - sist Duros – folosit in tratarea cancerului de
prostata – prod Viadur – elib sa continuu timp
de 12 luni ; implantul poate fi usor indepartat
daca este necesar intreruperea tratamentului
2.sisteme implantabile
controlate prin difuziune
 Sisteme de tip matrita
 Rezervor
 Mixte

 Sisteme Norplant de tip rezervor contine

levonorgestrel incorporat intr-un material
plastic de uz medical , masoara 34 mm ; se fol
ptr prevenirea sarcinii eliberand sa cu o
viteza constanta de 29.9 respectiv 17.6 microgr
/zi .
 -Se adm subdermal prin implantare ( cate 6
cps in forma de evantai in portiunea interna
a bratului prin incizie de 5 mm .Eliberarea sa
este programata ptr 5 ani
Implanturi de tip NORPLANT
 - Sistemul implantabil Compudose ( Elanco ) sist
de tip matrita care contine o dispersie de estradiol
in cauciuc siliconic la care se aduga un catalizator
obtinundu-se cilindrul implantabil prin extrudere ; se
utilizeaza in medicina veterinara
 - Sist implantabil Syncro Mate C – este un sist
mixt ( matrita + rezervor ) care contine
norgestomet dispersat in numeroase
microrezistente sigilate ; microrezistentele sunt
plasate intr-un tub polimeric format din elastomer
siliconic care formeaza matrita de polimerizare in
situ
 - Sist Implanon ( Organon ) contine 3 keto
destrogel dispersat intr-o matrita polimerica
acoperita apoi cu o membrana polimerica care
limiteaza viteza de eliberare
3.sisteme controlate prin dizolvare

 Zoladex ( Astra Zeneca ) este un implant

subcutanat de tip matrita care contine
gosereline acetat – este un produs
biodegradabil steril care elib sa timp de 28 zile
 – Se prezinta sub forma unui cilindru steril cu
diametrul de 1mm preincarcat intr-o seringa
speciala de unica folosinta prevazut cu un ac
special de 16 mm;Unitatea este adm dintr-o
punga laminata de folie de aluminiu sigilata care
contine o capsula desicatoare ; este indicat in
tratamentul carcinomului avansat de prostata ,
endometrioza , cancer avansat de san
 Mai exista Zoladex Mouth care se adm la 3 luni
4.sisteme dirijate mecanic
 – Se folosesc in clinica pentru a obtine un control
exact al vitezei de perfuzare – pompele
programabile din exterior pot usura eliberarea
sa
 1.Sist ( pompa ) Infusaid este o pompa
perfuzabila implantabila cu viteza fixa (
neprogramabila ) care elib sa datorita presiunii
de vapori a freonului afalt in echilibru intre
faza gazoasa si lichida ; sistemul consta intr-un
disc de titan ce prezinta o cavitate divizata in doua
camere prin intermediul unor foale de titan ; sol de
sa este in camera din int ; odata implantat sist
poate fi umplut prin injectarea solutiei
medicamentoase cu aj unui cateter
 “Pompa de durere" este o metoda de a da medicatie direct pe maduva
spinarii.Scopul unei pompe pentru medicament este sa controleze mai bine
simptomele si sa reduca medicatia orala; astfel se reduc efectele secundare
asociate.Pompa stocheaza informatia despre prescriptia in memorie si
medicul poate foarte usor sa revizuiasca aceasta informatie, cu ajutorul
programatorului
 Sist Infusaid model 400 – destinat terapiei de lunga
durata ptr pacientii aflati in ambulatoriu

 Pompa implantabila Synchro – Medicamentul permite

programarea vitezei de implantare a solutiei
medicamentoase de catre un computer portabil ;
programatorul poate furniza modele de eliberare caract
 ptr doze variate ; se fol in chimioterapie ,managementul
durerii canceroase , osteomielite

 Pompa Minimed se fol ptr perfuzarea

 intraperitoniala a insulinei ; in acest sistem un
piston controlat de un motor dirijeaza insulina
printr-un cateter de eliberare
 DAD ( medtronic ) –este un dispozitiv de eliberare
implantabil care poate fi programat din afara
organismului – poate fi implantat chirurgical pacientilor in
ambulatoriu
5.sist activate prin magnetism
 Consta in activarea eliberarii sm prin actiunea
unui camp magnetic oscilant ext asupra
matritei polimerice medicamentoase

 6.Sist bazate pe polimeri termosensibili

 – Sist de elib Atrigel ( Atrix Lab ) serveste ptr
eliberarea parenterala sau la tinta a sm ;
consta din polimeri biodegradabili dizolvati
intr-un solvent biocompatibil ; sm se poate
incorpora in faza apoasa la o temp ridicata ;
 - sistemul polimeric lichid injectat subcutanat se
solidifica la contactul cu lichidele biologice
apoase formand un implant solid
 B.sisteme perfuzabile sunt dispozitive
controlate prin microprocesor sau concepute
pe principiul utilizarii suprapresiunii in scopul
deplasarii sol med din sistem de catre pacient
printr-un sistem de catetere racordat la ace
adecvate
 Pompe peristaltice
 Pompe seringa sau cu piston
 Pompa elastomerica sau cu diafragma
C. sisteme de eliberare autoreglabile

 Pompe perfuzabile cu insulina realizeaza si

mentin nivelele sanguine in glucoza aproape de
nivelele normale ; perfuzarea continuua a insulinei
elimina necesitatea autoadministrarii zilnice de
catre pacient. Initial erau folosite in spitale fiind
de dimensiuni mari
 In prezent exista unitati portabile care
functioneaza pe baterii si care sunt
programabile
 Insulina poate fi elib sc , iv , intraperitonial
SUCCES LA EXAMEN !!!!!