Curs Nr.

11

III. CHIMIOTERAPICE CU SPECIFICITATE LIMITATA

III.1. CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)
Daca pana nu demult in tara noastra micozele cele mai cunoscute erau dermatofitiile si
candidozele, patologia actuala include azi forme grave, profunde, sistemice de micoze, care
necesita tratamente adecvate.
Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitia unor
mutatii produse de numerosi factori dintre care:
- utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive si extinderea infectiei cu virusul HIV
- cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide de
deplasare a populatiei dintr-o zona in alta a globului;
- dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice.
Fungii sunt un grup de microorganisme foarte raspandite in natura, dintre care o parte
formeaza flora normala, saprofita a organismului. Sunt descrise peste 100.000 specii de fungi,
dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane.
Infectiile fungice se numesc micoze. Factorii favorizanti care duc la aparitia micozelor sunt:
- tratament indelungat cu antibiotice, cu corticosteroizi, citostatice (care afecteaza sistemul
imunitar)
- boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison
- afectiuni cronice debilitante sau deficitare d.p.d.v imunologic (diabet, ciroza, tuberculoza,
cancer, SIDA
- mediul excesiv de umed
- transpiratia abundenta
- varsta (copiii si batranii fiind mai expusi)
- sarcina
- microtraumatisme
- diverse iritatii ale pielii (in cazul micozelor cutanate)
Clasificarea fungilor
Fungii se clasifica in trei mari grupe care la randul lor cuprind numeroase specii:
1. dermatofiti grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului cornos al
epidermului si tesutului keratinizat (par si unghii). Principalele genuri sunt Trycophiton,
Microsporum, Epidermophyton.
2. levuri organisme unicelulare: Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Malassezia
3. mucegaiuri sau fungi filamentosi: Aspergillius, Coccidoides, Penicillinum, Fusarium.
1. Prima categorie de fungi este responsabila de producerea micozelor superficiale ale
epidermului, contagioase. Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare cu inmultire
1

sexuata si proprietati keratofile, utilizand pentru nutritie keratina umana sau animala. Aceasta
proprietate explica de ce acesti fungi afecteaza doar tegumentele si anexele cornoase si nu
afecteaza niciodata mucoasele.
Au aspectul unor filamente din care rasar organite de reproducere numite chlamidospori.
Odata nidate pe tegumente vor produce eruptii inelare sau arcuite, deoarece se dezvolta ca pe
un mediu de cultura.
2. Levurile sunt ciuperci unicelulare cu inmultire asexuata prin diviziune. Din aceasta
categorie fac parte tulpinile enumerate mai sus, dintre care de importanta terapeutica sunt
Candida albicans si Phytosporum ovale, sinonim Malassezia furfur.
Levurile genului Candida utilizeaza ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat (zaharuri)
inclusiv glicogenul din tegumente si mucoase. Acesta fiind mai usor accesibil la nivelul
mucoaselor, vom intalni mai frecvent candidoze ale mucoaselor decat ale tegumentelor.
Levura Phytosporum ovale este o ciuperca lipofila care utilizeaza ca substrat nutritiv
trigliceridele sebumului, astfel ca manifestarile clinice vor apare pe zonele seboreice ale
corpului fiind responsabila de producerea matretii.
Atat Candida cat si Phytosporum sunt de regula agenti saprofiti ai mucoaselor, in primul caz,
respectiv ai zonelor seboreice, in al doilea caz si devin conditionat patogeni daca numarul de
colonii depaseste o anumita limita sub influenta favorizanta a factorilor interni sau externi.
3. Fungii filamentosi sau mucegaiurile formeaza hife intretesute intr-un miceliu caruia ii
distingem doua parti: miceliul vegetativ cu crestere submersa in mediul de cultura si miceliul
aerian, unele fiind purtatoare de spori, iar coloniile formate sunt mari, catifelate , pufoase.
Denumirea latina generica pentru toate micozele superficiale ale pielii este de <tinea> (sau
epidermofitii). In functie de localizare se cunosc:
- tinea interdigitalis
- tinea plantara
- tinea inghinala
- tinea manum
- tinea corporis
Localizarea epidermofitiilor la nivelul unghiilor se numeste onicomicoza.
Localizarea la nivelul parului de pe scalp sau barba se numeste tricofitie.
Infectiile fungice sistemice se produc atunci cand fungii invadeaza organele interne. Unele
specii ca Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma pot
patrunde in organism in anumite conditii, prin caile respiratorii, tractul gastro-intestinal,
interventii chirurgicale sau perfuzii intravenoase. Odata patrunse in organism sunt diseminate pe
cale sanguina invadand cavitatile mai profunde ale corpului provocand micoze sistemice.
Acestea uneori pot evolua spre forme grave mergand pana la deces.
Infectiile fungice sistemice, severe se situeaza pe locul 4 in randul infectiilor nosocomiale
din terapiile intensive.

Mai mult decat atat, mortalitatea prin infectii micotice sistemice este si ea foarte mare. Astfel
40% din pacientii cu cancer au drept cauza a decesului infectii sistemice cu Candida si 90% din
transplantatii decedati au ca si cauza de deces infectiile sistemice induse de Aspergillus.
La ora actuala numarul substantelor antifungice utilizate in terapeutica este relativ mic.
Exista mai multe clasificari ale substantelor cu actiune antifungica in functie de criterii ce tin
de structura chimica, mecanism de actiune, provenienta etc.
1. Dupa structura chimica:
- antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B . Nistatina, Natamicina)
- antibiotice antifungice lipopeptidice (Caspofungina)
- antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica (Griseofulvina)
- derivati de imidazol (Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol)
- derivati de bis-triazol (Fluconazol)
- derivati de triazol (Itraconazol)
- derivati tiocarbamati (Tolnaftat, Tolciclat)
- derivati de pirimidina (Flucytosina)
- derivati de alilamine si amine tertiare (Naftifina, Terbinafina)
-derivati de morfolina (Amorolfina)
2. Dupa modul de actiune:
- fungistatice
- fungicide.
3. Din punct de vedere farmacologic:
- antifungice de contact
- antifungice de uz sistemic.
4. Dupa provenienta:
-antimicotice obtinute prin biosinteza (in culturi)- Griseofulvina, Nistatina, Natamicina,
Amfotericina B
- antimicotice de sinteza caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.
5. Dupa criteriul aplicabilitatii :
- antimicotice de uz local destinate tratamentului micozelor superficiale localizate pe piele sau
pe mucoase (orala, intestinala, uretrala, vaginala)
- antimicotice destinate tratamentului micozelor sistemice (micoze viscerale, micoze sistemice
invazive, micoze oportuniste) care reclama difuzarea si accesul medicamentului pe cale
sistemica.
6. Dupa mecanismul de actiune corelat cu structura chimica:
a) antimicotice care inhiba biosinteza ergosterolului (lanosterol-14--demetilaza) din peretele
celular si interfera functiile acestuia:
- antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B, Nistatina, Natamicina, Griseofulvina)
3

- azoli /conazoli generatia I:

-imidazoli benzil imidazoli (Clotrimazol, Bifonazol)
-eteri (fenil-metoxietil-imidazol (Miconazol, Isoconazol)
- azoli / conazoli generatia aIIa:
- imidazoli - (Ketoconazol)
- triazoli - (Itraconazol)
- tiocarbamatii (Tolnaftat)
- alilaminele si aminele tertiare (Naftifina, Terbinafina )
- dervatii de morfolina
b) antimicotice care inhiba sinteza peretelui celular fungic:
- antibiotice antifungice lipopeptidice (Caspofungina)
c) antimicotice care interfera functiile acizilor nucleici ai celulei fungice (diviziune celulara,
metabolismul bazelor azotate, sinteza proteica):
- antibiotice antifungice cu structura spiro-bezofuranica (Griseofulvina)
- derivati pirimidinici (Flucytosina)
d) inhibitori ai transportului membranar al aminoacizilor.
Peretele celular al fungilor reprezinta prima tinta pentru selectivitatea toxica a agentilor
antifungici din cauza structurii chitinice - absenta din celulele umane - si datorita prezentei
glucagonului. Din acest motiv studiile au fost indreptate spre sinteza de inhibitori ai chitinei.
Astfel unii produsi naturali precum Nicomicina si Polioxina sunt inhibitori de chitina, ei
actionand drept inhibitori competititivi probabil datorita similaritatii lor structurale cu substratul
enzimatic UDP-N- acetilglucozamina necesar sintezei de chitina.
A. ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE
1. Antibiotice antifungice cu structura polienica
Polienele actioneaza asupra fungilor prin legarea de sterolii din structura membranei
acestora, distrugandu-i integritatea prin crearea unor sparturi in membrana ce determina
pierderea unor constituenti celulari cu molecule mici. Consecinta este dezorganizarea structurii
celulare a fungilor.
Nistatina (DCI)
Sinonime: Mycostatin, Stamicin
Nystatinum (FRX)
Antibiotic obtinut prin biosinteza prin izolarea din mediile de cultura ale Streptomyces
noursei avand o structura polienica, glicozidica, in care partea glucidica este 3.6-didezoxi-3amino-D-manoza, numita micozamina, iar agliconul este un macrociclu polienic cu sapte duble
legaturi si o grupare lactonica numita nistatinolida.
Nistatinolida este o lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 grupari metil, 8
grupari hidroxil alcoolice, o grupare cetonica si una carboxilica. Este legata beta -glicozidic de
micozamina.
4

Nistatinolida

Micozamina

Proprietati
Nistatina este o pulbere cristalina galben-cafenie, higroscopica, cu miros slab, sensibila la
lumina si caldura, foarte greu solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in cloroform si
eter. Solutia apoasa are pH-ul 6,5-8, dar este stabila la pH = 2-9.
Farmacocinetica
Se absoarbe putin din tubul digestiv dand concentratii serice reduse insuficiente pentru a fi
eficiente terapeutic in micozele viscerale. Se elimina prin fecale in mare parte netransformat.
Spectrul de activitate
Candida albicans, Blastomyces dermatitis, Coccidoides immitis, Cryptococcus neoformans si
Hystoplasma capsulatum.
Activitatea microbiologica a nistatinei este exprimata in unitati internationale (UI) si conform
FRX ea este de cel putin 4400 UI nistatina /mg. raportata la substanta uscata.
Utilizari
- Tratamentul candidozei bucale si esofagiene la adulti, copii si sugari.
- Tratamentul local al infectiilor fungice vaginale simple sau mixte (asociate cu infectii
bacteriene).
- Profilaxia infectiilor intestinale cu fungi, datorate administrarii antibioticelor cu spectru larg.
Mod de administrare
- oral, sub forma de tablete sau suspensie orala
- local, sub forma de pudra, crema sau gel.
Specialitati farmaceutice:
- in compozitia carora intra ca singura substanta activa
NISTATINA (Antibiotice Iasi)
STAMICIN (Sicomed)
- in asociere cu alte substante active farmacologic
CERVUGID ovule ( asociata cu cloramfenicol , metronidazol si hidrocortizon acetat)
TRICOMICON comprimate vaginale ( asociata cu metronidazol, cloramfenicol)
MACMIROR COMPLEX- ovule si crema vaginala (asociata cu nifuratel)
5

TERGYNAN comprimate vaginale (alaturi de metronidazol, neomicina, prednisolon)

POLYGINAX - capsule moi de uz vaginal (alaturi de neomicina si polimixina)
Conservare (conform FRX): in recipiente inchise etans, ferit de lumina, la cel mult 15C.
Amfotericinum B (DCI)
Sinonime:Fungizone

Structura chimica
Este asemanatoare cu cea a nistatinei avand agliconul format din inel lactonic alcatuit din 38
de atomi de carbon cu aceeasi substituenti, partea glucidica fiind tot micozamina. Spre
deosebire de nistatin , cromoforul este o heptena total conjugata.
In mod conventional Amfotericina B ramane terapia standard in multe forme de micoze
sistemice invazive. Utilizarea acestei poliene este asociata insa unui grad semnificativ de
toxicitate ce poate determina frisoane, febra, dureri de cap, greata, voma si chiar nefrotoxicitate.
A fost izolata in 1956 dintr-o specie de Streptomyces nodosus originara din Venezuela.
Antibioticul izolat contine un amestec de mai multe substante inrudite, dintre care compusul
denumit amfotericina B s-a dovedit a fi mai activ avand un spectru mai larg de actiune asupra
unui mare numar de fungi, fara insa a fi activ asupra bacteriilor, protozoarelor sau virusurilor.
Studii recente au dus la obtinerea si aplicarea unor forme noi lipidice de Amfotericin B:
(amfotericin B complex lipidic, amfotericin B colesterol sulfat si amfotericin B liposomal).
Formele lipidice de amfotericin B ofera multe avantaje peste cele conventionale cunoscute ale
amfotericinei B incluzand:
- cresterea solubilitatii, stabilitatii, absorbtiei
- realizarea unor concentratii ridicate in tesuturi si organe precum plamani, ficat, splina (organe
primare reticuloendoteliale)
- buna toleranta
- scaderea efectelor secundare in cazul asocierii cu alte medicamente
- scaderea toxicitatii si in special a nefrotoxicitatii Amfotericina liposomala fiind cea mai putin
toxica)
- posibilitatea cresterii dozei zilnice
6

Proprietati fizice
Pulbere insolubila in apa, putin absorbabila din tractul gastro-intestinal.
Mecanism de actiune
Amfotericina B are actiune antifungica datorata alterarii peretelui celular al fungilor.
Indicatii
Antimicotic cu spectru larg, de rezerva, utilizat in micoze diseminate (sistemice, oportuniste).
Mod de administrare
Amfotericina B se administreaza intravenos sub forma de suspensie 5% in dextroza preparata
in momentul intrebuintarii.
Amfotericina B poate fi adesea administrata in doze mai mici in asociere cu flucytosina.
Aceasta asociere reduce riscul complicatiilor terapeutice datorate dozelor mari de Amfotericina
B.
Natamicina (DCI)
Sinonim: Pimaricina
Acest antibiotic a fost izolat in 1958 din Streptomices natalensisi avand o structura
macrolidica, polienica. Este utilizata exclusiv local in tratamentul candidozelor bucale, vulvovaginale, a otomicozelor a tricomoniazelor, a keratozelor micotice, dar si pentru tratamentul
unor infectii ale membranei conjunctivale. Este bine tolerat.
Specialitati farmaceutice
PIMAFUCIN suspensie 2,5% - pentru tratamentul candidozelor bucale, aftelor, stomatitelor,
dar si a otomicozelor
- crema 2% - pt tratamentul unor dermatomicoze si onicomicoze
- ovule vaginale utilizate in tratamentul candidozelor vulvo-vaginale
PIMAFUCORT- suspensie, unguent si crema (asociat cu neomicina si hidrocortizon)
NATACYN suspensie oftalmica.
2.Antibiotice antifungice lipopeptidice
Caspofungina Caspofungin acetat (DCI)
Compus lipopeptidic obtinut dintr-un produs de fermentatie al Glarea lozoyensis. Antifungic
fata de speciile de Aspergillus, Candida.
Este indicat in:
- candidoze grave (candemie)
- abcese intra-abdominale, peritoneale si pleurale cu Candida
- candidoze esofagiene
- tratamentul aspergilozei invazive la bolnavi la care alte tratamente sunt ineficiente sau
nesuportate datorita intolerantei.
Se administreaza sub forma de solutie perfuzabila preparata in momentul administrarii
Nu se asociaza cu alte medicamente.
Reactii adverse: tromboflebite, alergii, tulburari hepato-biliare.

3.Antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica

Griseofulvina (DCI)
Sinonime: Fulvicin, Grisactin, Grifulvin, Griseofulvin
Griseofulvinum (FRX)
Din punct de vedere chimic este o cloro trimetoxi metilspiro [benzofuran-ciclohexen]
-diona

Denumire chimica 7-cloro -2,4,6 trimetoxi -6 -metilspiro-[benzofuran-2,1ciclohexen]3,4-diona.

Griseofulvina are la baza un sistem triciclic numit <grisan>.
Acest antibiotic cu proprietati antifungice a fost obtinut prin biosinteza prin izolare din
culturile de Penicillium griseofulvum in 1939 pentru prima data. Ulterior a mai fost izolat si
din alte specii de Penicillium.
Proprietati fizice
Pulbere alba sau alb-galbuie, fara miros, fara gust, termostabila. Solubila in cloroform si
dimetilformamida, greu solubila in alcool absolut si metanol, foarte greu solubila in apa.
Spectrul de activitate
Griseofulvina este activa asupra unor specii de fungi apartinand genurilor Trichopyton,
Micosporum, Epidermophyton. Nu este activa asupra bacteriilor si altor tipuri de ciuperci.
Proprietati farmacologice
Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, trece in circulatia sanguina, dupa care se
concentreaza in keratina unghiilor, pielii si parului. Pe masura ce tesuturile bolnave se refac,
actiunea fungistatica a griseofulvinei continua pentru a preveni aparitia altei infectii.
Valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particulelor compusului utilizat.
Administrare
Se administreaza oral 0,5 -1g./zi repartizat in 3-4 prize-adulti, iar la copii o,25- 0,5g/zi.
Alte antibiotice antifungice obtinute prin biosinteza prin izolarea din culturi bacteriene sunt:
- Lomofungin (DCI) izolat din cultruri de Streptomyces lomodensis
- Ambruticin (DCI) izolat din culturi de Polyangium cellulosum var.fulvum.
- Sinefungin(DCI) - izolat din culturi de Streptomices griseolus.

B. AZOLI / CONAZOLI
Un progres major in managementul infectiilor fungice sistemice s-a inregistrat odata cu
sinteza unor compusi heterociclici cu structura azolica.
Primul medicament de tip azolic utilizat in terapia antifungica a fost Miconazolul. Acum insa
datorita toxicitatii sale crescute mai ales in cazul formei de administrare intravenoasa este din
ce in ce mai putin utilizat. Prin contrast cu acesta insa, trei derivati azolici, ketoconazol,
imidazol si triazoli (itraconazol si fluconazol, in special) incep sa fie din ce in ce mai frecvent
utilizati in terapeutica antifungica ca alternativa la amfotericina B.
Clasificare:
A. Imidazoli - azoli de generatia I
- benzil-imidazoli (Clotrimazol, Bifonazol)
eteri (Miconazol, Isoconazol)
1. Imidazoli- azoli de generatia I
Clotrimazolum (DCI)
Sinonim: Clotrimazol
Clotrimazolum (FRX)

Denumire chimica :1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1H-imidazol

Din punct de vedere chimic este un derivat imidazolic N substituit cu un rest voluminos de
trifenilmetan.
Proprietati fizice
Pulbere microcristalina alba sau alb-galbuie, fara miros, sensibila la lumina, insolubila in apa,
usor solubila in cloroform, solubila in alcool si metanol. Se dizolva in acizi diluati.
Obtinere
Prin sinteza din difenilmetan si o- diclorbenzen, iar intr-o etapa urmatoare, trifenilmetanul
obtinut prin tratare cu derivatul de imidazol sodat formeaza produsul final clotrimazol.

Cl

Cl

CH2
+

Cl

difenilmetan

o-clorbenzen

N
N
+

N
- NaCl

+ Na

CH

HCl

trifenilmetan
Cl

N
H5C 6

C
C6H5
clotrimazol

Proprietati farmacologice
Antimicotic cu actiune locala (epiderma si mucoase) si spectru larg de actiune antifungica
incluzand specii de Epidermophyton, Tricophyton si Candida dar si antibacteriana: (Stafilococ
auriu, Streptococ piogen).
Indicatii
Candidoza vaginala, tricomoniaza (in asociere cu metronidazol).
Particularitati farmaco-toxicologice: scade actiunea altor antimicotice (antibiotice antimicotice)
Specialitati farmaceutice
- continand numai clotrimazol:
CANESTEN crema 1% si comprimate vaginale (200mg.) produse Bayer
CLOTRIMAZOL crema uz topic(1% )si comprimate vaginale (100mg.), sol.uz extern 1%
GYNO-CANESTEN crema vaginala (1 si 2%) si comprimate vaginale (100, 200, 500mg)
- continand clotrimazol asociat cu metronidazol:
MECLON - crema uz topic (1%) crema vaginala (4%) si ovule (100mg)
- continand clotrimazol in asocieri complexe (metronidazol, sulfat de neomicina, diacetat de
hexestrol):
MECLOZOL (Ro) - comprimate vaginale

10

Bifonazol (DCI) Bifoconazol

N
N
CH
Bifonazol

Denumire chimica: 1-(-bifenil)-benzilmetil-imidazol

Este inrudit chimic cu Clotrimazolul fiind un derivat de bifenil- fenil-metan.
Antifungic cu actiune topica indicat in infectii cutanate cu dermatofiti (Candida si
phytosporum).
Spectru de actiune
Activ pe dermatofiti, levuri si fungi, dar si pe unii coci gram pozitivi si pe Corynebacterium
sp.
Particularitati farmacologice
Are o penetrabilitate crescuta in structuri keratinoase (unghii) datorita actiunii keratofile si o
toleranta superioara.
Specialitati farmaceutice
BIAZOL crema 1%
MYCOSPOR crema,solutie uz extern- 1%
Miconazol (DCI)

Denumire chimica: 1-[2-bis-(2,4-diclorfenil)metoxietil)1H-imidazol

Proprietati fizice
Pulbere cristalina putin solubila in apa. Se foloseste sub forma de nitrat.
11

Farmacocinetica
Agent antifungic deosebit de activ obtinut prin sinteza. Este folosit in tratamentul local al
candidozelor, tricofitiilor si pitiriazisului.
Administrat intern este toxic putand da fenomene grave ce merg pana la nefrotoxicitate si
deces.
Se absoarbe putin dupa ce se aplica pe piele sau mucoase.
Spectru de activitate
Include tulpini de Epydermophyton, Candida, Aspergillus, Malassezia furfur, Histoplasma,
Coccidoides immitis.
Specialitati farmaceutice
MEDACTER dermatologic crema 2%
MYCOHEAL - crema 2% si ovule 200mg
MICONAL ECOBI crema vaginala 2%si ovule 50mg.
KLION comprimate vaginale (asociat cu metronidazol)
GYNOZOL capsule moi vaginale de 200 si 400mg
Isoconazol (DCI)
N
N

Cl

CH2
CH

CH2

Cl

Cl

Cl

isoconazol

Denumire chimica: 1-[2,4-dicloro--(2,6-diclorobenzil-metoxi)-feniletil]-imidazol

Izoconazolul este un isomer al miconazolului de uz topic, cu aplicabilitate pe piele sau
mucoase.
Spectru de activitate
Fungicid pentru Trycophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, Phytosporum,
Aspergilius. Bactericid pentru streptococ si stafilococ.
Specialitati farmaceutice:
TRAVOGEN crema 1%
GYNO-TRAVOGEN- ovule
12

2. Azoli / conazoli de generatia a-II-a

Imidazoli Ketoconazol
Triazoli - Itraconazolul
Ketoconazol

ketoconazol

Denumirea chimica: cis-1-acetil-4-[-p-[[2-(2,4-diclorofenil)-2(imidazol-1-il-metil)-1,3dioxolan-4-il]metiloxi]fenil]piperazina

Structural este derivat de diclorfenil-etil-imidazol care contine la C din pozitia fenilic un
ciclu dioxolanic aromatic.
(cetali=glicidil-eteri)
Particularitati farmaco-cinetice
Ketoconazolul este unul dintre cele mai valoroase medicamente antimicotice din seria
azolilor care a aparut ca urmare a cercetarilor efectuate in vederea cresterii lipofiliei acestei
molecule si a optimizarii absorbtiei dupa administrare orala .
Absorbtia intestinala este mai buna in prezenta alimentelor, dar redusa dupa administrare de
medicamente antiacide.
Se elimina pe cale digestiva si urinara.
Spectrul de actiune
Ketoconazolul are un spectru larg de activitate care include specii de Candida,
Cryptococcus, Pityrisporum, Blastomices, Epidermophyton.
Forma de administrare: orala (comprimate), locala (unguente, sampoane)
Indicatii: micoze locale (cutaneo-mucoase) dar si sistemice, viscerale.
Specialitati farmaceutice :
NIZORAL comprimate 200mg., crema 2%,sampon 2%,ovule.
KETOCONAZOL comprimate 200mg

13

Itraconazol (DCI)
Are structura chimica apropiata cu cea a ketoconazolului.
Particularitati farmaco-cinetice
Dupa administrare orala, datorita lipofiliei ridicate a moleculei se distribuie in toate tesuturile
realizand concentratii tisulare care depasesc de de zeci de ori concentratia plasmatica, ceea ce
indica o biodisponibilitate orala maxima.
Itraconazolul are un puternic caracter keratofilic care-i permite sa realizeze concentratii
terapeutice in unghii de 5 ori mai mari decat cele plasmatice. Are remanenta in unghii si piele,
un interval de timp de 6 luni in unghii dupa un tratament de 3 luni si de 2-4 saptamani in in
piele, dupa un tratament de 4 saptamani.
Spectru de activitate
Candida albicans, Aspergillus (cu localizare - Tinea corporis, T.pedis, T.capitis)
Indicatii
Acest produs este indicat in tratamentul oral al candidozelor uro-vaginale, in stomatite cu
Candida refractare la tratamente locale, unele dermatofitoze, blastomicoza pulmonara si extra
pulmonara.
Specialitati farmaceutice
ORUNGAL caps. 100mg
ITRACONAZOL- caps.100mg
SPORANOX solutie perfuzabila
3. Azoli / conazoli de generatia a III a
Triazoli Fluconazol
- Voriconazol
Fluconazol (DCI)
N
N

CH2
F

HO C
CH2
N

N
N

Denumire chimica: 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis-(1N-1,2,4-triazol-1-il)-2-propan-2-ol sau :2(2,4-difluorofenil)-1,3-bis (1N -1,2,4-triazolil)-propanol.

Particularitati farmaco-cinetice
Fluconazolul are o lipofilie crescuta si o afinitate fata de lanosterol - demetilaze ceea ce-i da
un bun potential terapeutic.
Absorbtie intestinala buna, neinfluentata de alimente, concentratiile plasmatice de echilibru
se ating dupa 15 zile de tratament.
14

Distributie buna in toate tesuturile si umorile, inclusiv in LCR, datorita proprietatii de a

strabate bariera hemato-encefalica.
Biodisponibilitate buna dupa administrare orala.
Eliminarea este renala, medicamentul ramanand nemodificat.
Spectrul de activitate este unul larg (similar ketoconazolului) si include specii de Candida,
Cryptococcus neoformans, Coccidoides immitis (inclusiv in infectiile intra-craniene),
Histoplasma capsulatum, Tricophyton sp., Blastomices dermatitides.
Indicatii terapeutice
Fluconazolul este indicat in scop curativ in:
- meningite criptococice (de electie)
- candidoze sistemice profunde, diseminate ale peritoneului, plamanului, cailor urinare
- dermatomicoze severe
In scop profilactic este utilizat in scopul prevenirii infectiilor fungice sistemice la pacientii
imunocompromisi.
Administrare
- orala, intra-muscular si sub forma de perfuzii
- oral 200-400mg/zi pana la negativarea culturilor de laborator
Reactii adverse
Fluconazolul este in general bine tolerat dar poate da dupa tratamente de lunga durata si cu doze
mari tulburari gastro-intestinale, reactii de sensibilizare ce pot merge de la rash la colestaza sau
citoliza hepatica.
Specialitati farmaceutice
DIFLUCAN capsule 50mg, 100mg, 150mg
- pulbere pentru sol.injectabila 200mg/ml
- solutie perfuzabila 2mg/ml-100ml
MYCOSIST- capsule 50mg, 100mg, 150mg
DIFLAZON capsule
FLUCORIC - capsule
FLUCOHEXAL capsule
FLUCONAZOL capsule
FUNGOLON capsule
MYCOMAX capsule si solutie perfuzabila
SYSCAN capsule 100mg.

15

Consideratii finale asupra medicamentelor antifungice de tip azolic

- spectrul antifungic al compusilor cu structura azolica este relativ comun el incluzand:
Candida species, Cryptococus neofumans, Histoplasma capsulatum, Cocidoides imitis,
Paracoccidoides brasiliensis si Aspergillus species (numai Itraconazolul fiind activ); unii
derivati azolici sunt eficienti si asupra germenilor gram pozitivi
- mecanismul de actiune - azolii inhiba sinteza ergosterolului (component al membranei
fungilor) si deasemeni inhiba enzima citocrom P450 fungica
- administrare usoara (orala) dar si posibilitatea administrarii intravenoase (Fluconazolul)
- toxicitate limitata - ceea ce le fac atractive pentru a fi utilizate si in viitor.
Potentialul utilizarii azolilor este limitat de:
1. interactiunile care se pot produce in cazul coadministrarii de medicamente si care pot
conduce la efecte adverse in urmatoarele moduri:
- unele medicamente pot interactiona cu azolii ducand la scaderea concentratiei plasmatice a
azolilor:
- antacidele
- antagonisti ai receptorilor H2
- sucralfatul
- omeprazolul
- alte medicamente pot creste metabolizarea azolilor:
- izoniazida
- rifampicina
- fenitoina
- carbamazepina
- fenobarbitalul
- exista asocieri care pot duce la cresterea concentratiei plasmatice a medicamentului
coadministrat:
- ciclosporina
- felodipina
- nifedipina
- digitoxina
- anticoagulantele
- alprazolamul
2. inducerea rezistentei fungilor in special pentru Candida species (Fluconazolul).
Cercetatorii de la Universitatea din Alabama (SUA) Departamentul de Medicina avertizeaza
asupra riscului de scadere a eficacitatii terapeutice a azolilor (prin inducerea rezistentei fungilor
la aceasta categorie de medicamente) in cazul in care acestia vor fi utilizati fara a se respecta cu
rigurozitate indicatiile terapeutice sau administrarea frecventa in scop profilactic (mai ales in
terapia cu antibiotice cu spectru larg) sau in terapii empirice.
In cazul micozelor cutanate cronice rezistente la tratamente antifungice uzuale se recomanda
efectuarea de culturi din scuamele cutanate de la nivelul leziunilor care pot identifica specia de
levuri implicata si efectuarea antifungigramei care poate indica antifungicul la care este
sensibila ciuperca.
16

C. ALILAMINE SI AMINE TERTIARE

Naftifina
Terbinafina
CH3
N
CH2

R=

NAFTIFINA

CH

CH2

CH

CH3

R=

C CH3

TERBINAFINA

CH3

Proprietati
- restul de alilamina tertiara este esential asupra activitatii antifungice
-substituentul tert-butil-etilinic din Terbinafina duce la optimizarea proprietatilor
farmacocinetice ale acesteia, determinand o absorbtie mai buna si extinderea spectrului de
activitate antifungica.
Actiune farmacologica
Terbinafina fungicid cu spectru extins si proprietati keratofile.
Naftifina fungicid cu proprietati antibacteriene si antiinflamatoare.
Indicatii terapeutice
Terbinafina: se administreaza local si sistemic in onimicoze produse de dermatofiti, candidoze
cutanate, in pitiriazis (numai local).
Naftifina se administreaza exclusiv local in micoze cutanate, dermatomicoze inflamatorii,
supurative, onicomicoze.
Specialitati farmaceutice
Terbinafina LAMISIL crema 1% si comprimate 250mg
- TERBINAFIN comprimate 125 si 250mg
Naftifina - EXODERIL - crema si solutie uz extern -1%
- NAFTIDERM sol uz extern 1%
- NAFTIFINA crema 1%

17