Factori care influențează biodisponibilitatea

1. Calea de administrare
2. Proprietățile substanței medicamentoase

3. Forma farmaceutică

Forma farmaceutică de administrare a unei substanţe medicamentoase este un parametru biofarmaceutic

important în alegerea medicamentului cu o biodisponibilitate favorabilă intenţiei terapeutice.

Succesiunea formelor farmaceutice administrate oral, în funcţie de biodisponibilitatea substanţei

medicamentoase scade de la soluţii la comprimate acoperite.
 SOLUŢII
Soluţia - forma farmaceutică în care SM este dizolvată din momentul preparării
medicamentului şi moleculele sunt disponibile pentru absorbţie, imediat după administrare.
Viscozitatea mediului poate influenţa difuzia substanţei; efectul asupra absorbţiei depinde de
concentraţia şi de modificările peristaltismului gastric.
BD soluţiilor medicamentoase este cea mai mare în raport cu celelalte forme farmaceutice
lichide şi solide orale având substanţa activă dizolvată la nivel de molecule şi ioni disponibili
pentru absorbţie.

EMULSII

Emulsiile administrate pe cale orală cu acţiune imediată sunt cele de tip U/A, având substanţa dizolvată în
faza internă sau externă.
Absorbţia substanţei dizolvată în faza externă este influenţată de proprietăţile chimice şi fizice ale acesteia,
de formularea emulsiei şi condiţiile fiziologice ale tractului gastro-intestinal.
 SUSPENSII
Suspensia - forma farmaceutică lichidă, în care substanţa medicamentoasă este în
stare solidă, în cea mai mare parte, cu o fracţiune dizolvată în faza externă (apoasă).
Faza solidă constituie un rezervor care va menţine saturarea fazei continue în măsura
în care are loc absorbţia moleculelor dizolvate.
Factorii care pot influenţa absorbţia sunt dependent de:
– substanţa activă (solubilitate, mărimea particulelor, concentraţie, polimorfism,
densitate, proprietăţile de suprafaţă),
– condiţiile de formulare a unei suspensii - floculantă şi defloculantă (caracteristici ale
fazei externe, prezenţa substanţelor auxiliare ca: agenţi de floculare, vâscozifianţi,
tensioactivi, conservanţi).

PULBERI

După administrarea pulberii dozate cu apă (dizolvată sau dispersată în apă anterior administrării), un rol
important în absorbţia substanţei medicamentoase îl are umectarea acesteia, proprietate dependentă de
caracteristicile fizico-chimice (structura chimică, cristalină, grad de hidratare, mărimea particulelor, interacţiuni cu
alte substanţe).

Aglomerarea particulelor în formaţiuni mai mult sau mai puţin voluminoase se datorează forţelor de adeziune
între particule, cauzate de absorbţia umidităţii la suprafaţa particulelor.

Aglomeratele cu substanţe puţin hidrofile se pot înconjura cu aer, ceea ce diminuează şi mai mult dizolvarea.
 GRANULE

Forma farmaceutică solidă de uz oral obţinută prin aglutinarea unei pulberi şi formarea unor aglomerări de
particule, egale ca mărime şi formă (granule - formă intermediară în procesul de obţinere al comprimatelor).

Granulele obţinute pe cale umedă utilizează un aglutinant lichid (sirop simplu, soluţie de glucoză sau derivaţi de
celuloză, etc.), iar cele obţinute prin compactare utilizează, uneori, lianţi solizi.

Formulări speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie, cu eliberare
prelungită sau modificată, formulări care respecta şi condiţiile de formulare, preparare ale preparatelor
efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu acţiune prelungită sau controlată.

Realizate ca o formă solidă de prezentare şi administrate pacienţilor ca soluţie (granulele efervescente) sau
suspensie fluidă (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obţin avantajele unei absorbţii rapide cu
biodisponibilitatea substanţei active la nivelul preparatelor lichide.
 CAPSULE

Capsulele gelatinoase moi (perle) sunt considerate forme farmaceutice solide datorită consistenţei învelişului
de gelatină; conţinutul poate fi lichid sau semisolid (soluţie, pastă)
Capsulele gelatinoase tari (operculate) - cu conținut solid (pulberi, granule, microtablete) sau lichid

Capsulele prezintă un mare avantaj biofarmaceutic: conţin substanţe medicamentoase sub formă de pulbere fină
într-o stare ideală, pentru a forma soluţie sau dispersie în lichidul gastrointestinal.

Administrarea capsulelor tari cu un volum de apă presupune că în stomac se îmbibă, se înmoaie, timp în care
are loc în interiorul capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea substanţelor din interior şi migrarea în exterior.
Faza următoare se referă la conţinutul capsulei care poate fi o pulbere simplă sau compusă, granule,
microtablete în care SM a fost prelucrată în condiţii specifice.

Factorii care favorizează desfacerea capsulei, dizolvarea şi absorbţia SM sunt:

- granulometria substanţei active şi auxiliare;
- capacitatea de umectare sau solubilitatea substanţelor;
- prezenţa şi caracteristicile diluanţilor, lubrifianţilor, tensioactivilor;
- volumul de umplere;
- forţa de tasare sau compactare.
 COMPRIMATE

Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecvenţă dintre formele farmaceutice orale pentru acţiuni
terapeutice diferite: imediată, eliberare şi absorbţie accelerată, acţiune prelungită sau o cedare cu viteză
controlată în vederea realizării unei concentraţii constante de substanţă activă în sânge timp de 24 ore,
zile, săptămâni.

Comprimatele convenţionale cu acţiune imediată (immediately release – I.R.) reprezintă un sistem fizic
solid în care SM, dispersată omogen, va fi eliberată şi dizolvată în organism dependent de factorii de
formulare, preparare şi administrare
 Influența formulării comprimatelor asupra biodisponibilității
Gradul de dizolvare şi BD substanţei medicamentoase din comprimate - influenţate de substanţe cu rol: diluant,
liant, dezagregant, lubrifiant, colorant etc

Diluanţii - selecţionaţi pentru a asigura greutatea comprimatului dar și pentru a îndeplini şi alte funcţii sau a se
evita posibile intervenţii în absorbţie.
– Bentonita şi caolinul utilizate în formularea comprimatelor cu vitamine au scăzut BD prin absorbţia între diluant
şi substanţa activă.
– În cazul tetraciclinei asociată cu sulfat de calciu sau fosfat de calciu se formează un complex cu ionul de
calciu, neabsorbabil. BD este scăzută la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminuând eficienţa
antibioticului.
– Diluanţii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza substanţele greu solubile şi a favoriza dizolvarea şi absorbţia.

Lianţii – in general scad BD

Dezagreganţii facilitează umectarea şi pătrunderea apei în interiorule comprimatului cu eficacitate influenţată

de tipul de substanţă, mecanism de acţiune, concentraţie. Cresc BD
Includerea agentului dezagregant în faza de granulare sau asociat granulelor va avea consecinţe în
dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sau particule şi apoi în dizolvarea particulelor.

Lubrifianţii - natura hidrofobă (stearat de magneziu, talc); prezintă caracteristici necesare în procesul tehnologic
de fabricaţie al comprimatelor, dar au dovedit unele efecte negative care încetinesc viteza de dizolvare.
Stearatul de magneziu în funcţie de mărimea particulelor, concentraţie poate forma un film hidrofob în jurul
particulelor de substanţă activă ce frânează procesul de dizolvare şi absorbţie.
Influența tehnologiei de preparare a comprimatelor asupra biodisponibilității

Marimea granulelor la comprimare

Creșterea mărimii granulelor poate determina o scădere a biodisponibilității

Presiunea de comprimare
În cazul unei presiuni de comprimare ridicate va creşte duritatea comprimatelor şi scade
viteza de eliberare a substanței active.
 COMPRIMATE ACOPERITE

Acoperirea comprimatelor utilizează tehnologii şi substanţe diferite fiind necesară deoarece:

– protejează substanţa medicamentoasă împotriva agenţilor externi;
– rezolvă unele incompatibilităţi între două substanţe;
– maschează gustul neplăcut;
– ameliorează aspectul estetic;
– dirijează absorbţia substanţei la nivel de intestin, gastrorezistent, evitând pH-ul acid şi
enzimele digestive care pot degrada substanţele medicamentoase;
– eliberează prelungit substanţa activă pe o perioadă de timp de 10-12 ore.

Drajefierea cu zahăr este una dintre cele mai vechi metode de acoperire ale comprimatelor; Straturile
succesive ce acoperă nucleul (comprimatul) diminuează considerabil penetrarea apei comparativ cu un
comprimat neacoperit.

Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) în cazul comprimatelor gastrosolubile

are ca scop protecţia acestora, dizolvarea filmului în mediu gastric şi difuzia SM în mediul biologic.
Comprimatele acoperite sunt apreciate asemănător comprimatelor neacoperite, pentru absorbţia rapidă
a substanţei medicamentoase şi a biodisponibilităţii corespunzătoare.
 4. Condiții de administrare în organismul uman

Condiţiile de administrare de către pacient: vârstă, sex, alte afecţiuni asociate, frecvenţa administrării
medicamentului, poziţia de înghiţire a formelor farmacetuice solide orale, cantitatea de apă,
interacţiuni cu alte medicamente sau alimente, etc., sunt elemente care produc modificări ale BD
substanţei medicamentoase.

Medicamentele absorbante utilizate în afecţiuni gastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), pot reduce
absorbţia unei alte substanţei medicamentoase prin legarea în tractul gastro- intestinal.

Alimentele, sucurile, pot influenţa BD substanţei medicamentoase în condiţiile administrării pe

stomacul gol sau după ingestia de alimente.

Sunt substanţe ale a căror absorbţie şi eficacitate poate fi marcată de procesele fiziologice din stomac
în timpul ingestiei de alimente ca: schimbarea valorii pH- ului, volumul secreţiei lichidului gastric,
motilitate, temperatură, timpul digestiei.

Existența unor boli asociate (insuficienți hepatică, insuficiență renală, boli cardiovasculare, diaree,
greață însoțătă de vărsături) influențează biodisponibilitatea medicamentelor administrate.
 FORME FARMACEUTICE CA SISTEME
DISPERSE OMOGENE
FORME LICHIDE. SOLUŢII.

Dispersiile omogene sunt sisteme fizice formate din două sau mai multe componente care
formează o singură fază, numite şi SOLUŢII.
Prin „soluţie”, în sens larg, se înţelege o dispersie moleculară sau micromoleculară şi/sau
ionică de două sau mai multe componente, care este omogenă în toate punctele sale.
Cele două componente principale sunt:
•solventul sau dizolvantul (mediul de dispersie, faza dispersantă) care se află în proporţia
cea mai mare în sistemul fizic
•solutul sau solvatul (faza dispersată), cu gradul de dispersie foarte avansat, dizolvat în
solvent
În funcţie de starea de agregare a celor două componente sunt posibile
următoarele tipuri de soluţii:
gaz gaz gaz lichid gaz solid

lichid gaz lichid lichid lichid solid

solid gaz solid lichid solid solid

 SOLUŢII (SOLUTIONES F.R.X.)
Soluţiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conţin una sau mai multe substanţe
medicamentoase dizolvate într-un solvent sau amestec de solvenţi. Se folosesc ca atare pentru administrare internă
sau externă sau la prepararea altor forme farmaceutice (SOLUTIONES, F.R.X)
Avantaje:
•uşurinţă la administrare pentru bolnavii care au dificultăţi la înghiţirea formelor solide
•fiind amestecuri omogene, soluţiile permit o dozare foarte exactă a substanţei medicamentoase
•se pot fabrica în diverse concentraţii şi pot asigura o variaţie a posologiei (cu lingura, linguriţa, în picături etc)
•prezintă o foarte bună biodisponibilitate
•efect prompt
•evită acţiunea iritantă a unor forme solide (pulberi, capsule, comprimate) care în contact cu mucoasa stomacală pot provoca
iritaţii locale
•gustul şi mirosul substanţei active pot fi uşor corectate (interes pentru terapia infantilă)
•permit prelucrarea substanţelor solide higroscopice, delicvescente sau care formează amestecuri eutectice lichide
•se pretează la o fabricare şi condiţionare cu un randament mare, cât şi la o ambalare variată, care să asigure comercializarea
Dezavantajele soluţiilor medicamentoase sunt:
stabilitatea cea mai mică dintre toate formele farmaceutice deoarece reacţiile de degradare se produc cu viteză mai mare în
soluţie
pot fi invadate de microorganisme şi fungi
ocupă un volum mare şi prezintă o masă mare, ceea ce necesită echipament de producţie, spaţii mari de depozitare şi
presupune transport dificil al recipientelor.
Istoric
Soluţiile medicamentoase au fost printre primele forme farmaceutice preparate de omul primitiv, date scrise despre acestea
existând încă din antichitate.
În F.R. ed.I din 1862 au fost înscrise un număr mare de preparate lichide, fără monografie de generalităţi.
În F.R.X (1993) sunt prezente sub denumirea de SOLUTIONES şi sunt înscrise 17 exemple.
 Clasificare
 formulare: - soluţii oficinale  modul de condiţionare:
- soluţii magistrale - soluţii unidoză
- soluţii industriale sau specialităţi - soluţii multidoză

 compoziţie: - soluţii simple (cu o substanţă medicamentoasă)  mod de administrare:

- soluţii compuse (cu 2 sau mai multe substanţe) - cu măsuri dozatoare
- în picături
 natura solventului: - pensulaţii, fricţiiuni
- soluţii apoase
- soluţii alcoolice, hidroalcoolice  calea de administrare:
- soluţii glicerolate - soluţii administrate intern
- soluţii uleioase - soluţii administrate extern
- soluţii cu vehicul compus
- soluţii cu solvenţi anhidri (PG, PEG)  locul de administrare: - soluţii oftalmice
- soluţii auriculare
 modul de preparare: - erine
obținute prin - dizolvare simplă: la rece sau la cald - gargarisme
- spălături
- dizolvare prin intermediu
- amestecare
- antrenare cu vapori de apă
- extracţie
 MATERII PRIME
În formularea şi prepararea soluţiilor se utilizează următoarele materii prime:
substanţe medicamentoase
substanţe auxiliare - solvenţi
- adjuvanţi şi aditivi
Substanţe medicamentoase
Cele mai multe substanţe utilizate pentru prepararea soluţiilor sunt solide, mai rar lichide. Ele trebuie
să îndeplinească condiţiile de calitate prevăzute de farmacopee sau normele în vigoare. Normele de calitate se
referă la: identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contaminări microbiologice excesive.
Cea mai importantă proprietate a substanţelor medicamentoase, de care se ţine seama la formularea
unei soluţii, este solubilitatea.
Solubilitatea depinde de constituţia chimică a substanţei active şi de cea a solventului. Substanţele cu
caracter hidrofil se dizolvă în solvenţi polari, iar cele hidrofile în solvenţi apolari.
Fiecare substanţă are o anumită solubilitate într-un solvent dat, la o temperatură determinată.
Solubilitatea unei substanţe se exprimă prin cantitatea cea mai mică de solvent care dizolvă o parte de
substanţă. Solubilitatea este exprimată de F.R.X în două moduri:
•prin precizarea cantităţii de vehicul în care se dizolvă o parte (1g) de substanţă pentru a se obţine o soluţie
saturată la 20±2°C. Se mai numeşte solubilitate „în părţi”.
•prin utilizarea unor expresii. F.R.X prevede un tabel la Metode de analiză- monografia „Solubilitate”. Prin
expresia „solubilitate în timp” se înţelege că substanţa necesită pentru dizolvare, la temperatură normală, un timp
mai îndelungat.
În practică, solubilitatea poate fi exprimată ţi prin următorii termeni:
„coeficient de solubilitate” care este cantitatea de substanţă exprimată în grame care se poate dizolva în 100g
solvent pentru a da o soluţie saturată. De exemplu: pentru NaCl=35,9 în apă, dând 135,9 soluţie.
„concentraţia procentuală” care reprezintă cantitatea de substanţă exprimată în grame solubilă în 100g soluţie. De
exemplu: pentru NaCl=26,40% în apă.
 Expresii folosite Dizolvant necesar pentru dizolvarea a 1g de substanţă

Foarte uşor solubil Cel mult o parte

Uşor solubil De la 1 la 10 părţi
Solubil De la 10 la 30 părţi
Puţin solubil 30 la 100 părţi
Foarte puţin solubil 100 la 500 părţi
Greu solubil 500 la 1000 părţi
Foarte greu solubil 1000 la 10000părţi
Practic insolubil Peste 10000 părţi
 Substanţe auxiliare
1. Solvenţi
Solvenţii reprezintă faza dispersantă sau dizolvantul, care transformă substanţa medicamentoasă în soluţie,
prin intermediul operaţiei de dizolvare şi reprezintă, în general, specia de molecule care predomină în raport cu solutul.
Alegerea solventului se efectuează în principal în funcţie de natura substanţei de dizolvat, ţinând seama că
substanţele se dizolvă în solvenţi cu structură chimică asemănătoare. Alţi factori de care depinde alegerea solventului sunt:
locul de aplicare (sau modul de utilizare) şi scopul terapeutic urmărit.

Clasificarea solvenţilor
După constituţia chimică
solvenţi polari, având dipoli puternici cu centrii pozitivi şi negativi bine reprezentaţi şi constantă dielectrică mare. Dizolvă
foarte bine compuşii ionizabili. Exemple apa (ε = 80); glicerolul (ε = 56); etanolul (ε = 26).
Solvenţi nepolari- constau din molecule slab dipol care nu se asociează; prezintă o constantă dielectrică mică. Nu dizolvă
substanţele ionice sau polare. Deoarece polaritatea solventului este relativă, nu se pot delimita totuşi net cele două tipuri de
solvenţi
După Lloyd
grupa I (solvenţi puternic polari): apa, alcool etilic, alcool metilic, glicerol
grupa II: acetonă, cloroform, acid acetic, eter
grupa III (solvenţi nepolari): benzen, eter de petrol, parafină lichidă
După cum reacţionează sau nu cu acizii sau bazele pe care le dizolvă:
solvenţi indiferenţi sau aprotici: benzen, toluen, cloroform, acetonă
solvenţi neindiferenţi:
- protofili sau bazici: hidroxid de amoniu, etilendiamină
- protogeni sau acizi: acid acetic, acid sulfuric, acid formic
- amfiprotici: apa, alcool etilic, propilenglicolul
După miscibilitate cu apa :
- solvenţi miscibili cu apa
- solvenţi nemiscibili cu apa

După calea de administrare:

- de uz intern: apa, alcool etilic, glicerol, propilenglicol, ulei de floarea soarelui etc.
- de uz extern: alcool benzilic, polietilenglicolii, etilenglicolul, etc.
- de uz parenteral: apa pentru preparate injectabile, ulei de floarea soarelui neutralizat, propilengicolul,
etc.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească solvenţii sunt:

• să aibă o mare capacitate de dizolvare

• să fie neutri, incolori şi uneori anhidri
• să fie puri din punct de vedere chimic
• să nu interacţioneze cu substanţele medicamentoase, auxiliare sau cu recipientele de condiţionare
primară
• să nu fie toxici, iritanţi inflamabili
• să fie stabili şi să asigure o bună stabilitate soluţiei
• să nu aibă o acţiune farmacologică proprie
• să fie ieftini şi economici, uşor de procurat, transportat şi depozitat